專(zhuān)利名稱(chēng)：作為細(xì)胞粘連抑制劑的硫酸化的α-糖脂衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了作為由selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連抑制劑的新的一系列硫酸化的α-糖脂化合物、其可藥用鹽及其藥物組合物，它們可用于治療或預(yù)防由細(xì)胞間粘連中涉及的selectins的結(jié)合所介導(dǎo)的炎性疾病過(guò)程和其他病理學(xué)病癥。
P-selectin(CD62、GMP140、PADGEM)是由活化了的血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的大約140kDa的膜糖蛋白。在靜止的血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，P-selectin分別隱藏在α-粒[Hsu-Lin，S.等人，J.Biol.Chem.，259，9121-9126(1984);和Stenberg，P.E.，J.Cell.Biol.，101，880-886(1985)]中和Weibel-Palade體[McEver，R.P.等人，J.Clin.Invest，84，92-99(1989);和Bonfanti，R.等人，Blood，73，1109-1112(1989)]中。在對(duì)于炎性介質(zhì)，例如凝血酶[Hsu-Lin，S.等人，J.Biol.Chem.，259，9121-9126(1984);和Stenberg，P.E.，J.CellBiol.，101，880-886(1985)]、組胺[Hattori，R.等人，J.Biol.Chem.，264，7768-7771(1989)]、補(bǔ)體成分[Hattori，R.等人，J.Biol.Chem.，264，9053-9060(1989)]，或過(guò)氧化物[Patel，K.D.等人，J.CellBiol.，112，749-759(1991)]以及細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子)的應(yīng)答中，P-selectin從這些胞內(nèi)貯存地迅速地移動(dòng)到細(xì)胞表面，在此它調(diào)節(jié)活化的血小板與白細(xì)胞和血管壁間的最初的粘合相互作用，并調(diào)節(jié)白細(xì)胞與活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞間的最初的粘合相互作用。P-selectin是粘連分子族中的一員，它包括由活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的E-selectin(ELAM-1)，和由白細(xì)胞所表達(dá)的L-selectin(Leu8、LAM-1、LECAM)。這些蛋白質(zhì)是Ⅰ型膜蛋白質(zhì)，并由氨基末端的植物凝血素區(qū)(domain)、其后是類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)區(qū)、可變數(shù)目的補(bǔ)體受體相關(guān)性重復(fù)部分(repeats)(CR)、疏水膜的全部區(qū)域(membranespanningregion)和胞質(zhì)區(qū)組成。正如高度序列同源現(xiàn)象所指出的那樣，這些蛋白質(zhì)不僅在結(jié)構(gòu)上相關(guān)而且在功能上也相關(guān)，從而通過(guò)使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間存在粘連性相互作用來(lái)調(diào)節(jié)外周血液白細(xì)胞的運(yùn)輸(trafficking)。這些粘合相互作用主要由selectin的植物凝血素區(qū)和各種碳水化合物配位體之間的接觸來(lái)調(diào)節(jié)。
盡管現(xiàn)在人們已普遍接受了這樣的觀點(diǎn)，即植物凝血素區(qū)/碳水化合物的相互作用是介導(dǎo)P-selectin/骨髓細(xì)胞粘合的主要原因，但是P-selectin配位體的確切的分子性質(zhì)是未知的。P-selectin與骨髓細(xì)胞的結(jié)合是Ca2+依賴(lài)性的，并且是神經(jīng)氨酸苷酶和蛋白酶敏感性的。P-selectin與骨髓細(xì)胞系的結(jié)合可通過(guò)在硒酸鈉和硫酸鹽化作用抑制劑的存在下生長(zhǎng)所述細(xì)胞來(lái)抑制。已表明P-selectin可以與碳水化合物L(fēng)ex(CD15)[Larsen，E.等人，Cell，63，467-474(1990)]及其唾液酸化的形式，即sialyl-Lex(sLex)[Erbe，V.E.等人，J.Cell Biol.，119，215-217(1992)]結(jié)合，并且已有證據(jù)表明，這些碳水化合物和/或其它類(lèi)似它們的物質(zhì)可通過(guò)許多分離的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)(包括L-selectin)提供給P-selectin。各種陰離子型聚合物，包括肝素、fucoidan和右旋糖酐硫酸酯還表明可抑制P-selectin介導(dǎo)的粘連[Skinner，M.P.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，164，1373-1379(1989);和J.Biol.Chem.，266，5371-5374(1991)]。此外，已表明P-selectin可結(jié)合3-硫酸化的半乳糖基神經(jīng)酰胺類(lèi)(硫苷脂類(lèi))[Aruffo，A.等人，Cell，67，35-44(1991)]。盡管這種相互作用的生理學(xué)相關(guān)性仍有待于闡明，但是已知骨髓細(xì)胞可分泌大量的正在活化的硫苷脂類(lèi)。這說(shuō)明硫苷脂類(lèi)可能在炎性部位參與了白細(xì)胞外滲，即通過(guò)取代介導(dǎo)粘連的白細(xì)胞表面配位體，從而使在炎性部位的血流中的白細(xì)胞高效率地滲出。
已出現(xiàn)了許多描述作為細(xì)胞粘連抑制劑的新藥劑的出版物。一些上述出版物(但不限于此)包括肽和碳水化合物結(jié)構(gòu)的使用[國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/01718，于1992年2月6日公開(kāi)];取代的乳糖和乳糖胺(lactosamine)衍生物的使用[國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/10796，于1993年6月10日公開(kāi)];配糖共軛物的使用[國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/05803，公開(kāi)于1993年4月1日];硫酸化的糖脂衍生物的使用(Y.Suzuki等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，190，426-434(1993)]以及低聚糖的使用[M.S.Mulligan等人，Nature，364，149-151(1993)]。
然而，有許多其中通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的粘連來(lái)進(jìn)行白細(xì)胞的補(bǔ)充為異?；蜻^(guò)量的情形，并且最終結(jié)果是組織損壞而非修復(fù)。因此，需要開(kāi)發(fā)可抑制最初的細(xì)胞粘連過(guò)程的專(zhuān)一性的和有效的化合物。本發(fā)明的目的就是提供作為細(xì)胞粘連抑制劑的新的硫酸化的糖脂類(lèi)，并因而可用于對(duì)人體治療和/或預(yù)防急性或慢性炎性疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、變應(yīng)性病癥、牛皮癬、膿毒性休克和其他適應(yīng)癥例如再灌注(reperfusion)損傷、成人呼吸窘迫綜合癥、局部缺血、潰瘍性結(jié)腸炎、脈管炎、動(dòng)脈粥性硬化和炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和瘤轉(zhuǎn)移(metastases)。
本發(fā)明提供了作為selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連抑制劑的下式的新的硫酸化的α-糖脂類(lèi)化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下所述。本發(fā)明還提供了包含所述硫酸化的α-糖脂類(lèi)化合物的藥物組合物，以及提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中以selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的病癥例如炎性疾病和其他病理學(xué)病癥的方法。
本發(fā)明提供了作為P-selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連抑制劑且具有下式結(jié)構(gòu)的新的硫酸化的α-糖脂化合物、或其無(wú)毒的可藥用的鹽、溶劑化物或水合物
其中R為脂肪酸的?；鶜埢?
R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;
R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;
m為整數(shù)0或1;
n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防以selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的炎性疾病和其他病理學(xué)病癥的方法，該方法包含施用治療有效量的式Ⅰ化合物或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”和“C1-4烷氧基”(除非在文中另外指出)是指直鏈或支鏈烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基。優(yōu)選，這些基團(tuán)含有1～2個(gè)碳原子。本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指通過(guò)一個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基部分例如甲基、乙基、丙基、丁基等連接的苯基，并且最優(yōu)選指芐基或苯乙基。除非另外指出，本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指包括溴、氯、碘和氟，而術(shù)語(yǔ)“鹵化物”意指包括溴化物、氯化物和碘化物陰離子。優(yōu)選，鹵素為氯或氟。在本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“鏈烷?；笔侵敢阴；⒈；?。
本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H”是指選自R2、R3、R4和R6中的至少任何兩個(gè)取代基必須為-SO3H，并且包括其中任何三個(gè)取代基和所有四個(gè)取代基為-SO3H，以提供二硫酸化、三硫酸化或四硫酸化的糖脂。在本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用的在結(jié)構(gòu)式中連接R2O和R4O的波狀鍵“ ”是指這樣的鍵，它們可以以直立構(gòu)型或平狀構(gòu)型存在，正如在選自半乳糖、葡萄糖和甘露糖的單糖類(lèi)中所存在的那樣。
本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“無(wú)毒的可藥用鹽”意指包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成的無(wú)毒堿加成鹽。適宜的無(wú)機(jī)堿例如堿金屬堿和堿土金屬堿包括金屬陽(yáng)離子，例如鈉、鉀、鎂、鈣離子等。適宜的有機(jī)堿包括胺類(lèi)，例如銨、三烷基胺、吡啶、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基嗎啉、賴(lài)氨酸、精氨酸等。
某些本發(fā)明化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等)存在。產(chǎn)物可以是真正的溶劑化物，而在其他情形中，產(chǎn)物可以?xún)H保留外來(lái)溶劑，或者為溶劑化物與一些外來(lái)溶劑的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解到，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且它們包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物含有選自半乳糖、葡萄糖和甘露糖的單糖。天然存在的腦組織中的硫苷脂類(lèi)化合物是一類(lèi)已知為硫酸化的腦苷脂類(lèi)的化合物的一部分[N.S.RadinHandbookofNeurochemistry，Vol.3，415-424(1969)]。市售的硫苷脂類(lèi)化合物是這樣的化合物的混合物，其中己糖部分主要為半乳糖，而在天然硫苷脂類(lèi)化合物中該己糖的構(gòu)型為β-端基異構(gòu)體形式[C.C.Sweeley，PureandAppl.Chem.，61(7)，1307-1312(1989)]。與此相反，本發(fā)明化合物的碳水化合物部分為α-端基異構(gòu)體形式，正如在化學(xué)結(jié)構(gòu)中由1位的直立鍵所示的那樣。
在本發(fā)明方法中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指該方法中的每種活性成分的總量，該量足以顯示出對(duì)患者的有意義的益處，即能治愈以selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的慢性病癥或能提高所述病癥的治愈速度。當(dāng)施用單獨(dú)的活性成分，即單獨(dú)給藥時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指單一成分。當(dāng)施用組合物時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指產(chǎn)生治療效果的諸活性成分的混合量，而不管是混合給藥、連續(xù)給藥或同時(shí)給藥。本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“治療”是指預(yù)防或改善與selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連有關(guān)的疾病、組織損傷和/或癥狀。
本文中和在未決權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“脂肪酸的酰基殘基”是指天然存在的飽和或不飽和脂肪酸或由其衍生的脂肪酸的?；鶜埢＿m宜的飽和脂肪酸為本文所述的那些酸和其他已知脂肪酸類(lèi)，例如丁酸、異戊酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四酸、蠟酸等。適宜的不飽和脂肪酸包括脂肪酸的順式和反式異構(gòu)體，例如△9-癸烯酸、烏桕酸、△9-十二碳烯酸、棕櫚油酸、油酸、蓖麻油酸、巖芹酸、11-十八碳烯酸、亞油酸、亞麻酸、桐酸、石榴油酸、十八碳三烯-4-酮酸、十八碳四烯酸、順式-9-二十碳烯酸、花生四烯酸、5-二十碳烯酸(eicosenic acid)、5-二十二碳烯酸(docosenic acid)、鯨蠟烯酸、芥酸、5，13-二十二碳二烯酸、神經(jīng)酸等。
可在本發(fā)明中用于封閉或保護(hù)羥基的羥基保護(hù)基團(tuán)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是公知的，并且優(yōu)選，如果必要，通過(guò)不會(huì)導(dǎo)致任何可估價(jià)的對(duì)分子中剩余部分的破壞的方法可除去所述基團(tuán)，例如通過(guò)化學(xué)水解或酶催化水解，在溫和條件下用化學(xué)還原劑處理，用紫外線光照射或催化氫化來(lái)除去?？捎欣厥褂玫牧u基保護(hù)(封閉)基團(tuán)是在碳水化合物化學(xué)中尤其常用于伯醇、仲醇和鄰位順式和反式二醇的那些保護(hù)基團(tuán)。
適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)可以為例如?；?，例如乙酰基、三氯乙?；?、苯氧基羰基、芐氧羰基、二苯甲氧羰基、三苯甲游基氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基、醚基團(tuán)例如甲氧基甲基、芐氧甲基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲游基或三有機(jī)硅烷基，例如三(C1-C5)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基或甲基二叔丁基甲硅烷基)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基(例如三苯基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基)或三芳烷基甲硅烷基(例如三芐基甲硅烷基)。上述適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)和其它適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例及其生成和除去方法是本領(lǐng)域中已知的，例如參見(jiàn)Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，1991，第2章及其中的參考文獻(xiàn)。
式Ⅰ化合物可以通過(guò)各種方法制備，例如本文在實(shí)施例、反應(yīng)路線及其變體中所列舉的方法，這些方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。其中碳水化合物部分為半乳糖、葡萄糖和甘露糖的式Ⅰ的各種硫酸鹽取代的糖脂化合物可有利地由式Va、Vb或Vc中間體按反應(yīng)路線3、4、5、6和7中一般所述方法制備。
其中R1為如前所定義的式Ⅱ的一般的疊氮基二醇類(lèi)脂(有時(shí)稱(chēng)為疊氮基鞘氨醇)的制備在反應(yīng)路線1所示方法中進(jìn)行說(shuō)明。因此，有利地是使2，4-O-亞芐基-D-蘇糖與所需的鏻鹽按P.Zimmerman等人，Liebigs Ann.Chem.，663-667(1988)所述一般方法進(jìn)行維悌希反應(yīng)，產(chǎn)生所需的其中n＝5-14的反式鏈烯。在該方法中該鏈烯部分可以得到保持，以提供其中在R1的定義中m＝1的式Ⅰ化合物，或者如果必要，可通過(guò)習(xí)用氫化方法還原鏈烯，以最終提供其中在R1的定義中m＝0的式Ⅰ化合物。中間體的羥基官能團(tuán)用三氟甲磺酸酐和疊氮化鈉處理，制得構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的環(huán)狀疊氮基中間體，接著用酸處理除去亞芐基封閉基團(tuán)以制得所需的其中R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3的式Ⅱ的疊氮基二醇中間體。在本方法中有利地是根據(jù)式Ⅱ化合物的具體情況封閉(保護(hù))仲醇或烯丙位醇，即通過(guò)習(xí)用封閉(保護(hù))基團(tuán)與有機(jī)硅烷基團(tuán)例如叔丁基二甲基甲硅烷基首先容易地封閉伯醇，接著與所需R5取代基反應(yīng)，R5取代基如前所定義，并且其中X為本領(lǐng)域公知的習(xí)用離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、氟磺?；?。置換反應(yīng)完成后，該甲硅烷基封閉基團(tuán)可以容易地用例如氟化四丁基銨除去，得到所需的式Ⅲ化合物，該化合物現(xiàn)在適用于與碳水化合物部分的偶合反應(yīng)，正如反應(yīng)路線2中所例舉的那樣。
反應(yīng)路線1 存在各種用于制備分別具有半乳糖、葡萄糖和甘露糖、在1位具有α-端基異構(gòu)體構(gòu)型的式Va、Vb和Vc化合物的方法，并且這些方法在諸實(shí)施例中舉例說(shuō)明。然而，制備本發(fā)明α-端基異構(gòu)體糖脂類(lèi)化合物的優(yōu)選方法在反應(yīng)路線2中說(shuō)明。
反應(yīng)路線2
或Va或Vb的α-半乳糖或α-葡萄糖中間體的制備分別可有利地進(jìn)行如下使式Ⅳ的吡喃半乳糖苷或吡喃葡萄糖苷與式Ⅲa的疊氮基醇偶合，并用酸例如三氟乙酸等除去甲硅烷基封閉基團(tuán)，如反應(yīng)路線2部分(a)所示。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中R5為苯甲?；氖舰蟮寞B氮基醇在反應(yīng)路線2中并在隨后的反應(yīng)路線3、4、5、6和7中說(shuō)明。R5為苯甲酰基的使用僅為說(shuō)明目的，而不是為了限制。式Ⅳ的充分保護(hù)(封閉)的吡喃糖苷易于由相應(yīng)的1-乙硫基-β-吡喃半乳糖苷或1-乙硫基-β-吡喃葡萄糖苷與氯代三乙基甲硅烷在惰性有機(jī)溶劑中在溫和的有機(jī)堿的存在下制備。
或Vc的α-甘露糖中間體的制備易于通過(guò)公知的偶合方法，通過(guò)式Ⅲa的疊氮基醇與四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基溴化物的反應(yīng)進(jìn)行。所得中間體在控制的條件下水解除去乙?；忾]基團(tuán)，產(chǎn)生所需的式Vc的α-甘露糖中間體，如反應(yīng)路線2部分(b)中所示。
式Ⅰ的硫酸化的α-糖脂類(lèi)化合物的制備方法可在反應(yīng)路線3、4、5、6和7中方便地說(shuō)明和概括。在需要制備式Ⅰ的二硫酸化的碳水化合物糖脂時(shí)，本發(fā)明的可能的組合闡述于反應(yīng)路線3、4和5。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，用于制備各種位置的硫酸化的異構(gòu)體的碳水化合物的選擇性封閉和去封閉是本領(lǐng)域中公知的，例如在本文中所述的方法及在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，NewYork，1991，第二章及其中參考文獻(xiàn)中所述的那些方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解到，要使用的具體的封閉基團(tuán)將隨在本發(fā)明優(yōu)選的碳水化合物部分中羥基的直立位置或平狀位置而變化。因此，反應(yīng)路線3分別舉例說(shuō)明了式Ⅰ的吡喃半乳糖苷、吡喃葡萄糖苷和吡喃甘露糖苷的2，4-二硫酸鹽糖脂、2，3-二硫酸鹽糖脂和4，6-二硫酸鹽糖脂的制備。反應(yīng)路線4中的順序舉例說(shuō)明了式Ⅰ的吡喃半乳糖苷類(lèi)化合物的3，4-二硫酸鹽糖脂、2，6-二硫酸鹽糖脂和3，6-二硫酸鹽糖脂的制備，反應(yīng)路線5分別舉例說(shuō)明了式Ⅰ的吡喃葡萄糖苷類(lèi)化合物和吡喃甘露糖苷類(lèi)化合物的3，4-二硫酸鹽糖脂、3，6-二硫酸鹽糖脂和2，6-二硫酸鹽糖脂的制備。而且，為了制備式Ⅰ的吡喃半乳糖苷類(lèi)化合物、吡喃葡萄糖苷類(lèi)化合物和吡喃甘露糖苷類(lèi)化合物的3，4，6-三硫酸鹽糖脂和2，4，6-三硫酸鹽糖脂，在反應(yīng)路線6中說(shuō)明了式Ⅰ的三硫酸化的糖脂類(lèi)化合物的制備，反應(yīng)路線7舉例說(shuō)明了式Ⅰ的吡喃半乳糖苷類(lèi)化合物、吡喃葡萄糖苷類(lèi)化合物和吡喃甘露糖苷類(lèi)化合物的2，3，4-三硫酸鹽糖脂和2，3，6-三硫酸鹽糖脂的制備。式Ⅰ的完全四硫酸化的糖脂類(lèi)化合物的制備按本文實(shí)施例中所述方法進(jìn)行。
在式Ⅰ的硫酸化的α-糖脂類(lèi)化合物的制備方法中，考慮了幾種已知方法，它們一般遵循在反應(yīng)路線3、4、5、6和7中所述反應(yīng)步驟的順序。每一反應(yīng)步驟一般對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是公知的，并且有利地是，在必要時(shí)使用適宜的保護(hù)(封閉)基團(tuán)，以產(chǎn)生所需結(jié)果。在式Ⅰ化合物中，也可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的公知的方法變化R2、R3、R4、R5和R6取代基，以實(shí)現(xiàn)式Ⅰ化合物的不同的而所需的修飾。在這反應(yīng)路線中方便地用雙箭頭說(shuō)明，這表明諸化學(xué)結(jié)構(gòu)可通過(guò)公知的水解和酯化或醚化方法互換。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，所作的選擇和因此得到的結(jié)果將取決于取代基的性質(zhì)、數(shù)量和位置。還應(yīng)理解，反應(yīng)路線中的說(shuō)明不是用于限制本發(fā)明，因?yàn)槲⑿〉男揎椡ǔ１徽J(rèn)為是實(shí)現(xiàn)具體結(jié)果所希望的或必需的。
本文中所用和反應(yīng)路線中所用術(shù)語(yǔ)“還原”是指包括對(duì)疊氮基的公知的還原方法，例如用氫氣和鈀的氫解;用環(huán)己烷/甲酸/鈀，且優(yōu)選用硫化氫在吡啶水溶液中進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
本文中和在反應(yīng)路線中所用術(shù)語(yǔ)“酰化反應(yīng)”意欲包括用于制備酰胺類(lèi)化合物的習(xí)用的和公知的?；椒ǎ缭谥舅岬孽；糠质褂秒x去基團(tuán)和活化基團(tuán)。例如，在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷或含水溶劑與有機(jī)溶劑的混合物中在堿例如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶和50%乙酸鈉的存在下，使用酰氯類(lèi)化合物和碳化二亞胺作為活化基團(tuán)。
本文中和反應(yīng)路線中所用術(shù)語(yǔ)“硫酸鹽化作用”意欲包括用三氧化硫的習(xí)用硫酸鹽化方法，該三氧化硫一般作為與三甲胺或吡啶的復(fù)合物在溶劑例如二甲基甲酰胺、吡啶等中使用。有利的是，在待保留的羥基被封閉(保護(hù))時(shí)，利用過(guò)量三氧化硫硫酸化所需的羥基。
本文中和反應(yīng)路線中所用術(shù)語(yǔ)“封閉”和“保護(hù)”意欲包括本領(lǐng)域習(xí)用的并公知的保護(hù)基團(tuán)，例如本文中及在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWileyandSons，NewYork，1991，第二章及其中的參考文獻(xiàn)中所述的那些保護(hù)基團(tuán)。例如，使用醛縮醇和酮縮醇及酸催化劑;使用三取代的有機(jī)硅烷基試劑，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和三乙基甲硅烷基氯化物;甲氧基甲基溴化物;芐溴;苯甲酰氯等。反應(yīng)可在四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中在堿例如三乙胺、二甲氨基吡啶、吡啶、氫化鈉等存在下進(jìn)行，并且優(yōu)選用咪唑作催化劑。
本文中和在反應(yīng)路線中所用術(shù)語(yǔ)“水解反應(yīng)”意欲包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的習(xí)用水解方法。例如，亞芐基、異亞丙基、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、甲氧基甲基(MOM)等的水解反應(yīng)可在酸性條件下，例如90%三氟乙酸、3N鹽酸、對(duì)甲苯磺酸等，在溶劑例如二氯甲烷和四氫呋喃中進(jìn)行。此外，對(duì)甲氧基芐基可以使用二氯二羥基醌除去。而且，有機(jī)硅烷基封閉基團(tuán)例如叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基可以有利地通過(guò)使用氟化四丁基銨(TBAF)在四氫呋喃和乙酸中除去。還有，苯甲酸酯和乙酸酯封閉基團(tuán)也可以通過(guò)使用醇鈉或醇鉀除去。
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定義的式Ⅰa至Ⅰi化合物可以由式Ⅴa、Ⅴb或Ⅴc的α-吡喃糖苷類(lèi)化合物，按照反應(yīng)路線3中所述反應(yīng)順序來(lái)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，反應(yīng)途徑的選擇取決于待制備的所需的式Ⅰ化合物和相應(yīng)的起始原料的適宜選擇。為詳細(xì)說(shuō)明反應(yīng)路線3的方法，將式Ⅴa的α-半乳糖化合物用苯甲醛二甲縮羰和酸催化劑處理，以封閉和保護(hù)4位和6位羥基部分，得到相應(yīng)的式Ⅵ的α-吡喃半乳糖苷。

若需要制備式Ⅰb的2，3-二硫酸鹽半乳糖化合物，使式Ⅵ的中間體進(jìn)行疊氮基的還原，然后用所需的具有本文中所定義的R的定義的脂肪酸的活化了的?；鶜埢；冒被?。然后使所得吡喃糖苷通過(guò)用過(guò)量三氧化硫三甲胺復(fù)合物處理而將碳水化合物部分的2位和3位硫酸化，然后用無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣等堿化。所得的硫酸化的且被保護(hù)了的中間體的鈉鹽進(jìn)行常規(guī)水解以除去亞芐基保護(hù)基團(tuán)，并且如果必要，除去苯甲?；Ｗo(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在式Ⅰb化合物中除去和插入所需的R4、R5和R6部分是可互換的，或不發(fā)生變化，這取決于在制備具有式Ⅰb的α-半乳糖化合物的2位和3位的硫酸鹽部分的化合物中所需的具體取代基。不言而喻，按照上面所概括的一般順序步驟，可以分別由相應(yīng)的α-吡喃葡萄糖苷Vb和α-吡喃甘露糖苷Vc制備式Ⅰe和Ⅰh化合物。
為了制備Ⅰa、Ⅰd和Ⅰg的2，4-二硫酸化的化合物，將相應(yīng)的式Ⅵ的吡喃糖苷用保護(hù)基團(tuán)選擇性地封閉，并優(yōu)選用苯甲?；糠滞ㄟ^(guò)已知方法及由K.Jansson等人在J.Org.Chem.，53，5629-5647(1988)中所述方法進(jìn)行封閉，生成式Ⅶa化合物。還原化合物Ⅶa的疊氮基，然后按本文所述方法用所需的脂肪酸殘基?；?。水解所得中間體的亞芐基部分，并且用苯甲?；；忾]所得伯醇。然后使3，6-被封閉的吡喃糖苷進(jìn)行對(duì)剩余的2，4-二羥基的硫酸鹽化作用，然后，如果必要，進(jìn)行水解以除去一個(gè)或多個(gè)封閉基團(tuán)，分別產(chǎn)生相應(yīng)的式Ⅰa、Ⅰd和Ⅰg的2，4-二硫酸化的半乳糖化合物、葡萄糖化合物和甘露糖化合物。
為了制備式Ⅰc、Ⅰf和Ⅰi的4，6-二硫酸化的化合物，將相應(yīng)的式Ⅵ的吡喃糖苷用保護(hù)基團(tuán)并優(yōu)選用苯甲酰基部分進(jìn)行封閉，產(chǎn)生式Ⅶb化合物。將式Ⅶb的被保護(hù)的吡喃糖苷的疊氨基還原，并將所得氨基用所需的脂肪酸的活化了的?；鶜埢；?。所得的吡喃糖苷進(jìn)行常規(guī)水解反應(yīng)以除去亞芐基保護(hù)基，然后按本文所述方法硫酸化4位和6位的羥基，以產(chǎn)生所需的selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連的抑制劑。所得的硫酸化的且封閉了的α-糖脂的鈉鹽，如果必要，可以進(jìn)行水解，以選擇性地除去R2、R3和R5封閉基團(tuán)，然后在制備具有在式Ⅰc的α-半乳糖化合物的4位和6位的硫酸鹽部分的化合物時(shí)通過(guò)本領(lǐng)域已知方法用其它取代基置換。類(lèi)似地，按照上面所概括的一般順序步驟，式Ⅰf和Ⅰi化合物可分別由相應(yīng)的α-吡喃葡萄糖苷Ⅴb和α-吡喃甘露糖苷Vc制備。
為詳細(xì)說(shuō)明反應(yīng)路線4的方法，將式Va的α-半乳糖化合物用2，2-二甲氧基丙烷和酸催化劑處理，以保護(hù)和封閉3位和4位羥基部分，產(chǎn)生相應(yīng)的式Ⅷ的α-吡喃半乳糖苷。

若需要制備式Ⅰk的2，6-二硫酸鹽半乳糖化合物，使式Ⅷ的中間體進(jìn)行疊氮基的還原反應(yīng)，然后進(jìn)行酰化，以結(jié)合上所需的其中R為如上所定義的脂肪酸的?；鶜埢?。將α-糖脂通過(guò)用過(guò)量三氧化硫吡啶復(fù)合物處理而在碳水化合物部分的2位和6位進(jìn)行硫酸化，并將所得鹽進(jìn)行常規(guī)水解反應(yīng)以除去異亞丙基保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解到，然后可將所需的R3、R4和R5取代基插入到在2位和6位具有硫酸鹽部分的化合物中，以產(chǎn)生式Ⅰk的α-半乳糖化合物。
為了制備式Ⅰj的3，4-二硫酸鹽半乳糖化合物，將式Ⅷ中間體用封閉基團(tuán)并且優(yōu)選用苯甲?；糠滞ㄟ^(guò)已知方法處理，得到式Ⅸa化合物。還原疊氮基，然后按如前所述進(jìn)行?；⑺眠拎擒者M(jìn)行選擇性水解，以除去異亞丙基。將所得的未封閉的3位和4位羥基硫酸化，如果必要，可將剩余的已封閉的羥基除去或變換成在具有3位和4位硫酸鹽部分的化合物中所需的其他R2、R5和R6取代基，以制得式Ⅰj的α-半乳糖化合物。
