專利名稱：新型苯并二噁烷，它們的制備方法以及含這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯并二噁烷化合物、涉及它們的制備方法以及含這些化合物的藥物組合物。
文獻中曾描述過一些1，4-苯并二噁烷衍生物。在專利EP307,970、EP210,581或FR2,449,088中描述的化合物更具體，它們具有舒血管活性，在專利EP446,921中描述的化合物則具有抗焦慮性質。
本發(fā)明涉及的化合物除是新化合物外，其還顯示出特別有利的藥理性質。在精神藥理學中，今天面臨的挑戰(zhàn)之一便是尋找可以更好地控制精神分裂癥的新藥，而目前精神分裂癥的治療并不滿意。常用的安定鎮(zhèn)靜劑，例如氟哌啶醇雖然對產生的癥狀(例如虛構癥和幻覺)有良好的作用，但對于缺陷性癥狀(例如社會回避)的療效甚微。此外，它們還會導致巴金森氏類型的錐體束外綜合癥，這點A.Y.Deutch和H.Y.Meltzer等已指出過(見于A.Y.Deutch etal.，Schizophrenia Research，4，121-151，1991和H.Y.Meltzer etal.，Pharmacol.Rev，43，587-604，1991)。
與氟哌啶醇不同，氯氮平對缺陷性癥狀更有效，甚至對氟哌啶醇抗藥的患者也更加有效。正如Coward等指出的，氯氮平還不產生錐體束外綜合癥(見于Psychopharmacology，99，s6-s12，1989)。這方面的差異似乎是來自于氯氮平的受體，該受體不同于氟哌啶醇受體例如氯氮平對D2受體的相對活性低，而對于腎上腺素能(a1)和血清素能(5-HT2A、5-HT2C)受體的親和力高。這些結果已由H.Canton等(見于Eur.J.Pharmacol.，191，93-96，1990)、A.Y.Deutch等和H.Y.Meltzer等(上面已引述)指出。
更具體講，與氟哌啶醇不同，氯氮平對5-HT1A受體有明確的親和力，這種作用與抗焦慮、抗抑郁、甚至與抗精神病效應有關，這些可見S.Ahlenius(Pharmacol.&Toxicol.，64，3-5，1989)，J.E.Barrett et al.(in＂5-HT1Aagonists，5-HT3antagonists and benzodiazepinestheircomparative behavioural pharmacology＂Ed.R.J.Rogers and S.J.Cooper，Wiley & Sons Ltd.，Chichester，pp.59-105，1991)，M.J.Millan et al.(Drug News & Perspectives，5，397-466，1992)，J.M.A.Sitsen(Drug News & Perspectives，4，414-418，1991).
不過，由于毒性方面的問題，氯氮平不能普遍用于治療精神分裂癥。這樣，尋找作用機制與氯氮平相同，不產生氯氮平毒性的藥物就特別有意義，氯氮平的毒性直接與它的特殊結構有關。
本發(fā)明描述的化合物符合期待的框架。它們無論是在體外還是體內都顯示與氯氮平十分相似的生物化學和功能，此外對5-HT1A受體具有較高的親和力。這樣，與目前所用的藥物相比較它們更適用于治療精神分裂癥。
更加具體地講，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物， 其中X為氧或亞甲基，n為1、2或3，或R1為氫、氨基羰基或羥甲基，R2為 基，其中或者R3為氫、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，R4為直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，該烷基為非取代烷基或被苯基取代(苯基可以是非取代的，也可以是單取代或多取代的，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基或羥基)，條件是，在這種情況下R1不為氫，或C1-4烷基被苯甲酰氨基取代(它的苯環(huán)可以為非取代或為單取代或多取代，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，或R4為苯甲酰基(它可以是非取代的，也可是單取代或多取代的，取代基為鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、三鹵甲基或羥基)。
或R3和R4與相連接的氮原子共同形成下面的基， 其中m為1、2或3，R5為苯甲酰基(它可以是非取代的，也可以是單取代或多取代的，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，羥基或三鹵甲基)、苯甲酰甲基(它的苯環(huán)可以是非取代的，也可以是單取代或多取代的，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基、羥基或三鹵甲基)、2-氧代-(3H)-苯并咪唑-1-基、1H-吲唑-3-基甲基(苯環(huán)上可以是非取代的，也可以被1個鹵原子取代)、或1，2-苯并異噁唑-3-基甲基(它的苯環(huán)可以為非取代的，也可以被一個鹵原子取代)，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的對映異構體、它們的非對映異構體及差向異構體，以及與生理上可以接受的酸或堿形成的鹽。
在生理上可以接受的酸中，不帶任何限制意味地可以提到的有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
在生理上可以接受的堿中，不帶任何限制意味地可以提到的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三丁胺等等。
本發(fā)明還包括通式(I)化合物的制備方法。
