專利名稱：新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，其制備和藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
專利申請EP506，539描述了N-[(酰氨基)乙基]苯并噁唑啉酮化合物作為褪黑激素合成調(diào)節(jié)劑。
專利申請EP478，446描述了(氨基烷基)苯并噻唑啉酮化合物作為抗精神藥、止痛和抗焦慮藥。
本申請人現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，令人驚異的是它們與σ受體的親和力比EP478，446的化合物更強。
本發(fā)明化合物對σ受體的極高親和力(明顯高于EP478，446的化合物的親合力)，使它們可以用于預防和治療與該類型受體相關的疾病，即精神病、神經(jīng)性保護、記憶障礙、老年人腦循環(huán)機能不足、早老性疾呆、免疫型炎癥如關節(jié)炎、急性關節(jié)炎或慢性關節(jié)炎、和腸蠕動疾病。
另外，本發(fā)明化合物對σ受體的高選擇性，特別是對D2受體無親和力，使它們用于治療的安全性提高。特別是，用高D2成分的產(chǎn)品治療時遇到的椎體束外付作用，在用本發(fā)明的產(chǎn)品時沒有發(fā)現(xiàn)。它們對D2受體的親和力比EP478，446的化合物低100-1000倍。總的說來，本發(fā)明產(chǎn)品的選擇性比(σ受體親和力)∶(D2受體親和力)比用EP478，446的化合物所得選擇性比大10000-100000倍，因此大大提高了它們的使用安全性。
更具體地，本發(fā)明是關于式(Ⅰ)化合物 其中-R1代表氫或烷基，-n代表1或2，-X代表氧或硫，-R2代表氫或烷基，及-R3代表基團-(CH2)m-R4，其中m代表1、2、3或4，及R4代表環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基或下式雜環(huán)基
(其中s為包括端值的4-8的整數(shù))，它可被芳基、芳烷基、取代的芳基或取代的芳烷基所取代或未取代，-或替代地，R2與R3及與它們相連的氮原子一起形成下式基團 (其中s為包括端值的4-8的整數(shù))，它由選自芳基、芳烷基、取代芳基和取代芳烷基的取代基R5取代，-“取代芳基”和“取代芳烷基”的意思是芳基和芳烷基由選自鹵原子、烷基、羥基、烷氧基和三氟甲基的一個或多個基團取代，-“烷基”和“烷氧基”指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，-“芳基”代表苯基或萘基，-“環(huán)烷基”指含3-9個碳原子的基團，以及它們的光學異構體和其與藥用酸的加成鹽，以及當R1代表氫原子時，其與藥用堿的鹽。
本發(fā)明特別涉及其中X代表硫的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明特別涉及其中R2與R3及它們相連的氮原子形成下式基團的式(Ⅰ)化合物 其中R5如式(Ⅰ)中所定義。
可用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥用酸，非限定性例子有鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸和檸檬酸。
可用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥用堿，非限定性例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋁、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、和有機堿如三乙胺、苯甲胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環(huán)己基胺和精氨酸。
式(Ⅰ)中出現(xiàn)的烷基具體可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(Ⅰ)中出現(xiàn)的烷氧基具體可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
式(Ⅰ)中出現(xiàn)的鹵原子可選自溴、氯、氟、和碘。
本發(fā)明優(yōu)選下列化合物3-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛2-[N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[4-(4-芐基哌啶-1-基)正丁-1-基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛2-｛N-甲基-N-[2-(全氫化氮雜 -1-基)乙基]氨基｝乙基｝苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)-正丁-1-基]苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛4-[N-甲基-N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-正丁-1-基｝苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛4-｛N-甲基-N[2-(全氫化氮雜 -1-基)乙基]氨基｝-正丁-1-基｝苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛2-｛N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷-1-基)乙基]氨基｝乙基｝苯并噻唑啉酮，3-甲基-6-｛4-｛N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷-1-基)乙基]氨基｝正丁-1-基｝苯并噻唑啉酮。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物引入適當溶液中 其中X、R1和n如式(Ⅰ)中所定義，Hal為鹵原子，該化合物與式(Ⅲ)化合物縮合 其中R2、R4和m如式(Ⅰ)中所定義，產(chǎn)生式(Ⅰa)化合物
其中X、R1、R2、R4、n和m如上所定義，或與式(Ⅳ)化合物縮合 其中R5如式(1)所定義，產(chǎn)生式(Ⅰb)化合物 其中X、R1、R5和s同上所定義，如有必要，這些式(Ⅰ)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及如上所定義式(Ⅰa)化合物的制備方法，其中式(Ⅴ)化合物