為了制備式Ⅰl的3，6-二硫酸化的半乳糖化合物，使式Ⅷ中間體用兩種不同的封閉基團(tuán)選擇性地處理。有利地是，首先用三有機(jī)硅烷基團(tuán)例如三(C1-C6)烷基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基，且優(yōu)選用叔丁基二甲基甲硅烷基封閉在6位的伯醇基。然后仲羥基可有利地用其他習(xí)用基團(tuán)例如苯甲?；忾]，以產(chǎn)生式Ⅸb化合物。還原疊氮基，然后用所需的脂肪酸的酰基殘基?；⑺猛耆槐Ｗo(hù)的糖脂選擇性地水解，以除去異亞丙基保護(hù)基團(tuán)。4位羥基通過(guò)?；饔眠x擇地封閉，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法例如用氟化四丁基銨除去6位甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)?，F(xiàn)將所獲得的3，6-二羥基部分通過(guò)本文所述的通法有利地進(jìn)行硫酸化，如果必要，可將所得3，6-二硫酸化的半乳糖化合物水解，以制得其中R2、R4和R5均為氫的化合物，或者可酰化R2、R4和R5，以產(chǎn)生式Ⅰl的3，6-二硫酸化的半乳糖化合物。
另一種可選擇的方式是，式Ⅰ的3，4-二硫酸化的、3，6-二硫酸化的和2，6-二硫酸化的葡萄糖和甘露糖化合物的制備，可以由相應(yīng)的式Ⅴb的α-吡喃葡萄糖苷或式Ⅴc的α-吡喃甘露糖苷按照在反應(yīng)路線5中所概括的反應(yīng)順序進(jìn)行。為詳細(xì)的說(shuō)明反應(yīng)路線5的方法，將式Ⅴb或Ⅴc的α-葡萄糖化合物或α-甘露糖化合物分別用封閉基團(tuán)且優(yōu)選用苯甲醛二甲縮羰處理，以封閉4位和6位羥基，并得到相應(yīng)的式Ⅹ的吡喃糖苷中間體。然后部分被封閉的式Ⅹ中間體用保護(hù)基團(tuán)且優(yōu)選用苯甲?；糠滞ㄟ^(guò)類(lèi)似于K.Jansson等人于J.Org.Chem.，53，5629-5647(1988)中所述方法進(jìn)行選擇性封閉，以得到式Ⅺa和Ⅺb化合物。

若需要制備式Ⅰo的2，6-二硫酸化的葡萄糖化合物，在亞芐基部分被水解前，首先用不同的封閉基團(tuán)例如甲氧基甲基封閉相應(yīng)的式Ⅺb的葡萄糖中間體。然后將所得中間體依次用封閉基團(tuán)處理，其中伯醇首先用有機(jī)硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基封閉，然后仲醇通過(guò)用苯甲酰基酯化來(lái)封閉。還原完全被保護(hù)的吡喃糖苷的疊氮基，然后用本文所述方法用所需的脂肪酸殘基?；Ｍㄟ^(guò)已知方法和本文所述方法將所得的被保護(hù)的糖脂進(jìn)行選擇性水解，除去甲硅烷基和甲氧基甲基保護(hù)基團(tuán)。然后將3，4-被封閉的吡喃糖苷按前述方法在2位和6位進(jìn)行硫酸化，并且如果必要，然后進(jìn)行水解，以除去一種或多種封閉基團(tuán)，產(chǎn)生相應(yīng)的式Ⅰo的2，6-二硫酸化的葡萄糖化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解并認(rèn)識(shí)到的是，上面所概括的一般合成步驟可以用于由相應(yīng)的式Ⅺb的吡喃甘露糖苷且優(yōu)選通過(guò)實(shí)施例25中所述方法制備式Ⅰr的2，6-吡喃甘露糖苷。
為了制備式Ⅰm的3，4-二硫酸化的葡萄糖化合物，水解相應(yīng)的式Ⅺa的葡萄糖中間體，以除去亞芐基封閉基團(tuán)，然后通過(guò)用苯甲?；x擇性酯化封閉所得的6位伯醇。還原疊氮基，然后用所需脂肪酸殘基?；⑶宜弥虚g體用三氧化硫復(fù)合物處理，以硫酸化3位和4位，并且如果必要，優(yōu)選水解，以除去一個(gè)或多個(gè)封閉基團(tuán)，產(chǎn)生式Ⅰm的3，4-二硫酸化的葡萄糖化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，按照上面所概括的一般合成步驟，可由相應(yīng)的式Ⅺa的吡喃甘露糖苷中間體制備式Ⅰp的3，4-二硫酸化的甘露糖化合物。
為了制備式Ⅰn的3，6-二硫酸化的葡萄糖化合物，將相應(yīng)的式Ⅺa的葡萄糖中間體進(jìn)一步用不同的封閉基團(tuán)例如甲氧基甲基封閉，以產(chǎn)生式Ⅺc化合物。水解亞芐基，接著用有機(jī)硅烷基，然后用苯甲?；慈缟纤龇椒霸诜磻?yīng)路線5中所示方法依次保護(hù)伯醇和仲醇基團(tuán)，制得完全被保護(hù)的吡喃糖苷化合物，將其中的疊氮基還原，然后用所需的脂肪酸殘基?；Ｍㄟ^(guò)已知方法將完全被保護(hù)的糖脂進(jìn)行選擇性水解，以除去甲硅烷基和甲氧基甲基，并且所得的3位和4位羥基用三氧化硫復(fù)合物按本文所述通法進(jìn)行硫酸化。任選水解3，6-二硫酸化的葡萄糖化合物，得到式Ⅰn的3，6-二硫酸化的葡萄糖化合物。不言而喻，按照上面所概括的相同的一般步驟，式Ⅰq的3，6-甘露糖化合物可由相應(yīng)的式Ⅺc的吡喃甘露糖苷中間體制備。
由適宜的起始原料制備式Ⅰs至Ⅰx和式Ⅰy至Ⅰad的三硫酸化的半乳糖化合物、葡萄糖化合物和甘露糖化合物的一般方法闡述于反應(yīng)路線6和7中。在反應(yīng)路線6中，其中R、R1、R2、R3和R5如前所定義的式Ⅰs至Ⅰx的半乳糖糖脂、葡萄糖糖脂和甘露糖脂的3，4，6-三硫酸鹽化合物和2，4，6-三硫酸鹽化合物的制備，可以由式Ⅻ化合物按照反應(yīng)路線6中所概括的一般反應(yīng)順序來(lái)制備。式Ⅰs的3，4，6--三硫酸鹽半乳糖化合物的制備可以由相應(yīng)的式Ⅻ的半乳糖中間體按照本文實(shí)施例19和21中所述方法來(lái)制備。相應(yīng)的式Ⅰu的3，4，6-三硫酸鹽葡萄糖化合物和式Ⅰw的3，4，6-三硫酸鹽甘露糖化合物可以由相應(yīng)的式Ⅻ的葡萄糖中間體和甘露糖中間體按照用于制備式Ⅰs化合物的一般方法制備。
反應(yīng)路線6
為了制備式Ⅰt、Ⅰv和Ⅰx的2，4，6-三硫酸鹽化合物，可將相應(yīng)的式Ⅻ的半乳糖化合物、葡萄糖化合物或甘露糖化合物用兩種不同的封閉基團(tuán)選擇性地處理。有利地是，首先用封閉基團(tuán)例如苯甲醛二甲縮羰處理式Ⅻ化合物，以封閉4位和6位的羥基，然后用另一種封閉基團(tuán)例如苯甲?；ㄟ^(guò)前面所述方法處理式Ⅻ化合物。還原被保護(hù)的吡喃糖苷的疊氮基，然后用所需的脂肪酸殘基按本文所述方法?；?。通過(guò)本領(lǐng)域已知方法將所得吡喃糖苷進(jìn)行水解以除去亞芐基和對(duì)甲氧基芐基封閉基團(tuán)。未封閉的吡喃糖苷然后用過(guò)量三氧化硫吡啶復(fù)合物處理，然后用無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉堿化。所得2，4，6-三硫酸鹽化合物，如果必要，可以進(jìn)行常規(guī)水解反應(yīng)以除去封閉基團(tuán)，產(chǎn)生式Ⅰt、Ⅰv或Ⅰx化合物。
在反應(yīng)路線7中，其中R、R1、R4、R5和R6如前所定義的式Ⅰy至Ⅰad的半乳糖糖脂、葡萄糖糖脂或甘露糖脂的2，3，4-三硫酸鹽和2，3，6-三硫酸鹽化合物，可以分別由相應(yīng)的式Ⅴa、Ⅴb或Ⅴc化合物，按照反應(yīng)路線7中所概括的一般方法來(lái)制備。
若需要制備式Ⅰy、Ⅰaa或Ⅰac的2，3，4-三硫酸鹽化合物，將式Ⅴa、Ⅴb或Ⅴc化合物的伯醇首先用封閉基團(tuán)例如苯甲?；セ?，并之后還原疊氮基，并用脂肪酸?；Ｋ玫脑?位被封閉的吡喃糖苷用三氧化硫吡啶復(fù)合物處理，然后用碳酸氫鈉堿化，得到2，3，4-三硫酸鹽吡喃糖苷，將其然后任選水解，產(chǎn)生式Ⅰy、Ⅰaa或Ⅰac的2，3，4-三硫酸鹽化合物。

為了制備式Ⅰz、Ⅰab或Ⅰab的2，3，6-三硫酸鹽化合物，將相應(yīng)的式Ⅴa、Ⅴb或Ⅴc的半乳糖中間體、葡萄糖中間體或甘露糖中間體用兩種不同的封閉基團(tuán)例如用亞芐基且然后用甲氧基甲基封閉基團(tuán)選擇性地處理。將所得的被保護(hù)的吡喃糖苷選擇性地水解以除去亞芐基封閉基團(tuán)，然后將伯醇用有機(jī)硅烷基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，而4位羥基用苯甲酰基封閉。疊氮基團(tuán)然后被還原，并用所需的脂肪酸殘基按前面所述方法?；?。一旦4位羥基被不同于其他羥基封閉基團(tuán)的基團(tuán)選擇性地封閉，則封閉基團(tuán)例如叔丁基二甲基甲硅烷基和甲氧基甲基可以通過(guò)已知方法除去。所得的吡喃糖苷用過(guò)量的三氧化硫復(fù)合物處理，然后任選按反應(yīng)路線7所示方法水解，產(chǎn)生式Ⅰz、Ⅰab或Ⅰad化合物。
其中R、R1和R5如前所述的式Ⅰ的四硫酸鹽半乳糖、葡萄糖和甘露糖化合物可以由相應(yīng)的式Ⅴa、Ⅴb或Ⅴc中間體通過(guò)實(shí)施例23和24中所述通法及本文所述的其他方法來(lái)制備。
在一種優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，式Ⅰ化合物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?
R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;
R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；⒎纪榛蚍蓟驶?，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;
m為整數(shù)0或1;
n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為兩個(gè)-SO3H。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?。
在另一優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，式Ⅰ化合物為具有下式結(jié)構(gòu)的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?
R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;
R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;
m為整數(shù)0或1;
n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為兩個(gè)-SO3H。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲酰基。
在另一優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，式Ⅰ化合物為具有下式結(jié)構(gòu)的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?
R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;
R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；⒎纪榛蚍蓟驶?，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;
m為整數(shù)0或1;
n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為兩個(gè)-SO3H。在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?。
另一方面，本發(fā)明對(duì)需要治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物提供了治療或預(yù)防由selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連的抑制作用所介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式Ⅰ化合物或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物提供了治療炎性相關(guān)性疾病或其他病理學(xué)病癥的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式Ⅰ化合物或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該組合物包括至少一種式Ⅰ化合物及與之結(jié)合的藥物載體或稀釋劑。
細(xì)胞粘連活性1.P-selectin粘連受體結(jié)合P-selectin(GMP140，顆粒膜蛋白-140，PADGEM，或CD62)是在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的α粒中發(fā)現(xiàn)的鈣依賴(lài)性經(jīng)膜蛋白。它是在激活的內(nèi)皮和血小板上產(chǎn)生的一種誘導(dǎo)selectin，它能識(shí)別α-(2-3)唾液酸化的和α-(1-3)墨角藻酸化的乳糖氨基聚糖，所述聚糖包括序列Lewisx(Zhou等人，J.Cell.Biol.，(1991)115(2)557-564)和硫苷脂類(lèi)(3-硫酸化的半乳糖基神經(jīng)酰胺，Aruffo等人，cell(1991)67∶35-44)。通過(guò)在流動(dòng)細(xì)胞中P-selectin誘發(fā)的白細(xì)胞包圍得到表明，P-selectin可能引起內(nèi)皮和嗜中性白細(xì)胞間的初始粘連(Lawrence，M.，和T.Springer，Cell(1991)65∶859-873)。
基于可得到P-selectin的溶解形式(按Aruffo，A.，等人，Cell，67，35-44(1991)所述方法制備)，發(fā)展了一種由Foxall等人改良的結(jié)合ELISA基質(zhì)的檢測(cè)方法(Foxall等人，J.，CellBiol.，117，895-902(1992)改進(jìn)得到)，以測(cè)定P-selectin與固定的硫苷脂結(jié)合的抑制劑。在下文所述的檢測(cè)方法中測(cè)試了這些抑制劑。
將在MeOH中各自濃度為1μg/ml的0.1ml硫苷脂(SIGMA)或溶解硫苷脂(lysosulfatide)(SIGMA)加至96孔ELISA板(ProBind，F(xiàn)alcon)的各孔中并使之在室溫干燥過(guò)夜。次日在室溫將所述抗原涂布的板用在含有20mM Hepes和0.15 M Hepes和0.15 M NaCl的緩沖液中的5%BSA(ICN)(pH8.0)阻斷1.5小時(shí)。將野生型P-selectin和其突變體首先與用系列稀釋的HRP軛合的羊抗人IgG(Fisher Scientific)混合，然后在加至BSA阻斷的板內(nèi)之前，于37℃在含有20mM Hepes、0.15M NaCl、1%BSA和0.8mM CaCl2的緩沖液(pH8.0)中培養(yǎng)30分鐘。30分鐘的預(yù)培養(yǎng)后，在有或沒(méi)有試驗(yàn)化合物的存在下，于37℃將該融合蛋白質(zhì)-HRP軛合物免疫復(fù)合物在阻斷的抗原涂布的板上培養(yǎng)45分鐘，然后洗去任何未結(jié)合的蛋白質(zhì)。通過(guò)加入含有3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(SIGMA)的底物緩沖液(95mM NaOAc·3H2O、5mM檸檬酸單水合物、1.4mM脲/H2O2)，檢測(cè)結(jié)合的復(fù)合物。通過(guò)加入3N硫酸終止反應(yīng)，并在ELISA讀數(shù)器上在雙波長(zhǎng)450nm和630nm處讀出吸光度值。將這些化合物的效果與硫苷脂(陽(yáng)性對(duì)照)或溶解硫苷脂(陽(yáng)性對(duì)照)的效果進(jìn)行比較。作為特異性結(jié)合的百分抑制作用獲取數(shù)據(jù)%抑制作用＝[1-( (特異性結(jié)合∶試驗(yàn)化合物)/(特異性結(jié)合∶賦形劑) )]×100作出劑量對(duì)Rg結(jié)合的百分抑制作用的曲線圖，據(jù)此計(jì)算IC50(μM)，在表1中作為無(wú)細(xì)胞數(shù)據(jù)報(bào)告該結(jié)果。
2.HL-60細(xì)胞與P-和E-SelectinRG的結(jié)合受體球蛋白(Rg)的構(gòu)建嵌合型P-和E-selectin受體球蛋白(Rg)由人植物凝血素區(qū)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)區(qū)和融合至鉸鏈的人selectin的兩個(gè)補(bǔ)體重復(fù)部分即人IgG1的CH1和CH2區(qū)組成。按Aruffo等人所述方法(Cell(1991)67∶35-44)和Walz等人所述方法(Science(1990)250，1132-1135)制備所述蛋白。
Rg的細(xì)胞結(jié)合測(cè)定使用從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心得到的HL-60細(xì)胞系A(chǔ)TCC No.CCL240研究P-selectin Rg結(jié)合。在96孔組織培養(yǎng)碟中進(jìn)行測(cè)定。將這些孔首先用0.5μg羊抗人Fc抗血清涂布過(guò)夜，通過(guò)將這些孔與在磷酸鹽緩沖鹽水(含有0.9mM CaCl2和0.8mM MgSO4)中的1%脫脂干乳一起培養(yǎng)30分鐘，阻斷非特異性結(jié)合位點(diǎn)。然后通過(guò)將50ng Rg在50μl PBS中培養(yǎng)兩小時(shí)，使Rg結(jié)合至抗Fc涂布過(guò)的孔上。將洗過(guò)兩次并在PBS中重新懸浮以除去痕量介質(zhì)成份的細(xì)胞，在室溫用10μM calcein乙酰氧基甲基酯以3×107細(xì)胞/ml標(biāo)記30分鐘。加入含有血清的介質(zhì)(有20%胎牛血清的RPMI)，將細(xì)胞洗滌，接著重新懸浮在PBS中并進(jìn)一步離心。將重新懸浮在PBS中的標(biāo)記的細(xì)胞以200，000/孔的量加入兩次洗滌過(guò)的含有Rg的孔中。30分鐘培養(yǎng)和緩慢振搖后，抽吸各孔并用PBS洗三次以除去未結(jié)合的細(xì)胞。向某些孔中加入已知數(shù)量的細(xì)胞，用于測(cè)定每細(xì)胞熒光單位的標(biāo)準(zhǔn)曲線。用熒光板讀數(shù)器對(duì)板上熒光定量。在減去代表細(xì)胞與不含Rg的孔(＜5000細(xì)胞)結(jié)合的空白后，測(cè)定與P-或E-selectin的特異性結(jié)合。
細(xì)胞結(jié)合的抑制劑配制試驗(yàn)化合物，其方法是使之溶解在二甲亞砜(DMSO)中至最終濃度為20mg/ml，在PBS中稀釋至2mg/ml，并在使用之前作簡(jiǎn)短的超聲處理。在室溫下將Rg涂布的孔與抑制劑預(yù)培養(yǎng)15分鐘，加入200，000細(xì)胞，以在160μlPBS中產(chǎn)生最終指定的抑制劑濃度。
作為特異性結(jié)合的百分抑制作用獲取數(shù)據(jù)%抑制作用＝[1-( (特異性結(jié)合∶試驗(yàn)化合物)/(特異性結(jié)合∶賦形劑) )]×100作出劑量對(duì)Rg結(jié)合的百分抑制作用的曲線圖，據(jù)此計(jì)算IC50(μM)，并在表1中報(bào)告該結(jié)果。
3.大鼠中反相被動(dòng)的阿圖斯反應(yīng)大鼠中反相被動(dòng)的阿圖斯反應(yīng)是Mulligan等人的方法(見(jiàn)J.Clin.lnvest.，(1991)88∶1396-1406)的改進(jìn)。它是一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其中抗?抗體復(fù)合物和補(bǔ)體間互相作用導(dǎo)致嚴(yán)重的脈管炎。所述脈管炎伴隨著水腫、硬結(jié)、紅斑和出血?？乖?抗體復(fù)合物和補(bǔ)體間的互相作用導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞的局部匯集。這些嗜中性白細(xì)胞釋放出各種與組織損傷和脈管滲透性有關(guān)的介質(zhì)。用各種技術(shù)，測(cè)定局部的炎性反應(yīng)，即通過(guò)生物化學(xué)及顯微鏡評(píng)估的脈管滲透性和嗜中性白細(xì)胞的匯集。
在這些研究中使用具有頸靜脈導(dǎo)管的無(wú)特異性病原的雄性SpragueDawley大鼠(280～320g，HillTopLabs，PA)。讓大鼠適應(yīng)環(huán)境至少一天并在不銹鋼籠中單個(gè)飼養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)前2天，將大鼠背部的毛發(fā)齊根剪掉，并在中線的每一側(cè)分成4個(gè)部位。在整個(gè)注射之前，每300g大鼠用0.4ml氯胺酮/甲苯噻嗪[1000mg(10ml)氯胺酮HCl與40mg(2.0ml)甲苯噻嗪混合]經(jīng)腹膜內(nèi)給藥或用metafane(甲氧氟烷)吸入麻醉，使大鼠鎮(zhèn)靜。
從Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)購(gòu)買(mǎi)牛血清白蛋白(BSA)和富含抗BSA的兔多克隆IgG。從Dupont NEN(Boston，MA)購(gòu)買(mǎi)放射性元素標(biāo)記的125Ⅰ-BSA(SPAct 1-5μCi/μg)。
每只大鼠真皮內(nèi)(ID)注射溶于生理鹽水中的抗-BSA(0.4mg、0.6mg和0.8mg)，每次注射體積為100μl。在背骨兩側(cè)中背區(qū)域附近隨機(jī)進(jìn)行ID注射。在ID注射抗-BSA后，立即對(duì)大鼠靜脈內(nèi)(Ⅳ)注射在生理鹽水中含有125I標(biāo)記的BSA(1μCi/ml BSA或5.0μCi/Kg體重)的BSA(10mg在1.0ml中)，以確定皮膚血管的損傷程度。在BSA之后立即以3mg的單次劑量靜脈內(nèi)施用抗炎藥例如本發(fā)明的粘連分子的抑制劑。靜脈內(nèi)注射BSA 4小時(shí)后，用metafane麻醉大鼠，經(jīng)導(dǎo)管抽取2～3ml血液，加至含有抗凝劑(EDTA或肝素)的試管中并分離血漿，留作嗜中性白細(xì)胞和白蛋白定量之用。將大鼠活殺，割取注射部分周?chē)钠つw(15mm直徑)并稱(chēng)重。在γ-計(jì)數(shù)器中分析皮膚樣品和固定體積血漿(0.1～1.0ml)的125I含量。處理取自對(duì)側(cè)的皮膚樣品，并分析髓過(guò)氧化物酶活性(MPO)作為嗜中性白細(xì)胞聚積的檢測(cè)。當(dāng)需要時(shí)，也處理樣品用于反應(yīng)部位的組織學(xué)評(píng)估。
脈管滲透性(VP)通過(guò)測(cè)定組織中的放射性并使之與活殺時(shí)血液中放射性白蛋白的水平相聯(lián)系，計(jì)算滲出進(jìn)入皮膚的血漿蛋白。下列等式示出了滲出的血漿微升數(shù)的計(jì)算方法(Issekutz和Issekutz，Pharmacologicalmethodsinthecontrolofinflammation，(1989)129-150)。
滲出的血漿數(shù)量(μl)＝ (組織中的CPM)/(CPM/微升血漿)按下式測(cè)定3mg試驗(yàn)化合物的百分抑制作用%抑制作用＝[1-( (用試驗(yàn)化合物時(shí)滲出的血漿微升數(shù))/(用賦形劑時(shí)滲出的血漿微升數(shù)) )]×100髓過(guò)氧化物酶(MPO)MPO位于多形核白細(xì)胞(PMN)的嗜苯胺藍(lán)顆粒中。由于其在這些細(xì)胞中含量豐富(5%干重)，該酶被用作為組織嗜中性白細(xì)胞含量的標(biāo)志。對(duì)于組織MPO含量，使用Bradley等人的方法(見(jiàn)J.Invest.Dermatol.(1982)78∶206-209)。將來(lái)自各處理組的活檢組織置于塑料試管(15×100mm)中，所述試管中含有10ml0.5%的溴化十六烷基三甲基銨(HTAB)在0.05M磷酸鉀緩沖液(pH6.0)中的溶液。然后用BrinkmannPolytron均勻器將組織均漿(10秒)。通過(guò)在96孔微滴板中將上清液(0.05ml)與0.150ml鄰聯(lián)茴香胺(0.334mg/ml)和0.0005%過(guò)氧化氫在0.05M磷酸鉀緩沖液(pH6.0)中混合，檢測(cè)所述的上清液。在室溫下用Vmax動(dòng)力盤(pán)讀數(shù)器(MolecularDevices，PaloAlto，Calif.，USA)測(cè)定在450nm處吸光度的變化。按下式測(cè)定試驗(yàn)化合物在3mg劑量時(shí)的百分抑制作用
%抑制作用＝[1-( (試驗(yàn)化合物處理的活檢組織的吸光度)/(賦形劑處理的活檢組織的吸光度) )]×100在試驗(yàn)化合物的單次劑量下通過(guò)脈管滲透性(VP)和髓過(guò)氧化物酶(MPO)測(cè)定的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表1中。
表1P-SelectinRPA無(wú)細(xì)胞HL-60VPMPO實(shí)施例編號(hào) IC50(μM) IC50(μM) %抑制作用*%抑制作用*10.38.3689720.2171404 9 8 NA**NA**7～0.411889710>6.181171.6111.78.93253.7152.25.250023>82.6026.4＊3mg時(shí)的百分抑制作用＊＊未得到本發(fā)明代表性化合物的生物學(xué)結(jié)果示于表1中。體外細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)以及在大鼠RPA模型中進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)表明，式I化合物是P-selectin介導(dǎo)的結(jié)合的抑制劑，而且更重要的是證實(shí)了本發(fā)明的化合物是可用于治療哺乳動(dòng)物炎癥的selectin抑制劑。
因此，式I化合物或其藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防由selectins在細(xì)胞粘連中的結(jié)合介導(dǎo)的疾病或其它病理學(xué)癥狀。所述疾病和癥狀包括急性或慢性炎性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣喘、過(guò)敏癥、牛皮癬、敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腸道炎性疾病和眼科炎性疾病;自身免疫性疾病;血栓形成或不適當(dāng)?shù)难“寰奂Y狀，以及心血管疾病;再灌注損傷;多發(fā)性硬化和瘤形成疾病包括(癌)轉(zhuǎn)移病癥。
另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種式I化合物和與之結(jié)合的藥物載體或稀釋劑。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物中由selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的疾病或其它病理學(xué)癥狀的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療上有效量的式I化合物或其無(wú)毒的可藥用的鹽、溶劑化物或水合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及抑制或減輕需要所述治療的哺乳動(dòng)物中的炎性疾病過(guò)程的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療上有效量的式I化合物或其無(wú)毒的可藥用的鹽、溶劑化物或水合物。
就治療應(yīng)用而言，通常應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)技術(shù)將藥理學(xué)活性的式I化合物作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物包括作為基本活性成份的至少一種所述化合物以及可藥用的固體或液體載體，并且任意包括可藥用的輔助劑和賦形劑。
藥物組合物包括用于口服、非胃腸道途徑(包括皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、支氣管、直腸、局部、眼科、動(dòng)脈內(nèi)或鼻腔途徑給藥的合適劑型。因此，如果使用固體載體，可將制劑壓成片劑，以粉末或小丸形式置于硬明膠膠囊中，或者為糖錠劑或錠劑形式。固體載體可含有常規(guī)賦形劑例如粘結(jié)劑、填料、制片潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑等。如果需要，片劑可按常規(guī)技術(shù)薄膜包衣。如果使用液體載體，制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑、無(wú)菌載體注射劑、含水或非水液體懸浮液劑的形式，或者可以是在使用前用水或其它合適載體重新配制的干產(chǎn)品。液體制劑可含有常規(guī)的添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非水載體(包括食用油)、防腐劑以及調(diào)味劑和/或著色劑。就非胃腸道途徑給藥而言，雖然可以使用鹽水溶液、葡萄糖溶液等，但載體通常包括至少大部分無(wú)菌水?？梢允褂米⑸溆脩腋∫簞?，此時(shí)可采用常規(guī)的懸浮劑。還可向非胃腸道途徑給藥的劑型中加入常規(guī)的防腐劑、緩沖劑等。特別有用的是將式I化合物以具有滲透增強(qiáng)劑例如DMSO的經(jīng)皮制劑形式和離子電滲形式直接給藥?？梢允┯帽绢I(lǐng)域技術(shù)中公知的其它局部組合物以治療皮膚炎癥。按常規(guī)技術(shù)配制適合于所需制劑的藥物組合物，其中含有合適量的活性成份，即本發(fā)明的式I化合物。參見(jiàn)例如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，17thedition，1985。
為達(dá)到治療學(xué)效果，式I化合物的劑量不僅取決于諸如患者的年齡、體重、性別和給藥方式等因素，而且取決于所需的細(xì)胞粘連抑制作用的程度和正用于所涉及的具體病癥的具體化合物的效力。也可以考慮使治療和具體化合物的劑量類(lèi)似于使用磷酸地塞米松時(shí)的治療和劑量，并且應(yīng)由本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員相應(yīng)地調(diào)整劑量，以反映活性的相對(duì)水平。至于所用的具體劑量(以及每天給藥的時(shí)間次數(shù))的決定是醫(yī)生的斟酌范圍，并且根據(jù)本發(fā)明的具體情況該劑量可以變化，以獲得滿(mǎn)意的抑制或減輕selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連。
用于患有或可能患有本文所述任何病癥的哺乳動(dòng)物的式I化合物或其藥物組合物的合適劑量是每公斤體重用0.1μg～100mg活性成份。用于全身給藥時(shí)，活性成份的劑量范圍可以是0.1～100mg/kg體重，優(yōu)選為0.1～50mg/kg體重。用于局部給藥時(shí)，例如用于皮膚或眼，活性成份的合適劑量范圍可以是0.1μg～約100mg/ml液體載體或賦形劑，優(yōu)選為約0.1mg～10mg/ml。用于口服給藥(包括治療或預(yù)防炎性疾病或癥狀)時(shí)，合適劑量范圍可以是約1mg～100mg/kg哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選為約1mg～約50mg/kg體重。優(yōu)選將活性成份以等劑量每天分1～4次施用。但是，通常施用小的劑量，并逐漸增加該劑量，直至達(dá)到了受治療宿主的最佳劑量。
給出下列實(shí)施例是為了解釋本發(fā)明，它們不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明，因?yàn)樵诒景l(fā)明的精神范圍內(nèi)可作出許多變化。
實(shí)施例1(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.乙基-3，4-O-異亞丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
將乙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(24.86g，0.111mol)[按R.U.Lemieux在Can.J.Chem.，29，1079(1951)中所述方法制備]和2，2-二甲氧基丙烷(500ml)的混合物用對(duì)甲苯磺酸(0.625g)處理，并在22℃攪拌24小時(shí)。加入水(80ml)并在15分鐘之后將反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并再攪拌30分鐘。然后加入三乙胺(5ml)并將混合物攪拌20分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法(9-X12cm，50%～70%乙酸乙酯/甲苯)純化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25.5g，87%)。用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到白色棱晶。
m.p.＝90-93℃;[α]22D+20.8°(c＝2.8，CHCl3);
IR(KBr)vmax(cm-1)3200(寬，OH);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.3Hz，-SCH2CH3)，1.36和1.52(2×3H，2s，-CH3(異亞丙基)，2.2和2.5(寬，OH)，2.75(2H，m，-SCH2CH3)，3.57(1H，dd，J＝10.2和7.0Hz，H-2)，3.81(1H，dd，J＝11.5和4.0Hz，H-6)，3.89(1H，m，H-5)，3.98(1H，J＝11.5 7.2Hz，H-6)，4.09(1H，dd，J＝7.0和5.6Hz，H-3)，4.21(1H，dd，J＝5.6和2.2Hz，H-4)，4.27(1H，d，J＝10.2Hz，H-1);
元素分析計(jì)算值C11H20O5S C，49.98;H，7.63;S，12.13.