當通式(I)的X為氧，R1為氫時，它的制備方法包括使用通式(II)的化合物為原料， 在碳酸鉀和銅粉的存在下，在醇性介質上與1，2-二溴乙烷反應，生成通式(III)的化合物， 在酸性介質中通式(III)的化合物轉變?yōu)橥ㄊ?IV)的化合物， 成通式(X)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它與通式(XI)的酰氯反應Cl-CO-R″4(XI)反應，在通式(XI)中R4″為苯基(它可以是未取代的或被1個或多個取代基取代，取代基為鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，生成通式(I/b)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中R4″的定義同上，希望的話通式(I/b)的化合物可以在硼氫化四丁銨的存在下還原，生成通式(I/c)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，它是通式(I)化合物的特例，其中n，R3和R4′的定義同上，或者通式(VI)的化合物在堿性介質中與通式(VIII)的氰反應，Br-(CH2)n-1-CN(VIII)其中n的定義同通式(I)，得到通式(IX)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，該化合物用氫化鋰鋁還原，得通式(X)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，該化合物與通式(XI)的酰氯反應，Cl-CO-R4″(XI)在通式(XI)中R4″為苯基(該苯基可以是非取代的，也可以是單取代或多取代的，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，得到通式(I/b)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，如果需要的話，通式(I/b)的化合物可以在硼氫化四丁銨的存在下還原，得到通式(I/e)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，需要時通式(I/a)、(I/b)或(I/c)的化合物可以按標準的純化技術純化，它們的異構體可以按照標準的分離技術分離，如必要，可以使用生理上可以接受的堿使它們轉化為鹽。
當通式(I)中的X為氧，R1為氨基羰基或羥甲基時，通式(I)化合物的制備方法包括使用通式(XII)的化合物為原料， 在堿性介質中與2，3-二溴丙酸乙酯反應，得到通式(XIII)的化合物， 需要時該化合物可以在氨性溶液中反應生成通式(XIV)的化合物， 通式(XIII)或通式(XIV)的化合物或者與通式(V)的化合物縮合，在通式(V)中Br-(CH2)n-Cl(V)n的定義同通式(I)，分別生成通式(XV)或通式(XVI)的化合物 其中n的定義同通式(I)，它們的異構體隨意分離之后分別與通式(VII)的胺反應， 當R4不為非取代或取代苯甲?；鶗r其中的R4′的定義與R4同，生成通式(XVII)或(I/d)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n、R3和R4′的定義同上，通式(XVII)的化合物在氫化鋰鋁的存在下還原生成通式(I/e)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n、R3和R4′的定義同通式(I)，通式(XIII)或(XIV)的化合物在堿性介質中分別與通式(VIII)的氰縮合，Br-(CH2)n-1-CN (VIII)其中n的定義同通式(I)，分別得到通式(XVIII)或通式(XIX)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它們用氫化鋰鋁還原，分別生成通式(XX)或(XXI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它們分別與通式(XI)的酰氯反應，Cl-CO-R4″(XI)其中R4″為苯基(為非取代的或單取代或多取代苯基，取代基為鹵素，直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，分別生成通式(I/f)或(I/g)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，需要時通式(I/f)或(I/g)的化合物可以在硼氫化四丁銨的存在下還原，分別生成通式(I/h)或(I/i)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，需要時通式(I/d)、(I/e)、(I/f)、(I/g)、(I/h)或(I/i)的化合物可以按標準的純化技術純化，它們的異構體可以按標準的分離技術分離，必要時亦可使用生理上可以接受的堿將它們轉變?yōu)辂}。
當通式(I)的X為亞甲基時，通式(I)的化合物的制備方法包括使用通式(XXII)的化合物(按J.Med Chem，26，193，1989中描述的方法用2，3-二羥基苯甲醛制備)為原料， 其中n的定義同通式(I)，經催化氫化得通式(XXIII)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，該化合物在氫化鋰鋁的存在下還原，得通式(XXIV)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，根據(jù)期待得到的通式(I)的衍生物的結構，該化合物與1，2-二溴乙烷或2，3-二溴丙酯乙酸反應，生成通式(XXV)的化合物， 其中R1′為氫或乙氧羰基，通式(XXV)的化合物(當R1′為乙氧羰基時，若有必要可在氨性溶液作用下生成對應的酰胺)然后在三苯基膦的存在下與四溴化碳反應，生成通式(XXVI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，R1″為氫、乙氧羰基或氨基羰基，該化合物的異構體隨意分離之后與通式(VII)的 胺反應，當R4不為非取代或取代的苯甲酰基時其中的R4′的定義同R4，生成通式(I/j)的化合物，它是通式(I)化合物的特例(當R″為乙氧羰基時，在氫化鋰鋁的存在下將它轉變?yōu)榱u甲基)， 其中R1、n、R3和R4′的定義同上，需要時通式(I/j)的化合物可以按標準純化技術純化，它的異構體可以按標準分離技術分離，也可以使用生理上可以接受的堿將其轉化為鹽。