其中X、R1、R2、n和m如式(Ⅰ)中所定義，用一種或多種鹵化試劑連續(xù)處理，得到式(Ⅵ)化合物 其中X、R1、R2、n和m如上所定義，Hal’代表鹵原子，該化合物與式(Ⅶ)化合物反應
其中R4如式(Ⅰ)中所定義，得到如上所述定義的式(Ⅰa)化合物，必要時，此式(Ⅰa)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及如上所定義的式(Ⅰa)化合物的制備方法，其中式(Ⅷ)化合物
其中R1、R2、X和n如式(Ⅰ)中所定義，與式(Ⅸ)化合物縮合
其中R4和m如式(Ⅰ)中所定義，Hal’代表鹵原子，產(chǎn)生如上所定義的式(Ⅰa)化合物，必要時，這些式(Ⅰa)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
本發(fā)明還涉及式(Ⅴ)化合物 其中X、R1、R2、m和n如式(Ⅰ)中所定義，和式(Ⅵ)化合物 其中X、R1、R2、m和n如式(Ⅰ)中所定義，及Hal’代表鹵原子，這些化合物可以用作合成式(Ⅰ)化合物的中間體。
在上述方法中所用的起始物或為市場上可買到的，或為本領域技術人員按照文獻中熟知的方法容易得到的。更具體地說，式(Ⅱ)化合物可參考專利申請EP478，446和EP506，539的說明書。
式(Ⅰ)化合物具有很有價值的藥理性能。
本發(fā)明化合物與σ受體極高的親和力使它們可用于治療下列疾病，例如運動性疾病如張力障礙(Walker，J.M.∶Drugspeciftyofphar-macologdystonia，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，36，151)、遲發(fā)性運動障礙(Lindstrom，L.H.ActaPsychiatr.Scand，1988，77，1122)、精神障礙(Chouinard，F(xiàn).，Annable，L.Psychopharmacology1984，84，282)，和與外周或腦缺血相關的損害、休克狀態(tài)(Pontecor-vo，M.J.BrainRes.Bull.1991，26，461)、腦循環(huán)機能不足、早老性癡呆和調(diào)節(jié)免疫現(xiàn)象(Carroll，F(xiàn).I.，Med.Chem.Res.，1992，2，3)，治療可卡因成癮(Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher1993，28，1)，腫瘤診斷和定位(Hudzik，T.J.Psychopharmacology，1992，108，115;Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher1993，28，1)和嘔吐[Hudzik，T.J.Eur.J.Pharmacol.1993，236，279)]，以及治療免疫引起的炎癥、腸運動障礙和急、慢性關節(jié)炎。
本發(fā)明的目的還在于含有與一種或多種賦形劑結合的式(Ⅰ)化合物，或適當時含有它與藥用酸或堿的一種加成鹽的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物中，更具體可提及適于口服、非腸胃內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、經(jīng)舌眼內(nèi)或呼吸道途徑給藥的藥物組合物，特別是簡單片劑或糖衣片劑、舌下片劑、小藥囊、填塞物、明膠膠囊、glos-settes、lozenges、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠和可飲用或可注射安瓿。
劑量根據(jù)病人的性別、年齡和體重、給藥途徑、所治療適應癥的性質或或能的聯(lián)合治療而不同，一般在0.01mg到100mg，更特別在0.1-10mg這間，每24小時給藥1-2次。
下列實施例說明本發(fā)明。
1H核磁共振譜是用TMS(四甲基硅烷)為內(nèi)標測得的?；瘜W位移用百萬分數(shù)(ppm)表示。紅外光譜是以含約1%產(chǎn)品的溴化鉀錠劑形式分析得到的。
制備例13-甲基-6-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.01mol(2.72g)向鄰苯二甲酰亞胺鉀0.01mol(1.85g)無水二甲基甲酰胺 25cm3步驟向含有0.01mol鄰苯二甲酰亞胺鉀和20cm3二甲基甲酰胺的裝有冷凝管的圓頸燒瓶中，滴加預先溶解在5cm3無水二甲基甲酰胺中的0.01mol3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。加熱回流此混合物1小時。讓反應混合物冷卻，然后傾入冰水中。所得沉淀用水洗數(shù)次，過濾、干燥并重結晶。
分子量 338.30g·mol-1熔點＞260℃收率60%重結晶溶劑二甲基甲酰胺。
制備例23-甲基-6-(4-苯二甲酰亞氨基丁基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.01mol(3.00g)鄰苯二甲酰亞胺鉀0.01mol(1.85g)二甲基甲酰胺 25cm3步驟與制備例1中所述步驟相同。
分子量 366.36g mol-1熔點159-160℃收率56%重結晶溶劑95°乙醇制備例33-甲基-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑啉酮鹽酸鹽反應物3-甲基-6-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)苯并噻唑啉酮0.01mol(3.38g)水合肼0.01mol(4.85g)
95°乙醇 100cm3步驟將0.01mol 3-甲基-6-(2-苯二甲酰亞氨基乙基)苯并噻唑啉酮在100cm395°乙醇中加熱回流。滴加0.1mol水合肼。保持回流3小時。蒸去乙醇，殘余物回收在50cm3水中，用50cm3氯仿萃取3次。氯仿相用氯化鈣干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用50cm3絕對乙醇回收，并用氯化氫氣流吹洗。濾出生成的沉淀，并重結晶。
分子量 244.75g mol-1，C10H13C1N2OS熔點228-230℃收率72%重結晶溶劑絕對乙醇制備例43-甲基-6-(4-氨基丁基)苯并噻唑啉酮鹽酸鹽反應物3-甲基-6-(4-苯二甲酰亞胺基丁基)苯并噻唑啉酮0.01mol(3.66g)水合肼 0.01mol(4.85cm3)95°乙醇 100cm3步驟與制備例3中所述步驟相同。
分子量 272.80g mol-1熔點214-215℃