實(shí)測(cè)值C，49.89;H，7.49;S，12.33.
B.乙基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
在0-5℃下將乙基-3，4-O-異亞丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(8.65g，32.7mmol)的無(wú)水吡啶(125ml)溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.92g，39.2mmol)處理，并將所得混合物攪拌5小時(shí)。然后加入甲醇(15ml)并將溶液再攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500ml)稀釋?zhuān)美涞?N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其用硅膠色譜法(9×11cm，10%～20%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(12.4g，100%)，為油狀物。22D+2.8°(c＝1.0，CHCl3);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δppm0.08(6H，s，SiCH3)，0.9(9H，s，Si-t-Bu)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz，-SCH2CH3)，1.35和1.53(2×3H，2s，-CH3(異亞丙基))，2.7(2H，m，-SCH2CH3)，3.56(1H，dd，J 10.2和7.0Hz，H-2)，3.8-3.9(3H，m，H-5和H-6)，4.05(1H，dd，J＝7.0和J＝5.5Hz，H-3)，4.24(1H，d，J＝10.2Hz，H-1)4.26(1H，dd，J＝5.5和2.0Hz，H-4).
C.乙基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
將乙基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(12.4g，32.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液加入到氫化鈉(1.35g的80%的礦物油液，45.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中的懸浮液中，并將所得混合物在22℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，用對(duì)甲氧基芐基氯(8.1ml，59.8mmol)逐滴處理，并在22℃攪拌2小時(shí)。再將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻并用水(20ml)逐滴處理。然后反應(yīng)混合物用水(300ml)稀釋?zhuān)靡颐?3×300ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余的油狀物用硅膠色譜法(9×12cm，0～10%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(10.5g，64%)，為油狀物。
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1612(芳香的)和1516;
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.06(6H，s，SiCH3)，0.88(9H，s，Sit-Bu)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz，-SCH2CH3)，1.34和1.44(2×3H，2s，-CH3(異亞丙基))，2.7(2H，m，-SCH2CH3)，3.41(1H，dd，J＝6.1和9.9Hz，H-2)，3.79(3H，s，-OCH3)，3.7-3.9(3H，m，H-5和H-6)，4.15-4.25(2H，m，H-3和H-4 重疊)4.39(1H，d，J＝9.9Hz，H-1)，4.70(1H，d，JAB＝11.0Hz，-OCH2(4-甲氧基芐基))，4.74(1H，d，JAB＝11.0Hz，-OCH2(4-甲氧基芐基))，6.86(2H，d，J＝8.7Hz，H-3(4-甲氧基芐基))和7.35(2H，d，J＝8.7Hz，H-2(4-甲氧基芐基)).
D.乙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
將乙基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(10.50g，21.05mmol)在80%的乙酸水溶液(100ml)中的溶液在60℃加熱1.5小時(shí)。真空蒸發(fā)該冷卻了的混合物，并通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)除去最后的痕量的乙酸。殘余物用硅膠色譜法(7×13cm，0-10%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(5.67g，78%)，為固體。用二氯甲烷重結(jié)晶得到白色固體。
m.p.＝131-132℃.[α]22D+22.7°(c＝1.0，CHCl3);
IR(KBr)vmax(cm-1)3500和3300(寬，OH)和1605(芳族的);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.5Hz，-SCH2CH3)，2-2.8(寬，OH和-SCH2CH3)，3.5-3.6(2H，m，H-2和H-5 重疊)，3.61(1H，dd，J＝3.0和8.9Hz，H-3)，3.81(3H，s，-OCH3)，3.84(1H，dd，J＝4.3和12.0Hz，H-6)，3.95(1H，dd，J＝6.0和12.0Hz，H-6)，4.03(1H，d，J＝3.0Hz，H4)，4.44(1H，d，J＝9.5Hz，H-1)，4.62和4.91(2H，2d，J＝10.8Hz，-CH2(4-甲氧基芐基))，6.91(1H，d，J＝8.6Hz，H-3(4-甲氧基芐基))和7.34ppm(1H，d，J＝8.6Hz，H-2(4-甲氧基芐基));
元素分析計(jì)算值C16H24O6S C，55.80;H，7.02;S，9.31.
實(shí)測(cè)值C，55.64;H，6.78;S，9.23.
E.乙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙?；?1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
將乙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(5.67g，16.46mmol)在吡啶(100ml)和乙酐(50ml)的混合物中的溶液在22℃攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)過(guò)量的試劑，并用甲苯共蒸發(fā)最后的痕量試劑。殘余物用硅膠色譜法(7×13cm，0%-20%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(7.29g，94%)為油狀物。
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1750(C＝O，乙酸酯);
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.34(3H，t，J＝7.4Hz，-SCH2CH3)，1.97，1.03和2.13(3×3H，3s，-OAc)，1.97，2.03和2.13(3×3H，3s，-OAc)，2.7-2.8(2H，m，-SCH2CH3)，3.64(1H，t，J＝9.8，H-2)，3.79(3H，s，-OCH3)，3.86(1H，m，H-5)，4.53(2H，d，J＝9.8Hz，H-1和-CH2OPMB 重疊)，4.78(1H，d，J＝10.4Hz，-CH2OPMB)，4.98(1H，dd，J＝3.4和9.7Hz，H-3)，5.4(1H，d，J＝3.4Hz，H-4)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz，H-3(4-甲氧基芐基))和7.24ppm(1H，d，J＝8.5Hz，H-2(4-甲氧基芐基)).
F.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
方法A.
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八烯-1-醇(1.11g，2.58mmol)[按P.Zimmerman等人，Liebigs.Ann.Chem.，663-667(1988)所述的通法制備]、乙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙酰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(1.62g，3.44mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.10g，5.37mmol)在乙醚(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中的溶液在22℃與粉末狀的4 分子篩一起攪拌30分鐘。然后加入三氟甲磺酸二甲基(甲硫基)-锍(1.30g，5.03mmol)[由P.Fugedi等人，Carbohydr.Res.，149(1986)C9-C12進(jìn)行過(guò)描述]，并將所得混合物攪拌3.2小時(shí)。然后加入三乙胺(2ml)并將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。然后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)锰妓釟溻c水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠墊板上進(jìn)行色譜法(5×11cm，0%～20%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.86g，86%)，為澄清的油狀物。經(jīng)1H NMR檢測(cè)，該產(chǎn)物為α和β端基異構(gòu)體的混合物，比例約為86∶14。
在制備性板上純化樣品得到糖漿狀的純的α端基異構(gòu)體，它具有下列特征。22D+22.2°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3)，1753(C＝O(乙酸酯))和1735.
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.2-1.4(22H，寬，-(CH2)11-)，1.99，2.00和2.11(3×3H，3s，-OAc)，2.08(2H，m，＝CH-CH2-)，3.50(1H，dd，J＝11.0和7.9Hz，H-1)，3.76(1H，dd，J＝11.0和4.0Hz，H-1)，3.79(3H，s，-OCH3)，3.83(1H，dd，J＝10.6Hz，H-2′)，3.98(1H，m，H-2)，4.05(2H，d，J＝6.5Hz，H-6′)，4.21(1H，t，J＝6.5Hz，H-5′)，4.56(1H，d，JAB＝11.9Hz，-CH2(4-甲氧基芐基))，4.86(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.29(1H，dd，J＝10.6和3.4Hz，H-3′)，5.44(1H，寬 d，J＝3.4Hz，H-4′)，5.58(1H，dd，J＝14.3和7.9Hz，H-4)，5.62(1H，dd，J＝7.9和4.0Hz，H-3)，5.95(1H，dt，J＝14.3和6.7Hz，H-5)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz，H-3(4-甲氧基芐基))，7.26(2H，d，J＝8.7Hz，H-2(4-甲氧基芐基))，7.46，7.6和8.06(5H，3m，苯甲酸酯).
方法B.
在大規(guī)模制備中，所述兩種端基異構(gòu)體按下述方法可以以四乙酸酯的形式較好地分離出來(lái)。
(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將含有(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.163g，0.191mmol，α與β端基異構(gòu)體的比例＝86∶14)的混合物的無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0-5℃，并用三氟乙酸(5ml)處理。在0-5℃經(jīng)2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用吡啶(5ml)和乙酐(5ml)稀釋?zhuān)⒃?2℃攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)過(guò)量的試劑。殘余物用硅膠色譜法(0-5%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到純的兩種端基異構(gòu)體(合并的產(chǎn)率為83%)。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)α-端基異構(gòu)體3050，2930(C-H)，2100(N3)，1750(C＝O)，1228(C＝O);
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)β-端基異構(gòu)體3050，2930，2955(C-H)，2130(N3)，1750(C＝O)，1220(C-O);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)α-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.25(20H，br s，-(CH2)10)，1.39(2H，m，-CH2-)，2.00，2.01，2.09，2.15(4×3H，4s，4×-OCOCH3)，2.09(2H，m，＝CH-CH2-)，3.52(1H，dd，J＝10.7和7.7Hz，H-1)，3.88(1H，dd，J＝10.7和3.5Hz，H-1)，3.91-3.95(1H，m，H-2)，4.09-4.10(2H，m，H-6′)，4.24(1H，td，J＝6.5和1.1Hz，H-5′)，5.14-5.17(2H，m，H-1′和H-2′)，5.34-5.39(1H，m，H-3′)，5.49(1H，dd，J＝3.3和1.1Hz，H-4′)，5.53-5.60(2H，m，H-3和H-4)，5.93-5.99(1H，m，H-5)，7.45-8.06(5H，3m，-C6H5).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)β-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.25(20H，br s，-(CH2)10-)，1.39(2H，m，-CH2-)，2.00，2.03，2.11，2.16(4×3H，4s，4×-OCOCH3)，2.09(2H，m，＝CH-CH2)，3.58-3.63(1H，m，H-1)，3.89-3.97(3H，m，H-1，H-5′和H-2)，4.11(1H，dd，JAB＝11.2和JAX＝6.7Hz，H-6′)，4.14(1H，dd，JAB＝11.2和JBX＝6.7Hz，H-6′)，4.51(1H，d，J＝7.9Hz，H-1′)，5.02(1H，dd，J＝10.5和3.4Hz，H-3′)，5.42(1H，dd，J＝10.5和7.9Hz，H-2′)，5.39(1H，d，J＝3.4Hz，H-4′)，5.53-5.62(2H，m，H-3和H-4)，5.94(1H，dt，J＝14.3和6.9Hz，H-5)，7.45-8.08(5H，3m，-C6H5).
G.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯方法A 在氬氣氛下在0-5℃，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.27g，1.52mmol)在甲醇(25ml)和無(wú)水二氯甲烷(10ml)中的溶液用甲醇鈉溶液(0.8ml，0.16mmol，0.2M)處理。將混合物攪拌7小時(shí)，然后加入Dowex50W-X樹(shù)脂(≈2g)，并攪拌至pH達(dá)到約7為止。過(guò)濾出樹(shù)脂，并將混合物真空蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷(40ml)中，并在0-5℃用三氟乙酸(5ml)處理該溶液30分鐘。真空蒸發(fā)混合物并與甲苯共蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法(3×12cm，50%-100%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.782g，87%)。
方法B 在-40℃和氬氣氛下，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.0g，1.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液緩慢加入到新制備的鈉(0.608g，26.4mmol)的甲醇(15ml)溶液中。在1.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)使冷卻浴的溫度達(dá)到-25℃。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃并用乙酸(1.5ml，26.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中和。真空濃縮混合物，得到殘余物，將其溶于二氯甲烷(25ml)中。過(guò)濾剩下的固體(乙酸鈉)，并用二氯甲烷(5×10ml)洗滌。將合并的溶液和洗滌物蒸發(fā)，殘余物通過(guò)硅膠色譜法(20g，0%-35%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.545g，85%)。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3600-3060(O-H)，2930，2860(C-H)，2100(-N3).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.2-1.4(22H，寬，-(CH2)11-)，2.09(2H，m，＝CH-CH2-)，2.50(寬，-OH)，3.57(1H，dd，J＝10.4和6.2Hz，H-1)，3.7-4.1(7H，m，H-2′，H-3′，H-5′，H-6′，H-2和H-1)，4.15(1H，s，H-4′)，4.94(1H，s，H-1′)，5.61(1H，dd，J＝15.3和8.0Hz，H-4)，5.72(1H，dd，J＝8.0和6.0Hz，H-3)，5.98(1H，dt，J＝15.3和7.0Hz，H-5)，7.45-8.07(5H，3m，苯甲酸酯).
方法C 將乙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(4.48g，19.98mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液用咪唑(6.8g，99.88mmol)、氯代三乙基甲硅烷(16.8ml，99.88mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(80mg)處理，并在22℃攪拌72小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用冷水(200ml)稀釋?zhuān)眉和?700ml)萃取。有機(jī)相用冷水(500ml)、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余的油狀物用硅膠色譜法(6.5×12.5cm，0-50%甲苯/己烷)純化，得到11.81g(87%)乙基-2，3，4，6-四-O-三乙基甲硅烷基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷，為油狀物。22D-21°(c1.0，CHCl3)IR(NaCl膜)vmax(cm-1)1100(寬，Si-O).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.4-0.8(24H，m，SiCH2)，0.8-1.1(36H，m，SiCH2CH3)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz，SCH2CH3)，2.65(2H，m，SCH2CH3)，3.34(1H，m，H-6)，3.42(1H，dd，J＝2.1和J＝8.5Hz，H-3)，3.65(2H，m，H-5和H-6重疊)3.82(1H，t，J＝8.5Hz，H-2)，3.93(1H，寬s，H-4)，4.2(1H，d，J＝8.5Hz，H-1).
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八烯-1-醇(83mg，0.19mmol)、乙基-2，3，4，6-四-O-三乙基甲硅烷基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(171mg，0.25mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(119mg，0.577mmol)在乙醚(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物中的溶液在22℃與粉末狀4A分子篩(100mg)一起攪拌30分鐘。然后加入三氟甲磺酸二甲基(甲硫基)-锍(95mg，0.366mmmol)，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(0.5ml)并再繼續(xù)攪拌20分鐘。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用己烷稀釋?zhuān)孟〉奶妓釟溻c溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠(0-80%甲苯-己烷)上過(guò)濾殘余物得到中間體四甲硅烷基衍生物(0.2g)。該物質(zhì)溶于二氯甲烷(5ml)中，在22℃用90%三氟乙酸水溶液(0.25ml)處理1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋后，反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。該粗物質(zhì)的1H NMR表明其為α和β端基異構(gòu)體的混合物，比例為93∶7。經(jīng)硅膠色譜法(1.4×8cm，用0-10%甲醇-二氯甲烷洗脫)純化得到標(biāo)題化合物(85mg，75%)，為玻璃狀固體，其1H NMR類(lèi)似于在上面方法B中所制備的產(chǎn)物的1H NMR。
H.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
在22℃將苯甲醛二甲縮羰(0.28ml，1.87mmol)接著將對(duì)甲苯磺酸(15mg)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.549g，0.928mmol)的乙腈(15ml)溶液中。將混合物攪拌45分鐘，然后加入三乙胺(≈0.5ml)并真空蒸發(fā)混合物。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(72g，20%丙酮/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.512g，81%)，為固體。22D+36.0(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3380-3280(N-H和O-H)，2925，2860(C-H)，2130(N3)，1710(C＝O 酯);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝76.9Hz，-CH3)，1.26-1.42(22H，br s)，-(CH2)11-)，2.11(2H，m，＝CH-CH2-)，3.59(1H，dd，J＝10.4和76.3Hz，H-1)，3.82(1H，br s，H-5′)，3.88(1H，m，H-2)，3.93-3.98(3H，m，H-1，H-2′和H-3′)，4.11(1H，dd，J＝12.6和1.5Hz，H-6′)，4.28-4.32(2H，m，H-4′和H-6′)，5.02(1H，s，H-1′)，5.58(1H，s，-O-CH-O-)，5.62(1H，dd，J＝15.2和8.1Hz，H-4)，5.73(1H，dd，J＝8.1和5.7Hz，H-3)，5.98(1H，dt，J＝15.2和6.9Hz，H-5)，7.37-8.08(10H，4m，2×-C6H5).
I.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 在氬氣氛下，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.26g，1.85mmol)的吡啶(15ml)溶液冷卻至5℃。向該溶液中滴加入苯甲酰氯(0.8ml，6.89mmol)，接著滴加入4-二甲氨基吡啶(≈40mg)，并在5℃將該混合物攪拌18小時(shí)?；旌衔镉眉状?5ml)在5℃下處理，攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋?zhuān)?M冷的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜法(80g，0%-2%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.64g，100%)，為淺黃色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3050，2930，2855(C-H)，2100(-N3)，1730(C＝O)，1265(C-O);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.25(20H，br s，-(CH2)10-)，1.37(2H，m，-CH2-)，2.06(2H，m，＝CH-CH2-)，3.59(1H，dd，J＝10.4和7.4Hz，H-1)，3.91-3.99(3H，m，H-1，H-5′和H-2)，4.16(1H，dd，J＝12.6和1.6Hz，H-6′)，4.36(1H，dd，J＝12.6和1.5Hz，H-6′)，4.70(1H，dd，J＝3.2和1.0Hz，H-4′)，5.43(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.53-5.61(3H，m，H-3，H-4和-O-CH-O-)，5.79(1H，dd，JAB＝10.8和JAX＝3.3Hz，H-2′或H-3′)，5.84(1H，dd，JAB＝10.8和JBX＝3.3Hz，H-2′或H-3′)，5.92(1H，dt，J＝14.4和6.9Hz，H-5)，7.33-8.03(20H，2m，4×-C6H5).
J.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 在22℃下，向(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(300mg，0.34mmol)的吡啶(13ml)和水(4ml)溶液中鼓泡通入硫化氫達(dá)15分鐘。然后將混合物緊密地封閉并攪拌6小時(shí)。再鼓泡通入硫化氫達(dá)15分鐘，并將混合物在22℃攪拌過(guò)夜。第二天，重復(fù)相同的步驟并攪拌7小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于甲苯中。蒸發(fā)該溶液，殘余物溶于四氫呋喃(15ml)中。在室溫下向該攪拌著的溶液中加入乙酸鈉水溶液(50%，1.8ml)，接著滴加入十六烷酰氯(0.1ml，0.34mmol)的四氫呋喃(0.5ml)溶液。既然反應(yīng)似乎停止了，則用乙酸鈉水溶液(50%，0.6ml)和十六烷酰氯(33ml，0.11mmol)重復(fù)相同的步驟。將混合物在22℃攪拌0.5小時(shí)，然后用乙酸乙酯(45ml)稀釋?zhuān)⒂美涞奶妓釟溻c水溶液(1M，2×15ml)、水(2×15ml)和鹽水(2×15ml)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(20g，0%-35%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(345mg，92%)，為白色固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3050，2930，2855(C-H)，1720(C＝O 酯)，1675(C＝O 酰胺)，1265(C-O);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝7.0Hz，2×-CH3)，1.23-1.30(44H，m，-(CH2)10-和-(CH2)12-)，1.56-1.67(4H，m，-(CH2)2-)，1.99(2H，m，＝CH-CH2-)，2.10-2.18(2H，m，-NHCOCH2-)，2.36(1H，t，J＝7.5Hz，-NH-)，3.75(1H，dd，J＝10.9和5.2Hz，H-1)，3.90-3.94(2H，m，H-1和H-5′)，4.09(1H，dd，J＝12.6和1.4Hz，H-6′)，4.32(1H，dd，J＝12.6和1.2Hz，H-6′)，4.52-4.57(1H，m，H-2)，4.66(1H，d，J＝3.3Hz，H-4′)，5.37(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.46-5.56(3H，m，H-4，H-3和-O-CH-O-)，5.70-5.75(1H，m，與H-2′和H-3′重疊，H-5)，5.79(1H，dd，JAB＝10.8和JAX＝3.3Hz，H-2′或H-3′)，5.84(1H，dd，JAB＝10.8和JBX＝3.3Hz，H-2′或H-3′)，7.32-8.03(20H，3m，4×-C6H5).
K.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
在5℃下將三氟乙酸(90%，0.5ml)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(340mg，0.31mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。將混合物在5℃攪拌0.5小時(shí)，在22℃攪拌1小時(shí)。再加入三氟乙酸(相同量)并將反應(yīng)混合物在22℃再攪拌1小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?30ml)稀釋?zhuān)⒂美涞奶妓釟溻c水溶液(1M，2×15ml)、水(2×15ml)和鹽水(15ml)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜法(15g，0%-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(238mg，76%)，為白色固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3050，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1675(C＝O 酰胺)，1265(C-O);
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.23-1.31(44H，m，-(CH2)10-和-(CH2)12-)，1.56-1.61(4H，m，-(CH2)2-)，1.99(2H，m，＝CH-CH2-)，2.15(2H，m，-NHCOCH2-)，2.44(1H，br s，-OH)，2.69(1H，d，J＝2.9Hz，-OH)，3.79(1H，dd，J＝11.4和5.5Hz，H-1)，3.88(1H，dd，重疊H-6′，J＝11.4和3.9Hz，H-1)，3.92-3.99(2H，m，H-6′)，4.07(1H，t，J＝4.7Hz，H-5′)，4.44(1H，br s，H-4′)，4.53-4.60(1H，m，H-2)，5.33(1H，d，J＝3.1Hz，H-1′)，5.46-5.55(2H，m，H-4和H-3)，5.65-5.80(4H，m，H-5，H-2′，H-3′和-NH-)，7.33-8.02(15H，2m，3×-C6H5).
L.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃和氬氣氛下，將三氧化硫三甲胺復(fù)合物(320mg，2.3mmol)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(230mg，0.23mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。將該混合物加熱至最高達(dá)80-85℃，并在此溫度下維持1小時(shí)，然后再加入三氧化硫三甲胺復(fù)合物(160mg，1.15mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃并用碳酸氫鈉水溶液(1M)處理，直到pH升為8～9，并將此溶液攪拌0.75小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷/甲醇(8∶2)中。用硅藻土濾出碳酸氫鈉，并蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(25g，0%-30%甲醇/氯仿)純化，并進(jìn)而在硅膠板(氯仿/甲醇，8∶2)上純化，得到標(biāo)題化合物(233mg，83%)，為淺米色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3700-3200(N-H)，2920，2850(C-H)，1720(C＝O 酯)，1655(C＝O 酰胺);
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.13-1.52(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，1.79-2.00(4H，2m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.55(1H，dd，J＝10.5和7.1Hz，H-1)，3.84-3.91(1H，m，與H-6′重疊，H-5′)，3.87(1H，dd，J＝12.1和8.4Hz，H-6′)，4.10(1H，dd，J＝12.1和2.3Hz，H-6′)，4.27-4.33(1H，m，與H-1重疊，H-2)，4.32(1H，d，J＝7.1Hz，H-1)，4.75(1H，d，J＝3.1Hz，H-4′)，5.13(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.40-5.58(4H，m，H-2′，H-3′，H-3和H-4)，5.71(1H，dt，J＝15.1和6.7Hz，H-5)，7.35-7.93(15H，3m，3×-C6H5).
實(shí)施例2(2S，3R，4E)-3-羥基-2-十六烷酰氨基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃下，將新制備的甲醇鈉的甲醇溶液(0.98M，2ml，1.96mmol)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(120mg，0.098mmol)的二氯甲烷(1ml)和甲醇(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后再加入相同量的甲醇鈉，并將該混合物再攪拌1小時(shí)。用Dowex 50W8(H+)樹(shù)脂、水中和后，過(guò)濾混合物，樹(shù)脂用二氯甲烷/甲醇(1∶1，3×5ml)混合物洗滌。該溶液用Rexyn 102(Na+)樹(shù)脂處理1小時(shí)的時(shí)間，然后過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。對(duì)所得殘余物再施行兩次前述的相同步驟。最后，殘余物在硅膠板(20-30%甲醇/水/氯仿35∶5∶60)上純化，得到標(biāo)題化合物(19mg，21%)，為灰白色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3600-3100(N-H和O-H)，2930，2860(C-H)，1630(C＝O 酰胺);
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.22-1.44(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，1.92(2H，m，＝CH-CH2-)，2.04(2H，t，J＝7.3Hz，-NHCOCH2-)，3.41(1H，ddd，H-2′)，3.49(1H，dd，J＝10.5和3.3Hz，H-1)，3.61(1H，dd，J＝10.5和3.5Hz，H-1)，3.68(1H，dd，J＝10.2和3.9Hz，H-3′)，3.72(1H，dd，J＝11.4和8.5Hz，H-6′)，3.86(1H，dd，J＝11.4和2.4Hz，H-6′)，3.89-3.95(2H，m，H-3和H-5′)，4.10(1H，brs，-OH)，4.38(1H，d，J＝2.9Hz，H-4′)，4.67(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，4.84(1H，br s，-OH)，4.91(1H，d，J＝7.4Hz，-OH)，5.33(1H，dd，J＝15.3和6.9Hz，H-4)，5.51(1H，dt，J＝15.3和6.7Hz，H-5)，7.43(1H，d，J＝9.3Hz，-NH-).
實(shí)施例3(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將在實(shí)施例1-F方法B中所述的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.5g，2.0mmol)的吡啶(85ml)和水(17ml)溶液用硫化氫飽和，并在22℃攪拌24小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)來(lái)進(jìn)行干燥。在氬氣氛下將所得殘余物溶于二氯甲烷(170ml)中，并在室溫下用神經(jīng)酸(1.47g，4.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.17g，6.1mmol)處理。將所得混合物攪拌18小時(shí)，然后用二氯甲烷(1.3升)稀釋?zhuān)⒂盟?650ml)和鹽水(650ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜法(180g，0%～20%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.58g，73%)，為無(wú)色油狀物。22D+66.2°(c＝1.0，CHCl3).