本發(fā)明的主題還在于藥物組合物，該組合物至少含一種通式(I)的化合物作為活性成份，該活性成份單獨使用或與一種或多種惰性的非毒性的賦型劑或輔料結合使用。
在本發(fā)明的藥物組合物中可以特別提到的組合物是適于口服、注射或經鼻給藥的組合物，簡單或包衣片劑，舌下片劑、明膠膠囊，錠劑、栓劑、乳劑、軟膏、皮膚凝膠等等。
使用的劑量隨患者的年齡和體重以及疾病的性質和種類及給藥途徑而變。給藥途徑可以是口服、滴鼻、直腸或注射。一般地說，單位劑量范圍為20μg至2mg，在24小時內1次至3次服用。
下面的實施例用來解釋本發(fā)明，但對本發(fā)明無任何限制。
使用的原料為已知化合物或按已知方法制備。
制備A、B和C雖然不生成本發(fā)明的化合物，但合成制備本通式(I)化合物的有用中間體。制備AN-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基〕胺步驟AN-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺在攪拌和5℃下往含0.23mol溴氫酸2-溴乙基胺和200ml氯仿的懸浮液中滴加0.21mol4-氟苯甲酰氯的50ml氯仿溶液，然后滴加0.46mol三乙胺的100ml氯仿溶液?；旌衔锸覝財嚢?小時后再回流4小時。冷卻后蒸去溶劑，殘留物溶入200ml乙醚。濾去鹽之后濃縮除去溶劑，殘留物在硅膠柱層析上純化，二氯乙烷/丙酮(98/2)洗脫后得到預期的產物。步驟BN-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基〕胺步驟A中得到的產物溶入40ml丙胺，回流4小時。冷卻并蒸去過量的丙胺后，殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲醇/水(90/10/1)混合溶劑洗脫，得期待的產物。制備B3-〔(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)甲基〕吡咯烷、步驟A1-芐基-3-〔2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基乙基〕吡咯烷在65℃下將0.38mol 1-芐基-3-氯甲基吡咯烷與200ml四氫呋喃(THF)的溶液加到9.3g鎂和100ml THF的懸浮液中?；旌衔锉３只亓?，待金屬消失后被冷卻再將該溶液加到0.38mol2，4-二氟苯甲醛和300ml THF的溶液中?；旌衔锸覝胤胖?2小時，然后用220ml飽和氯化銨溶液水解。用二氯甲烷萃取后蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(98/2/0.2)混合溶液洗脫，得產品。步驟B1-芐基-3-(2，4二氟苯甲酰甲基)吡咯烷在攪拌和0℃下將67g三氧化鉻加到700ml吡啶中，15分鐘后再加入0.214mol步驟A中制得的化合物與150ml吡啶配成的溶液。反應混合物室溫放置12小時，蒸去溶劑，殘留物溶入500ml水和500ml二氯甲烷中。濾去生成的沉淀，濾液用二氯甲烷洗。合并有機層，依次用1N氫氧化鈉洗，飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸去溶劑。油狀殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲醇/氨水(98/2/0.12)混合溶劑洗脫，得到產品。步驟C1-芐基-3-〔6-氟-1，2苯并惡唑-3-基)甲基〕吡咯烷0.19mol步驟B的產品、0.95mol鹽酸羥胺和600ml吡啶回流24小時。蒸去溶劑后將殘留物溶入二氯甲烷。有機層用水洗，蒸發(fā)至干。殘留物溶入100ml二甲基甲酰胺(DMF)，然后將所得的溶液加到4.3g氫化鈉和50ml DMF的懸浮液中。攪拌1小時后將反應混合物水解，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水洗，蒸去溶劑，油狀殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲酸(97/3)混合溶劑洗脫，得產品。步驟D1-乙氧羰基-3-〔6-氟-1，2苯并異噁唑-3-基)甲基〕吡咯烷80mmol步驟C中制得的化合物，160mmol氯甲酸乙酯及350mol甲苯的混合物回流24小時。冷卻后甲苯層用1N鹽酸洗，1N氫氧化鈉洗、蒸發(fā)，得所要的產品。步驟E3-〔(6-氟-1，2苯并異惡唑-3-基)甲基〕吡咯烷58mmol步驟D中制得的化合物和250ml 48％氫溴酸于90℃加熱1小時。濃縮之后用5N氫氧化鈉從殘留物中釋放得到所需的產物。制備C3-〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷步驟A1-芐基〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷64mmol制備B的步驟B中制得的化合物、64mmol水合肼及200ml 1-丁醇回流72小時。冷卻并濃縮后，殘留物溶入二氯甲烷。有機層用水洗，濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲醇/氨水(96/4/0.4)的混合溶劑洗脫，得所需的產物。步驟B3-〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)-甲基〕吡咯烷步驟A中制得的產物在乙醇中，于45℃用10％鈀碳作催化劑催化氫化脫芐基。