收率82%重結晶溶劑絕對乙醇制備例53-甲基-6-(2-三氟乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(2-氨基乙0.01mol(2.44g)基)苯并噻唑啉酮鹽酸鹽三氟乙酸酐0.012mol(1.70cm3)無水吡啶50cm3步驟在一100cm3圓底燒瓶中，將0.01mol 3-甲基-6-(2-氨基乙基)苯并噻唑啉酮溶解在50cm3無水吡啶中。用冰浴冷卻反應混合物，磁攪拌下滴加0.012mol三氟乙酸酐。在室溫下攪拌此混合物30分鐘。將反應混合物傾入冰水中，濾出沉淀，用水洗，干燥，再重結晶分子量 304.22g·mol-1熔點156-158℃收率97%
重結晶溶劑環(huán)己烷制備例63-甲基-6-(4-三氟乙酰氨基丁基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-氨基0.01mol(2.72g)丁基)苯并噻唑啉酮鹽酸鹽三氟乙酸酐0.012mol(1.70cm3)無水吡啶50cm3步驟與制備5中描述的步驟相同。
分子量 332.27g·mol-1熔點114-115°收率98%重結晶溶劑環(huán)己烷制備例73-甲基-6-[2-(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮反應物
3-甲基-6-(2-三氟0.01mol(3.10g)乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮碳酸鉀0.04mol(5.50g)碘甲烷 0.02mol(1.30cm3)無水二甲基甲酰胺 50cm3步驟將含0.01mol3-甲基-6-(2-三氟乙酰氨基乙基)苯并噻唑啉酮和0.04mol碳酸鉀的50cm3的無水二甲基甲酰胺加入一裝有冷凝管的圓頸燒瓶中。將混合物在攪拌下回流30分鐘。加入0.02mol碘甲烷。在二甲基甲酰胺中回流反應2小時后，冷卻反應混合物，然后將其傾入100cm3冰水中。濾出沉淀，用水洗、干燥，然后重結晶。
分子量 318.24g·mol-1熔點122-123℃收率91%重結晶溶劑環(huán)己烷制備例83-甲基-6-[4-(N-甲基三氟乙酰氨基)丁基]苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-三氟0.01mol(3.32g)乙酰氨基丁基)苯并噻唑啉酮碳酸鉀0.04mol(5.52g)碘甲烷 0.02mol(1.25cm3)無水二甲基甲酰胺 50cm3步驟與制備例7中所述步驟相同。
分子量 346.30g.mol-1熔點63-64℃收率92%重結晶溶劑環(huán)己烷制備例93-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮鹽酸鹽反應物
3-甲基-6-[2- 0.01mol(3.18g)(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮碳酸鉀0.04mol(5.52g)甲醇/水混合物 (6∶1)70cm3步驟向含有60cm3甲醇和10cm3水的裝有冷凝器的圓頸燒瓶中加入0.01mol3-甲基-6-[2-(N-甲基三氟乙酰氨基)乙基]苯并噻唑啉酮。加入0.04mol碳酸鉀。將混合物保持回流一小時。蒸掉甲醇，向殘余物中加入50cm3水，用50cm3乙酸乙酯萃取三次。有機層用碳酸鉀干燥、過濾、蒸去溶劑。殘余物溶解在50cm3無水丙酮中，并用氯化氫氣體吹洗。分出生成的沉淀、干燥并重結晶。
分子量 258.74g.mol-1熔點203-204℃收率80%重結晶溶劑無水丙酮制備例103-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮鹽酸鹽反應物3-甲基-6-[4-0.01mol(3.46g)(N-甲基三氟乙酰氨基)丁基]苯并噻唑啉酮碳酸鉀0.04mol(5.52g)甲醇/水混合物(6∶1) 70cm3步驟與制備例9中所述步驟相同。
分子量 286.75g·mol-1熔點130-132℃收率80%重結晶溶劑無水丙酮制備例113-甲基-6-｛2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.032mol(8.7g)2-N-甲基乙醇胺 0.033mol(2.6cm3)
三乙胺 0.033mol(4.6cm3)無水丙酮 60cm3步驟將0.033mol的2-N-甲基乙醇胺、0.032mol的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮和0.033mol的三乙胺加入到一含有60cm3無水丙酮的250cm3的圓頸燒瓶中。加熱回流反應混合物15小時。讓其冷卻并在水浴上減壓蒸去溶劑。殘余物用30cm32N鹽酸水浴液回收，用30cm3乙醚萃取。水相用10%氫氧化鈉水溶液堿化，再用50cm3氯仿萃取3次。合并有機相，用氯化鈣干燥，過濾，然后在水浴上減壓蒸發(fā)。殘余物用50cm3無水乙醚回收，并用氯化氫氣體吹洗，沉淀被分出后重結晶。
分子量 302.75g·mol-1收率80%熔點55℃重結晶溶劑丙酮制備例123-甲基-6-｛4-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.010mol(3g)
2-N-甲基乙醇胺 0.012mol(1cm3)三乙胺 0.012mol(1.66cm3)無水丙酮 45cm3步驟與制備例11中描述的步驟相同。
分子量 330.81g·mol-1收率75%熔點60℃重結晶溶劑丙酮制備例133-甲基-6-｛2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽0.011mol(3.3g)亞硫酰氯 0.044mol(3.2cm3)無水氯仿 100cm3步驟在一250cm3圓頸圓底燒瓶中，將0.011mol3-甲基-6-｛2-[N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽溶解在100cm3無水熱氯仿中，滴加0.044mol亞硫酰氯、將此反應混合加熱回流1小時。在水浴上減壓蒸去氯仿-亞硫酰氯混合物。殘余物用50cm3無水乙醚回收，研制并攪拌30分鐘。分出沉淀并重結晶。
分子量 321.19g·mol-1收率90%熔點144-147℃重結晶溶劑丙酮制備例143-甲基-6-｛2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛2-[N-(4-羥乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽0.008mol(2.6g)亞硫酰氯 0.033mol(2.6cm3)無水氯仿 100cm3步驟與制備13中所述步驟相同。
分子量 349.25g·mol-1收率88%熔點176-179℃
