專利名稱：脂肪酸衍生物的制作方法
發(fā)炎是人和動物病廢的最常見的原因之一。它在諸如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風和關節(jié)強硬性脊椎炎等疾病中、在對各種類型的感染、創(chuàng)傷和一些癌癥的反應中、在各種器官的炎性疾病例如胰腺炎、心肌炎、皮炎和肺炎中、在通經(jīng)中以及可能在心血管疾病中的血管壁的反應中都具有重要的作用。最近，有人提出，癡呆也具有一個主要的炎性組元(Rogers J.等人，Neurobiology 431609-1611，1993)。發(fā)炎在許多情況下對身體的有關部位是一種正常的和需要的響應，目的是控制疾病病變。然而，在其它情況下，包括各種形式的關節(jié)炎和各種癡呆，發(fā)炎可能是過激的和長期的，結果造成了損傷而不是防止損傷。在這些情況下，可以用抗炎藥控制炎癥和解除可能產(chǎn)生的癥狀，特別是疼痛。
抗炎藥分為兩大類甾族抗炎藥和非甾族抗炎藥(NSAIDs)。本說明書是關于NSAIDs，其中許多至少部分地通過阻斷必需脂肪酸(EFAs)向前列腺素類化合物、白三烯類化合物和通常為eicosanoids的其它物質的轉化來起作用。但是，關于這些藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛作用的許多其它方面也有描述，并且不可能用單一的作用機理說明它們的所有藥效。
用作抗炎鎮(zhèn)痛藥的NSAIDs分為幾大類1.水楊酸類及其各種衍生物，包括乙酰水楊酸、水楊酸、水楊酸甲酯、二氟苯水楊酸和雙水楊酸酯。
2.吡唑酮衍生物，包括保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近和炎爽痛。
3.對氨基苯酚衍生物，包括撲熱息痛、非那西丁和有關化合物。
4.消炎痛、舒林酸和有關化合物。
5.滅酸類，包括甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、托滅酸和依托非那酸，以及有關化合物。
6.丙酸衍生物，包括布洛芬、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸和有關化合物。
7.痛喜康衍生物如炎痛喜康和有關化合物。
8.苯乙酸衍生物如雙氯芬酸和有關化合物。
9.其它NSAIDs如托美汀、etodolac和萘丁酮。
雖然已證實NSAIDs在控制癥狀方面是極其有價值的，但它們都具有兩個主要的缺點1.炎癥的控制很少是完全的，盡管進行了藥物處理，但通常潛在的炎癥病變仍在進行。
2.所有這些藥物都具有重要的副作用，盡管這些副作用的嚴重程度因藥而變。雖然幾乎所有的組織都注意到了副作用，但胃腸道和腎特別可能損傷，一些藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用特別常見。
申請人開發(fā)了一種新的、目的是改進效力和減小副作用的藥物概念。它基于兩個事實1.越來越多的證據(jù)顯示，必需脂肪酸在許多情況下具有細胞保護作用，而且特別是在胃腸道、腎臟和大腦中。不飽和必需脂肪酸已表明可以預防或減少各種藥物，包括NSAIDs，引起的對胃、腎臟和大腦的損傷。γ-亞麻酸在其中的某些情況下特別有效。
2.越來越多的證據(jù)也表明，不飽和必需脂肪酸和尤其是γ-亞麻酸(GLA)、它的體內直接衍生物、二加碳γ-亞麻酸(DGLA)和二十碳五烯酸(EPA)具有完全不同于NSAIDs的抗炎作用。這些作用中的一些取決于EFAs向抗炎eicosanoids的轉化，例如從DGLA轉化成PGE1和15-OH-DGLA或從EPA轉化成PGI3，而另一些作用則取決于未變化的EFAs。
基于上述，本發(fā)明在于NSAIDs的衍生物，特別是帶有GLA、DGLA、EPA以及

圖1所示的任何其它FEAs的NSAIDs的衍生物。這些衍生物具有減小的副作用、增加的治療效果、允許將它們配制到脂質中并制成軟明膠膠囊的改進的制劑特性，以及也可能具有改進的藥物動力學性質，使它們至少部分地吸收到淋巴系統(tǒng)以繞過肝臟并且易于通過去親水性分子的屏障如細胞膜和血-腦屏障。
NSAIDs中的任何一種都可以以EFAs中任何一種的衍生物而且特別是GLA、DGLA或EPA的衍生物形式制備。合適的合成路線的實例如下1.通過可利用的方法制備純的GLA或其它EFAs、它們的酰鹵、它們的酸酐和它們的混合酸酐。