實施例15-{2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A5-甲氧基-1，4-苯并二噁烷1.42mol 3-甲氧基鄰苯二酚、1.57mol 1，2-二溴乙烷、1.42mol碳酸鉀、4g銅粉和150ml甘油的非均相混合物于110℃加熱15小時。放冷后混合物傾入1l水中。水相用乙醚萃取。乙醚層用1N氫氧化鈉洗，干燥并蒸發(fā)，得期待的產物。步驟B5-羥基-1，4-苯并二惡烷步驟A中制得的化合物在500ml 48％的溴氫酸和800ml冰乙酸中回流。冷卻至濃縮之后，殘留物溶入1l水中，水相用乙醚萃取。合并乙醚層并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷洗脫，得產品。步驟C5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二惡烷往500ml 1N的乙氧基鈉溶液中滴加500mmol步驟B制得的化合物和150ml乙醇的溶液?；旌衔飻嚢?小時后往其中加500mmol 1-溴-2-氯乙烷和150ml乙醇的溶液。反應混合物回流24小時。冷卻之后濾去鹽，濾液濃縮，殘留物溶入異丙醚中，產品沉淀后濾出。
熔點73℃步驟D5-{2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基〕乙氧基}-1，4-苯并二惡烷鹽酸鹽
21mmol步驟C制得的產品、17mmol 4-(4-氟芐基)哌啶、21mmol碳酸鉀、數(shù)mg碘化鉀及50ml 4-甲基2-戊酮的混合物回流18小時。冷卻之后往反應混合物中加50ml水，水相用二氯甲烷萃取。合并有機層，洗滌、干燥、濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/乙醇(98/2)混合溶劑洗脫，得產品，為游離堿。該游離堿用乙醚稀釋，然后加入計算量的10N鹽酸的乙醇溶液，使轉化為對應的鹽酸鹽。濾出鹽酸鹽，用乙醚洗并干燥。熔點152℃元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值62.63 5.97 3.32 8.40實驗值62.49 5.95 3.18 8.47使用對應的原料，按照實施例1的方法制得實施例2至8的產物。實施例25-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C。
步驟D用3-(4-氟芐基甲基)吡咯烷代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶、熔點134℃元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值62.63 5.97 3.32 8.40
實驗值62.646.06 3.168.52實施例35-{2-〔4-(2-氧代-(3H)-苯并咪唑-1-基)哌啶子基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C。
步驟D用1-(哌啶-4-基)-2-(3H)-苯并咪唑酮代替-4-(4-氟苯甲?；?哌啶熔點155℃元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值61.18 6.07 9.73 8.21實驗值61.07 6.10 9.71 8.14實施例45-{2-〔N-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基〕氨基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C。
步驟D用制備A中描述的胺代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶熔點147℃元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值60.20 6.43 6.38 8.08實驗值59.71 6.53 6.33 8.27實施例55-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽，(+)異構體步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C。
步驟D用按照專利EP389,352中的方法制備的3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷的(+)異構體代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶。
在丙酮/乙醚(50/50)的混合溶劑中用等當量的鹽酸的乙醇溶液將得到的堿轉化成鹽酸鹽。熔點120-122℃旋光〔α〕21D＝+4.15°(C＝1％，甲醇)元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值62.63 5.97 3.32 8.40實驗值62.65 5.89 3.31 8.41實施例65-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽的(-)異構體步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C步驟D用按專利EP389,352的方法制備的(-)3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶。