重結晶溶劑丙酮制備例153-甲基-6-｛2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]｝乙基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽0.0068mol(2.2g)碘化鉀0.027mol(4.8g)無水丙酮 50cm3步驟在一250cm3圓頸燒瓶中含有50cm3無水丙酮，向其中加入0.0068mol3-甲基-6-｛2-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽和0.027mol碘化鉀。加熱回流此混合物24小時。冷卻并過濾，在水浴上減壓蒸發(fā)濾液。殘余物用無水乙醚回收，用氯化氫氣體吹洗，分出沉淀并重結晶。
分子量 412.75g·mol-1收率90%熔點124-126℃制備例163-甲基-6-｛4-[N-2-碘乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛4-[N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽0.011mol(4g)碳酸鉀0.044mol(7.3g)無水丙酮 60cm3步驟與制備15中所述步驟相同。
分子量 440.79g·mol-1收率88%熔點130-132℃實施例13-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮步驟將EP478，446中描述的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073mol(2.00g)、0.0073mol(1.30cm3)4-芐基哌啶和0.0073mol(1.00cm3)三乙胺加到含70cm3無水丙酮、裝有冷凝器的250cm3圓頸燒瓶中。加熱回流此混合物30小時。濾出三乙胺氫溴酸鹽沉淀，然后在水浴上減壓蒸發(fā)濾液。殘余物用1N鹽酸水溶液回流，用乙醚萃取。水相用10%氫氧化鈉溶液堿化。用乙醚萃取兩次，醚相合并，用氯化鈣干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。殘余物用無水乙醚回收，并用氯化氫氣體吹洗，濾出生成的沉淀，并重結晶。
分子量 402.91g.mol-1，C22H27ClN2OS收率56%熔點(鹽酸鹽)157-159℃重結晶溶劑丙酮元素分析%C%H%N理論值:65.586.756.95實測值:65.746.956.95紅外光譜3400-2500 cm-1v NH+(鹽酸鹽)2960 cm-1v CH(烷基)1680 cm-1v CO(NCOS)1590 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=1.40-1.80ppm(m,4H)(乙基)δ=3.20 ppm(s,2H) CH2-C6H5δ=7.00-7.50ppm(m,8H)芳香Hδ=9.00 ppm(峰,1H) NH+在D2O中可交聯(lián)實施例23-甲基-6-[4-(4-芐基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉0.005mol(1.40g)酮4-芐基哌啶 0.005mol(0.90cm3)碳酸鉀0.010mol(1.40g)無水二甲基甲酰胺 60cm3步驟步驟與實施例1中相同，用EP478，446中描述的3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮，并用碳酸鉀/二甲基甲酰胺代替三乙胺/丙酮。
分子量 430.98g.mol-1，C24H31ClN2OS收率50%熔點(鹽酸鹽)160-162℃重結晶溶劑丙酮-乙醚(2/3)元素分析%C%H%N理論值:66.887.256.50實測值:67.026.986.30
紅外光譜3400-2440 cm-1v NH+(鹽酸鹽)3020-2860 cm-1v CH(烷基)1650 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=6.80-7.40ppm(m,8H)芳香Hδ=12.00 ppm(峰,1H) NH+在D2O中可交換實施例33-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0055mol(1.5g)4-苯基哌啶0.0055mol(0.88g)三乙胺 0.0055mol(0.80cm3)無水丙酮 40cm3步驟與實施例1中所用步驟相同，用4-苯基哌啶代替4-芐基哌啶。
分子量 388.80g.mol-1forC21H25ClN2OS收率60%熔點(鹽酸鹽)260-261℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值:61.316.126.81實測值:61.166.166.73紅外光譜3000-2880 cm-1v CH(烷基)2500 cm-1v NH+(鹽酸鹽)1680 cm-1v CO(NCOS)1600-1570 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=1.60-2.20ppm(m,4H)(乙基)δ=3.00-3.80 ppm(m,12H) NCH3和哌啶δ=7.10-7.70ppm(m,8H)芳香Hδ=10.50 ppm(峰,1H) NH+在D2O中可交換實施例43-甲基-6-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.0073mol(2.00g)4-苯基哌啶 0.0073mol(1.20cm3)三乙胺 0.0073mol(1.00cm3)無水丙酮 70cm3
步驟與實施例2中所用步驟相同，用4-苯基哌啶代替4-芐基哌啶。
分子量 416.93g.mol-1forC23H29CIN2OS收率43%熔點(鹽酸鹽)210-212℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值:64.856.866.57實測值:64.997.106.64紅外光譜3020-2840 cm-1v CH(烷基)2500 cm-1v NH+(鹽酸鹽)1670 cm-1v CO(NCOS)1590 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(300MHz;DMSO-d6)δ=1.50-1.80 ppm(未分裂,4H) CH2-CH2-CH2-CH2δ=3.40 ppm(s,3H) NCH3δ=7.20-7.70ppm(未分裂,8H)芳香Hδ=10.50 ppm(信號,1H) NH+在D2O中可交換實施例5-8按實施例1-4的相同方式操作，但用專利EP506，539中描述的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噁唑啉酮和3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噁唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮和3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮，分別得了下列實施例的產(chǎn)品實施例53-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮。