IR(純品)vmax(cm-1)3500-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1740(C＝O 酯)，1650(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.24-1.36(54H，m，-(CH2)10-，-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.60-1.66(2H，m，-CH2-)，2.01，2.03，2.11和2.14(4×3H，4s，4×-OCOCH3)，2.00-2.09(6H，m與-OCOCH3重疊，3×＝CH-CH2-)，2.16-2.30(2H，m，-NHCOCH2-)，3.65(1H，dd，J＝10.6和3.2Hz，H-1)，3.79(1H，dd，J＝10.6和3.3Hz，H-1)，4.02(1H，dd，J＝11.2和7.1Hz，H-6′)，4.10(1H，dd，J＝11.2和5.8Hz，H-6′)，4.17(1H，br t，H-5′)，4.54(1H，m，H-2)，4.98(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.15(1H，dd，J＝11.0和3.7Hz，H-2′)，5.32-5.40(3H，m，順式-CH＝CH-和H-3′)，5.45(1H，d，J＝2.5Hz，H-4′)，5.48-5.59(2H，m，H-3和H-4)，5.73(1H，d，J＝9.4Hz，-NH-)，5.91(1H，dt，J＝14.8和6.8Hz，H-5)，7.43-8.02(5H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C63H103NO13 C，69.90;H，9.59;N，1.29.
實(shí)測(cè)值C，69.83;H，9.47;N，1.51.
B.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 在5℃和氬氣氛下，將甲醇鈉的甲醇溶液(0.2M，0.73ml)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.58g，1.46mmol)的甲醇(36ml)溶液中。將溶液在5℃攪拌5小時(shí)。向該混合物中加入Amberlite IRC-50(H+)樹(shù)脂，并繼續(xù)攪拌直至溶液的pH變成中性。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(135g，0%-20%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(1.20g，84%)，為油狀物。22D+42.8°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3600-3200(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1650(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.26-1.28(54H，m，-(CH2)10-，-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.60-1.63(2H，m，-CH2-)，2.00-2.08(6H，m，3×＝CH-CH2-)，2.18-2.22(2H，m，-NHCOCH2-)，3.64(1H，dd，J＝10.6和5.4Hz，H-1)，3.79-3.97(6H，2m，H-1，H-6′，H-5′，H-3′和H-2′)，4.10(1H，br s，H-4′)，4.50-4.57(1H，m，H-2)，4.88(1H，br s，H-1′)，5.32-5.40(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.53(1H，dd，J＝15.3和7.2Hz，H-4)，5.64(1H，t，J＝7.2Hz，H-3)，5.89(1H，dt，J＝15.3和6.8Hz，H-5)，5.96(1H，br s，-NH-)，7.45-8.04(5H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C55H95NO9C，72.25;H，10.47;N，1.53.
實(shí)測(cè)值C，72.01;H，10.38;N，1.79.
C.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
在22℃和在氬氣氛中，將苯甲醛(6ml，大過(guò)量)加入到(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(555mg，0.607mmol)的甲酸(6ml)溶液中。將該混合物攪拌1.75小時(shí)，然后用氯仿(60ml)稀釋?zhuān)美涞娘柡吞妓釟溻c溶液(70ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜法(36g，50%-80%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(461mg，76%)，為白色固體。22D-15.1°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3600-3200(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1630(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.25-1.64(58H，m，-(CH2)11-，-(CH2)11-，-(CH2)6-和＝CH-CH2-)，2.00-2.08(4H，m，2×＝CH-CH2-)，2.15-2.23(2H，m，-NHCOCH2-)，2.43和2.52(2×1H，2br s，2×-OH)，3.65(1H，dd，J＝10.7和5.6Hz，H-1)，3.75(1H，s，H-5′)，3.93-3.96(3H，m，H-1，H-2′和H-3′)，4.07(1H，dd，J＝12.5和1.2Hz，H-6′)，4.26(1H，dd，與H-4′重疊，J＝12.5和3.1Hz，H-6′)，4.24-4.28(1H，br s，H-4′)，4.55(1H，m，H-2)，4.96(1H，s，H-1′)，5.36(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.51-5.56(1H，m，與-O-CH-O-重疊，H-4)，5.55(1H，s，-O-CH-O-)，5.64(1H，t，J＝6.9Hz，H-3)，5.81(1H，d，J＝9.1Hz，-NH-)，5.89(1H，dt，J＝15.3和6.9Hz，H-5)，7.36-8.04(10H，4m，2×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C62H99NO9 C，74.29;H，9.95;N，1.40.
實(shí)測(cè)值C，73.94;H，9.81;N，1.50.
D.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3-二-0-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 使(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(425mg，0.42mmol)按實(shí)施例1-Ⅰ中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(332mg，65%)，為油狀物。22D+87.0°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3600-3200(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1720(C＝O 酯)，1640(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.23-1.28(54H，m，-(CH2)11-，-(CH2)11-和-(CH2)5-)，1.56-1.61(2H，m，-CH2-)，1.96-2.04(6H，m，3×＝CH-CH2-)，2.14(2H，m，-NHCOCH2-)，3.79(1H，dd，J＝10.9和5.2Hz，H-1)，3.91(1H，dd，J＝10.9和3.9Hz，H-1)，3.92(1H，s，H-5′)，4.09(1H，dd，J＝12.6和1.0Hz，H-6′)，4.32(1H，dd，J＝12.6和0.9Hz，H-6′)，4.55(1H，m，H-2)，4.66(1H，d，J＝3.0Hz，H-4′)，5.32-5.39(3H，m，H-1′和順式-CH＝CH-)，5.46-5.56(2H，m，H-4和H-3)，5.56(1H，s，-O-CH-O-)，5.70-5.75(2H，m，H-4和-NH-)，5.77(1H，dd，JAB＝10.8和JAX＝3.2Hz，H2′或H-3′)，5.80(1H，dd，JAB＝10.8和JBX＝3.4Hz，H-2′或H-3′)，7.32-8.03(1)H，3m，2×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C76H107NO11 C，75.40;H，8.91;N，1.16.
實(shí)測(cè)值C，75.34;H，8.81;N，1.36.
E.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(317mg，0.262mmol)按實(shí)施例1-K中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(215mg，74%)，為油狀物。22D+74.0°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3650-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1645(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.23-1.28(54H，m，-(CH2)11-，-(CH2)11-和-(CH2)5-)，1.58-1.62(2H，m，-CH2-)，1.97-2.05(6H，m，3×＝CH-CH2-)，2.16(2H，m，-NHCOCH2-)，2.57(1H，br s，-OH)，3.79(1H，dd，J＝11.2和5.5Hz，H-1)，3.88(1H，dd，J＝11.2和4.0Hz，H-1)，3.91(1H，dd，J＝11.8和4.2Hz，H-6′)，3.98(1H，dd，J＝11.8和5.4Hz，H-6′)，4.08(1H，br t，H-5′)，4.45(1H，br s，H-4′)，4.57(1H，m，H-2)，5.33(1H，d，J＝3.1Hz，H-1′)，5.36(2H，m，順式-CH＝CH)-)，5.49(1H，dd，J＝14.5和7.4Hz，H-4)，5.54(1H，t，J＝7.4Hz，H-3)，5.68(1H，dd，JAB＝10.7和JAX＝2.5Hz，H-2′或H-3′)，5.71(1H，dd，JAB＝10.7和JBX＝3.2Hz，H-2′或H-3′)，5.76(1H，dt，J＝14.5和6.7Hz，H-5)，5.81(1H，d，J＝9.1Hz，-NH-)，7.33-8.02(15H，3m，3×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C69H103NO11 C，73.83;H，9.25;N，1.25.
實(shí)測(cè)值C，73.61;H，9.14;N，1.45.
F.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃和在氬氣氛下，將三氧化硫吡啶復(fù)合物(0.115g，0.72mmol)加入到(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(200mg，0.18mmol)的吡啶(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時(shí)，在50℃攪拌3.5小時(shí)，然后加入水(5ml)，接著加入固體碳酸氫鈉(0.2g)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法(15g，5%-20%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(0.222g，93%)，為無(wú)色固體。22D+44.2°(c＝1.0，CHCl3/MeOH 9∶1).
IR(KBr)vmax(cm-1)3700-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1730(C＝O 酯)，1640(C＝O 酰胺).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.82-0.89(6H，m，2×-CH3)，1.13-1.22(56H，m，-(CH2)11-，-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.82-1.99(8H，2m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.55(1H，dd，J＝10.3和7.1Hz，H-1)，3.86-3.91(2H，m，H-1 and H-6′)，4.12(1H，dd，J＝11.9和2.4Hz，H-6′)，4.30-4.33(2H，m，H-2和H-5′)，4.77(1H，d，J＝2.5Hz，H-4′)，5.13(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.31(2H，m，順式-CH-CH-)，5.42(1H，dd，JAB＝10.8和JAX＝3.3Hz，H-2′或H-3′)，5.49(1H，dd，JAB＝10.8和JBX＝3.0Hz，H-2′或H-3′)，5.41-5.57(1H，m與H-2′和H-3′重疊，H-3)，5.54(1H，dd，J＝15.1和7.5Hz，H-4)，5.72(1H，dt，J＝15.1和6.7Hz，H-5)，7.35-7.92(16H，3m，3×-C6H5和-NH-).
實(shí)施例4(2S，3R，4E)-3-羥基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(122mg，0.092mmol)按實(shí)施例2-A中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(71mg，76%)，為白色固體。
IR(KBr)vmax(cm-1)3600-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1650(C＝O 酰胺).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.2-1.47(56H，m，-(CH2)11-，-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.91-2.05(8H，2m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.41(1H，br ddd，J＝10.1和3.6Hz，H-2′)，3.49(1H，dd，J＝10.5和3.5Hz，H-1)，3.62(1H，dd，J＝10.5和3.4Hz，H-1)，3.71(1H，dd，J＝11.4和8.5Hz，H-6′)，3.65-3.73(2H，m，與H-1和H-6′重疊H-5′和H-3′)，3.85(1H，dd，J＝11.4和2.2Hz，H-6′)，3.91-3.96(2H，m，H-2和H-3)，4.31(1H，d，J＝9.0Hz，-OH)，4.38(1H，d，J＝2.4Hz，H-4′)，4.68(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，4.83(1H，d，J＝6.0Hz，-OH)，4.91(1H，d，J＝7.4Hz，-OH)，5.27-5.35(3H，m，順式-CH＝CH-和H-4)，5.50(1H，dt，J＝15.3和6.7Hz，H-5)，7.42(1H，d，J＝9.2Hz，-NH-).
實(shí)施例5(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉鹽)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-十八烷A.(2R，3R)-1，3-O-亞芐基-十八烷-1，2，3-三醇 在22℃下和在1大氣壓的氫氣下，將(2R，3R，4E)-1，3-O-亞芐基-4-十八烯-1，2，3-三醇[按P.Zimmerman等人，LiebigsAnn.Chem.，663-667(1988)所述通法制備](3.00g，7.72mmol)在乙酸乙酯(100ml)和0.02M甲醇鈉的甲醇溶液(100ml)的混合物中的溶液用0.35g10%Pd/活性炭氫化1小時(shí)。加入乙酸(0.2ml)，并過(guò)濾出催化劑。真空蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠墊板上過(guò)濾，用乙酸乙酯和甲苯(5∶95)的混合物作洗脫劑，得到2.88g(95%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.＝64-65℃(己烷)[α]22D+6.0°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3450(OH).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.2-1.8(28H，m，-(CH2)14-)3.48(1H，寬s，H-2)，3.87(1H，寬t，J＝7Hz，H-3)，4.06(1H，dd，J＝1.06和11.8Hz，H-1)，4.24(1H，dd，J＝1.85和11.8Hz，H-1)，5.58(1H，s，-O-CH-O-)，7.3-7.5(5H，m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C25H42O3 C，76.87;H，10.84.
實(shí)測(cè)值C，75.93;H，10.58.
B.(2S，3R)-2-疊氮基-1，3-O-亞芐基-十八烷-1，3-二醇 將(2R，3R)-1，3-O-亞芐基-十八烷-1，2，3-三醇(2.780g，7.11mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至-15℃并依次用吡啶(1.16ml，14.3mmol)和三氟磺酸酐(1.5ml，8.9mmol)處理。在-15℃經(jīng)15分鐘后，加入粉末狀疊氮化鈉(2.12g，32.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)懸浮液，所得混合物在22℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用己烷(300ml)和冷水(200ml)稀釋。水相用己烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其用氯仿(50ml)和甲醇(50ml)稀釋?zhuān)脤?duì)甲苯磺酸(0.080g)處理，并在22℃攪拌45分鐘。加入固體碳酸氫鈉(500mg)，15分鐘后，過(guò)濾溶液，并真空濃縮。殘余的油狀物經(jīng)硅膠色譜法(3×9cm)純化，用己烷和甲苯(6∶4)的混合物洗脫得到2.20g(74%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色針狀晶體。
m.p.＝53-53.5℃(己烷)[α]22D+32.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)2118.
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.9(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.2-1.9(28H，m，-(CH2)14-)，3.41(1H，ddd，J＝5.2，11.0和11.0Hz，H-2)，3.58(1H，ddd，J＝2.6，11.0和11.0Hz，H-3)，3.68(1H，dd，J＝11.0Hz，H-1ax)，4.38(1H，dd，J＝5.2和11.0Hz，H-1eq)，5.47(1H，s，-O-CH-O-)，7.3-7.5(5H，m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C25H41N3O2 C，72.25;H，9.94;N，10.11.
實(shí)測(cè)值C，72.17;H，9.93;N，10.28.
C.(2S，3R)-2-疊氮基-十八烷-1，3-二醇
將(2S，3R)-2-疊氮基-1，3-O-亞芐基-十八烷-1，3-二醇(2.15g，5.17mmol)在氯仿(70ml)和甲醇(70ml)的混合物中的溶液用對(duì)甲苯磺酸(0.080g)處理，并將所得混合物在22℃攪拌70小時(shí)。然后將所得混合物與碳酸氫鈉(0.5g)攪拌，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到1.38g(81%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.＝75-75.5℃(己烷)[α]22D+9.0°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3340(OH)，2150(N3).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝6.4Hz，-CH3)，1.15-1.7(28H，m，-(CH2)14-)，2.0(1H，寬，-OH)，3.43(1H，dt，J＝5.0和5.0Hz，H-2)，3.77(1H，m，H-3)，3.89(2H，d，J＝5.0Hz，CH2-1).
元素分析計(jì)算值C18H37N3O2 C，66.01;H，11.39;N，12.83.
實(shí)測(cè)值C65.84;H，11.44;N，12.92.
D.(2S，3R)-2-疊氮基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基-十八烷-1，3-二醇 將(2S，3R)-2-疊氮基十八烷-1，3-二醇(1.332g，4.06mmol)的吡啶(15ml)溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.736g，4.88mmol)處理，并將所得混合物在22℃攪拌18小時(shí)。加入甲醇(1ml)，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠色譜法(2×12cm)純化，使用乙酸乙酯和甲苯(2∶98)混合物洗脫，得到1.63g(90%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D+15°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)3450(OH)，2100(N3).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.11(6H，s，SiCH3)，0.88(3H，t，J＝6.7Hz，-CH3)，0.91(9H，s，Si-t-Bu)，1.1-1.8(29H，m，-(CH2)14-和-OH)，3.35(1H，dt，J＝5.4和J＝5.4Hz，H-2)，3.7(1H，m，H-3)，3.89(2H，d，J＝5.4Hz，CH2-1).
元素分析計(jì)算值C24H51N3O2Si C，65.25;H，11.64;N，9.51.
實(shí)測(cè)值C，65.22;H，11.44;N，9.65.
E.(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲?；?十八烷-1，3-二醇 在0-5℃將(2S，3R)-2-疊氮基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基-十八烷-1，3-二醇(1.63g，3.69mmol)在甲苯(12ml)和吡啶(12ml)混合物中的溶液用苯甲酰氯(1.037g，7.38mmol)和4-二甲氨基吡啶的晶體處理，將所得混合物在0-5℃攪拌48小時(shí)。加入甲醇(2ml)，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯(200ml)稀釋?zhuān)美涞?.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物(2.4g)，將其溶于冷卻至0-5℃的四氫呋喃(50ml)中，依次用乙酸(1.38g)和1M氟化四丁基銨(11ml，11.0mmol)的四氫呋喃溶液處理。在15℃經(jīng)18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋?zhuān)锰妓釟溻c飽和溶液、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將其經(jīng)硅膠色譜法(3×12cm)純化，用乙酸乙酯與甲苯(2∶98)的混合物洗脫，得到1.525g(95%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D-16°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)3450(OH)，2110(N3)and 1722(C＝O，苯甲酸酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.15-1.5和1.7-1.9(28H，2m，-(CH2)14-)，2.2(寬，OH(用D2O交換了的)，3.65-3.75和3.8-3.85(2H和1H，2m，CH2-1和H-2)，5.28(1H，m，H-3)，7.47，7.6和8.07(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C25H41N3O3 C，69.57;H，9.57;N，9.74.
實(shí)測(cè)值C，69.37;H，9.53;N，9.64.
F.(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)十八烷
將(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰基-十八烷-1，3-二醇(3.11g，7.21mmol)和在實(shí)施例1-E中所述的乙基-2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙?；?1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(4.52g，9.61mmol)按在實(shí)施例1-F中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到5.47g(90%)α∶β端基異構(gòu)體為83∶17的混合物，將其經(jīng)色譜法分離。得到油狀的純的α-端基異構(gòu)體。22D+24°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3)，1742和1725(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.86(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.1-1.5(26H，寬，-(CH2)13-)，1.36和1.40(2H，2m，-CH2-4)，1.96，1.99和2.11(3×3H，3s，-COCH3)，3.54(1H，dd，J＝8.07和10.7Hz，H-1)，3.79(3H，s，-OCH3)，3.83(1H，dd，J＝3.6和10.7Hz，H-1)，3.85(1H，dd，J＝10.1和3.56Hz，H-2′)，3.94(1H，m，H-2)，4.03(2H，d，J＝6.6Hz，-CH2OAc)，4.18(1H，t，J＝6.6Hz，H-5′)，4.57(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2(對(duì)甲氧基芐基))，4.63(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2(對(duì)甲氧基芐基))，4.88(1H，d，J＝3.56Hz，H-1′)，5.25-5.3(2H，m，H-3和H-3′重疊)，5.44(1H，寬d，J＝2.5Hz，H-4′)，6.85和8.3(2×2H，2d，J＝8.5Hz，H-2和H-3(對(duì)甲氧基芐基))，7.47，7.58和8.06(2H，1H and 2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C45H65N3O12 C，64.34;H，7.80;N，5.0.
實(shí)測(cè)值C，64.13;H，7.66;N，5.05.
G.(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)十八烷
將(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-對(duì)甲氧基芐基-3，4，6-三-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(4.30g，5.12mmol)按實(shí)施例1-G方法A中所述的通法反應(yīng)，得到2.50g(82%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色玻璃狀物。22D+52°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)3400(OH)，2105(N3)，1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.3-1.5(26H，寬，-(CH2)13-)，1.8(2H，m，-CH2-4)，2.7(4H，br s，-OH)，3.60(1H，dd，J＝5.7和10.5Hz，H-1)，3.76(1H，m，H-2)，3.85(2H，m，H-6′)，3.86-3.98(3H，m，H-2′，H-3′和H-5′)，4.01(1H，dd，J＝3.2和10.5Hz，H-1)，4.13(1H，br s，H-4′)，4.90(1H，br s，H-1′)，5.4(1H，m，H-3)，7.47，7.61和8.05(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C31H51N3O8 C，62.71;H，8.66;N，7.08.
實(shí)測(cè)值C，62.62;H，8.60;N，7.08.
H.(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷
將(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(0.50g，0.84mmol)按實(shí)施例3-C中所述的通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.37g，65%)，為粘稠的固體。22D+19.7°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2100(N3)，1715(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.25(26H，寬，-(CH2)13-)，1.8(2H，m，-CH2-4)，3.66(1H，dd，J＝5.8和10.5Hz，H-1)，3.77(1H，m，H-2)，3.82(1H，br s，H-5′)，3.95(2H，m，H-2′和H-3′重疊)，4.02(1H，dd，J＝8.3和10.5Hz，H-1)，4.11(1H，dd，J＝1.6和12.6Hz，H-6′)，4.28(1H，dd，J＝1.3和12.6Hz，H-6′)，4.32(1H，br s，H-4′)，4.99(1H，br d，J＝1.9Hz，H-1′)，5.4(1H，m，H-3)，5.57(1H，s，-O-CH-O-)，7.37，7.50，7.61和8.06(3H，4H，1H和2H，4m，2×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C38H55N3O8 C，66.94;H，8.13;N，6.16.
實(shí)測(cè)值C，66.57;H，7.94;N，6.05.
I.(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷 將(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(0.370g，0.543mmol)按實(shí)施例1-I中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.413g(86%)標(biāo)題物質(zhì)，為玻璃狀物。22D-32.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3)和1725(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.2-1.4(26H，寬，-(CH2)13-)，1.65和1.83(2×1H，2m，-CH2-4)，3.64(1H，dd，J＝7.9和10.5Hz，H-1)，3.93(1H，m，H-2)，3.98(1H，br s，H-5′)，4.0(1H，dd，J＝3.25和10.5Hz，H-1)，4.14(1H，dd，J＝1.2和12.5Hz，H-6′)，4.33(1H，dd，J＝1.1和12.5Hz，H-6′)，4.69(1H，寬d，J＝3Hz，H-4′)，5.43(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.57(1H，s，-O-CH-O-)，5.78(1H，dd，J＝3.2和10.8Hz，H-3′)，5.84(1H，dd，J＝3.3和10.8Hz，H-2′)，7.36，7.5和8.0(7H，7H和6H，3m，4×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C52H63N3O10 C，70.17;H，7.13;N，4.72.
實(shí)測(cè)值C，69.80;H，7.00;N，4.67.
J.(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷 將(2S，3R)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(0.708g，0.795mmol)按實(shí)施例1-J中所述通法反應(yīng)，得到0.841g(96%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色泡沫體。22D+92.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1652(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.2-1.9(54H，m，-(CH2)14-和-(CH2)13-)，2.16(2H，t，J＝7.2Hz，-NHCOCH2-)，3.69(1H，dd，J＝5.6和10.9Hz，H-1)，3.86(1H，dd，J＝4.6和10.9Hz，H-1)，3.90(1H，br s，H-5′)，4.02(1H，dd，J＝0.9和12.5Hz，H-6′)，4.26(1H，dd，J＝0.8和J＝12.5Hz，H-6′)，4.51(1H，m，H-2)，4.63(1H，br d，J＝3.2Hz，H-4′)，5.16(1H，m，H-3)，5.38(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.75(1H，dd，J＝3.2和10.8Hz，H-3′)，5.80(1H，dd，J＝3.3和10.8Hz，H-2′)，5.97(1H，d，J＝9Hz，-NH-)，7.3-7.6和7.95-8.03(14H和6H，2m，4×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C68H95NO11 C，74.08;H，8.69;N，1.27.
實(shí)測(cè)值C，74.23;H，8.90;N，1.41.
K.(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷 將(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(0.802g，0.727mmol)用實(shí)施例1-K中所述通法進(jìn)行處理，得到0.578g(78%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色玻璃狀物。22D+70.7°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1650(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.6Hz，2×-CH3)，1.2-1.9(54H，m，-(CH2)14-和-(CH2)13-)，2.18(2H，t，J＝7.5Hz，-NHCOCH2-)，3.75-3.95(4H，m，H-1和H-6′重疊)，4.06(1H，m，H-5′)，4.42(1H，寬s，H-4′)，4.51(1H，m，H-2)，5.17(1H，m，H-3)，5.34(1H，d，J＝2.6Hz，H-1′)，5.68(2H，m，H-2′和H-3′重疊)，6.1(1H，d，J＝9Hz，-NH-)，7.3-7.6和7.9-8.0(9H和6H，2m，3×-C6H5).
元素分析計(jì)算值C61H91NO11 C，72.23;H，9.04;N，1.38.
實(shí)測(cè)值C，72.40;H，9.13;N，1.47.
L.(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-十八烷 將(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷(0.543g，0.535mmol)按實(shí)施例1-L中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.500g(77%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。22D+56.4°(c＝1.0，CHCl3/MeOH 8∶2).
IR(KBr)vmax(cm-1)1728(C＝O 酯)和1640(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.83(6H，t，J＝6.0Hz，2×-CH3)，1.1-1.4(52H，-(CH2)12-和-(CH2)13-)，1.65(2H，m，-CH2-4)，1.8-2.0(2H，m，-NHCOCH2-)，3.53(1H，dd，J＝6.9和11.0Hz，H-1)，3.85-3.95(2H，m，H-6′)，4.12(1H，dd，J＝2.5和11.0Hz，H-1)，4.24(1H，m，H-2)，4.31(1H，m，H-5′)，4.77(1H，d，J＝2.8Hz，H-4′)，5.13(1H，d，J＝3.2Hz，H-1′)，5.16(1H，m，H-3)，5.42(1H，dd，J＝3.2和10.8Hz，H-2′)，5.47(1H，dd，J＝2.8和10.8Hz，H-3′)，7.3-7.6和7.8-7.9(9H和6H，2m，3×-C6H5).
實(shí)施例6(2S，3R)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-(4，6-二-O-磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-十八烷 在22℃下并在一個(gè)大氣壓下將實(shí)施例2-A中所述的(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.150g，0.166mmol)在四氫呋喃(20ml)、水(5ml)和乙醇(5ml)的混合物中的溶液用10%Pd/活性炭(0.030g)氫化4小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到0.150g(100%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
IR(KBr)vmax(cm-1)1730(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.27(1H，d，J＝8.6Hz，-OH)，4.49(1H，d，J＝6.5Hz，-OH)和4.88(1H，d，J＝7.4Hz，-OH);(DMSO-d6+D2O)d(ppm)0.84(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.1-1.6(54H，m，-(CH2)14-和-(CH2)13-)，2.08(2H，t，J＝6.6Hz，-NHCOCH2-)，3.40(1H，dd，J＝3.6，和10.1Hz，H-2′)，3.46(1H，m，H-3)，3.50(1H，dd，J＝3.4和10.5Hz，H-1)，3.61(1H，dd，J＝3.6和10.5Hz，H-1)，3.66(1H，dd，J＝3.0和10.1Hz，H-3′)，3.66(1H，m，與H-3′重疊，H-2)，3.73(1H，dd，J＝8.3和11.4Hz，H-6′)，3.87(1H，dd，J＝2.2和11.4Hz，H-6′)，3.96(1H，寬d，H-5′)，4.38(1H，d，J＝3.0Hz，H-4′)，4.68(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，7.53(1H，d，J＝9Hz，-NH-).
實(shí)施例7(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八烯-1-醇[按P.Zimmerman等人，LiebigsAnn.Chem.663-667(1988)所述通法制備](24.3g，10.0mmol)的無(wú)水苯(150ml)和硝基甲烷(150ml)的溶液加熱回流。蒸餾出來(lái)，并真空濃縮溶液至75ml。在22℃和氬氣氛下，向該溶液中加入2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-葡糖基溴化物[按C.E.Redemann等人，Org.Synth.Coll.，Vol.Ⅲ，P.11(1955)所述方法制備](6.2g，15mmol)和氰化汞(Ⅱ)(3.7g，15mmol)，并將所得混合物加熱至最高達(dá)80-85℃，并在此溫度下維持15-20分鐘。然后將反應(yīng)冷卻至5℃，用乙醚/水(1∶1，150ml)稀釋。鼓泡通入硫化氫，用硅藻土過(guò)濾所得的黑色沉淀，用乙醚(4×150ml)洗滌。有機(jī)相用冷的碳酸氫鈉水溶液(1M，4×100ml)、水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的黑色殘余物用硅膠色譜法(65g，0%-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物的白色膠質(zhì)固體狀的β-端基異構(gòu)體(3.90g，76%)和黃色油狀的α-端基異構(gòu)體(0.49g，9.5%)。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)α-端基異構(gòu)體3060，2930(C-H)，2100(N3)，1750(C＝O)，1225(C-O).