按實施例5的方法制備鹽酸鹽熔點120-122℃旋光〔α〕21D＝-4.75°(C＝1％，甲醇)元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值62.63 5.97 3.32 8.40實驗值62.59 5.86 3.37 8.28實施例75-{2-〔3-(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷-1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A、B、C用實施例1中的步驟A、B、C步驟D同制備C中描述的3-〔6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶。用柱層析純化產物，二氯甲烷/甲醇/氨水(95/5/0.5)混合溶劑洗脫，得游離堿形式的所需產品。元素分析 C％ H％ N％ Cl％計算值61.26 5.78 9.75 7.40實驗值61.33 6.05 9.14 7.35實施例85-{2-〔3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)甲基〕吡咯烷-1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A、B、C同實施例1中的步驟A、B、C步驟D用制備B中描述的3-〔(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)甲基〕吡咯烷代替4-(4-氟苯甲?；?哌啶。產品用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)混合溶劑洗脫，得游離堿形式的所需產品。元素分析 C％ H％ N％計算值60.76 5.56 6.44實驗值61.21 5.54 6.49實施例95-{2-〔4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁唑-2-甲酰胺鹽酸鹽步驟A5-羥基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯往含0.8mol 1，2，3-苯三酚的1升乙酸乙酯溶液中加2.4mol碳酸鉀，然后滴加2.4mol 2，3-二溴丙酸乙酯?；旌衔锘亓?5小時。冷卻后濾去沉淀，濾渣用丙酮洗，濾液濃縮。殘留物溶入乙醚中，乙醚層過濾之后濃縮，得產品。
步驟B5-羥基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺350mmol步驟A中制得的產品與1.3l 28％氨水的混合物室溫攪拌18小時。濃縮，殘留物溶入300ml乙醚之中。濾出沉淀性產品并干燥。
步驟C5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺按實施例1步驟C描述的方法由上面的步驟B制得的產品制備期待的產物。
步驟D5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕乙氧基}-1，4-苯并二惡烷-2-甲酰胺鹽酸鹽按實施例1步驟D的方法由上面的步驟C制得的產物制備期待的產物。熔點215℃元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值59.425.646.037.63實驗值59.395.805.837.59實施例102-羥甲基-5-〔2-(N，N-二丙基氨基)乙氧基〕-1，4-苯并二噁烷草酸鹽。
步驟A5-(2-氯乙基)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸乙酯按實施例1步驟C的方法由實施例9步驟A的化合物制備期待的產物。
步驟B5-〔2-(N，N-二丙基氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯步驟A中制得的50mmol產物與50ml二丙胺的溶液于150℃反應10小時。冷卻后減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/乙醇/氨水(90/10/1)洗脫，得期待的產品。
步驟C2-羥甲基-5-〔2-(N，N-二丙基氨基)乙氧基〕-1，4-苯并二噁烷草酸鹽氮氣流，室溫和攪拌下往13.7mmol氫化鋰鋁和100ml乙醚的懸浮液中滴加12mmol步驟B中制得的產物與50ml乙醚的溶液。反應混合物攪拌1小時后用飽和氯化銨溶液水解。分離有機層，水洗后干燥，濃縮，得到游離堿型產物。產品溶入50ml乙醇中，往內加入1當量的草酸，攪拌5分鐘后加入50ml異丙醚。濾出產品草酸鹽，并干燥。熔點148℃實施例115-〔2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氨基)二氧基〕-1，4-苯并二噁烷步驟A5-氰基甲氧基-1，4-苯并二噁烷攪拌下往0.38mol實施例1步驟B中制得的化合物、1.14mol碳酸鉀和500ml丙酮的懸浮液中滴加0.76mol溴乙氰與100ml丙酮的溶液。反應混合物攪拌18小時。濾出鹽后濾液濃縮，得期待的產品。
步驟B5-(2-氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁烷由上步制得的產品按實施例10步驟C的方法制備期待的產品。
步驟C5-〔2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4-苯并二噁烷室溫、攪拌下往4.7mmol上步制得的產物與20ml二氯甲烷的溶液中滴加10.5mmol 3，4，5-三甲氧苯甲酰氯與20ml二氯甲烷的溶液，然后再滴加10.5mmol三乙胺與20ml二氯甲烷的溶液。反應混合物室溫攪拌2小時。濾除鹽，濾液用水洗，有機層干燥并蒸發(fā)至干。殘留物溶入乙醚中，產品沉淀析出，用乙醇重結晶。熔點128℃元素分析 C％H％ N％計算值61.695.953.60實驗值61.265.893.70實施例122-羥甲基-5-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4-苯并二噁烷步驟A5-氰基甲基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯由實施例9步驟A制得的化合物及溴乙氰按照實施例11步驟A的方法制備期望的產物。