實施例63-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)丁基]苯并噁唑啉酮。
實施例73-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮。
實施例83-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮。
實施例93-甲基-6-｛2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基)]乙基｝苯并噻唑啉酮。
按實施例1中的操作方法，用4-(4-氟芐基)哌啶代替4-芐基哌啶得到標題化合物。
實施例103-甲基-6-｛2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]乙基｝苯并噁唑啉酮按實施例9中相同方式操作，但用3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噁唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮得到了標題化合物。
實施例113-甲基-6-｛2-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽(制備例15)0.0041mol(1.73g)吡咯烷 0.0041mol(0.40cm3)三乙胺 0.0082mol(1.20cm3)無水丙酮 50cm3步驟與實施例1中所用步驟相同，但用3-甲基-6-｛2-[N-(2-碘乙基)-N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮鹽酸鹽代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮，用吡咯烷代替4-芐基哌啶。
分子量 392.32g/mol-1forC17H27CI2N3OS收率50%熔點(鹽酸鹽)250-252℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值:52.046.9410.71實測值:51.787.0010.61
紅外光譜3400-2500 cm-1v NH+(鹽酸鹽)3000-2800 cm-1v CH(烷基)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(300MHz;DMSO-d6)δ=2.90 ppm(s,3H) NCH3(胺)δ=3.40 ppm(s,3H) NCH3(硫化氨基甲酸酯)δ=7.30-7.40 ppm(m,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.60 ppm(s,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=10.10 ppm(峰,2H) 2NH+2在D2O中可交換實施例12步驟向含有50cm3無水丙酮的250cm3圓頸燒瓶中加入0.0041mol(1.08g)3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮(制備9)、0.0041mol(0.75g)1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽和0.0082mol(1.20cm3)三乙胺。將混合物加熱回流48小時。過濾，在水浴上減壓蒸去丙酮。殘余物用50cm3無水乙酸回收，用40cm3氯仿萃取。水相用10%碳酸氫鉀溶液堿化，用50cm3氯仿萃取3次。合并氯仿相，用氯化鈣干燥，過濾，在水浴上減壓蒸發(fā)。殘余物用30cm3無水乙醚回收，用氯化氫氣體吹洗，濾出生成的沉淀，重結晶。
分子量 406.35g.mol-1forC18H29CI2N3OS收率50%熔點(鹽酸鹽)＞260℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值ed:53.207.1910.34實測值:53.027.0210.52紅外光譜3400-2500 cm-1v NH+(鹽酸鹽)3000-2800 cm-1v CH(烷基)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=2.80 ppm(s,3H) NCH3(胺)δ=7.30-7.40 ppm(m,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.60 ppm(m,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=10.8-11.10 ppm(峰,2H) 2NH+在D2O中可交換實施例133-甲基-6-｛2-[N-(2-全氫化氮雜 -1-基-乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮0.0042mol(1.1g)1-(2-氯乙基)全氫化氮雜 鹽酸鹽 0.0042mol(0.9g)
三乙胺 0.0042mol(0.6cm3)無水丙酮 50cm3步驟與實施例12中所用步驟相同，用1-(2-氯乙基)全氫化氮雜 代替1-(2-氯乙基)哌啶。
分子量420.37g.mol-1forC19H31CI2N3OS收率30%熔點(鹽酸鹽)262-264℃重結晶溶劑丙酮-乙醚(2/3)元素分析%C%H%N理論值:54.287.329.99實測值:54.387.169.70紅外光譜2920 cm-1v CH(烷基)3600-2300 cm-1v NH+(鹽酸鹽)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=2.90 ppm(s 3H) NCH3(胺)δ=7.20-7.50 ppm(m,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.80 ppm(s,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=11.30 ppm(峰,2H) 