2.通過例如下面對γ-亞麻醇(gamma-linolenol，GLA1)所述的那樣或通過使用EFAs的低級飽和的烷基酯的相似方法制備相應于GLA或其它EFAs的醇。所述烷基可以含有1-6個碳原子。
3.如對水楊酸、消炎痛或布洛芬所述的那樣制備GLA或其它EFAs的NSAID衍生物或GLA1或其它EFA1s(必需脂肪醇)的NSAID衍生物。
在所有情況下，如果沒有在下面特別給出，則酯連接RCO2R′的形成可以下述方法進行，在RCO2R′中，R是NSAID的主體，而R′是EFA1的主體；或者R是EFA的主體，而R′是NSAID的主體。所述的方法是a)使式R′OH的化合物與其中X＝Cl或Br的式R(C＝O)X化合物或與式R(C＝O)O(C＝O)R化合物或與其中R″是含1-4個碳原子的烷基的式R(C＝O)O(C＝O)OR″化合物反應。該反應在合適的溶劑如二氯甲烷中在有機叔堿如吡啶或三乙胺存在下于0-50℃的溫度下進行。
b)在縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺和強的非親核性有機叔堿如4-二甲氨基吡啶存在下在0-50℃的溫度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應。
c)在合適的酶如脂酶存在下在合適的溶劑如己烷中在20-80℃的溫度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應。
在一些情況下使用下述反應條件d)在合適的溶劑如甲苯或二甲苯中在催化量的無機酸或其它酸如對甲苯磺酸存在下在100-150℃的溫度下并同時除水的條件下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應。
所述的連接通常是酯連接，或是脂肪酰基對如在水楊酸中的藥物羥基的酯連接，或是脂肪醇對如在消炎痛、布洛芬或蘇靈大中的藥物羧基的酯連接。然而并不排除其它連接，例如，醚(脂肪醇對藥物羥基)；酰胺(脂肪?；鶎λ幬锇被?；或混合酸酐(脂肪酰基對藥物羧基)，所有這些都是利用本身已知的化學。例如，可將乙?；畻钏?阿斯匹林)溶于吡啶中，與脂肪酸反應，其中脂肪酸為在甲苯中的酰氯形式?；蛘撸蓪⒁阴Ｋ畻铛Ｂ热苡诩妆街?，加入吡啶以產(chǎn)生酰氯加合物。然后加入在甲苯中的脂肪酸，在室溫下反應，接著用鹽酸水溶液進行酸提取，除去甲苯后得到乙酰水楊酸-必需脂肪酸混合酸酐。或者酰胺連接可以通過與酰氯的反應形成，例如 其它這樣的藥物是enfenamic acid、依托非那酸、氟滅酸、甲滅酸、托滅酸、雙氯芬酸、帕沙米特、amfenac、丁丙二苯肼、alminoprofen、芐哌吡酮和mesalamine。所有這些藥物都記載在Merck索引第11版中。
所述的衍生物一般是油狀物或蠟狀物，可使它們直接配制成軟明膠膠囊或在摻入前用其它脂質稀釋，或以供經(jīng)腸或非經(jīng)胃腸途徑使用的油狀物或乳液形式制備，或作為油狀物、乳液、乳油、洗劑、洗發(fā)劑、粘貼劑(sticks)、陰道栓、粉劑、微型膠囊或其它劑型供局部、直腸、陰道或其它局部途徑給藥。
特別合適的類型的配制是將油狀或蠟狀的NSAIDs衍生物溶于載體脂質如甘油三酯、磷脂或其它適當?shù)闹|中，這些脂質本身提供高水平的抗炎脂肪酸，特別是GLA、DGLA和EPA。這樣的載體可以包括富含這些脂肪酸的天然油類如含GLA的適當?shù)闹参镉皖?如晚櫻油、琉璃苣油、茶藨子油、Astelia油、菌質(fungal)油等油類)或含有EPA的微生物的或海生的油。它們也可以作為游離酸或作為甘油三酯包括GLA、DGLA或EPA，其中的甘油三酯含有GLA或EPA并包括含有1、2或3個GLA或DGLA部分或1、2或3個EPA部分的甘油三酯。
下面給出γ-亞麻醇(GLA1)的制備，接著合成NSAID衍生物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(γ-亞麻醇)的制備在氮氣氣氛和攪拌條件下，向氫化鋰鋁(50g)在乙醚(1400ml)中的懸浮液中以保持穩(wěn)定回流的速度滴加Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯酸的溶液(97％，200g)。將混合物加熱回流4小時。冷卻至0-5℃后，在仍保持氮氣氣氛條件下小心地加入水(200ml)以破壞復合體。向所得淤漿中加入10％硫酸水溶液(1500ml)，產(chǎn)生兩相溶液，分出水層，有機層用水(1000ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(2×1000ml)和水(2×500ml)洗滌，醚層用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物。蒸餾(148-150℃/0.06mmHg)后，得到無色油狀的Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(179g，94％)。