步驟B2-羥甲基-5-(2-氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁烷由上步制得的化合物按照實施例10步驟C的方法，用2當量的氫化鋰鋁制備期待的產物。
步驟C2-羥甲基-5-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4-苯并二噁烷由上步的產物及4-氟苯甲酰氯，按照實施例11步驟C的方法，制備期望的產物。熔點124℃元素分析 C％H％ N％計算值62.245.224.03實驗值62.135.303.88實施例135-〔2-(3，4，5-三甲氧芐基氨基)乙氧基-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽6.3mmol實施例11步驟C制得的化合物、19mmol硼氫化四丁基銨及100ml二氯甲烷回流24小時。蒸去溶劑后反應混合物用50ml 10％的鹽酸室溫水解。反應混合物回流1小時。用二氯甲烷萃取之后有機層用氫氧化鈉溶液洗，干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲醇(97/3)混合溶劑洗脫，得期待的產物，為游離堿。該游離堿溶入乙醚，與計算量的6N鹽酸反應，得對應的鹽酸鹽。熔點149℃元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值58.326.363.408.61實驗值58.026.353.458.44實施例145-{3-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽步驟A3-(2，3-二羥基苯基)丙酸乙酯用10％鈀碳作催化劑，室溫下，在甲酸中，用氫氣將按照J.Het.Chem.26，193，1989的方法由2，3-二羥基苯甲醛制得的(2，3-二羥基苯基)桂皮酸甲酯氫化。
步驟B3-(2，3-二羥基苯基)丙醇由上步制備的產物按實施例10步驟C的方法制備期待的產物。
步驟C5-(3-羥基丙基)-1，4-苯并二噁烷由上步制備的產物，按實施例1步驟A的方法制備期待的產物。
步驟D5-(3-溴丙基)-1，4-苯并二噁烷8℃，攪拌下往36mmol上步制備的產物、58.4mmol四溴化碳和150ml二甲基甲酰胺的溶液中分次加入58.4mmol三苯基膦。反應混合物在8℃攪拌2小時，然后傾入到300ml冰水中。用乙醚萃取，乙醚層干燥并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷洗脫，得期待的產物。
步驟E5-{3-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕丙基-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽由上步制得的產品及3-(4-氟苯甲?；谆?吡咯烷，按實施例1步驟D的方法制備期待的產品。元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值65.796.483.348.44實驗值65.116.114.038.32實施例155-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)全氫化氮雜卓--1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷鹽酸鹽5g 5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二惡唑、7.8g 4-(4-氟苯甲酰基)全氫氮雜卓氫溴酸鹽(見于專利EP389,352)、1g碘化鉀、6.5碳酸鉀與100ml戊酮的混合物在100℃攪拌24小時。濾去無機鹽、濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷/甲醇/氨水(97/3/0.3)混合溶劑洗脫，得產品，為游離堿。產品在丙酮/乙醚混合溶劑中同鹽酸的甲醇溶液酸化。熔點106-107℃元素分析 C％H％ N％ Cl％計算值63.376.243.218.13實驗值63.016.132.987.94
本發(fā)明化合物的藥理研究實施例16本發(fā)明化合物的受體情況使用M.J.Millan等(見于J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，337-352，1994及Drug News & Perspectives，5，397-406，1992)描述的標準結合研究方法測定了這些化合物與各種受體的相互作用。本發(fā)明的化合物的受體情況列在下表中?；衔锏挠H和力用pKi表示。
受體情況(pKi
NT＝未測定實施例17抗抑郁性用兩種完善的測試方法測定了本發(fā)明的化合物的抗抑郁活性，正如A.Y.Deutch等(見于Schizophrenia Research，4，121-156，1991)和A.A.Mengens等(見于J.Pharmacol，Exp Ther.，260，160-167，1992)指出的在試驗中所有的抗抑郁劑都是臨床活性的—由多巴胺激動劑誘發(fā)的垂直化抑制作用(根據(jù)P.Protais et al.，Psy-chopharmacol.，50，1-6，1976中描述的方法)，由苯異丙胺(增加兒茶酚胺釋放)誘導的運動活性(按照上面引述的A.A.Mengens描述的方法)。
這些測定中的一種活性反映了中肢(mesolimbic)多巴胺酸通道的阻斷，正如P.C.Waldmeier等(見于Eur.J.Pharmacol.，55，363-373，1979)和上面引述的A.Y.Deutch指出的該通道在精神分裂癥中是亢進性的。本發(fā)明的化合物的這種活性與氟哌啶醇及氟氮平進行了比較。使用阿撲嗎啡測定小鼠的垂直化作用本實驗用雄性CF(Charhes River)小鼠，平均體重25g，實驗開始前30分鐘皮下注射了溶劑或產品后每只小鼠放到圓形小籠中(直徑12cm，高14cm)，籠內裝有垂直的金屬桿和蓋有光滑的塑料蓋。T0時小鼠皮下注射阿撲嗎啡溶液(0.75mg/kg)或生理鹽水，然后放回圓籠子。T10(10分鐘時)和T20(20分鐘時)觀察大約1分鐘后給每只小鼠化分0分(四腿著地)；1分(小鼠依賴后腿立起，前腿置垂直金屬桿上)；2分(小鼠的四條腿都抓住垂直金屬桿)。