2NH+在D2O中可交換實施例143-甲基-6-｛4-[N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-｛4-[N-(2-碘乙0.0074mol(1.50g)基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑鹽酸鹽吡咯烷 0.0074mol(0.62cm3)三乙胺 0.0150mol(2.00cm3)無水丙酮 50cm3步驟與實施例1中所用步驟相同，但用吡咯烷代替4-芐基哌啶和用3-甲基-6-｛4-[(2-碘乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮鹽酸鹽(制備16)代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮分子量 420.37g.mol-1forC19H31CI2N3OS收率55%熔點(鹽酸鹽)244-246℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值:54.237.139.99實測值:54.137.2010.14
紅外光譜3400-2400 cm-1v NH+(鹽酸鹽)2900 cm-1v CH(烷基)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=2.70 ppm(m,2H) (苯并噻唑啉酮)-CH2)δ=2.90 ppm(s,3H) NCH3(胺)δ=3.00-3.30 ppm(未分裂,4H) CH2-N(CH3)-CH2δ=7.20-7.30 ppm(未分裂,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.60 ppm(s,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=10.90 ppm(峰,1H) NH+在D2O中可交換δ=11.20 ppm(峰,1H) NH+在D2O中可交換實施例153-甲基-6-｛4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁0.0037mol(1.5g)基]苯并噻唑啉酮(制備例10)1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽 0.0037mol(0.36cm3)三乙胺 0.0037mol(0.52cm3)無水丙酮 50cm3步驟與實施例1中所用步驟相同，只是用1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽代替4-芐基哌啶，用3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮(制備例10)代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
分子量 422.37g.mol-1forC20H33CI2N3OS收率55%熔點(鹽酸鹽)252-254℃重結晶溶劑絕對乙醇元素分析%C%H%N理論值:54.027.879.94實測值:54.377.719.56紅外光譜3400-2480 cm-1v NH+(鹽酸鹽)2990 cm-1v CH(烷基)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)核磁共振譜(300MHz;DMSO-d6)δ=2.60-2.90 ppm(未分裂,7H) CH2-N(CH3)-CH2δ=7.20-7.30 ppm(未分裂,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.50 ppm(s,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=10.70 ppm(信號,2H) 2NH+在D2O中可交換實施例163-甲基-6-｛4-[N-(2-全氫化氮雜 -1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物
3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮0.0042mol(1.10g)1-(2-氯乙基)全氫化氮雜 鹽酸鹽 0.0042mol(1.80g)三乙胺 0.0042mol(1.20cm3)無水丙酮 50cm3步驟與實施例12中所用步驟相同，但用3-甲基-6-[4-(N-甲基氨基)丁基]苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-[2-(N-甲基氨基)乙基]苯并噻唑啉酮，用1-(2-氯乙基)全氫化氮雜 代替1-(2-氯乙基)哌啶。
分子量 448.43g.mol-1forC21H35CI2N3OS收率45%熔點(鹽酸鹽)232-234℃重結晶溶劑丙酮-乙醚(2/3)元素分析%C%H%N理論值:54.597.809.09實測值:54.717.429.05紅外光譜2600-2300 cm-1v NH+(鹽酸鹽)2920 cm-1v CH(烷基)1670 cm-1v CO(NCOS)1600 cm-1v C＝C(芳香)
核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ=3.50-3.60 ppm(m,4H) CH2-N(CH3)-CH2δ=7.20-7.30 ppm(m,2H) H4,5(苯并噻唑啉酮)δ=7.60 ppm(s,1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ=10.90 ppm(峰,2H) 2NH+在D2O中可交換實施例173-甲基-6-｛4-[N-(環(huán)丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮按實施例14的方法操作，但用環(huán)丙胺代替吡咯烷，得到標題化合物。
實施例183-甲基-6-｛4-[N-(環(huán)己基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮按實施例14的方法操作，但用環(huán)己胺代替吡咯烷，得到標題化合物。
實施例193-甲基-6-｛4-[N-(N，N-二正丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮按實施例14的方法操作，使用二正丙基胺代替吡咯烷，得到標題化合物。
實施例20-30實施例1-19的方法操作，但用在3-位未被甲基化的苯并噻唑啉酮或苯并惡唑啉酮化合物，得到了下列實施例的化合物實施例206-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，