2-(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰苯甲酸(水楊酸的GLA衍生物)的制備步驟1水楊酸2，2，2-三氯乙酯將水楊酸(90g)、2，2，2-三氯乙醇(270g)和濃硫酸(50g)的混合物攪拌并在100℃加熱4小時。用氯仿(800ml)稀釋混合物，用水(2×500ml)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000ml)進一步提取后，用水(2×500ml)洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)。真空(65℃/20mmHg)下除去氯仿和過量的三氯乙醇，對產(chǎn)物進行蒸餾(110-112℃/0.5mmHg)后，得到了水楊酸2，2，2-三氯乙酯(104g，59％)，無色液體，冷卻時固化。
步驟22-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸2，2，2-三氯乙酯在0-5℃和氮氣氣氛下，用1小時時間將(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(137.5g)滴加到水楊酸2，2，2-三氯乙酯(104g)在無水吡啶(500ml)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然后真空(25℃/0.5mmHg)下除去吡啶。將殘留物溶于乙醚(2000ml)和水(1000ml)中，振搖形成的兩相體系，加入2M鹽酸慢慢酸化至pH1。分出乙醚層，用水(4×1000ml)洗滌，加入氯化鈉破壞形成的任何乳液。干燥(Na2SO4)有機層后，真空下除去溶劑，得到橙/棕色油狀物。對油狀物進行MPLC層析(柱體積15cm直徑×40cm，柱填料Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm；溶劑開始時為己烷，然后用在己烷中的乙醚；每份洗脫液體積(Fraction size)1000ml)。將所需各部分洗脫液真空下蒸發(fā)，得到了2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸酯(189g，93％收率)，淺黃色油狀物。
步驟32-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸將2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸酯(151g)溶于四氫呋喃(750ml)、乙酸(675ml)和水(75ml)的混合物中。加入鋅粉(150g)。將混合物在室溫和氮氣氣氛中攪拌1.5小時，然后放置20小時。通過硅藻土濾掉過量的鋅和鋅鹽，用四氫呋喃(100ml)洗滌濾墊，在25℃/10mmHg下蒸發(fā)濾液，除去四氫呋喃。然后在25℃/0.5mmHg下除去乙酸和水。較高的溫度會引起產(chǎn)物分解。將所得油狀物溶于乙醚(1000ml)中，用水(4×200ml)洗滌所得溶液。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)(25℃/10mmHg)醚，得到淺黃色油狀物，進行干柱層析(填料Matrex silica(1kg)，孔大小60A，粒度35-70μm，每份洗脫液體積1000ml)。合并所需洗脫液，如前所述蒸發(fā)溶劑。在25℃/0.1mmHg下除去最后的殘留溶劑。得到了2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸(77.8g，68％)，淺橙色油狀物，在冰箱中固化成蠟狀物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(γ-亞麻醇的“消炎痛”衍生物)的制備將1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(消炎痛，50.4g)和亞硫酰氯(33.3g)在1，2-二氯乙烷(700ml)中的溶液在90℃和氮氣氛下加熱4小時。