兩次測定的總分代表動物的垂直水平，該結果用于統(tǒng)計學分析。測定苯異丙胺誘導的運動活性測定的前夜將雄性Wistar大鼠(200-220g)放到透明的聚碳酸酯籠中。用光電細胞儀(Systeme Lablinc，Coulbourn)記錄運動器官的活性，光電細胞儀經介面連接到微型計算器上。每個籠中有兩種橫向系列光電細胞儀。從下午100開始，在日照時間在人造光下進行實驗。在測定前的30分鐘將產物或溶劑皮下注射到大鼠體內T0時，大鼠腹膜內注射生理鹽水或D-苯異丙胺(2.5mg/kg)；運動活性(小運動和大運動)連續(xù)記錄1小時，即從T0到T60。
兩種測定的結果列入下表
ID50(95％C.L.)＝抑制的1/2劑量(95％可信限)NT＝未測(*)精確值無法測定實施例18大鼠倔強癥為了測定本發(fā)明的化合物產生錐體束外綜合癥的能力，測定了這些化合物誘發(fā)倔強癥的能力。該現(xiàn)象是激動nigrostriatal多巴胺能傳導的結果。這些化合物的活性與氟哌啶醇及氯氮平的活性進行了比較。方法雄性wistar大鼠(220-240g)裝入籠中，實驗的前夜開始禁食。
該實驗是評價化合物的致僵直性能，癥狀是大鼠的后腳立起，同側的前腳支撐，測定大鼠保持這種倒置位的時間，以秒計，可長達30秒鐘，該法見P.C.Waldmeier et al.，Eur.J.Pharmacol.，55，363-373，1979。
每只大鼠重復3次該實驗，時間間隔為1分鐘；三次實驗的平均值為僵直時間，用于統(tǒng)計學分析。在實驗前30分鐘，大鼠皮下注射被測定的化合物。
誘發(fā)大鼠僵直的結果列入下表中。
有效的致僵直劑量ED50為導致平均僵直15秒鐘的劑量，即使大鼠僵直最大測定時間(30秒鐘)的50％所需要的劑量。
ED50(95％L.C.)＝半數(shù)有效劑量(95％可信限)
實施例19藥物組合物制1000片每片中含0.1mg劑量的配方實施例2的化合物 100mg羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石粉 3g
權利要求
1.通式(I)的化合物，其對映異構體，非對映異構體，差向異構體或其與藥用酸或堿的加成鹽， 其中X為氧或亞甲基，n為1，2或3，R1為氫、氨羰基或羥甲基，R2 其中或者R3為氫，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R4為直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，該烷基為非取代的或被苯基取代(苯基可以未取代或被1個或多個取代基取代，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，在此情況下R1不為氫，或該烷基被苯甲酰氨基取代(它的苯環(huán)可以未取代或被1個或多個取代基取代，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，或R4為苯甲?；〈?它可以未取代或被1個或多個取代基取代，取代基為鹵素，直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，或者R3和R4與相連的氮原子共同構成下面的基， 其中m為1，2或3，R5為苯甲酰基(它可以未取代也可以被1個或多個取代基取代，取代基為鹵原子，直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，羥基或三鹵甲基)，苯甲酰甲基(苯環(huán)可以未取代，也可以被1個或多個取代基取代，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，羥基或三鹵甲基)，2-氧代-(3H)-苯并咪唑-1-基，1H-吲唑-3-基甲基(苯環(huán)可以未取代或被1個鹵原子取代)、或1，2-苯并異噁唑-3-基甲基(苯環(huán)可以未取代或被1個鹵原子取代)。
2.權利要求1的通式(I)化合物，它們的對映異構體、非對映異構體，差向異構體以及與生理上可以接受的酸或堿生成的鹽，其中X為氧。
3.權利要求1的通式(I)化合物，它們的對映異構體、非對映異構體，差向異構體以及與生理上可以接受的酸或堿生成的鹽，其中X為亞甲基。
4.權利要求1的通式(I)化合物，它們的對映異構體、非對映異構體，差向異構體以及與生理上可以接受的的酸或堿生成的鹽，其中X為氧，R1為氫。
5.權利要求1的通式(I)化合物，它們的對映異構體，非對映異構體，差向異構體，以及與生理上可以接受的酸或堿生成的鹽，其中R3和R4與相連接的氮原子形成下面的基，其中m和R5的定義同權利要求1，
6.權利要求1的通式(I)化合物，該化合物為5-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二惡烷，它的對映異構體，以及與生理上可以接受的酸生成的鹽。