實施例216-[4-(4-芐基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮，實施例226-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，實施例236-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮，實施例246-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并惡唑啉酮，實施例256-[4-(4-芐基哌啶-1-基)丁基]苯并惡唑啉酮，實施例266-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]苯并惡唑啉酮，實施例276-[4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基]苯并惡唑啉酮，實施例286-｛2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮，實施例296-｛2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基)乙基]苯并噁唑啉酮，實施例306-｛2-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮，實施例316-｛2-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮，實施例326-｛2-[N-(2-全氫化氮雜 -1-基乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮，實施例336-｛4-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，實施例346-｛4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，
實施例356-｛4-[N-(2-全氫化氮雜 -1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，實施例366-｛4-[N-(N-(環(huán)丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，實施例376-｛4-[N-(環(huán)己基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，實施例386-｛4-[N-(N，N-二正丙基氨基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮，本發(fā)明衍生物的藥理研究實施例A急性毒性研究給每批8只小鼠(26±2g)口服100mg/kg劑量的本發(fā)明化合物后評價急性毒性。在第一天和處理后兩周的每一天中以固定間隔時間觀察這些動物。
看起來本發(fā)明的化合物都是非毒性的。在服用100mg/kg劑量后沒有引起死亡也沒有觀察到異常。
實施例B體外受體親和性的分析以5種不同濃度(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)對每種受體測試這些產(chǎn)品，重復三次。當結合系數(shù)IC50低于10-6M濃度時，用12種濃度的產(chǎn)品測量Ki。
下表列出了測試本發(fā)明化合物親和力的受體、所選組織、為了確定非特異性結合所選擇的濃度和用于標記受體的放射性配體。

實驗結果表明本發(fā)明化合物是σ受體的強有力的選擇性配體。比較而言，本發(fā)明化合物與σ受體的親和力比申請EP478，446的化合物的親和力強100倍。
另外，本發(fā)明化合物比申請EP478，446的化合物的選擇性更高。特別是它們與D2受體的親和力比申請EP478，446化合物的親和力低100-1000倍。
實施例C對安非他明誘導的運動過強的拮抗作用給每組10只NMRI-CERJ小鼠腹膜內(nèi)注射待測化合物后，立即IP注射4mg/kg-安非他明，將這些小鼠置于運動測量器中計30分鐘。
測定光電池的間斷數(shù)目，作為定型行為。
實驗化合物的活性用對安非他明誘導的運動過強的拮抗百分率表示。
下面的實例表明本發(fā)明化合物是安非他明誘導的運動過強的有力拮抗劑，這使得本發(fā)明產(chǎn)品可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有作用。
實施例D對產(chǎn)生強直性昏厥作用的研究在大鼠中通過腹膜內(nèi)途徑研究產(chǎn)生強直性昏厥作用。該實驗預測椎體束外型付作用的存在。給6組Wistar大鼠注射本發(fā)明化合物，在30分鐘間隔后測定它們的產(chǎn)生強直性昏厥的活性。以鹵哌啶醇作用為參照。
以下結果用最大可能值的百分數(shù)表示。
結果表明，當與鹵哌啶醇比較時，本發(fā)明化合物沒有產(chǎn)生強直性昏厥的作用，前者在相同研究條件下，2mg/kg的劑量產(chǎn)生95%的致強直性昏厥作用。該結果證實了本發(fā)明產(chǎn)品無椎體束外型付作用，這可從受體結合實驗結果(實施例B)推知。
實施例E對本發(fā)明化合物的抗抑郁活性的研究該研究是基于“獲得性排拒”模型，它是通過一系列不可抗拒的厭惡事件誘導動物在隨后的回避性試驗中的缺陷性。
該實驗是由ShermanA.D.Sacquitne J.L.和Petty F.(Phrmacol，Biochem.Behav.，1982，16，449-454)發(fā)展的?，F(xiàn)用體重為180-200g的雄性Wistar大鼠。在實驗前一周，將動物保存在動物房中的塑料箱中，每10只一組，室溫為21℃±1℃，自由攝取水和食物。
然后將動物分隔在小箱中，給以60次不可抗拒的電擊(0.8mA每分鐘±15秒)。對照組大鼠不經(jīng)受電擊。
48小時后連續(xù)3天測定動物的學習逃避的能力(從一個房舍中傳入另一個以逃避電擊)。在學習期間，動物經(jīng)受2次實驗/分鐘計15分鐘。記錄每只大鼠逃避失敗的次數(shù)。在不可抗拒電擊后6小時及其后連續(xù)4天內(nèi)，空腹給藥(i.p0.5ml/100g)，早晨學習開始前30分鐘及晚上6-7點鐘之間給藥。
實驗化合物溶解在蒸餾水中。
實驗化合物的給藥劑量為0.05mg/kg/天。
結果該實驗證明本發(fā)明的某些化合物明顯減低逃避失敗的次數(shù)，這說明本發(fā)明的某些產(chǎn)品具有強的抗抑郁活性。
實施例F抗焦慮活性的研究-小鼠的明/暗籠實驗用小鼠的明/暗籠實驗研究本發(fā)明化合物抗焦慮作用。
該實驗是由Crawley等(Pharmacol.Biochem.Behav.1981，15(5)，pp695-9)發(fā)展的，然后經(jīng)改良和行為驗證。