真空下除去溶劑，加入另外的二氯乙烷(2×200ml)，蒸發(fā)以除去最后痕量的亞硫酰氯。將暗色固體殘留物溶于二氯甲烷(700ml)中，加入吡啶(11.7g)，最后加入Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(35.4g)。將混合物于氮氣氣氛中在室溫下攪拌48小時。由于形成了乳液，所以除去溶劑，用乙酸乙酯(1000ml)替換，有機層依次用鹽水(500ml)、2M鹽酸(500ml)、鹽水(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和水(2×500ml)洗滌。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物，進行MPLC層析(柱體積150mm直徑×300mm；柱填料，Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm，溶劑5％乙酸乙酯的己烷溶液，每份洗脫液體積2000ml)。合并所述各份洗脫液，蒸發(fā)(50℃/20mmHg，然后70℃/0.1mmHg)，得到Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯?；?-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(55.5g，68％)，黃色油狀物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯基乙酸酯(γ-亞麻醇的“布洛芬”衍生物)的制備將2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯乙酸(布洛芬)(1.14g)、Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(1.32g)、4-二甲氨基吡啶(0.61g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(1.13g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫和氮氣氣氛下攪拌20小時。過濾混合物，依次用2M鹽酸(50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌。干燥(Na2SO4)后，真空下蒸發(fā)溶劑，對殘留物進行干柱層析(填料Matrexsilica，孔大小60A，粒度35-70μm(100g)；溶劑20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)。收集所需各洗脫部分，蒸發(fā)(50℃/20mmHg，然后50℃/0.05mmHg/3h)，得到了Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基4′-(2-甲基丙基)苯乙酸酯(1.76g，70％)，淺黃色油狀物。
(Z)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酸的GLA醇酯(γ-亞麻醇的“蘇靈大”衍生物)的制備在室溫下將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(750mg，3.6mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(390mg，3.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到蘇靈大(1g，2.8mmol)和Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(850mg，3.03mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。將所得溶液在室溫下于氮氣氣氛下攪拌2小時。過濾混合物，用二氯甲烷洗滌濾出的物質。濃縮合并后的濾液，干柱層析(l00％乙酸乙酯)純化，得到標題化合物，黃色蠟狀固體。
可能的應用這些藥物可以用于NSAIDs常用的任何目的，并且特別是用于本說明書介紹部分中概括的那些目的。特別重要的用途是用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、包括阿耳茨海默氏病在內的癡呆及痛經(jīng)。