7.通式(I)化合物的制備方法，其中X為氧、R1為氫，使用通式(II)的化合物為原料； 該化合物在碳酸鉀、銅粉的存在下在醇性介質中與1，2-二溴乙烷反應，生成通式(III)的化合物， 該化合物然后在酸性介質中轉化成通式(IV)的化合物， 通式(IV)的化或者與乙氧基鈉反應后與通式(V)的化合物縮合，Br-(CH2)n-Cl(V)其中n的定義同通式(I)，生成通式(VI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，異構體被隨意分離之后通式(VI)的化合物與通式(VII)的胺反應， 其中當R4不為取代或非取代苯甲酰基時，R4′的定義與R4相同，生成通式(I/a)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n、R3和R4′的定義同上，或者通式(IV)的化合物或在堿性介質中與通式(VIII)的氰縮合，Br-(CH2)n-1-CN(VIII)其中n的定義同通式(I)，得通式(IX)的化合物， 其中.n的定義同通式(I)，通式(IX)的化合物同氫化鋰鋁還原，生成通式(X)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它與通式(XI)的酰氯反應Cl-CO-R″4(XI)反應，在通式(XI)中R4″為苯基(它可以是未取代的或被1個或多個取代基取代，取代基為鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，三鹵甲基或羥基)，生成通式(I/b)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中R4″的定義同上，希望的話通式(I/b)的化合物可以在硼氫化四丁銨的存在下還原，生成通式(I/c)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中.R4″的定義同上，通式(I/a)、(I/b)或(I/c)的化合物在需要時可以按標準純化程序純化，可以按標準分離程序分離異構體，并用生理上可以接受的堿轉化為鹽。
8.通式(I)化合物的制備方法，其中X為氧，R1為氨基羰基或羥甲基，使用通式(XII)的化合物 作原料，在堿性介質中與2，3-二溴丙酸乙酯反應，生成通式(XIII)的化合物，需要時，該化合物在氨溶液中反應生成通式(XIV)的化合物， 通式(XIII)或通式(XIV)的化合物或者與通式(V)的化合物縮合，Br-(CH2)n-Cl(V)其中n的定義同通式(I)，分別生成通式(XV)或(XVI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，在它們的異構體被隨意分離之后分別與通式(VII)的胺反應， 其中當R4不為取代或非取代的苯甲?；鶗r，R4′的定義同R4，生成通式(XVII)或(I/d)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n，R3和R4′的定義同上，通式(XVII)的化合物在氫化鋰鋁存在下還原，生成通式(I/e)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n，R3，R4′的定義同通式(I)，或通式(XIII)和(XIV)的化合物在堿性介質中與通式(VIII)的氰反應，Br-(CH2)n-1-CN(VIII)其中n的定義同通式(I)，分別生成通式(XVIII)和(XIX)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它們用氫化鋰鋁還原，分別生成通式(XX)和(XXI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，它們分別與通式(XI)的酰氯反應，Cl-CO-R″4(XI)其中R4′為苯基(它可以是未取代的，也可以是單取代或多取代的，取代基為鹵素、直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，直鏈或支鏈(C1-C4)烷氧基，分別生成通式(I/f)或(I/g)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，需要時通式(I/f)或(I/g)的化合物可以在硼氫化四丁基銨的存在下還原分別生成通式(I/h)或(I/i)的化合物，它們是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定義同上，需要時通式(I/d)、(I/e)、(I/f)，(I/g)，(I/h)或(I/i)的化合物可以按照標準的純化程序純化，按照標準的分離程序分離異構體，用生理上可以接受的堿轉化成鹽。
9.通式(I)化合物的制備方法，其中X為亞甲基，用通式(XXII)的化合物為原料， 其中n的定義同通式(I)，經催化氫化，生成通式(XXIII)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，該化合物同氫化鋰鋁還原，生成通式(XXIV)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，根據(jù)想得到的通式(I)衍生物的結構，通式(XXIV)的化合物與1，2-二溴乙烷或2，3-二溴丙酸乙酯反應，生成通式(XXV)的化合物， 其中R1′為氫或乙氧羰基，通式(XXV)的化合物(需要時，當R1為乙氧羰基時可以與氨反應，生成對應的酰胺)然后在與苯基膦的存在下與四溴化碳反應，生成通式(XXVI)的化合物， 其中n的定義同通式(I)，R1″為氫或乙氧羰基或氨基羰基，該化合物的異構體被隨意分離之后，然后與通式(VII)的胺反應，其中 當R4不為取代或非取代苯甲?；鶗r，R4′的定義同R4，生成通式(I/j)的化合物，它是通式(I)化合物的特例(當R1″為乙氧羰基時，同氫化鋰鋁還原轉化為羥甲基)， 其中R1，n，R3和R4′的定義同上，需要時(I/j)的化合物可以按標準純化程序純化，按標準分離程序分離異構體，并使用生理上可以接受的堿生成鹽。
10.含單獨至少一種權利要求1至6的化合物為活性成份，或與一種或多種生理上可以接受的惰性、非毒性賦型劑結合的藥物組合物。
11.權利要求10的藥物組合物，它至少含1種權利要求1至6的化合物為活性成分，用于治療精神分裂癥。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中X為氧或亞甲基，n為1、2或3，R它們的異構體，以及與生理上可接受的酸或堿生成的鹽。
文檔編號A61K31/4523GK1120041SQ95102148
公開日1996年4月10日 申請日期1995年2月24日 優(yōu)先權日1994年2月25日
發(fā)明者G·拉維利, P·豪梯法耶, O·穆勒, M·米拉, M·布羅克 申請人:阿迪爾公司