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)β-端基異構(gòu)體3060，2930(C-H)，2110(N3)，1760(C＝O)，1220(C-O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)α-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.25(20H，br s，-(CH2)10-)，1.40(2H，m，-CH2-)，2.03，2.05，2.07，2.09(4×3H，4s，與＝CH-CH2-重疊，4×-OCOCH3)，2.03-2.14(2H，m，＝CH-CH2-)，3.52(1H，dd，J＝10.8和8.0Hz，H-1)，3.87(1H，dd，J＝10.8和3.6Hz，H-1)，3.96(1H，dt，J＝8.0和3.6Hz，H-2)，4.04(1H，ddd，J＝10.2，4.5和2.3Hz，H-5′)，4.11(1H，dd，J＝12.4和2.3Hz，H-6′)，4.27(1H，dd，J＝12.4和4.5Hz，H-6′)，4.91(1H，dd，J＝10.2和3.7Hz，H-2′)，5.08(1H，t，J＝10.2Hz，H-4′或H-3′)，5.12(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.51(1H，t，J＝10.2Hz，H-3′或H-4′)，5.54-5.61(2H，m，H-3和H-4)，5.92-6.00(1H，m，H-5)，7.46-8.06(5H，3m，-C6H5).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)β-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.26-1.41(22H，m，-(CH2)11-)，2.02，2.04，2.06，2.10(4×3H，4s，與＝CH-CH2-重疊，4×-OCOCH3)，2.02-2.16(2H，m，＝CH-CH2)，3.61(1H，dd，J＝9.5和4.9Hz，H-1)，3.70(1H，ddd，J＝9.5，2.4和4.7Hz，H-5′)，3.89-3.97(2H，m，H-1和H-2)，4.13(1H，dd，J＝12.3和2.4Hz，H-6′)，4.23(1H，dd，J＝12.3 and 4.7Hz，H-6′)，4.56(1H，dd，J＝8.0Hz，H-1′)，5.04(1H，dd，J＝9.5 and 8.0Hz，H-2′)，5.11(1H，t，J＝9.5Hz，H-4′orH-3′)，5.22(1H，t，J＝9.5Hz，H-3′或H-4′)，5.54-5.62(2H，m，H-3和H-4)，5.94(1H，dt，J＝14.3和6.8Hz，H-5)，7.45-8.07(5H，3m，-C6H5).
B.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(990mg，1.3mmol)按實(shí)施例1-G方法B中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(590mg，77%)，為油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600-3150(O-H)，3060，2940，2860(C-H)，2110(N3)，1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.19-1.33(22H，m，-(CH2)11-)，2.02(2H，m，＝CH-CH2-)，3.08(1H，dt，J＝9.3和5.2Hz，H-3′或H-4′)，3.19(1H，ddd，J＝9.7，6.1和3.6Hz，H-2′)，3.36-3.48(4H，m，H-3′或H-4′，H-5′，H-1和H-6′)，3.58(1H，ddd，J＝9.8，5.7和4.0Hz，H-6′)，3.73(1H，dd，J＝10.6和5.3Hz，H-1)，4.16(1H，m，H-2)，4.43(1H，t，J＝5.7Hz，-OH-6′)，4.64(1H，d，J＝6.1Hz，-OH-2′)，4.70(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，4.80(1H，d，J＝4.7Hz，-OH-3′或-OH-4′)，4.90(1H，d，J＝5.2Hz，-OH-3′或-OH-4′)，5.56(1H，dd，J＝15.0和7.5Hz，H-4)，5.62(1H，dd，J＝7.5和3.8Hz，H-3)，5.86(1H，dt，J＝15.0和6.8Hz，H-5)，7.52-7.99(5H，3m，-C6H5).
C.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(59mg，0.1mmol)按實(shí)施例1-H中所述通法在四氫呋喃中而非在乙腈中進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(50mg，73%)，為淺黃色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3700-3580(O-H)，3060，2935，2860(C-H)，2100(N3)，1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.25-1.43(22H，m，-(CH2)11-)，2.11(2H，m，＝CH-CH2-)，2.49(1H，d，J＝10.1Hz，-OH)，2.72(1H，s，-OH)，3.51-3.59(2H，m，H-6′和H-5′)，3.66(1H，m，H-2′)，3.76(1H，t，J＝10.3Hz，H-4′)，3.88(1H，dd，J＝9.9和4.7Hz，H-1)，3.91-4.03(3H，m，H-1，H-2和H-3′)，4.30(1H，dd，J＝10.2和4.8Hz，H-6′)，4.91(1H，d，J＝3.9Hz，H-1′)，5.56(1H，s，-O-CH-O-)，5.62(1H，dd，J＝15.3和8.1Hz，H-4)，5.72(1H，dd，J＝8.1和4.9Hz，H-3)，6.00(1H，dt，J＝15.3和6.8Hz，H-5)，7.37-8.08(10H，4m，2×-C6H5).
D.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(300mg，0.44mmol)按實(shí)施例1-I中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(404mg，100%)，為淺黃色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3060，2930，2860(C-H)，2110(N3)，1725(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.24-1.39(22H，m，-(CH2)11-)，2.06(2H，m，＝CH-CH2-)，3.48(1H，dd，J＝10.5和8.3Hz，H-1)，3.86(1H，t，J＝9.9Hz，H-4′)，3.90-4.00(3H，m，H-1，H-2和H-6′)，4.12(1H，td，J＝9.9和4.8Hz，H-5′)，4.36(1H，dd，J＝10.3和4.8Hz，H-6′)，5.31(1H，dd，J＝9.9和3.8Hz，H-2′)，5.34(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，5.51-5.56(2H，m，H-3和H-4)，5.58(1H，s，-O-CH-O-)，5.88-5.95 91H，m，H-5)，6.09(1H，t，J＝9.9Hz，H-3′)，7.31-8.03(20H，2m，4×-C6H5).
E.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(100mg，0.11mmol)按實(shí)施例1-H中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(102mg，84%)，為白色絨毛狀固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3060，2935，2860(C-H)，1730(C＝O 酯)，1675(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87-0.91(6H，m，J＝6.9Hz，2×-CH3)，1.23-1.26(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.58-1.60(2H，m，-CH2-)，1.96(2H，m，＝CH-CH2-)，2.10-2.23(2H，m，-CH2CONH-)，3.67(1H，dd，10.6和3.7Hz，H-1)，3.83(1H，t，J＝9.9Hz，H-4′)，3.89-3.94(2H，m，H-1和H-6′)，4.04(1H，td，J＝9.9和4.7Hz，H-5′)，4.33(1H，dd，J＝10.3和4.7Hz，H-6′)，4.50(1H，m，H-2)，4.25(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，5.31(1H，dd，J＝9.8和3.8Hz，H-2′)，5.45-5.53(2H，m，H-3和H-4)，5.57(1H，s，-O-CH-O-)，5.66(1H，dt，J＝14.4和6.8Hz，H-5)，5.78(1H，d，J＝8.4Hz，-NH-)，6.07(1H，t，J＝9.9Hz，H-3′)，7.30-8.01(20H，2m，4×-C6H5).
F.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(100mg，0.09mmol)按實(shí)施例1-K中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(75mg，82%)，為白色無(wú)定形固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600，3440(O-H and N-H)，3060，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1675(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.23-1.32(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.57-1.67(2H，m，-CH2-)，1.99(2H，m，＝CH-CH2-)，2.18(2H，m，-CH2CONH-)，3.74(1H，dd，J＝10.8和4.8Hz，H-1)，3.85-3.98(4H，m，H-6′，H-5′和H-1)，3.94(1H，t，J＝8.8Hz，H-4′)，4.55(1H，m，H-2)，5.21(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.28(1H，dd，J＝10.1和3.7Hz，H-2′)，5.47-5.57(2H，m，H-3和H-4)，5.71(1H，dd，J＝10.1和8.8Hz，H-3′)，5.75(1H，dt，J＝14.6和6.8Hz，H-5)，5.82(1H，d，J＝9.2Hz，-NH-)，7.33-8.01(15H，3m，3×-C6H5).
G.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(72mg，0.07mmol)按實(shí)施例1-L中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(69mg，81%)，為米色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3700-3100(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1725(C＝O 酯)，1655(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.06-1.38(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，1.76-2.02(4H，m，＝CH-CH2-和-CH2CONH-)，3.54(1H，dd，J＝10.5和7.3Hz，H-1)，3.71(1H，dd，J＝11.1和9.5Hz，H-6′)，3.88(1H，dd，J＝10.5和4.8Hz，H-1)，3.97(1H，brt，H-5′)，4.21(1H，t，J＝9.9Hz，H-4′)，4.26-4.31(1H，m，H-2)，4.37(1H，d，J＝9.5Hz，H-6′)，5.03(1H，dd，J＝9.9和3.6Hz，H-2′)，5.16(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.46(1H，dd，J＝7.2和5.0Hz，H-3)，5.58(1H，dd，J＝15.3和7.4Hz，H-4)，5.72(1H，t，重疊 H-5，J＝9.9Hz，H-3′)，5.70-5.76(1H，m，H-5)，7.36-7.92(16H，4m，3×-C6H5和-NH-).
實(shí)施例8(2S，3R，4E)-3-羥基-2-十六烷酰氨基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-4-十八烯按實(shí)施例2-A所述方法進(jìn)行反應(yīng)，因此得到標(biāo)題化合物。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3600-3200(OH和NH)，1640和1550(C＝O).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×CH3)，1.24(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.5-1.7(2H，m，CH2)，1.87-2.00(2H，m，＝CH-CH2)，2.05(2H，t，J＝7.3Hz，CH2CO)，3.22(1H，dd，J＝9.3和3.7Hz，H-1)，3.5-3.67(5H，2組m，H-2′，H-3′，H-5′，H-3，H-6′)，3.67-3.8(1H，m，H-2)，3.72(1H，dd，J＝3.5和8.6Hz，H-2，H-1)，3.93(1H，t，J＝7.8Hz，H-4)，4.09(1H，d，J＝10.4Hz，H-6)，4.64(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.32(1H，dd，J＝15.3和7.1Hz，H-4)，5.52(1H，dt，J＝15.2和6.6Hz，H-4)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz，NH)，4.6，4.87和5.31(3H，3組s，OH).
實(shí)施例9(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯 將實(shí)施例7-D中所得的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-4-十八烯(150mg，0.17mmol)按實(shí)施例3-A中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(190mg，92%)，為黃色膠狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3420(N-H)，3060，2930，2860(C-H)，1730和1675(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23-1.28和1.56-1.67(56H，2組m，2×-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.94-2.05和2.09-2.23(8H，2組m，3×＝CH-CH2-和-CH2CONH-)，3.67(1H，dd，J＝10.7和3.7Hz，H-1)，3.83(1H，t，J＝10.3Hz，H-6′)，3.91(1H，dt，J＝10.7和4.3Hz，H-1)，3.92(1H，t，J＝9.3Hz，H-4′)，4.04(1H，dt，J＝9.7和4.7Hz，H-5′)，4.33(1H，dd，J＝10.3和4.7Hz，H-6′)，4.47-4.53(1H，m，H-2)，5.25(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，5.32(1H，dd，J＝9.9和3.8Hz，H-2′)，5.36(2H，br t，J＝4.7Hz，順式)-CH＝CH-)，5.45-5.53(2H，m，H-4和H-3)，5.57(1H，s，-O-CH-O)，5.66(1H，dt，J＝14.4和6.7Hz，H-5)，5.79(1H，d，J＝9.1Hz，-NH-)，6.07(1H，t，J＝9.8Hz，H-3′)，7.31-7.55和7.92-8.01(20H，2組m，4×-C6H5).
B.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯(180mg，0.148mmol)按實(shí)施例1-K中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(133mg，80%)，為淺黃色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600(O-H)，3440(N-H)，3060，2930，2860(C-H)，1725和1675(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.23-1.28(56H，m，2×-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.60-1.63(1H，m，-OH)，1.90-2.05(6H，m，3×＝CH-CH2-)，2.10-2.25(2H，m，-CH2CONH-)，3.13(1H，br s，-OH)，3.74(1H，dd，J＝10.6和4.6Hz，H-1)，3.85-3.98(5H，m，H-1，H-6′，H-5′和H-4′)，4.52-4.59(1H，m，H-2)，5.22(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.28(1H，dd，J＝10.1和3.7Hz，H-2′)，5.36(2H，br t，J＝4.6Hz，順式-CH＝CH-)，5.51(1H，dd，J＝14.7和7.4Hz，H-4)，5.55(1H，br t，J＝7.4Hz，H-3)，5.71(1H，dd，J＝10.0和8.9Hz，H-3′)，5.76(1H，dt，J＝14.7和6.9Hz，H-5)，5.82(1H，d，J＝9.2Hz，-NH-)，7.33-7.58和7.95-8.01(15H，2組m，3×-C6H5).
C.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-1-α-D-吡喃葡萄糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯(129mg，0.115mmol)按實(shí)施例1-L中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(149mg，98%)，為白色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3560，3450，3420(N-H)，1730，1680和1650(C＝O).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.83(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，0.83(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.12-1.37(56H，m，2×-(CH2)11-和-(CH2)6-)，1.74-1.81和1.86-2.07(8H，2組m，3×＝CH-CH2-和-CH2CONH-)，5.53(1H，dd，J＝10.5和7.4Hz，H-1)，3.70(1H，dd，J＝11.1Hz，和9.2Hz，H-5′)，3.87(1H，dd，J＝10.7和4.9Hz，H-1)，3.95(1H，br t，J＝9.5Hz，H-6′)，4.20(1H，t，J＝9.7Hz，H-4′)，4.24-4.31(1H，m，H-2)，4.36(1H，br d，J＝10.0Hz，H-6′)，5.02(1H，dd，J＝10.3和3.7Hz，H-2′)，5.14(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.30(2H，br t，J＝4.8Hz，順式-CH＝CH-)，5.44(1H，dd，J＝7.3和4.9Hz，H-3)，5.56(1H，dd，J＝15.1和7.5Hz，H-4)，5.71(1H，d，J＝9.6Hz，H-3′)，5.73(1H，dt，J＝15.1和6.7Hz，H-5)，7.34-7.39，7.46-7.61和7.78-7.91(15H，m，3×-C6H5).
實(shí)施例10(2S，3R，4E)-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯A.(2S，3R，4E)-1，3-O-亞芐基-4-十一碳烯-1，2，3-三醇 使2，4-O-亞芐基-D-蘇糖[如P.Zimmermann和R.R.Schmidt.LiebigsAnn.Chem.，663-667(1988)所述](23.5g，0.112mol)與溴化正庚基三苯基鏻[如C.F.Hauser，T.W.Brooks，M.L.Miles，M.A.Raymond和G.B.Butler，J.Org.Chem.，28，372(1963)所述](64g，0.145mol)和苯基鋰(0.393mol)按照P.Zimmermann和R.R.Schmidt所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)色譜法純化后得到15.14g(46%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.50-52℃;[α]22D-2°(c＝0.5，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)3380(OH).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，1.2-1.45(8H，m，-(CH2)4-)，2.09(2H，m，＝CHCH2-)，2.64(1H，d，J＝10.4Hz，-OH)，3.54(1H，m，H-2)，4.09(1H，dd，J＝1.3和11.8Hz，H-1)，4.25(1H，dd，J＝1.9和11.8Hz，H-1)，4.42(1H，br d，J＝6Hz，H-3)，5.63(1H，s，-O-CH-O-)，5.67(1H，m，J＝15.6Hz，H-4)，5.88(1H，m，J＝15.6Hz，H-5)，7.38和7.53(3H和2H，2m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C18H26O3 C，74.45;H，9.02.
實(shí)測(cè)值C，74.47;H，8.87.
B.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1，3-O-亞芐基-4-十一碳烯-1，3-二醇 將(2S，3R，4E)-1，3-O-亞芐基-4-十一碳烯-1，2，3-三醇(9.20g，31.7mmol)按實(shí)施例19-B中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到5.32g(53%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D-17°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.5Hz，-CH3)，1.2-1.5(8H，m，-(CH2)4-)，2.11(2H，m，＝CHCH2-)，3.46(1H，ddd，J＝4.7Hz，9.0和10.7Hz，H-2)，3.62(1H，dd，J＝10.7和10.7Hz，H-1)，4.05(1H，dd，J＝7.4和9.0Hz，H-3)，4.34(1H，dd，J＝4.7和10.7Hz，H-1)，5.49(1H，s，-O-CH-O-)，5.59(1H，ddt，J＝7.4，15.5和1.3Hz，H-4)，6.00(1H，dt，J＝6.8和15.5Hz，H-5)，7.3-7.5(5H，m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C18H25N3O2 C，68.54;H，7.99;N，13.32.
實(shí)測(cè)值C，68.59;H，7.49;N，13.41.
C.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-4-十一碳烯-1，3-二醇 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1，3-O-亞芐基-4-十一碳烯-1，3-二醇(5.32g，11.9mmol)按實(shí)施例19-C中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到3.48g(91%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.29-30℃(己烷);[α]22D-51°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)3350(OH)，2100(N3).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t，J＝6.5Hz，-CH3)，1.2-1.7(8H，m，-(CH2)4-)，2.1(4H，m，＝CHCH2-和2×-OH)，3.51(1H，dt，J＝5.3和5.3Hz，H-2)，3.78(2H，br d，CH2-1)，4.25(1H，br t，H-3)，5.53(1H，ddt，J＝15.4，7.2和1.3Hz，H-4)，5.82(1H，dt，J＝15.4和6.6Hz，H-5).
元素分析計(jì)算值C11H21N3O2 C，58.12;H，9.31;N，18.49.
實(shí)測(cè)值C，58.21;H，9.22;N，18.27.
D.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-十一碳烯-1，3-二醇 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-4-十一碳烯-1，3-二醇(2.74g，12.06mmol)按實(shí)施例19-D中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到3.96g(96%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D-3.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)3440(OH)，2100(N3).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.09(6H，s，-SiCH3)，0.9(12H，br s，-Si-t-Bu和-CH3)，1.2-1.5(8H，m，-(CH2)4-)，2.06(2H，m，＝CHCH2-)，2.32(1H，d，J＝5.0Hz，-OH)，3.42(1H，m，H-2)，3.80(2H，m，CH2-1)，4.21(1H，m，H-3)，5.49(1H，ddt，J＝15.4，7.0和1.3Hz，H-4)，5.78(1H，m，H-5).
元素分析計(jì)算值C17H35N3O2Si C，59.78，H，10.33;N，12.30.
實(shí)測(cè)值C，59.71;H，10.24;N，12.16.
E.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-十一碳烯-1-醇
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-十一碳烯-1，3-二醇(3.96g，11.6mmol)按實(shí)施例19-E中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到5.2g(100%)標(biāo)題物質(zhì)的粗品，將其就這樣用于下一步驟中。
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2100(N3)，1725(C＝O 酯).
1H NMR 200 MHz(CDCl2)δ(ppm)0.07(6H，s，-SiCH3)，0.86(3H，t，J＝6.7Hz，-CH3)，0.91(9H，s，-Si-t-Bu)，1.2-1.5(8H，m，-(CH2)4-)，2.08(2H，m，＝CHCH2-)，3.6-3.9(3H，m，CH2-1和H-2)，5.5-5.7(2H，m，H-3和H-4)，5.92(1H，dt，J＝6.7和14.4Hz，H-5)，7.45，7.56和8.06(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
F.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十一碳烯-1-醇 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-十一碳烯-1-醇(5.20g，11.6mol)按實(shí)施例19-E中所述通法進(jìn)行處理，得到3.26g(85%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D-65°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3)，1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.2-1.4(8H，m，-(CH2)4-)，2.09(2H，m，＝CHCH2-)，3.63(1H，dd，J＝11.7和7.1Hz，H-1)，3.76(1H，dd，J＝11.7和4.0Hz，H-1)，3.81(1H，m，H-2)，5.58-5.65(2H，m，H-3和H-4)，5.95(1H，m，H-5)，7.44，7.59和8.06(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C18H25N3O3.0.5H2O C，63.51;H，7.70;N，12.34.
實(shí)測(cè)值C，63.45;H，7.45;N，12.29.
G.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十一碳烯-1-醇(4.17g，12.58mmol)和2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基溴化物[如P.Zimmermann和R.R.Schmidt.LiebigsAnn.Chem.，663-667(1988)所述](8.2g，20.0mmol)按實(shí)施例1-A中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到1.11g(13%)α-端基異構(gòu)體和5.72g(68%)β-端基異構(gòu)體。
α-端基異構(gòu)體針狀晶體m.p.67-68℃(己烷)。22D+70°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)2100(N3)，1752，1745和1722(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.2-1.4(8H，m，-(CH2)4-)，2.0，2.01，2.09和2.15(4×3H，4s，4×-OCOCH3)，2.08(2H，m，＝CH-CH2)，3.52(1H，dd，J＝10.7和7.7Hz，H-1)，3.88(1H，dd，J＝10.7和3.54Hz，H-1)，3.93(1H，m，H-2)，4.09(2H，m，H-6′)，4.24(1H，m，H-5)，5.13-5.18(2H，m，H-1′和H-2′)，5.34-5.39(1H，m，H-3′)，5.49(1H，dd，J＝3.3和1.2Hz，H-4′)，5.53-5.61(2H，m，H-3和H-4)，5.9-6.0(1H，m，H-5)，7.47，7.59和8.05(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C32H43N3O12 C，58.03;H，6.55;N，6.35.
實(shí)測(cè)值C，58.14;H，6.38;N，6.37.
β-端基異構(gòu)體澄清油狀物。22D-28°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2108(N3)，1750和1725(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.26-1.4(8H，m，-(CH2)4-)，1.99，2.03，2.11和2.16(4×3H，4s，4×-OCOCH3)，2.09(2H，m，＝CH-CH2)，3.60(1H，m，H-1)，3.85-3.97(2H，m，H-1和H-2)，4.12(2H，ABX系統(tǒng)，JAB＝11Hz，JAX＝5.07Hz和JBX＝5.1Hz，H-6′)，4.51(1H，d，J＝7.97Hz，H-1′)，5.02(1H，dd，J＝10.54和3.41Hz，H-3′)，5.25(1H，dd，J＝10.54和7.97Hz，H-2′)，5.39(1H，dd，J＝3.41和0.87Hz，H-4′)，5.53-5.62(2H，m，H-3和H-4)，5.94(1H，dt，J＝14.3和7.1Hz，H-5)，7.27，7.48和8.06(2H，1H和2H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C32H43N3O12C，58.03;H，6.55;N，6.35.
實(shí)測(cè)值C，57.89;H，6.29;N，6.30.
H.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯 在0-5℃，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯(0.720g，1.09mmol)在甲醇(30ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液用0.4ml(0.11mmol)0.29M甲醇鈉的甲醇溶液處理。在22℃經(jīng)歷2小時(shí)后，用Dowex-50W8%XL(H+)中和溶液，過(guò)濾，濃縮，用硅膠進(jìn)行色譜法(2.5×8cm)純化，用甲醇(10-20%)的氯仿梯度溶劑洗脫，得到0.439g(81%)標(biāo)題物質(zhì)，為粘稠的玻璃狀物。22D+45.5°(c＝1.1，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2100(N3)和1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.81(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)，1.2-1.4(8H，m，(CH2)4)，2.03(2H，m，＝CH-CH2)，3.4-3.6(5H，m，H-1，H-2′，H-3和CH2OH)，3.62(1H，寬t，H-5′)，3.70(1H，m，H-4′)，3.74(1H，dd，J＝10.8和J＝5.1Hz，H-1)，4.15(1H，m，H-2)，4.37(1H，d，J＝4.2Hz，OH，用D2O交換的)，4.42(1H，d，J＝6.2Hz，OH，用D2O交換的)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz，OH，用D2O交換的)，4.60(1H，d，J＝5.3Hz，OH，用D2O交換的)，4.70(1H，d，J＝3.34Hz，H-1′)，5.57(1H，dd，J＝14.8和J＝7.5Hz，H-4)，5.62(1H，dd，J＝7.5和J＝3.9Hz，H-3)，5.85(1H，dt，J＝14.8和J＝6.8Hz，H-5)，7.54，7.65和7.98(2H，1H和2H，3m，C6H5).
元素分析計(jì)算值C24H35N3O8.0.25H2O C，57.88;H，7.18;N，8.44.
實(shí)測(cè)值C，57.75;H，6.99;N，8.39.
I.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯 在22℃用苯甲醛(3ml)處理(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯(0.418g，0.847mmol)的98%甲酸(3ml)溶液。1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(75ml)稀釋;用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后所得殘余物用硅膠色譜法(2.5×12cm，用乙酸乙酯20-30%的甲苯梯度溶劑洗脫)純化，在乙酸乙酯和己烷混合物中研制后，得到0.390g(79%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.＝109-110℃;[α]22D+33°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)2138(N3)和1718(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.82(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)，1.2-1.4(8H，m，(CH2)4)，2.05(2H，m，＝CH-CH2)，3.53(1H，dd，J＝10.7和J＝7.35Hz，H-1)，3.65(1H，寬s，H-5′)，3.69(1H，m，經(jīng)D2O交換變?yōu)閐d，J＝10.3和J＝3.4Hz，H-2′)，3.74(1H，m與H-1重疊，H-3′)，3.77(1H，dd，J＝10.7和J＝4.9Hz，H-1)，4.02(2H，ABX系統(tǒng)的AB部分，JAX＝1.0，JBX＝1.4和JAB＝11.8Hz，△v＝25.2Hz，CH2O-6′)，4.16(2H，m，H-2和H-4′)，4.66(1H，d，J＝6.1Hz，OH，用D2O交換的)，4.32(1H，d，J＝5.9Hz，OH，用D2O交換的)，4.84(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.54(1H，s，CHC6H5)，5.59(1H，dd，J＝14.8和J＝7.6Hz，H-4)，5.64(1H，dd，J＝7.6和J＝3.9Hz，H-3)，5.87(1H，dd，J＝14.8和J＝6.8Hz，H-5)，7.35，7.43，7.55，7.68和7.98(3H，2H，1H和2H，5m，2×C6H5).
元素分析計(jì)算值C31H39N3O8 C，64.01;H，6.76;N，7.22.
實(shí)測(cè)值C，63.90;H，6.67;N，7.23.
J.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-4-十一碳烯
在0-5℃，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十一碳烯(0.350g，0.60mmol)的無(wú)水吡啶(8ml)溶液用苯甲酰氯(0.34g，2.4mmol)和少量4-二甲氨基吡啶的晶體處理。在0-5℃經(jīng)16小時(shí)后，加入甲醇(2ml)，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(2.5×10cm)純化，用乙酸乙酯(0-5%)的甲苯梯度溶劑洗脫，得到0.460g(96%)標(biāo)題物質(zhì)，為粘稠的油狀物。22D+119°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2105(N3)和1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t，J＝6.7Hz，CH3)，1.2-1.4(8H，m，(CH2)4)，2.07(2H，m，＝CH-CH2)，3.58(1H，dd，J＝10.3和J＝7.5Hz，H-1)，3.93(1H，dd，J＝10.3和J＝3.9Hz，H-1)，3.97(1H，m，H-2)，3.99(1H，寬s，H-5′)，4.20(2H，ABX系統(tǒng)的AB部分，JAX＝1.2Hz，JBX＝1.3Hz和JAB＝12.4Hz，△v＝79.2Hz，CH2O-6′)，4.70(1H，寬d，J＝3Hz，H-4′)，5.42(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.53-5.61(2H，m，H-3和H-4)，5.58(1H，s，CHC6H5)，5.78(1H，dd，J＝10.8和J＝3.3Hz，H-2′)，5.84(1H，dd，J＝10.8和J＝3.4Hz，H-3′)，5.92(1H，dt，J＝14.2和J＝6.7Hz，H-5)，7.34-7.6和8.0-8.02(14H和6H，2m，4×C6H5).
元素分析計(jì)算值C45H47N3O10 C，68.43;H，6.0;N，5.32.
實(shí)測(cè)值C，68.50;H，5.97;N，5.36.
K.(2S，3R，4E)-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-4-十一碳烯(0.450g，0.57mmol)的溶液用實(shí)施例1-5中所述通法進(jìn)行還原和酰化，所不同的是用己酰氯(0.080g，0.59mmol)作為?；瘎?。經(jīng)硅膠色譜法(2.5×12cm，乙酸乙酯10-20%的甲苯梯度溶劑)純化，得到0.413g(84%)標(biāo)題物質(zhì)，為油狀物。22D+13.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1660(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.85和0.90(2×3H，2t，J＝7.0和J＝6.8Hz，2×CH3)，1.2-1.4和1.55-1.65(14H，m，(CH2)4)和(CH2)3)，1.99(2H，m，＝CH-CH2)，2.14(2H，m，COCH2)，3.75(1H，dd，J＝10.9和J＝5.2Hz，H-1)，3.91(1H，dd，J＝10.9和J＝4.0Hz，H-1)，3.91(1H，寬s，H-5)，4.21(2H，ABX系統(tǒng)的AB部分，JAX＝1.1Hz，JBX＝1.3，JAB＝12.5Hz，△v＝88.9Hz，CH2O-6′)，4.55(1H，m，H-2)，4.66(1H，寬d，J＝3Hz，H-4′)，5.38(1H，d，J＝3.32Hz，H-1′)，5.49(1H，dd，J＝14.6和J＝7.41Hz，H-4)，5.53(1H，dd，J＝7.4和J＝5.3Hz，H-3)，5.56(1H，s，CHC6H5)，5.7-5.75(2H，m，H-5和NH)，5.76(1H，dd，J＝10.8和J＝3.3Hz，H-2′)，5.81(1H，dd，J＝10.8和J＝3.3Hz，H-3′)，7.3-7.6和7.9-8.05(14H和6H，2×m，4×C6H5).