劑量每種藥物的劑量水平基于摩爾基礎與母體化合物NSAID的摩爾劑量相同或相似并且本身是熟知的。
實施例1.將“消炎痛-γ-亞麻醇”(IGL)配制成每個膠囊含20mg、50mg或100mg藥物的軟明膠膠囊?？赏ㄟ^將藥物與適當?shù)妮d體混合幫助封裝，其中載體是例如一種油，它含有游離GLA、游離DGLA、游離EPA或甘油三酯，或磷酯，其中富含GLA、DGLA或EPA，如三-GLA、三-EPA、DLMG(二亞油酸單-γ-亞麻酸甘油酯)、LGG、GGE、GEE(L-＝亞油?；?，G＝γ-亞麻?；珽＝二十碳五烯?；?或其它含有1，2或3個GLA或DGLA部分和/或1、2或3個EPA部分的甘油三酯。
2.用或不用適當?shù)恼{味劑將IGL配制成糖漿、乳液、油狀物、whip、乳脂凍、微囊化的粉末或其它適當劑型以供口服或經(jīng)腸給藥。
3.將IGL配成油狀物或乳液供非經(jīng)胃腸道給藥。
4.將IGL配制成乳油、洗劑、軟膏、粘貼劑、洗發(fā)劑或其它適當制劑供局部給藥，其中所述制劑含0.001％-50％重量的IGL，優(yōu)選0.01％-5％重量，非常優(yōu)選為0.1％-2％重量。
5-8.如實施例1-4，但用“布洛芬-γ-亞麻醇”(IbGL)作為活性物質；如果為膠囊，則每個膠囊含250mg、500mg或750mgIbGL。
9-12.如實施例1-12，但用“水楊酸-γ-亞麻酸酯”(AGL)作為活性物質；如果為膠囊，則每個膠囊含250mg、500mg或750mgAGL。
13-24.如實施例1-12，但用由EPA制成的NSAID衍生物，不是用由GLA制成的。
在進一步的實施例中，NSAID可以是本文中所列的任何其它化合物。
權利要求
1.呈帶有n-6或n-3必需脂肪酸或必需脂肪醇的化合物形式的NSAID，特別是所述形式的本說明書中在第1-9類中所列的NSAID。
2.根據(jù)權利要求1的NSAID，其中的NSAID特別是消炎痛、布洛芬、蘇靈大或水楊酸。
3.根據(jù)權利要求1的NSAID，它特別衍生于亞油酸、γ-亞麻酸、二加碳-γ-亞麻酸、花生四烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯酸n-6、α-亞油酸、stearidonic acid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸n-3或二十二碳六烯酸，或相應的脂肪醇，最特別地或是衍生于γ-亞麻酸或二加碳-γ-亞麻酸或是衍生于二十碳五烯酸，或它們相應的脂肪醇。
4.根據(jù)權利要求1、2或3的NSAID，它是用游離必需脂肪酸或必需脂肪酸甘油酯或磷脂作為載體配制的。
5.根據(jù)權利要求4的NSAID，其中載體中的必需脂肪酸是γ-亞麻酸和/或二加碳-γ-亞麻酸和/或二十碳五烯酸。
6.根據(jù)前述任一權利要求的NSAID，其中它被用于治療用途，特別是治療本說明書中所指出的炎性疾病或其它疾病。
7.制備用于包括預防性處理在內的治療類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和有關病癥；痛經(jīng)；包括阿耳茨海默氏病在內的各種癡呆或本發(fā)明中所指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的藥物的方法，其中使用了權利要求1-5中任一項的NSAID。
8.包括預防性處理在內的治療權利要求7中的任何疾病的方法，其中給需要這種治療的人使用權利要求1-5中任一項的NSAID。
全文摘要
公開了帶有必需脂肪酸或必需脂肪酸的醇的化合物形式的NSAID，特別是說明書中1-9類中所列的NSAID。此外，還公開了一種制備用于包括預防性處理在內的治療類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和有關病癥；痛經(jīng)；包括阿耳茨海默氏病在內的各種癡呆；或說明書中指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的藥物的方法，其中使用了所述的NSAID。
文檔編號A61P25/28GK1117484SQ9510275
公開日1996年2月28日 申請日期1995年3月1日 優(yōu)先權日1994年3月1日
發(fā)明者D·F·霍羅賓, P·諾里斯 申請人:斯科舍集團有限公司