該實驗使用兩只同等大小(20×20×14cm)的PVC籠子。一個用100W燈(“冷”光)照明，另一個是黑暗的。兩個籠子通過一個小的不透明通道(5×7cm)相互分離。將每只小鼠放入暗籠中，用與計算機相連的鍵盤記錄動物在亮籠中的時間以及在暗籠和亮籠間的轉移次數(shù)，計5分鐘。每個實驗組至少包含15只動物。
本發(fā)明的某些產(chǎn)品腹膜內(nèi)給藥，使小鼠在亮籠中的時間增加，及在暗籠和亮籠間的轉移次數(shù)增加。
這兩上參數(shù)的明顯增高表明本發(fā)明某些化合物的明顯抗焦慮活性。
實施例G大鼠中抗關節(jié)炎活性的研究使用每組5只雄性或雌性重130-150g的Lewis大鼠。在第一天將0.3mg滅活結核桿菌在0.1cm3礦物油(完全Freud佐劑，CFA)中的懸浮液注入右后腳跖下區(qū)。在第0、1、5、14和18天通過水滲漉測量后腳的體積。在第0和18天將大鼠稱重。將實驗化合物懸浮在羧甲基纖維素中，第1-5天連續(xù)5天口服給藥。
平行地，使用對照組以消除由處理動物帶來的人為因素。使用對照品的實驗組使本實驗得以驗證。
本發(fā)明的產(chǎn)品在此模型中具有強抑制作用，這使它們成為治療關節(jié)炎的非常有利的候選藥。
實施例H用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物含0.1mg3-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮的片劑，配制10000片-3-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮1g-小麥淀粉75g-玉米淀粉75g-乳糖325g-硬脂酸鎂10g
-二氧化硅5g-羥丙基纖維素10g實施例I用于治療免疫源性炎癥的藥物組合物配制含10mg3-甲基-6-｛4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮的片劑，10000片-3-甲基-6-｛4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-甲基氨基]丁基｝苯并噻唑啉酮100g-小麥淀粉275g-玉米淀粉275g-乳糖825g-硬脂酸鎂10g-二氧化硅5g-羥丙基纖維素10g
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中-R1代表氫或烷基，-n代表1或2，-X代表氧或硫，-R2代表氫或烷基，及-R3代表基團-(CH2)m-R4，其中m代表1、2、3或4，及R4代表環(huán)烷基氨基、二環(huán)烷基氨基、N-環(huán)烷基-N-烷基氨基或下式雜環(huán)基 (其中s為包括端值的4-8的整數(shù))，它可被芳基、芳烷基、取代的芳基或取代的芳烷基所取代或未取代，-或替代地，R2與R3及與它們相連的氮原子一起形成下式基團 (其中s為包括端值的4-8的整數(shù))，它由選自芳基、芳烷基、取代芳基和取代芳烷基的取代基R5取代，-“取代芳基”和“取代芳烷基”的意思是芳基和芳烷基由選自鹵原子、烷基、羥基、烷氧基和三氟甲基的一個或多個基團取代，-“烷基”和“烷氧基”指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，-“芳基”代表苯基或萘基。-“環(huán)烷基”指含3-9個碳原子的基團，以及它們的光學異構體和其與藥用酸的加成鹽，以及當R1代表氫原子時，其與藥用堿的加成鹽，
2.權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-｛2-[N-(2-全氫化氮雜 -1-基-乙基)-N-甲基氨基]乙基｝苯并噻唑啉酮和它與藥用酸的加成鹽。
3.權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶-1-基乙基]苯并噻唑啉-2-酮和它與藥用酸的加成鹽。
4.權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[2-(4-芐基哌啶-1-基乙基]苯并噻唑啉酮和它與藥用酸的加成鹽。
5.權利要求1所要求的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物引入適當溶液中 其中X、R1和n如權利要求1中所定義，Hal為鹵原子，該化合物-或與式(Ⅲ)化合物縮合 其中R2、R4和m如權利要求1中所定義，產(chǎn)生式(Ⅰa)化合物 其中X、R1、R2、R4、n和m如上所定義，-或與式(Ⅳ)化合物縮合 其中R5如權利要求1中所定義，產(chǎn)生式(Ⅰb)化合物 其中X、R1、R5和s同上所定義，如有必要，這些式(Ⅰ)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
6.權利要求1中所定義的式(Ⅰa)化合物的制備方法，其中式(Ⅴ)化合物 其中X、R1、R2、R4、m和n如權利要求1中所定義，用一種或多種鹵化試劑連續(xù)處理，得到式(Ⅵ)化合物 其中X、R1、R2、R4、m和n如上所定義，Hal’代表鹵原子，該化合物用式(Ⅶ)化合物處理其中R4如權利要求1中所定義，得到如上所定義的式(Ⅰa)化合物，必要時，此式(Ⅰa)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
7.權利要求5中所定義的式(Ⅰa)化合物的制備方法，其中式(Ⅷ)化合物， 其中R1、R2、X和n如權利要求1中所定義，與式(Ⅸ)化合物縮合其中R4和m如權利要求1中所定義，Hal’’代表鹵原子，產(chǎn)生如上所定義的式(Ⅰa)化合物，如有必要，這些式(Ⅰa)化合物可以-用選自結晶、硅膠層析、萃取、過濾及通過炭或樹脂的一種或多種純化方法純化，-適當時分離成其可能的光學異構體，-或與藥用酸或堿成鹽。
8.如權利要求6中所定義的式(Ⅴ)化合物 其中X、R1、R2、m和n如權利要求1中所定義，和如權利要求6中所定義的式(Ⅵ)化合物 其中X、R1、R2、m和n如權利要求1中所定義，及Hal’代表鹵原子，這些化合物可以用作合成權利要求1所要求的化合物的中間體。
9.藥物組合物，它含有式(Ⅰ)化合物，或適當時含有其與藥用酸或堿的一種鹽，以及一種或多種賦形劑。
10.權利要求9的藥物組合物，它可用于預防和治療與σ受體相關的疾病。
11.權利要求9或10的藥物組合物，它可用于預防和治療精神障礙。
12.權利要求9或10的藥物組合物，它可用于預防和治療急性或慢性關節(jié)炎。
全文摘要
本申請公開了式(I)化合物(其中R
文檔編號A61P29/00GK1112114SQ95103078
公開日1995年11月22日 申請日期1995年3月22日 優(yōu)先權日1994年3月22日
發(fā)明者A·莫思-米卡拉德, P·德普魯斯, D·樂思爾, G·阿達姆, D-H·凱格納德, P·勒納德, M-C·樂濤里 申請人:阿迪爾公司