元素分析計(jì)算值C51H79NO11 C，71.06;H，6.90;N，1.62.
實(shí)測(cè)值C，70.82;H，6.81;N，1.81.
L.(2S，3R，4E)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯 將(2S，3R，4E)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯(0.410g，0.476mmol)按實(shí)施例1-K所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.276g(75%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色無(wú)定形固體。22D+107°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1725(C＝O 酯)和1655(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.85和0.89(2×3H，2s，J＝7.0和J＝6.6Hz，2×CH3)，1.23-1.35和1.55-1.65(12H和2H，2m，(CH2)4)和(CH2)3)，1.99(2H，m，＝CH-CH2)，2.15(2H，m，COCH2)，3.79(1H，dd，J＝11.2和J＝5.4Hz，H-1)，3.88(1H，dd，J＝11.2和J＝4.0Hz，H-1)，3.91(1H，dd，J＝11.9和J＝4.2Hz，1H，CH2O-6′)，3.97(1H，dd，J＝11.9和J＝5.4Hz，CH2O-6′)，4.07(1H，寬t，J＝5Hz，H-5′)，4.45(1H，寬d，J＝2Hz，H-4′)，4.56(1H，m，H-2)，5.3(1H，d，J＝3.2Hz，H-1′)，5.49(1H，dd，J＝14.5和J＝7.3Hz，H-4)，5.53(1H，dd，J＝7.3和J＝6.0Hz，H-3)，5.67(1H，dd，J＝10.7和J＝2.6Hz，H-3′)，5.71(1H，dd，J＝10.7和J＝3.2Hz，H-2′)，5.76(1H，dt，J＝14.5和J＝7.0Hz，H-5)，5.82(1H，d，J＝9.3Hz，NH)，7.3-7.6和7.9-9.0(9H和6H，2m，3×C6H5).
M.(2S，3R，4E)-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯 將(2S，3R，4E)-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯(0.270g，0.35mmol)的無(wú)水吡啶(25ml)溶液用三氧化硫吡啶復(fù)合物(0.33g)處理，并將所得混合物在40℃保持8小時(shí)。將冷卻了的混合物用水(5ml)和固體碳酸氫鈉(0.5g)處理。在氣體已停止放出后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用氯仿和甲醇(7∶3)的混合物萃取。濃縮合并的萃取物，經(jīng)硅膠色譜法(3×11cm，用甲醇10-20%的氯仿梯度溶劑洗脫)純化，得到0.315g(92%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色無(wú)定形固體。22D+99°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1727(C＝O 酯)和1640(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.74和0.78(2×3H，2t，J＝7.15和J＝6.5Hz，2×CH3)，1.0-1.4(14H，m，(CH2)4)和(CH2)3)，1.87(2H，m，COCH2)，1.98(2H，m，＝CHCH2)，3.55(1H，dd，J＝10.4和J＝3.9Hz，H-1)，3.85(2H，m，H-1和H-5′)，4.12(1H，dd，J＝11.9和J＝2.6Hz，CH2O-6′)，4.27(1H，m，H-2)，4.32(1H，寬dd，CH2O-6′)，4.8(1H，寬d，J＝3Hz，H-4′)，5.14(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.41(1H，dd，J＝10.8和J＝3.4Hz，H-2′)，5.45-5.5(2H，m，H-3和H-3′)，5.57(1H，dd，J＝15.2和J＝7.4Hz，H-4)，5.72(1H，dt，J＝15.2和J＝6.6Hz，H-5)，7.35-7.4，7.45-7.61和7.81-7.93(4H，5H和7H，3×m，3×C6H5和NH).
元素分析計(jì)算值C44H53NO17S2Na2.2H2O C，52.12;H，5.67;N，1.38.
實(shí)測(cè)值C，52.12;H，5.43;N，1.45.
實(shí)施例11(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-[2，3-二-O-芐基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.乙基-4，6-O-亞芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷 在22℃，向攪拌著的乙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(1.3g，5.80mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入苯甲醛二甲縮羰(2.0ml，13.3mmol)，接著加入對(duì)甲苯磺酸(15mg)。將混合物攪拌1小時(shí)，然后加入三乙胺(約3ml)，真空蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和1M碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷沉淀出，得到標(biāo)題化合物(1.3g，72%)，為白色固體。
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.4Hz，-CH3)，2.57(1H，s，-OH)，2.59(1H，d，J＝10.1Hz，-OH)，2.70-2.90(2H，m，-SCH2-)，3.54(1H，d，J＝1.3Hz，H-5)，3.69(1H，ddd，J＝12.3，9.1和3.5Hz，H-3)，3.82(1H，ddd，J＝10.5，9.2和1.4Hz，H-2)，4.04(1H，dd，J＝12.5和1.8Hz，H-6)，4.27(1H，dd，J＝3.6和1.0Hz，H-4)，4.36(1H，dd，J＝12.3和1.8Hz，H-6)，4.35(1H，d，J＝9.5Hz，H-1)，3.55(1H，s，-O-CH-O-)，7.34-7.52(5H，m，-C6H5).
B.乙基-2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷 在22℃將乙基-4，6-O-亞芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(1.3g，4.17mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液加入到氫化鈉(980mg，60%的油懸浮液，24.5mmol，用己烷洗滌過(guò))中，并將該溶液攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃，加入芐溴(≈2ml，≈17mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液。將所得混合物在22℃攪拌約1小時(shí)，然后傾入冷的1M碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1M碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯(≈5ml)和己烷(≈150ml)研制半純化，得到標(biāo)題化合物(1.24g，60%)，為白色固體。
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)1.33(1H，t，J＝6.4Hz，-CH3)，2.69-2.88(2H，m，-CH2S-)，3.36(1H，br s，H-5)，3.59(1H，dd，J＝9.1和3.4Hz，H-3)，3.89(1H，t，J＝9.4Hz，H-2)，3.96(1H，dd，J＝12.3和1.8Hz，H-6)，4.16(1H，d，J＝3.4Hz，H-4)，4.31(1H，dd，J＝12.3和1.4Hz，H-6)，4.44(1H，d，J＝9.6Hz，H-1)，4.76(2H，br s，CH2-芐基)，4.83(1H，d，JAB＝10.2Hz，CH2-芐基)，4.87(1H，d，JAB＝10.2Hz，CH2-芐基)，5.48(1H，s，-O-CH-O-)，7.28-7.57(5H，m，-C6H5).
C.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 在使用甲苯而非乙醚的情況下，使乙基-2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(1.4g，2.85mmol)和(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八烯-1-醇(0.60g，1.40mmol)按實(shí)施例1-F中所述通法進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜法純化后，得到標(biāo)題化合物的α-端基異構(gòu)體(942mg，78%)和β-端基異構(gòu)體(257mg，21%)。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)α-端基異構(gòu)體3060，2930，2860(C-H)，2110(N3)和1720(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)α-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.25-1.38(22H，m，-(CH2)11-)，2.04-2.09(2H，m，＝CH-CH2)，3.58(1H，dd，J＝10.9和7.5Hz，H-1)，3.67(1H，br s，H-5′)，3.73(1H，dd，J＝10.9和4.7Hz，H-1)，3.92-3.97(1H，m，＝H-2)，4.00(1H，dd，J＝10.1和3.4Hz，H-3′)，4.01(1H，dd，J＝12.5和1.5Hz，H-6′)，4.09(1H，dd，J＝10.1和3.4Hz，H-2′)，4.19(1H，d，J＝3.4，H-4′)，4.21(1H，dd，J＝12.5Hz和1.3Hz，H-6′)，4.68(1H，d，JAB＝12.0Hz，CH2-芐基)，4.74(1H，d，JAB＝12.2Hz，CH2-芐基)，4.83(1H，d，JAB＝12.0Hz，CH2-芐基)，4.85(1H，d，JAB＝12.0Hz，CH2-芐基)，4.93(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.49(1H，s，-O-CH-O-)，5.58(1H，dd，J＝14.7和8.1Hz，H-4)，5.63(1H，dd，J＝8.1and4.1Hz，H-3)，5.90(1H，dt，J＝14.7和6.7Hz，H-5)，7.22-7.61和8.06-8.08(20H，2組m，4×-C6H5).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)β-端基異構(gòu)體0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.24-1.33(22H，m，-(CH2)11-)，1.99-2.04(2H，m，＝CH-CH2-)，3.33(1H，br s，H-5′)，3.57(1H，dd，J＝9.6和3.6Hz，H-3′)，3.61(1H，d，J＝4.7Hz，H-1)，3.89(1H，dd，J＝9.6和7.8Hz，H-2′)，3.98-4.05(3H，m，H-6′，H-2和H-1)，4.12(1H，d，J＝3.5Hz，H-4′)，4.30(1H，d，J＝12.5Hz，H-6′)，4.41(1H，d，J＝7.8Hz，H-1′)，4.76(1H，d，JAB＝12.4Hz，CH2(芐基))，4.78(1H，d，JAB＝12.4Hz，CH2(芐基))，4.84(1H，d，JAB＝10.8Hz，CH2(芐基))，4.94(1H，d，JAB＝10.8Hz，CH2(芐基))，5.50(2H，s，-O-CH-O-)，5.57(1H，dd，J＝15.4和7.9Hz，H-4)，5.68(1H，dd，J＝7.9和3.2Hz，H-3)，5.88(1H，dd，J＝15.3和6.7Hz，H-5)，7.28-7.59和8.06-8.09(20H，3組m，4×-C6H5).
D.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(306mg，0.36mmol)按實(shí)施例1-J中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(410mg，100%)，為白色固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3440(N-H)，3060，2930，2860(C-H)，1715和1675(C＝O).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.88(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.26-1.70(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，1.96-2.09(4H，m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.65(1H，br s，H-5′)，3.78(2H，br d，J＝4.3Hz，H-6′)，3.95(1H，dd，J＝10.1和3.4Hz，H-3′)，3.99(1H，d，J＝10.5Hz，H-1)，4.08(1H，dd，J＝10.1和3.4Hz，H-2′)，4.19(1H，d，J＝10.5Hz，H-1)，4.21(1H，d，J＝3.4Hz，H-4′)，4.40-4.52(1H，m，H-2)，4.72(1H，d，JAB＝11.3Hz，CH2-芐基)，4.82(1H，d，JAB＝11.3Hz，CH2-芐基)，4.75-4.82(2H，CH2-芐基)，4.95(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.46(1H，dd，J＝14.9和7.2Hz，H-4)，5.47(1H，s，-O-CH-O-)，5.58(1H，br t，J＝7.2Hz，H-3)，5.76(1H，dt，J＝14.9和6.5Hz，H-5)，5.89(1H，d，J＝9.1Hz，-NH-)，7.24-7.62和8.01-8.05(20H，2組m，4×-C6H5).
E.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(400mg，0.37mmol)按實(shí)施例1-K所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題物質(zhì)(239mg，66%)，為白色固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600(O-H)，344(N-H)，3060，2930，2860(C-H)，1720和1670(C＝O).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.19-1.28，1.40-1.5(48H，2組m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，1.95-2.16(4H，2組m，＝CH＝CH2和-CH2CONH-)，3.43(1H，dd，J＝10.3和6.2Hz，H-1)，3.49(1H，dd，J＝11.4和5.1Hz，H-6′))，3.53(1H，dd，J＝11.4和5.5Hz，H-6′)，3.61(1H，br t，J＝6.2Hz，H-5′)，3.67(1H，dd，J＝10.1和2.8Hz，H-3′)，3.67(1H，dd，J＝10.3和5.4Hz，H-1)，3.77(1H，dd，J＝10.1和3.5Hz，H-2′)，4.01(1H，d，J＝2.6Hz，H-4′)，4.35-4.40(1H，m，H-2)，4.52(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2-芐基)，4.58(1H，d，JAB＝12.2Hz，CH2-芐基)，4.61(1H，d，JAB＝12.2Hz，CH2-芐基)，4.68(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2-芐基)，4.64-4.69(1H，s，-OH)，4.88(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)，5.49(1H，dd，J＝7.5和5.5Hz，H-3)，5.55(1H，dd，J＝14.9和7.5Hz，H-4)，5.75(1H，dt，J＝14.9和6.7Hz，H-5)，7.20-7.38，7.47-7.52，7.61-7.66和7.95-7.97(15H，4組m，3×-C6H5)，7.86(1H，d，J＝8.9Hz，-NH-).
F.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(230mg，0.24mmol)按實(shí)施例1-L中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(142mg，50%)，為白色絨毛狀固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3430(N-H)，1725，1755和1635(C＝O).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.19-1.3，1.3-1.45(48H，2組m，-(CH2)11-和(CH2)13-)，1.95-2.05，2.05-2.10(4H，2組m，＝CH-CH2和-CH2CONH-)，3.56(1H，dd，J＝10.7和6.7Hz，H-1)，3.62(1H，dd，J＝10.0和3.5Hz，H-2′)，3.77(1H，dd，J＝10.0和2.7Hz，H-3′)，3.76-3.79(1H，m，H-5′)，3.85(1H，dd，J＝11.3和8.7Hz，H-6′)，4.10(1H，br d，J＝8.8Hz，H-1)，4.10(1H，dd，J＝11.3和2.0Hz，H-6′)，4.29(1H，d，JAB＝11.2Hz，CH2-芐基)，4.2-4.31(1H，m，H-2)，4.55(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2-芐基)，4.59(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2-芐基)，4.67(1H，J＝2.7Hz，H-4′)，4.92(1H，d，JAB＝11.9Hz，CH2-芐基)，4.92(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.50(1H，dd，J＝5.5Hz，H-3)，5.58(1H，dd，J＝15.0和7.5Hz，H-4)，5.72(1H，dt，J＝15.0Hz，H-5)，7.19-7.27，7.38-7.40，7.47-7.51，7.59-7.62和7.96-7.98(15H，5組m，3×-C6H5)和7.83(1H，d，J＝8.7Hz，-NH-).
實(shí)施例12(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯 在22℃在氬氣氛中，將攪拌著的實(shí)施例3-B中所述的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(626mg，0.68mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(29ml)溶液用對(duì)甲苯磺酸(39mg)處理。將所得混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。加入水(25ml)，接著加入對(duì)甲苯磺酸(55mg)，將其在室溫下攪拌2小時(shí)以上。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(6ml)稀釋?zhuān)萌野?0.195ml)處理，并在22℃攪拌15分鐘。真空濃縮該混合物，殘余物用甲苯共蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠色譜法(60g，30%-55%乙酸乙酯/甲苯)純化，得到標(biāo)題化合物(597mg，92%)。22D+34.3°(c＝1.0，CHCl3).
IR(純品)vmax(cm-1)3700-3150(O-H)和N-H)，3070-2700(C-H)，1720(C＝O 酯)，1650(C＝O 酰胺).
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.24-1.35(52H，m，與-C-(CH3)2重疊，-(CH2)10-，-(CH2)11-和-(CH2)5-)，1.35和1.48(6H，s，-C-(CH3)2)，1.56-1.63(4H，m，2×-CH2-)，2.00-2.08(6H，m，3×＝CH-CH2-)，2.15-2.25(3H，m，-NHCOCH2-和-OH)，2.77(1H，br s，-OH)，3.81(1H，dd，J＝11.1和5.2Hz，H-1)，3.79-3.93(4H，m，重疊的H-1，H-1，H-6′和H-2′)，4.19(1H，ddd，J＝6.4，4.0和2.1Hz，H-5′)，4.26(1H，dd，J＝6.6和2.1Hz，H-4′)，4.34(1H，t，J＝6.6Hz，H-3′)，4.55(1H，m，H-2)，4.82(1H，d，J＝3.8Hz，H-1′)，5.36(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.54(1H，dd，J＝15.3和7.4Hz，H-4)，5.66(1H，t，J＝7.4Hz，H-3)，5.88(1H，dt，J＝15.3和6.9Hz，H-5)，6.16(1H，d，J＝9.4Hz，-NH-)，7.44-8.05(5H，3m，-C6H5).
元素分析計(jì)算值C58H99NO9 C，72.99;H，10.45;N，1.47.
實(shí)測(cè)值C，73.10;H，10.35;N，1.62.
B.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[3，4-O-異亞丙基-2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在室溫下和在氬氣氛下，將三氧化硫吡啶復(fù)合物(0.693g，4.35mmol)加入到(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-2-(順式-15-二十四碳烯氨基)-4-十八烯(0.575g，0.6mmol)的吡啶(17ml)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后加入水(10ml)，接著加入固體碳酸氫鈉(1.46g)。真空蒸發(fā)溶劑，所得殘余物用甲醇(25m)研制并過(guò)濾。真空濃縮濾液，殘余物用硅膠色譜法(130g，10%-30%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.695g，100%)，為白色固體。22D+38.6°(c＝1.0，CHCl3/MeOH 8∶2).
IR(KBr)vmax(cm-1)3700-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1720(C＝O 酯)，1640(C＝O 酰胺).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.4Hz，2×-CH3)，1.20-1.35(57H，m，與-C-(CH3)2重疊，-(CH2)10-，-(CH2)11-，-(CH2)6-和-C(CH3)2)，1.39(3H，s，-C-(CH3)2)，1.39-1.46(2H，m，與-C-(CH3)2重疊，-CH2-)，1.95-2.16(8H，m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.40(1H，dd，J＝9.9和7.0Hz，H-1)，3.78(1H，dd，J＝9.9和6.6Hz，H-1)，3.82-3.88和4.09-4.13(4H，2m，H-6′，H-4′和H-5′)，3.98(1H，dd，J＝8.4和5.0Hz，H-3′)，4.0(1H，dd，J＝8.4和3.1Hz，H-2′)，4.27(1H，m，H-2)，5.07(1H，d，J＝3.1Hz，H-1′)，5.32(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.51(1H，dd，J＝7.4和4.6Hz，H-3)，5.55(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz，H-4)，5.74(1H，dt，J＝14.4和6.9Hz，H-5)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz，-NH-)，7.49-7.96(5H，3m，-C6H5).
C.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[3，4-O-異亞丙基-2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯(0.695g，0.6mmol)用三氟乙酸(90%，17ml)處理，并在室溫下將該所得懸浮液攪拌30分鐘。真空濃縮混合物，殘余物用甲苯(2×25ml)共蒸發(fā)。然后殘余物溶于甲醇/氯仿(2∶8，40ml)混合物中，并用Rexyn 102(Na+)樹(shù)脂處理。將混合物攪拌約15分鐘。過(guò)濾樹(shù)脂，將其用甲醇/氯仿(2∶8)混合物洗滌。最后真空濃縮濾液。所得殘余物用硅膠色譜法(150g，10%-30%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(0.66g，98%)，為灰白色固體。22D+32.3°(c＝1.0，CHCl3/MeOH 8∶2).
IR(KBr)vmax(cm-1)3700-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1685(C＝O 酰胺)，1210(S＝O).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.83-0.86(6H，m，2×-CH3)，1.20-1.49(56H，m，-(CH2)10-，-(CH2)12-和-(CH2)6-)，1.95-2.18(8H，m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.39-3.43(1H，m，H-1)，3.66-3.86(6H，m，H-1，H-3′，H-4′，H-5′和H-6′)，4.23-4.30(1H，m與H-2′重疊，H-2)，4.28(1H，dd，J＝10.0和3.6Hz，H-2′)，4.62(1H，d，J＝3.7Hz，-OH)，4.82(1H，d，J＝3.2Hz，-OH)，4.86(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.31(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.48(1H，dd，J＝7.3和4.8Hz，H-3)，5.56(1H，dd，J＝15.1和7.3Hz，H-4)，5.74(1H，dt，J＝15.1和6.8Hz，H-5)，7.40-7.96(5H，3m，-C6H5)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz，-NH-).
實(shí)施例13(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[3，4-二-O-苯甲?；?2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在0℃下，向攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯(205mg，0.18mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入苯甲酰氯(104ml，0.90mmol)，接著加入二甲氨基吡啶(1個(gè)晶體)。將混合物在22℃攪拌2小時(shí)，再加入苯甲酰氯(11μl，0.09mmol)。將混合物再在22℃攪拌30分鐘，然后加入甲醇(1.5ml)，并繼續(xù)攪拌15分鐘。真空蒸發(fā)混合物，所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法(≈130g，5%-25%甲醇/氯仿)純化。將殘余物溶于甲醇/氯仿(12ml，2∶8)中，并用Rexyn 102(Na+)樹(shù)脂處理，將所得混合物攪拌1小時(shí)，經(jīng)微纖維紙過(guò)濾，并真空蒸發(fā)。殘余物與甲苯共蒸發(fā)，然后經(jīng)硅膠柱色譜法(72g，10%-25%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(116mg，49%)，為白色固體。22D+67.6°(c＝1.0，CHCl3/MeOH 8∶2).
IR(KBr)vmax(cm-1)3700-3150(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1735(C＝O 酯)，1640(C＝O 酰胺)，1270(S＝O).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.83(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.20-1.46(56H，m，-(CH2)10-，-(CH2)12-和-(CH2)6-)，1.94-2.18(8H，m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.60(1H，dd，J＝10.1和7.3Hz，H-1)，3.72(1H，dd，J＝10.3和6.9Hz，H-6′)，3.79(1H，dd，J＝10.3和6.4Hz，H-6′)，3.86(1H，dd，J＝10.0和5.7Hz，H-1)，4.33-4.40(2H，m，H-2和H-5′)，4.63(1H，dd，J＝10.8和3.4Hz，H-2′)，5.28-5.36(4H，m，H-1′，H-3′和順式-CH＝CH-)，5.54(1H，dd，J＝7.3和4.7Hz，H-3)，5.62(1H，dd，J＝15.0和7.3Hz，H-4)，5.67(1H，d，J＝3.0Hz，H-4′)，5.79(1H，dt，J＝15.0和6.7Hz，H-5)，7.36-9.21(16H，4m，3×-C6H5和-NH-).
實(shí)施例14(2S，3R，4E)-3-羥基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃下和在氬氣氛下，將新鮮制備的甲醇鈉的甲醇溶液(0.2M，1.07ml，0.21mmol)加入到攪拌著的(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯(0.372g，0.33mmol)的甲醇(13ml)和二氯甲烷(13ml)溶液中。將混合物攪拌47小時(shí)，然后加入Dowex-50W8%XL100-200目樹(shù)脂，直到混合物的pH達(dá)到約7為止。將樹(shù)脂過(guò)濾，并用氯仿/甲醇(7∶3)混合物洗滌。然后濾液用Rexyn102(Na+)樹(shù)脂處理，并攪拌約15分鐘。將樹(shù)脂過(guò)濾，并再用氯仿/甲醇(7∶3至1∶9)混合物洗滌。最終將濾液進(jìn)行真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法(80g，10%-35%甲醇/氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(0.157g，47%)，為白色無(wú)定形固體。
IR(KBr)vmax(cm-1)3700-3100(O-H和N-H)，2930，2860(C-H)，1735(C＝O 酯)，1640(C＝O 酰胺)，1250和1010(S＝O).
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.22-1.50(56H，m，-(CH2)10-，-(CH2)12-和-(CH2)6-)，1.89-2.12(8H，m，3×＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.45(1H，dd，J＝9.8和5.2Hz，H-1)，3.57(1H，dd，J＝9.8和3.8Hz，H-1)，3.67-3.84(6H，m，H-6′，H-4′，H-3′，H-2和H-3)，3.97(1H，br t，J＝6.8Hz，H-5′)，4.24(1H，dd，J＝10.3和3.6Hz，H-2′)，4.56(1H，d，J＝4.0Hz，-OH)，4.74(1H，d，J＝4.1Hz，-OH)，4.84-4.86(1H，m，與H-1′重疊，-OH)，4.85(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.27-5.33(2H，m，順式-CH＝CH-)，5.34(1H，dd，J＝8.5Hz，-NH-).
實(shí)施例15(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將實(shí)施例1-G中所述的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.729g，1.23mmol)按實(shí)施例1-J中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.772g(78%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。
m.p.＝59-60℃(丙酮).[α]22D+50.5°(c＝1.0，MeOH).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1650(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.2-1.6(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13-)，2.0和2.09(2×2H，2m，＝CH-CH2和-NHCOCH2-)，3.37-3.69(8H，m，H-1，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′和H-6′)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz，-OH)，4.35(1H，d，J＝4.2Hz，-OH)，4.36(1H，m，與OH重疊，H-2)，4.50(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，4.54(1H，d，J＝5.1Hz，-OH)，4.61(1H，d，J＝2.8Hz，H-1′)，5.47-5.55(2H，m，H-3和H-4重疊)，5.77(1H，dt，J＝6.5和J＝14.2Hz，H-5)，7.50，7.64和7.95(2H，1H和2H，3m，-C6H5)，7.80(1H，d，J＝9.1Hz，-NH-).
元素分析計(jì)算值C47H81NO9 C，70.02;H，10.15;N，1.74.
實(shí)測(cè)值C，70.03;H，10.13;N，1.96.
B.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.764g，0.95mmol)按實(shí)施例12-A中所述通法進(jìn)行處理，得到0.793g(99%)標(biāo)題物質(zhì)，為粘稠的玻璃狀物。22D+38°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1722(C＝O 酯)和1647(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.19(51H，m，-(CH2)11--(CH2)13和-C(CH3)2-)，1.34(3H，s，-C(CH3)2-)，1.99和2.07(2×2H，2m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.42-3.55(4H，m，H-1，H-2′和H-6′)，3.68(1H，dd，J＝5.7和10.3Hz，H-1)，3.88(1H，m，H-5′)，4.01(1H，dd，J＝5.8和7.1Hz，H-3′)，4.10(1H，dd，J＝2.2和5.8Hz，H-4′)，4.35(1H，m，H-2)，4.6(1H，d，J＝3.45Hz，H-1′)，4.67(1H，t，J＝5.4Hz，-OH，用D2O交換的)，4.80(1H，d，J＝6.5Hz，-OH，用D2O交換的)，5.47(1H，dd，J＝5.8和7.7Hz，H-3)，5.51(1H，dd，J＝7.7和14.6Hz，H-4)，5.76(1H，dt，J＝6.7和14.6Hz，H-5)，7.48，7.63和7.94(2H，1H和2H，3m，-C6H5)，7.80(1H，d，J＝9Hz，-NH-).
元素分析計(jì)算值C50H85NO9 C，71.14;H，10.15;N，1.66.
實(shí)測(cè)值C，71.08;H，10.14;N，1.86.
C.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[3，4-O-異亞丙基-2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.757g，0.89mmol)按實(shí)施例12-B中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.814g(87%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+39°(c＝1.0，MeOH).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1725(C＝O 酯)和1635(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.1-1.5(51H，m，-C(CH3)2-，-(CH2)11-和-(CH2)13)，1.39(3H，s，-C(CH3)2-)，1.96-2.17(4H，m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.40(1H，dd，J＝6.9和9.9Hz，H-1)，3.78(1H，dd，J＝6.7和9.9Hz，H-1)，3.87(2H，m，H-6′)，3.99(1H，dd，J＝4.8和8.35Hz，H-3′)，4.05(1H，dd，J＝3.1和8.4Hz，H-2′)，4.10(1H，d，J＝4.8Hz，H-4′)，4.11(1H，m，與H-4′重疊，H-5′)，4.27(1H，m，H-2)，5.08(1H，d，J＝3.1Hz，H-1′)，5.52(1H，dd，J＝4.5和7.4Hz，H-3)，5.56(1H，dd，J＝7.4和14.4Hz，H-4)，5.75(1H，dt，J＝6.6和14.4Hz，H-5)，7.51，7.62和7.95(2H，1H和2H，3m，-C6H5)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz，-NH-).
元素分析計(jì)算值C50H83NO15S2Na2.3H2O C，54.48;H，8.14;N，1.27.
實(shí)測(cè)值C，54.63;H，7.52;N，1.44.
D.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[3，4-O-異亞丙基-2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.810g，0.773mmol)在四氫呋喃(20ml)和80%乙酸水溶液(20ml)混合物中的溶液在55℃加熱2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(15%-30%甲醇/氯仿)純化，得到0.708g(91%)標(biāo)題物質(zhì)，為玻璃狀固體。22D+41.5°(c＝1.0，MeOH).
IR(KBr)vmax(cm-1)1725(C＝O 酯)和1640(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.2-1.5(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13)，1.95-2.2(4H，m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.41(1H，dd，J＝7.1和10.1Hz，H-1)，3.65-3.85(6H，m，H-1，H-3′，H-4′，H-5′和H-6′)，4.25(1H，m，與H-2′重疊，H-2)，4.29(1H，dd，J＝3.6和9.8Hz，H-2′)，4.62(1H，d，J＝3.7Hz，-OH，用D2O交換的)，4.83(1H，d，J＝3.4Hz，-OH，用D2O交換的)，4.86(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.49(1H，dd，J＝4.7和7.3Hz，H-3)，5.56(1H，dd，J＝7.3和15.0Hz，H-4)，5.73(1H，dt，J＝6.6和15.0Hz，H-5)，7.50，7.62和7.95(2H，1H和2H，3m，-C6H5)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz，-NH-).
實(shí)施例16(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[3，4-二-O-苯甲?；?2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(0.345g，0.342mmol)按實(shí)施例13-A所述通法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)色譜法純化和冷凍干燥后得到0.285g(68%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+68°(c＝1.0，MeOH).
HPLC用ZorbaxRx-C8，3.9mm×30cm，洗脫乙腈/0.01M乙酸銨水溶液，75∶25，流速1毫升/分鐘，UV檢測(cè)器239nm，保留時(shí)間3.8分鐘，純度94%。
IR(KBr)vmax(cm-1)1730(C＝O 酯)和1660(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.0-1.4(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13)，1.96-2.22(2×2H，2m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.71(1H，br t，H-1)，3.80(1H，dd，J＝5.8和10.2Hz，H-1)，4.0(2H，br d，H-6′)，4.37(1H，寬，H-5′)，4.65(1H，dd，J＝3.3和10.8Hz，H-2′)，4.9(1H，寬，H-2)，5.20(1H，d，J＝3.3Hz，H-1′)，5.26(1H，br d，H-3′)，5.48(1H，dd，J＝8.4和15.3Hz，H-4)，5.66(1H，br s，H-4′)，5.80(1H，dt，J＝6.6和J＝15.3Hz，H-5)，5.92(1H，t，H-3)，7.35-8.2(16H，m，3×-C6H5和-NH-).
實(shí)施例17(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.200g，0.198mmol)按實(shí)施例14-A中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到0.141g(79%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+40°(c＝0.53，MeOH).
HPLC用ZorbaxRx-C8，4.6mm×25cm，洗脫乙腈/0.01M乙酸銨水溶液，60∶40，流速1毫升/分鐘，UV檢測(cè)器210nm，保留時(shí)間4.5分鐘，純度99%。
IR(KBr)vmax(cm-1)1630(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.1-1.5(48H，m，-(CH2)11-和-(CH2)13)，1.42和1.92(2×2H，2m，＝CH-CH2-和-NHCOCH2-)，3.46(1H，dd，J＝5.3和J＝10.0Hz，H-1)，3.58(1H，dd，J＝3.9和10.0Hz，H-1)，3.65-3.85(6H，m，H-2，H-3′，H-4′，H-5′和H-6′)，3.97(1H，m，H-3)，4.25(1H，dd，J＝3.7和10.3Hz，H-2′)，4.57(1H，d，J＝4.0Hz，-OH，用D2O交換的)，4.74(1H，d，J＝4.1Hz，-OH，用D2O交換的)，4.85(1H，d，J＝1.6Hz，-OH，用D2O交換的)，4.86(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.34(1H，dd，J＝6.8和15.4Hz，H-4)，5.54(1H，dt，J＝6.7和15.4Hz，H-5)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz，-NH-).
實(shí)施例18(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八烯-1-醇(1.0g，2.43mmol)和2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基溴化物(0.86g，2mmol)的二氯甲烷溶液冷卻至-25℃，并用三氟甲磺酸銀(0.625g，2.43mmol)處理。攪拌1小時(shí)后，加入可力丁(0.606g，5mmol)使反應(yīng)中止。用硅藻土過(guò)濾出不溶性鹽。濾液用冷的稀鹽酸洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠色譜法(5-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.837g，55%)。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)2105(-N3)，1752(-OAc)，1723(-OBz).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.83Hz，-CH3)，1.25(2OH，brs，-(CH2)10)，1.39(2H，m，-CH2-)，2.01，2.06，2.07，2.17(4×3H，4s，4-OAc)，2.09(2H，m，CH2(烯丙基))，3.55(1H，dd，J＝10.67和8.28Hz，H-1)，3.84(1H，dd，J＝10.73和3.85Hz，H-1)，3.99-4.04(2H，m，H-2，H-5′)，4.11(1H，dd，J＝12.25和2.33Hz，H-6′)，4.29(1H，dd，J＝12.27和5.34Hz，H-6′)，4.89(1H，d，J＝1.55Hz，H-1′)，5.27-5.32(2H，m，-2′，H-4′)，5.37(1H，dd，J＝10.02和3.25Hz，H-3′)，5.56-5.62(2H，m，H-3，H-4)，5.91-6.00(1H，m，H-5)，7.45-8.07(5H，3m，-C6H5).
B.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 在室溫下，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.829g，1.09mmol)的乙醇(15ml)溶液用1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(0.135g，1.09mmol)處理。30分鐘后，出現(xiàn)一些脫苯甲?；饔?debenzoylation)，反應(yīng)混合物用冰冷卻。再經(jīng)180分鐘后，加入乙酸(0.066g，1.1mmol)，并蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠色譜法(5-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.51g，79%)，為玻璃狀糖漿。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600，3400(-OH)，2108(-N3)，1721(-OBz)1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.83(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，1.10-1.40(22H，br s，-(CH2)11)，2.02(2H，m，CH2(烯丙基))，3.7-3.28(7H，m，H-1，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′，2×H-6′)，3.80(1H，dd，J＝10.61和4.50Hz，H-1)，4.10(1H，m，H-2)，4.64(1H，d，J＝1.38Hz，H-1′)，5.48-5.90(3H，2m，H-3，H-4，H-5)，7.48-8.0(5H，3m，Ar).
C.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.750g，1.27mmol)和苯甲醛二甲縮羰(0.193g，1.27mmol)的二氯甲烷(10ml)和乙腈(25ml)溶液冷卻至5℃，并用三甲基甲硅烷基氯化物(0.138g，1.27mmol)逐滴處理。30分鐘后，加入另一部分苯甲醛二甲縮羰(0.097g，0.64mmol)。再攪拌30分鐘后，溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涮妓釟溻c溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)有機(jī)相，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(10%乙腈的二氯甲烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(507mg，59%)，為無(wú)色膠狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3595(-OH)，2150(-N3)，1721(C＝O).
1H NMR 400 MHz(DMSO)δ(ppm)0.84(3H，t，J＝6.81Hz，-CH3)，1.10-1.40(22H，br s，-(CH2)11)，2.04(2H，m，CH2(烯丙基))，3.51(1H，dd，J＝7.4和10.4Hz，H-1)，3.64(1H，m，H-5′)，3.70-3.90(5H，2m，H-6′，H-4′，H-3′，H-2′，H-1)，4.09(1H，dd，J＝4.62和9.81Hz，H-6′)，4.18(1H，m，H-2)，4.73(1H，s，H-1′)，5.58-5.70(3H，m，H-3，H-4，-OCHO-)，5.83-5.89(1H，m，H-5)，7.34-8.0(10H，5m，5-C6H5).
D.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(500mg，0.74mmol)的吡啶(5ml)溶液在冰中冷卻，并用苯甲酰氯(620mg，4.41mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)處理。將混合物在5℃攪拌1.5小時(shí)，在20℃攪拌20小時(shí)，然后加入甲醇(1ml)，再保持?jǐn)嚢?小時(shí)。溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涞奶妓釟潲}和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)有機(jī)相，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(10%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到631mg(97%)標(biāo)題化合物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)2110(-N3)，1730(-OBz).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.86Hz，-CH3)，1.24-1.55(22H，br s和m，-(CH2)11)，2.10(2H，m，CH2(烯丙基))，3.59(1H，dd，J＝10.55和8.31Hz，H-1)，3.95(2H，dd，J＝10.55和4.08Hz，H-1′，t，J＝10.27Hz，H-6′)，4.06-4.16(2H，m，H-2，H-5′)，4.30-4.40(2H，dd，J＝10.10和4.80Hz，H-6′，t，J＝9.97Hz，H-4′)，5.09(1H，d，J＝1.83Hz，H-1′)，5.55-5.66(2H，m，H-3，H-4)，5.67(1H，s，-OCHO-)，5.76(1H，dd，J＝3.53和1.51Hz，H-2′)，5.83(1H，dd，J＝10.27和3.56Hz，H-3′)，6.0(1H，m，H-5)，7.30-8.10(20H，5m，Ar).
E.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 向(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(382mg，0.43mmol)的吡啶(10ml)和水(2ml)溶液中鼓泡通入硫化氫達(dá)10分鐘。將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，并再次用H2S處理5分鐘。靜置達(dá)8小時(shí)后，再次向溶液中鼓泡通入H2S(5分鐘)。再經(jīng)20分鐘后，起始原料消失。蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲苯共沸三次。將該粗胺溶于四氫呋喃(12ml)和50%乙酸鈉溶液(2ml)的混合物中。向該混合物中滴加入棕櫚酰氯(118mg，0.43mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂美涞奶妓釟溻c溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(1%乙腈的二氯甲烷溶液)純化，得到240mg(51%)標(biāo)題化合物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)1730(-OBz)，1677(酰胺)，1603(＞＝＜)1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，2重疊的t，2×CH3)，1.23-1.39(46H，m，和br s，-(CH2)11和-(CH2)12)，1.67(2H，m，-(CH2)-)，2.09(2H，m，CH2(烯丙基))，2.27(2H，m，-COCH2-)，3.75(1H，dd，J＝3.86和10.47Hz，H-1)，3.92(1H，t，J＝10.27Hz，H-6′)，3.96(1H，dd，J＝4.32和10.62Hz，H-1)，4.05(1H，m，H-5′)，4.30(1H，t，J＝9.61Hz，H-4)，4.32(1H，dd，J＝4.06和10.33Hz，H-6)，4.57(1H，m，H-2)，4.96(1H，d，J＝0.94Hz，H-1′)，5.58-5.71(3H，m，H-3，H-4，-OCHO-)，5.73(1H，dd，J＝1.41和3.53Hz，H-2′)，5.79(1H，dd，J＝3.57和10.23Hz，H-3′)，5.97(2H，m，H-5，＝NH)，7.31-8.08(20H，6m，Ar).
F.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 向(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(2，3-二-O-苯甲?；?4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(240mg，0.218mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入90%三氟乙酸水溶液(0.15ml)。因?yàn)樵谑覝叵陆?jīng)24小時(shí)后反應(yīng)不完全，所以再次加入另一部分試劑(50%TFA-水，0.3ml)，并繼續(xù)攪拌16小時(shí)以上。然后將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。該二醇粗品經(jīng)硅膠色譜法(0-15%乙腈的二氯甲烷溶液)純化，得到176mg(80%)標(biāo)題化合物。
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.72Hz，2×-CH3)，1.25-1.40(46H，br s，-(CH2)12-和-(CH2)11)，1.66(2H，m，-CH2-)，2.08(2H，m，CH2(烯丙基))，2.25(3H，m，N-COCH2，-OH)，2.85(1H，d，J＝4.97，-OH)，3.79(1H，dd，J＝5.12和10.73Hz，H-1)，3.87(1H，m，H-5′)，3.93-4.01(3H，m，2×H-6′，H-1)，4.30(1H，dt，J＝4.92和9.68Hz，H-4′)，4.60(1H，m，H-2)，4.90(1H，d，J＝1.60Hz，H-1′)，5.51(1H，dd，J＝3.38和9.80Hz，H-3′)，5.58(1H，dd，J＝1.72和3.28Hz，H-2′)，5.55-5.67(2H，m，H-3，H-4)，5.90-5.97(2H，m，H-5，NH)，7.75-8.06(15H，6m，Ar).
G.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲酰基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯(217mg，0.214mmol)和三氧化硫吡啶復(fù)合物(136mg，0.851mmol)的吡啶(15ml)溶液在60℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻(用冰水)，并加入碳酸氫鈉(197mg，2.4mmol)的水(4ml)溶液。將全部混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物與甲苯共沸兩次。剩余的固體用氯仿-甲醇(4∶1)研制并過(guò)濾。最后蒸發(fā)濾液，并將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(5、10、15%甲醇的氯仿溶液)純化，得到235mg產(chǎn)物。該玻璃狀產(chǎn)物溶于20%甲醇-氯仿中，并在AmberliteIKF-64樹(shù)脂(Na型，850mg)存在下攪拌1小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，樹(shù)脂用甲醇-二氯甲烷(1∶1)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，將二硫酸鹽再溶于二噁烷中，冷凍并冷凍干燥，得到240mg(92%)標(biāo)題化合物，為白色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)1725(-OBz)，1650(N-CO)，1602(＞＝＜).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，2重疊的t，2×CH3)，1.10-1.33(46H，m and br s，-(CH2)12-，-(CH2)11-)，1.46(2H，m，-CH2-)，2.02-2.13(4H，m，-COCH2-，CH2(烯丙基))，3.61(1H，dd，J＝6.96和10.52Hz，H-1)，3.82(1H，dd，J＝9.18和10.97Hz，，H-5′)，3.91(1H，dd，J＝5.23和10.57Hz，H-1)，3.95(1H，dt，J＝1.32和9.61Hz，H-6′)，4.35-4.46(3H，m，H-4′，H-6′，H-2)，4.95(1H，d，J＝0.98Hz，H-1′)，5.41-5.46(2H，m，H-2′，H-3′)，5.51(1H，m，H-3)，5.61(1H，m，H-4)，5.79(1H，m，H-5)，7.35-8.03(16H，多組m，N-H，3×-Ar).
實(shí)施例19(2S，3R，4E)-1-[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯
A.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-2-十六烷酰氨基-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-(3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-4-十八烯(1.51g，1.79mmol)的無(wú)水吡啶(25ml)溶液在0℃下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.32g，2.12mmol)處理，并將所得混合物在22℃攪拌18小時(shí)。然后加入更多的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.12g，0.80mmol)并將溶液再攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。蒸發(fā)溶劑后，將所得殘余物在硅膠上用色譜法(用甲苯-乙酸乙酯(8∶2)洗脫)純化，得到1.34g(78%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色玻璃狀物。22D+45°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)1738(C＝O 酯)和1645(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.07和0.08(2×3H，2s，SiCH3)，0.9(15H，m，Si-t-Bu和2×CH3)，1.3和1.6(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)1.34和1.48(2×3H，2s，C(CH3)2)，2.04(2H，m，COCH2)，2.18(2H，m，＝CHCH2)，2.69(1H，d，J＝6.4Hz，OH，用D2O交換的)，3.68(1H，dd，J＝4.7和10.8Hz，H-1)，3.75(1H，dd，J＝6.4和J＝10.0Hz，H-6′)，3.75(1H，m，與H-6′重疊，H-2′)，3.84(1H，dd，J＝6.7和J＝10.0Hz，H-6′)，3.88(1H，dd，J＝3.4和J＝10.8Hz，H-1)，4.10(1H，m，H-5′)，4.25(2H，m，H-3′和H-4′)，4.51(1H，m，H-2)，4.73(1H，d，J＝3.64Hz，H-1′)，5.54(dd，J＝7.5，H-4)，5.66(1H，寬t，J＝7.3Hz，H-3)，5.88(1H，dt，J＝6.75和J＝15.3Hz，H-5)，5.96(1H，d，J＝9.3Hz，NH)，7.45，7.58和8.03(2H，1H和2H，3m，C6H5).
元素分析計(jì)算值C56H99NO9Si C，70.17;H，10.41;N，1.46.
實(shí)測(cè)值C，70.25;H，10.53;N，1.53.
B.(2S，3R，4E)-1-(2-O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯 在22℃用苯甲酰氯(0.31ml，2.67mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.020g)處理(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-2-十六烷酰氨基-4-十八烯(1.29g，1.34mmol)的吡啶(25ml)溶液。1小時(shí)后，加入甲醇(5ml)，并真空蒸發(fā)溶液。殘余物用乙酸乙酯(200ml)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c溶液、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑得到一種油狀物，將其進(jìn)行硅膠色譜法(23×13cm)純化，用乙酸乙酯(0-6%)的甲苯梯度溶劑洗脫，得到1.35g(94%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色無(wú)定形固體。22D+50°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1725(C＝O 酯)和1648(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.1和0.105(2×3H，2s，SiCH3)，0.9(15H，m，Si-t-Bu和2×CH3)，1.1-1.6(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)1.36和1.55(2×3H，2s，C(CH3)2)，1.95-2.08(4H，m，COCH2和＝CH-CH2)，3.62(1H，dd，J＝5.2和J＝10.6Hz，H-1)，3.8-3.9(2H，m，H-1和H-6′)，3.92(1H，dd，J＝6.8和J＝9.95Hz，H-6′)，4.12(1H，m，H-5′)，4.34(1H，dd，J＝2.3和J＝5.5Hz，H-4′)，4.46(1H，m，H-2)，4.50(1H，dd，J＝7.7和J＝5.5Hz，H-3′)，5.04(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，5.19(1H，dd，J＝7.7和J＝3.6Hz，H-2′)，5.48(1H，dd，J＝15.1和J＝7.3Hz，H-4)，5.55(1H，寬t，H-3)，5.63(1H，d，J＝9.2Hz，NH)，5.78(1H，dt，J＝15.1和J＝6.7Hz，H-5)，7.42，7.54，7.96和8.06(4H，2H，2H和2H，4m，2×C6H5).
元素分析計(jì)算值C63H103NO10Si C，71.21;H，9.77;N，1.32.
實(shí)測(cè)值C，71.40;H，9.77;N，1.42.
C.(2S，3R，4E)-1-(2-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯
在22℃將(2S，3R，4E)-1-(2-O-苯甲?；?6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯(1.31g，1.23mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液用5ml 90%的三氟乙酸水溶液處理。1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法(2.5×13cm)純化。用甲醇(0-10%)的氯仿梯度溶劑洗脫，得到0.852g(76%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+50.5°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1722(C＝O 酯)和1642(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.844和0.846(2×3H，2t，J＝6.6和J＝6.3Hz，2×CH3)，1.1-1.4(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.8-2.0(4H，m，COCH2和＝CH-CH2)，3.41(1H，dd，J＝10.3和J＝7.1Hz，H-1)，3.52(2H，m，經(jīng)D2O交換后成為ABX系統(tǒng)的AB部分，JAX＝5.75，JBX＝6.6和JAB＝10.9Hz，△v＝23.9Hz，CH2OH-6′)，3.71(1H，dd，J＝10.3和J＝4.5Hz，H-1)，3.74(1H，寬t，H-5′)，3.84(1H，m，變成d，J＝3.2Hz(用D2O交換)，H-4′)，4.0(1H，m，經(jīng)D2O交換變?yōu)閐d，J＝10.3和J＝3.2Hz，H-3′)，4.30(1H，m，H-2)，4.60(1H，t，J＝5.5Hz，OH，用D2O交換的)，4.76(1H，d，J＝4.38Hz，OH，用D2O交換的)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz，H-1′)，4.97(1H，d，J＝6.6Hz，OH，用D2O交換的)，5.08(1H，dd，J＝10.3和J＝3.6Hz，H-2′)，5.42(1H，dd，J＝7.5和J＝5.8Hz，H-3)，5.50(1H，dd，J＝15.1和J＝7.5Hz，H-4)，5.72(1H，dt，J＝15.1和J＝6.68Hz，H-5)，7.81(1H，d，J＝8.9Hz，NH)，7.46，7.61，7.87和7.97(4H，2H，2H和2H，4m，2×C6H5).
元素分析計(jì)算值C54H85NO10 C，71.41;H，9.43;N，1.54.
實(shí)測(cè)值C，71.36;H，9.39;N，1.60.
D.(2S，3R，4E)-1-[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-1-(2-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷氨基-4-十八烯(0.80g，0.88mmol)的無(wú)水吡啶(40ml)溶液用三氧化硫吡啶復(fù)合物(1.68g，10.6mmol)處理，并將所得混合物在60℃攪拌24小時(shí)。然后將冷卻后的反應(yīng)混合物用水(5ml)處理，10分鐘后接著用2g固體碳酸氫鈉處理。在氣體停止釋放后，將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物用氯仿和甲醇(7∶3)的混合物研制，并過(guò)濾。濃縮濾液，經(jīng)硅膠色譜法(2.5×13cm)純化。用甲醇-水-氯仿(從20∶0∶80到40∶10∶50)梯度溶劑洗脫，得到1.06g(99%)標(biāo)題物質(zhì)，為玻璃狀固體。22D+68.6°(c＝1.0，CHCl3-MeOH;7-3).
HPLC用ZorbaxRCX-8，4.6×250cm，洗脫25%0.01M乙酸銨的含水乙腈溶液，流速0.5毫升/分鐘，UV檢測(cè)器239nm，保留時(shí)間6.3分鐘，純度95.5%。
IR(KBr)vmax(cm-1)1725(C＝O 酯)和1650(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.84(6H，t，J＝6.7Hz，2×CH3)，1.0-1.4(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.6-1.9(2H，m，＝CH-CH2)，1.97(2H，m，COCH2)，3.49(1H，dd，J＝10.6和J＝8.1Hz，H-1)，3.81(1H，dd，J＝10.6和J＝4.1Hz，H-1)，3.85(1H，dd，J＝12.1和J＝8.6Hz，H-6′)，4.09(1H，dd，J＝12.1和J＝2.3Hz，H-6′)，4.18(1H，m，H-5′)，4.2(1H，m，H-2)，4.71(1H，dd，J＝10.6和J＝3.07Hz，H-3′)，4.81(1H，d，J＝3.07Hz，H-4′)，5.03(1H，dd，J＝10.6和J＝3.7Hz，H-2′)，5.09(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，5.37(1H，dd，J＝7.4和J＝5.1Hz，H-3)，5.50(1H，dd，J＝15.3和J＝7.4Hz，H-4)，5.66(1H，dt，J＝15.3和J＝6.7Hz，H-5)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz，NH)，7.41，7.48，7.59，7.87和8.02(4×2H，4×m，2×C6H5).
元素分析計(jì)算值C54H82NO19S3Na3.4H2O C，50.42;H，7.05;N，1.09.
實(shí)測(cè)值C，50.35;H，6.69;N，1.17.
實(shí)施例20(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃和在氬氣氛中，將(2S，3R，4E)-1-[2-O-苯甲酰基-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯(0.411g，0.339mmol)在甲醇(25ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物中的溶液用5ml 0.2M的甲醇鈉的甲醇溶液處理。18小時(shí)后，加入水(5ml)，反應(yīng)混合物用Dowex-50W 8%XL 100(H+)中和并過(guò)濾。濾液用Amberlite樹(shù)脂IRC-50(Na+)處理，過(guò)濾并進(jìn)行硅膠色譜法純化。用甲醇-水-氯仿(從20∶0∶80到40∶10∶50)梯度溶劑洗脫，用甲醇研制后，得到0.257g(75%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色固體。22D+21°(c＝1.0，H2O).
IR(KBr)vmax(cm-1)1640酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×CH3)，1.2-1.5(48Hz，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.93(2H，m，＝CH-CH2)，2.06(m，2H，COCH2)，3.56(1H，m，H-1)，3.63(1H，m，dd用D2O交換的J＝10.1和J＝3.6Hz，H-2′)，3.65-3.75(2H，m，H-2和H-5′)，3.79(1H，dd，J＝11.0和J＝7.6Hz，H-1)，3.95(1H，m，經(jīng)D2O后為寬的t，H-3)，4.0-4.1(2H，m，CH2O-6′)，4.33(1H，dd，J＝10.1和J＝3.1Hz，H-3′)，4.47(1H，d，J＝7.8Hz，OH，用D2O交換的)，4.7(1H，d，J＝3.1Hz，H-4′)，4.77(1H，d，J＝3.7Hz，H-1′)，4.86(1H，d，J＝5.9Hz，OH，用D2O交換的)，5.36(1H，dd，J＝15.3和J＝6.9Hz，H-4)，5.53(1H，dd，J＝15.3和J＝6.6Hz，H-5)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz，NH).
元素分析計(jì)算值C40H74NO17S3Na3.6H2O C，43.12;H，7.78;N，1.26.
實(shí)測(cè)值C，43.35;H，7.02;N，1.33.
實(shí)施例21(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯
A.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在0-5℃下，將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(1.30g，1.55mmol)，描述于實(shí)施例1，步驟F中)在甲醇(25ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液用0.8ml(0.16mmol)0.2M的甲醇鈉的甲醇溶液處理。7小時(shí)后，反應(yīng)混合物用Dowex 50-W 8% XL離子交換樹(shù)脂(H+)中和，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(3×10cm，用乙酸乙酯的甲苯梯度溶劑(50～100%)洗脫)純化，得到0.96g(87%)標(biāo)題物質(zhì)，為粘稠的油狀物。22D+45.4°(c＝1.0，CHCl3).
IR(NaCl，膜)vmax(cm-1)2110(N3)，1720(C＝O 酯).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)，1.1-1.4(22H，m，(CH2)11)，2.03(2H，m，＝CH-CH2)，3.4-3.5(4H，m，H-1，H-3′和CH2O-6′)，3.54(1H，dd，J＝9.5和J＝3.5Hz，H-2)，3.62(1H，寬t，H-5′)，3.7(3H，s，OCH2)，3.71(1H，m，H-4′)，3.77(1H，dd，J＝10.7和J＝4.5Hz，H-1)，4.09(1H，m，H-2)，4.45-4.55(4H，m，2×OH和OCH2Ar，2×OHD2O交換剩下AB系統(tǒng)JAB＝11.9Hz，△v＝6.6Hz，OCH2Ar)，4.8(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)，4.82(1H，d，J＝5.8Hz，OH，用D2O交換的)，5.58(1H，dd，J＝14.5和7.5Hz，H-4)，5.61(1H，dd，J＝7.5和J＝4.5Hz，H-3)，5.85(1H，dt，J＝14.5和J＝6.7Hz，H-5)，6.81和7.25(2×2H，2×d，J＝8.6Hz，H-2，H-2′和H-3，H-3′(對(duì)甲氧基芐基))，7.55，7.68和8.0(2H，1H和2H，3m，C6H5).
元素分析計(jì)算值C39H57N3O9.0.5H2O C，64.98;H，8.11;N，5.83.
實(shí)測(cè)值C，84.80;H，7.90;N，5.90.
B.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 按照實(shí)施例1-J中所述的通法，對(duì)(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.43g，0.60mmol)進(jìn)行還原和?；玫?.458g(82%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+45°(c＝1.0，CHCl3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1722(C＝O 酯)和1650(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.7Hz，2×CH3)，1.1-1.5(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，2.0(2H，m，＝CH-CH2)，2.05(2H，m，COCH2)，3.35-3.5(3H，m，H-1和CH2O-6′)，3.50(1H，dd，J＝10.0和J＝3.5Hz，H-2′)，3.60(1H，寬t，H-5′)，3.64(1H，dd，J＝10.5和J＝5.6Hz，H-1)，3.69(3H，s，OCH3)，3.7(1H，m，H-4′)，3.73(1H，m，經(jīng)D2O交換變成dd，J＝10.0andJ＝3.2Hz，H-3′)，4.37(1H，m，H-2)，4.45(1H，d，J＝4.2Hz，用D2O交換的，OH)，4.47(2H，s，CH2(甲氧基芐基))，4.5(1H，t，J＝5.5Hz，用D2O交換的，OH)，4.73(1H，d，J＝6.0Hz，用D2O交換的，OH)，4.74(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)，5.48(1H，dd，J＝7.6和J＝5.6Hz，H-3)，5.53(1H，dd，J＝14.7andJ＝7.6Hz，H-4)，5.76(1H，dt，J＝14.7和J＝6.7Hz，H-5)，6.79和7.22(2×2H，2d，J＝8.6Hz，H-2，H-2′)和H-3，H-3′(甲氧基芐基))，7.83(1H，d，J＝9.0Hz，NH)，7.51，7.65和7.95(2H，1H和2H，3m，C6H5).
元素分析計(jì)算值C55H89NO10.0.5H2O C，70.78;H，9.72;N，1.50.
實(shí)測(cè)值C，70.83;H，9.61;N，1.57.
C.(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 按照實(shí)施例19-D中所述通法對(duì)(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.419g，0.45mmol)進(jìn)行硫酸化，得到0.552g(98%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+43°(c＝1.0，CHCl3-MeOH 7∶3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1630(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×CH3)，1.1-1.5(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.9-2.1(4H，m，＝CH-CH2和COCH2)，3.56(1H，dd，J＝10.8和J＝7.0Hz，H-1)，3.65(1H，dd，J＝9.9和J＝3.4Hz，H-2′)，3.69(3H，s，OCH3)，3.75(1H，dd，J-10.8和J＝4.8Hz，H-1)，3.82(1H，dd，J＝12.6和J＝9.3Hz，CH2O-6′)，4.05-4.1(2H，m，H-5′和CH2O-6′)，4.3(1H，m，H-2)，4.54(2H，ABq，JAB＝11.1Hz，△v＝24.3Hz，CH2O(甲氧基芐基))，4.57(1H，與CH2重疊，H-3′)，4.80(1H，d，J＝2.7Hz，H-4′)，4.91(1H，d，J＝3.4Hz，H-1′)，5.49(1H，dd，J＝7.4和J＝5.3Hz，H-3)，5.57(1H，dd，J＝15.1和J＝7.4Hz，H-4)，5.72(1H，dt，J＝15.1和J＝6.63Hz，H-5)，7.51，7.63和7.97(2H，1H和2H，3m，C6H5)，和7.87(1H，d，J＝8.6Hz，NH).
實(shí)施例22(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.30g，0.244mmol，描述于實(shí)施例21中)按實(shí)施例24中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)由二噁烷中冷凍干燥后，得到0.241g(87%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色無(wú)定形粉末。22D+40°(c＝1.0，CHCl3-MeOH 7∶3).
IR(KBr)vmax(cm-1)1640(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×CH3)，1.1-1.5(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.91(2H，m，＝CH-CH2)，1.99(m，2H，CH2)，3.61(1H，dd，J＝11.0和J＝5.9Hz，H-1)，3.64(1H，dd，J＝10.0和J＝3.5Hz，H-2′)，3.65-3.75(m，2H，H-1和H-2)，3.73(3H，s，OCH3)，3.80(1H，dd，J＝13.0和J＝10.0Hz，CH2O-6′)，3.92(1H，m，經(jīng)D2O交換變成寬的t，H-3)，4.0-4.1(2H，m，H-5′和CH2O-6′)，4.56(1H，dd，J＝10.0和J＝3.2Hz，H-3′)，4.56(2H，ABq，JAB＝11.4Hz和△v＝31Hz，CH2(甲氧基芐基))，4.78(1H，d，J＝6.1Hz，用D2O交換的，OH)，4.79(1H，d，J＝3.2Hz，H-4′)，4.90(1H，d，J＝3.5Hz，H-1′)，5.37(1H，dd，J＝15.3和J＝6.6Hz，H-4)，5.48(1H，dt，J＝15.3和J＝6.4Hz，H-5)，6.84和7.32(2d，J＝8.7Hz，H-2，H-2′和H-3，H-3′(甲氧基芐基))，7.48(1H，d，J＝8.5Hz，NH).
實(shí)施例23(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3，4，6-四-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃半乳糖基氧基)-2-十六烷酰氨基-4-十八烯(0.467g，0.58mmol，描述于實(shí)施例15-A)的無(wú)水吡啶(25ml)溶液用三氧化硫吡啶復(fù)合物(1.40g)處理，并在60℃保持20小時(shí)。然后該冷卻了的混合物用水(5ml)和粉末狀碳酸氫鈉(2g)處理。將所得混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用氯仿和甲醇(7∶3)、接著用氯仿、甲醇和水(5∶4∶1)的混合物作為洗脫劑，得到0.661g(94%)標(biāo)題物質(zhì)，為白色無(wú)定形固體。22D+43°(c＝1.0，CHCl3-MeOH 7∶3).
HPLC用ZorbaxRxC-8，4.6mm×25cm，0.01M乙酸銨水溶液-乙腈1∶1，流速1毫升/分鐘，UV檢測(cè)器239nm，保留時(shí)間5.7分鐘，純度97%。
IR(KBr)vmax(cm-1)1720(C＝O 酯)和1640(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.1和1.5(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.9和2.2(4H，m，＝CH-CH2和COCH2)，3.57(1H，寬t，J＝9.7Hz，H-5′)，3.80(1H，dd，J＝11.3和J＝9.4Hz，H-1)，3.86(1H，dd，J＝11.3和J＝4.8Hz，H-1)，4.02(2H，寬d，J＝9.7Hz，CH2O-6′)，4.11(1H，m，H-2)，4.29(1H，dd，J＝10.8和J＝3.0，H-2′)，4.34(1H，dd，J＝10.8和J＝2.3Hz，H-3′)，4.85(1H，寬s，H-4′)，5.15(1H，d，J＝3.0Hz，H-1′)，5.57(1H，dd，J＝15.2和J＝6.9Hz，H-4)，5.64(1H，dd，J＝6.9和J＝5.0Hz，H-3)，5.72(1H，dt，J＝15.2和J＝6.9Hz，H-5)，7.76(1H，d，J＝6.7Hz，NH)，7.51，7.62和7.95(2H，1H和2H，3m，C6H5).
元素分析計(jì)算值C47H77NO21S4Na4.6H2O C，42.75;H，6.79;N，1.06.
實(shí)測(cè)值C，42.99;H，6.12;N，1.29.
實(shí)施例24(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2，3，4，6-四-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯 在22℃將(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3，4，6-四-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯(0.370g，0.30mmol;描述于實(shí)施23中)在甲醇(25ml)和二氯甲烷(25ml)混合物中的溶液用3ml(0.6mmol)0.2M甲醇鈉的甲醇溶液處理。18小時(shí)后，加入水(5ml)，用Dowex-50W 8% XL(H+)離子交換樹(shù)脂將混合物的pH調(diào)至7，并將溶液過(guò)濾。然后將溶液用Amberlite IRP-64(Na+)樹(shù)脂處理，過(guò)濾，濃縮，并用硅膠色譜法(2.5×12cm)純化。用氯仿、甲醇和水(由7∶3∶0到5∶4∶1)混合物洗脫，得到0.273g(80%)標(biāo)題物質(zhì)，為無(wú)定形固體。22D+38°(c＝1.0，H2O).
IR(KBr)vmax(cm-1)1615(C＝O 酰胺).
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ(ppm)0.85(6H，t，J＝6.8Hz，2×CH3)，1.1-1.5(48H，m，(CH2)11和(CH2)13)，1.92(2H，m，＝CH-CH2)，2.13(2H，m，COCH2)，3.53(1H，m，H-5′)，3.66(2H，m，H-1和H-3)，3.78(1H，dd，J＝12.1和J＝9.1Hz，H-1)，4.02(2H，m，CH2O-6′)，4.05(1H，m，H-2)，4.30(1H，dd，J＝10.7和J＝3.56Hz，H-2′)，4.44(1H，dd，J＝10.7和J＝2.8Hz，H-3′)，4.88(1H，d，J＝2.8Hz，H-4′)，5.03(1H，d，J＝6.1Hz，用D2O交換的，OH)，5.12(1H，d，J＝3.56Hz，H-1′)，3.36(1H，dd，J＝15.3和J＝6.35Hz，H-4)，5.56(1H，dt，J＝15.3和J＝6.7Hz，H-5)，7.64(1H，d，J＝7.3Hz，NH).
元素分析計(jì)算值C40H73NO20S4Na4.8H2O C，38.36;H，7.16;N，1.12.
實(shí)測(cè)值C，38.25;H，6.23;N，1.23.
實(shí)施例25(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[3，4-二-O-苯甲?；?2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯A.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯
將冷(5℃)的在實(shí)施例18-B中所述的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.59g，1.0mmol)的吡啶(20ml)溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.3g，2.0mmol)處理。將溶液在冷藏箱(-20℃)中放置過(guò)周末(～64小時(shí))，然后真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用冷鹽酸(0.1N)和鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(0.606g，86%)，為粘稠的油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3580(OH)，2920，2850(C-H)，2090(N3)，1715(C＝O).
1H NMR 200 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.10(6H，s，-Si(CH3)2)，0.88(3H，t，J＝6.7Hz，-CH3)，0.91(9H，s，叔丁基)，1.24-1.34(22H，m，-(CH2)11-)，2.0-2.1(2H，m，＝CH-CH2-)，2.46(1H，d，J＝3.9Hz，-OH)，2.69(1H，d，J＝4.4Hz，-OH)，3.25(1H，d，J＝1.3Hz，-OH)，3.49(1H，dd，J＝10.0和7.3Hz，H-1)，3.4-4.1(8H，m，H-1，H-2，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′和H-6′)，4.85(1H，d，J＝1.2Hz，H-1′)，5.5-5.6和5.8-6.1(3H，2組m，H-3，H-4和H-5)，7.4-7.6和8.03-8.07(5H，2組m，-C6H5).
B.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯
在0℃下，將苯甲酰氯(131mg，0.935mmol)的二氯甲烷溶液滴加到(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.6g，0.85mmol)的吡啶(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在冷藏箱(-20℃)中靜置過(guò)夜。再加入苯甲酰氯(24mg，0.17mmol)，并將反應(yīng)物在0℃再攪拌2小時(shí)。將此過(guò)程再重復(fù)一次，然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相用冷的稀鹽酸和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(0-5%乙腈/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.442g，64%)，為粘稠的油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3680，3600，3480(OH)，2920，2850(C-H)，2090(N3)，1715(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.11(6H，2s，-Si(CH3)2)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，0.92(9H，s，叔丁基)，1.2-1.45(22H，m，-(CH2)11-)，2.03-2.16(3H，m，-OH和＝CH-CH2-)，3.08(1H，d，J＝3.2Hz，-OH-4′)，3.53(1H，dd，J＝10.2和7.8Hz，H-1)，3.76(1H，td，J＝9.5和4.8Hz，H-5′)，3.86-4.00(4H，m，H-1，H-6′和H-2)，4.15(1H，td，J＝9.6和3.1Hz，H-5′)，4.15(1H，br d，H-2′)，4.92(1H，d，J＝1.5Hz，H-1′)，5.38(1H，dd，J＝9.7和3.2Hz，H-3′)，5.57(1H，dd，J＝14.6和8.0Hz，H-4)，5.58-5.61(1H，m，H-3)，5.96(1H，td，J＝14.6和6.9Hz，H-5)，7.45-7.49，7.57-7.60和8.06-8.12(10H，3組m，2×-C6H5).
C.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(3-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.346g，0.427mmol)在10%乙腈水溶液中的溶液用鹽酸(2N，0.5ml)處理。將反應(yīng)物在22℃攪拌45分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美涞奶妓釟溻c水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(30%乙腈/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.266g，90%)，為無(wú)色粘稠的油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3680，3600(OH)，2925，2850(C-H)，2100(N3)，1720(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.8Hz，-CH3)，1.25-1.40(22H，m，-(CH2)11-)，2.10(2H，ap qa，＝CH-CH2-)，2.25(1H，t，J＝6.4Hz，-OH-6′)，2.45(1H，d，J＝4.9Hz，-OH-2′)，2.77(1H，d，J＝5.1Hz，-OH-4′)，3.56(1H，dd，J＝10.4和7.7Hz，H-1)，3.79(1H，dt，J＝9.7和3.7Hz，H-5′)，3.91-3.95(3H，m，H-1和H-6′)，3.97(1H，m，H-2)，4.24(1H，與H-2′重疊，J＝9.7和5.1Hz，H-4′)，4.21-4.28(1H，m，H-2′)，4.95(1H，d，J＝1.4Hz，H-1′)，5.37(1H，dd，J＝9.8和3.2Hz，H-3′)，5.57-5.64(2H，m，H-3和H-4)，5.98(1H，dt，J＝14.2和6.7Hz，H-5)，7.45-7.49，7.57-7.63和8.06-8.11(10H，3組m，2×-C6H5).
D.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?4，6-O-異亞丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 向(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(3-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.265g，0.382mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(5ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(無(wú)水的，25mg)。將溶液在22℃攪拌2小時(shí)，然后傾入冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并濃縮。不經(jīng)純化，將粗殘余物溶于吡啶中，并將所得溶液在冰中冷卻，并用三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.264ml，1.15mmol)逐滴處理。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌24小時(shí)，然后傾入到冷的碳酸氫鈉溶液中。水相用乙醚萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(2%乙腈/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.29g，91%)，為無(wú)色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)2930，2850(C-H)，2100(N3)，1720(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.10和0.00(6H，2s，-Si(CH3)2)，0.89(3H，t，J＝7.1Hz，-CH3)，0.90(9H，s，叔丁基)，1.25-1.32(20H，m，-(CH2)10-)，1.38-1.43(2H，m，-CH2-)，1.55和1.57(6H，2s，-C(CH3)2)，2.11(2H，qa，J＝6.8Hz，＝CH-CH2-)，3.50(1H，dd，J＝10.7和8.3Hz，H-1)，3.75-3.91(4H，m，H-1，H-5′和H-6′)，4.01(1H，dt，J＝8.2和4.0Hz，H-2)，4.35(1H，d，J＝2.9Hz，H-2′)，4.36(1H，t，J＝10.1Hz，H-4′)，4.73(1H，d，J＝1.3Hz，H-1′)，5.32(1H，dd，J＝10.0和2.9Hz，H-3′)，5.56-5.64(2H，m，H-3和H-4)，5.98(1H，dt，J＝14.2和6.8Hz，H-5)，7.43-7.50，7.56-7.61 and 8.05-8.09(10H，3組m，2×-C6H5).
E.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?4，6-O-異亞丙基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.280g，0.335mmol)的二氯甲烷(最小量)溶液逐滴而迅速地加入到冷(5℃)的90%的三氟乙酸水溶液(2ml)中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂美涞柠}水(3×)、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(5-10%乙腈/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.231g，85%)，為無(wú)色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600(OH)，2925，2850(C-H)，2100(N3)，1718(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.03and0.03(6H，2s，-Si(CH3)2)，0.89(3H，t，J＝6.9Hz，-CH3)，0.90(9H，s，叔丁基)，1.25-1.29(20H，m，-(CH2)10-)，1.40(2H，m，-CH2-)，2.02(1H，dd，J＝7.6和5.3Hz，-OH-6′)，2.10(2H，qa，J＝6.9Hz，＝CH-CH2-)，2.35(1H，d，J＝5.2Hz，-OH-4′)，3.54(1H，dd，J＝10.6和7.9Hz，H-1)，3.75(1H，dt，J＝9.7和3.8Hz，H-5′)，3.88-3.94(3H，m，H-6′和H-1)，3.98(1H，dt，J＝7.9和4.0Hz，H-2)，4.27(1H，td，J＝9.7和5.2Hz，H-4′)，4.28(1H，br d，H-2′)，4.76(1H，d，J＝1.6Hz，H-1′)，5.31(1H，dd，J＝9.7和2.9Hz，H-3′)，5.57-5.65(2H，m，H-3和H-4)，5.98(1H，dt，J＝14.2和6.9Hz，H-5)，7.44-7.49，7.57-7.61和8.06-8.10(10H，3組m，2×-C6H5).
F.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將冷(5℃)的(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.225g，0.278mmol)的吡啶溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(85mg，0.57mmol)處理。將反應(yīng)混合物在冷室(7℃)中放置過(guò)周末(65小時(shí))，然后傾入到冷的碳酸氫鈉的水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用鹽水(2×)、稀鹽酸、并再用鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.247g，96%)，為無(wú)色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3600(OH)，2925，2850(C-H)，2100(N3)，1718(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.05，0.01，0.11 and 0.11(12H，4s，2×-Si(CH3)2)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz，-CH3)，0.90和0.92(18H，2×叔丁基)，1.25-1.32(20H，m，-(CH2)10-)，1.40(2H，m，-CH2-)，2.09(2H，qa，J＝6.9Hz，＝CH-CH2-)，2.71(1H，d，J＝3.7Hz，-OH)，3.53(1H，dd，J＝10.8和8.2Hz，H-1)，3.70(1H，dt，J＝9.4和4.7Hz，H-5′)，3.88-3.95(3H，m，H-6′和H-1)，3.99(1H，m，H-2)，4.22(1H，td，J＝9.7和3.7Hz，H-4′)，4.24(1H，br d，H-2′)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz，H-1′)，5.33(1H，dd，J＝9.8和3.0Hz，H-3′)，5.56-5.63(2H，m，H-3和H-4)，5.96(1H，dt，J＝14.2和6.9Hz，H-5)，7.43-7.49，7.56-7.61和8.06-8.12(10H，3組m，2×-C6H5).
G.(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.242g，0.262mmol)的冷(5℃)吡啶溶液用苯甲酰氯(74mg，0.52mmol)處理。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌20小時(shí)，然后傾入到冷的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2×)、稀鹽酸并再用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物(0.233g，87%)，為無(wú)色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)2930，2855(C-H)，2100(N3)，1722(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.09，-0.01，0.00 and 0.02(12H，4s，2×-Si(CH3)2)，0.89和0.92(18H，2s，2×叔丁基)，0.89-0.92(3H，t，-CH3)，1.25-1.31(20H，m，-(CH2)10-)，1.42(2H，m，-CH2-)，2.11(2H，qa，J＝6.9Hz，＝CH-CH2-)，3.58(1H，dd，J＝10.8和8.2Hz，H-1)，3.77-3.84(2H，m，H-6′)，3.97(1H，dd，J＝10.8和3.7Hz，H-1)，4.00-4.03(1H，m，H-5′)，4.06(1H，dt，J＝8.2和3.9Hz，H-2)，4.38(1H，br dd，H-2′)，4.84(1H，d，J＝1.7Hz，H-1′)，5.54(1H，dd，J＝10.1和2.9Hz，H-3′)，5.59-5.67(2H，m，H-3和H-4)，5.85(1H，t，J＝10.1，H-4′)，5.99(1H，dt，J＝14.2和6.9Hz，H-5)，7.34-7.38，7.46-7.51，7.58-7.62，7.94-7.98和8.08-8.10(15H，5組m，3×-C6H5).
H.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-疊氮基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.23g，0.224mmol)按實(shí)施例1-J中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.249g，90%)，為無(wú)色油狀物。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)3680，3600，3430(OH和NH)，2925，2850(C-H)，1728，1675(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.11，-0.06，-0.05和-0.02(12H，4s，2×-Si(CH3)2)，0.85和0.88(18H，2s，2×叔丁基)，0.89(6H，t，J＝6.7Hz，2×-CH3)，1.21-1.38(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.68(2H，m，-CH2-)，2.07(2H，qa，J＝7.0Hz，＝CH-CH2-)，2.27(2H，m，-NHCOCH2-)，3.69(1H，dd，J＝10.5和3.5Hz，H-1)，3.73-3.80(2H，m，H-6′)，3.88(1H，dd，J＝10.5和3.9Hz，H-1)，3.95(1H，dt，J＝10.1和3.1Hz，H-5′)，4.33(1H，br dd，H-2′)，4.57(1H，m，H-2)，4.68(1H，d，J＝1.5Hz，H-1′)，5.51(1H，dd，J＝10.1和2.9Hz，H-3′)，5.59(1H，dd，J＝15.2和7.6Hz，H-4)，5.67(1H，t，J＝7.6Hz，H-3)，5.85(1H，t，J＝10.1Hz，H-4′)，5.92-5.99(1H，m，H-5)，5.95(1H，d，J＝9.5Hz，-NH-)，7.34-7.59和7.92-8.06(15H，2組m，3×-C6H5).
I.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2，6-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.230g，0.185mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰中冷卻，并用90%三氟乙酸水溶液(1ml)處理。將溶液在5℃攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)来斡盟?、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(5-10%乙腈/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.181g，87%)，為粘稠的無(wú)色油狀物。
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)-0.09和-0.03(6H，2s，-Si(CH3)2)，0.87-0.92(6H，m，2×-CH3)，0.89(9Hz，s，與CH3重疊，叔丁基)，1.21-1.38(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.67(2H，m，-CH2-)，2.08(2H，aq，qa，-CH2-)，2.26(2H，m，-CH2-)，2.40(1H，br s，-OH)，3.71(1H，dd，與H-6′重疊，J＝10.6和4.0Hz，H-1)，3.6-3.8(2H，m，H-6′)，3.89(1H，dd，J＝10.6和4.0Hz，H-1)，3.90-3.94(1H，m，H-5′)，4.33(1H，br dd，H-2′)，4.59(1H，m，H-2)，4.72(1H，d，J＝1.6Hz，H-1′)，5.57-5.62(1H，m，H-4)，5.61(1H，dd，與H-4重疊，J＝10.2和3.0Hz，H-3′)，5.67(1H，t，J＝7.4Hz，H-3)，5.77(1H，t，J＝10.0Hz，H-4′)，5.94(1H，d，J＝9.5Hz，-NH-)，5.95(1H，dt，J＝15.1和6.6Hz，H-5)，7.35-7.59，7.93-7.93和8.04-8.06(15H，3組m，3×-C6H5).
J.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯 將冷(0℃)的(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3，4-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.162g，0.144mmol)的四氫呋喃溶液用乙酸(0.099ml，1.73mmol)處理，接著用氟化四丁基銨(1M的四氫呋喃溶液，0.863ml，0.863mmol)處理。撤去冰浴，將反應(yīng)在22℃放置7天。盡管還存在相當(dāng)量的起始物質(zhì)，但反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂美涞奶妓釟溻c水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(15%乙腈/二氯甲烷)純化，回收未反應(yīng)的物質(zhì)。對(duì)未反應(yīng)的物質(zhì)重復(fù)相同的過(guò)程，得到標(biāo)題化合物(0.091g，62%)，為白色固體。
IR(液體石蠟)vmax(cm-1)3600(OH，NH)，2930，2855(C-H)，1725，1675(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.89(6H，t，J＝6.8Hz，2×-CH3)，1.23-1.50(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.66(2H，m，-CH2-)，2.08(2H，qa，J＝7.0Hz，＝CH-CH2-)，2.25(2H，m，-NHCOCH2-)，2.33(1H，d，J＝4.9Hz，-OH)，2.61(1H，br t，-OH)，3.66-3.78(3H，m，H-6′和H-1)，3.92(1H，dd，J＝10.8和4.2Hz，H-1)，3.93-3.97(1H，m，H-5′)，4.30(1H，br dd，H-2′)，4.59(1H，m，H-2)，4.94(1H，d，J＝1.4Hz，H-1′)，5.58(1H，dd，J＝15.1和7.3Hz，H-4)，5.65(1H，t，J＝7.3Hz，H-3)，5.69-5.75(2H，m，H-4′和H-3′)，5.91(1H，d，J＝8.8Hz，-NH-)，5.94(1H，dt，J＝15.1和7.0Hz，H-5)，7.36-7.59和7.94-8.06(15H，2組m，3×-C6H5).
K.(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-3，4-二-O-苯甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯
將(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-(3，4-二-O-苯甲?；?α-D-吡喃甘露糖基氧基)-4-十八烯(0.091g，0.09mmol)按實(shí)施例1-L中所述通法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.089g，81%)，為白色固體。
IR(CH2Cl2)vmax(cm-1)2920，2850(C-H)，1720，1645(C＝O).
1H NMR 400 MHz(CDCl3)δ(ppm)0.83-0.86(6H，m，2×-CH3)，1.14-1.40(46H，m，-(CH2)11-和-(CH2)12-)，1.50(2H，m，-CH2-)，2.05(2H，qa，J＝6.8Hz，＝CH-CH2-)，2.12(2H，br t，-NHCOCH2-)，3.56(1H，dd，J＝9.9和7.3Hz，H-6′)，5.79-5.89(2H，m，H-6′和H-1)，3.87(1H，dd，J＝10.1和5.9Hz，H-1)，4.12(1H，m，H-5′)，4.40(1H，m，H-2)，4.62(1H，br s，H-2′)，5.07(1H，br s，H-1′)，5.37-5.44(2H，m，H-4′和H-3′)，5.52(1H，dd，J＝7.4和4.9Hz，H-3)，5.65(1H，dd，J＝15.3和7.4Hz，H-4)，5.83(1H，dt，J＝15.3和6.8Hz，H-5)，7.40-7.65，7.81-7.87和7.98-7.99(15H，m，3 組 m，3×-C6H5)，8.08(1H，d，J＝8.7Hz，-NH-).
權(quán)利要求
1.下式化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?；R1為-(CH=CH)m-(CH2)n-CH3；R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H；R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基；m為整數(shù)0或1；n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
2.具有下式的權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;m為整數(shù)0或1;n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
3.具有下式的權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；⒎纪榛蚍蓟驶?，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;m為整數(shù)0或1;n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
4.具有下式的權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物 其中R為脂肪酸的?；鶜埢?R1為-(CH＝CH)m-(CH2)n-CH3;R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為至少兩個(gè)-SO3H;R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；⒎纪榛蚍蓟驶?，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基;m為整數(shù)0或1;n為整數(shù)5至14，包括5和14在內(nèi)。
5.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R4和R6為-SO3H;R2、R3和R5各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷酰基、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化合物或水合物，其中R2和R6為-SO3H;R3、R4和R5各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷酰基、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3和R6為-SO3H;R2、R4和R5各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2和R3為-SO3H;R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；⒎纪榛蚍蓟驶?，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3和R4為-SO3H;R2、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷酰基、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2和R4為-SO3H;R3、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的鏈烷?；?、芳烷基或芳基羰基，其中所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、羥基和C1-4烷氧基。
11.權(quán)利要求5的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R3和R5各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?br> 12.權(quán)利要求6的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?。
13.權(quán)利要求7的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R4和R5各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?br> 14.權(quán)利要求8的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲?；?。
15.權(quán)利要求9的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲酰基。
16.權(quán)利要求10的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3、R5和R6各自獨(dú)立地為氫或苯甲酰基。
17.權(quán)利要求11的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R3和R5均為苯甲?；?br> 18.權(quán)利要求12的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3、R4和R5均為苯甲酰基。
19.權(quán)利要求13的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R4和R5均為苯甲?；?。
20.權(quán)利要求14的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R4、R5和R6均為苯甲?；?。
21.權(quán)利要求15的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R2、R5和R6均為苯甲?；?。
22.權(quán)利要求16的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R3、R5和R6均為苯甲?；?br> 23.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的酰基殘基。
24.權(quán)利要求17的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的?；鶜埢?。
25.權(quán)利要求18的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的?；鶜埢?br> 26.權(quán)利要求19的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的?；鶜埢?br> 27.權(quán)利要求20的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的?；鶜埢?。
28.權(quán)利要求21的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的?；鶜埢?。
29.權(quán)利要求22的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為棕櫚酸、二十四酸、神經(jīng)酸或硬脂酸的酰基殘基。
30.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中m為1且n為12。
31.權(quán)利要求1的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中m為0且n為14。
32.權(quán)利要求24的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R為神經(jīng)酸的?；鶜埢?br> 33.權(quán)利要求32的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中m為1且n為12。
34.權(quán)利要求32的化合物、或其無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中m為0且n為14。
35.選自下列化合物的權(quán)利要求1的化合物(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-羥基-2-十六烷酰氨基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-羥基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-十八烯;(2S，3R)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-十八烷;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-羥基-2-十六烷酰氨基-1-[4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃葡萄糖基氧基]-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-4-十八烯;(2S，3R，4E)-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-己酰氨基-4-十一碳烯;(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-苯甲酰氧基-1-[2，3-二-O-芐基-4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[3，4-二-O-苯甲?；?2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-羥基-2-(順式-15-二十四碳烯酰氨基)-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[3，4-二-O-苯甲?；?2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3-二-O-苯甲?；?4，6-二-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃甘露糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-1-[2-O-苯甲?；?3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-4-十八烯;(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2-O-(4-甲氧基芐基)-3，4，6-三-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-3-苯甲酰氧基-2-十六烷酰氨基-1-[2，3，4，6-四-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;(2S，3R，4E)-2-十六烷酰氨基-3-羥基-1-[2，3，4，6-四-O-(磺酸鈉基)-α-D-吡喃半乳糖基氧基]-4-十八烯;和所述化合物的無(wú)毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
36.一種用于治療以selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的疾病或其他病理學(xué)病癥的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的化合物、以及可藥用載體或稀釋劑。
37.一種治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物的以由selectin介導(dǎo)的細(xì)胞粘連為特征的疾病或其他病理學(xué)病癥的方法，該方法包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的化合物或其藥物組合物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物為如權(quán)利要求2中所定義的化合物或其藥物組合物。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述化合物為如權(quán)利要求5中所定義的化合物或其藥物組合物。
40.一種治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物的炎性相關(guān)性疾病的方法，該方法包含對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的化合物或其藥物組合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物為如權(quán)利要求2中所定義的化合物或其藥物組合物。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物為如權(quán)利要求5中所定義的化合物或其藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的新的硫酸化的α-糖脂化合物、或者無(wú)毒的可藥用鹽、溶劑化物或水合物，其中R、R
文檔編號(hào)A61P9/00GK1112122SQ9510247
公開(kāi)日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1995年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月4日
發(fā)明者A·馬特爾, J·班維爾, A·A·阿魯福 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司