專利名稱：鹽酸阿夫唑嗪的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸阿夫唑秦(Alfuzosin)的定位釋放藥劑及其制備每天服用一次的緩釋劑型的應(yīng)用。
鹽酸阿夫唑秦口服用于前列腺肥大初期的癥狀治療，其吸收濃度表現(xiàn)為沿消化道逐漸降低，在回腸和結(jié)腸中的吸收較低。
按照傳統(tǒng)的口服劑型，這種化合物的給藥必須每天好幾次。
對(duì)鹽酸阿夫唑秦來(lái)說(shuō)，能夠足以在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到持續(xù)的血漿濃度的緩釋口服劑型必定是主要在消化道的較低部位完成其釋放和吸收過(guò)程。
根據(jù)本發(fā)明的新劑型能使鹽酸阿夫唑秦在消化道中有目標(biāo)的釋放，并且可以每天口服一次，而且在任何連續(xù)快速釋放方面都十分安全。
根據(jù)本發(fā)明，該藥劑包括藥核，即能提供鹽酸阿夫唑秦迅速釋放或持續(xù)釋放的藥片或者是能提供鹽酸阿夫唑秦迅速釋放的微粒，它用一種膜包裹，這種膜的特性和厚度能根據(jù)pH和時(shí)間來(lái)控制活性成分的釋放。
提供活性成分迅速或持續(xù)釋放的這種藥片，其所有尺寸都小于10mm，藥片中含有3到10％(按重量計(jì))的鹽酸阿夫唑秦。
第一種類型的藥片是把活性成分和賦形劑如乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂用濕顆粒法制備，第二種類型是把活性成分與一種脂類基質(zhì)混合用濕顆粒法或熔化法制備，這種脂類基質(zhì)例如是由微晶纖維素，二水合磷酸二鈣，氫化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂組成。
提供活性成分迅速釋放的微粒含有3到15％(按重量計(jì))的鹽酸阿夫唑秦，并且尺寸在0.50至1.25mm之間。它是用濕顆粒法由活性成分、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮制備而成的。
然后，在空氣流化床設(shè)備或其他任一適宜的設(shè)備上噴涂一種包裹液把藥片和微粒用包衣包被。
該包衣由一種溶解度取決于PH值的聚合物如Eudragit S(甲基丙烯酸共聚物)組成，該聚合物能夠形成在PH＝7以上溶解的一種膜，由此達(dá)到活性成分在結(jié)腸釋放。
該包衣的厚度能夠使活性成分在PH＝7時(shí)釋放的潛伏時(shí)間得以調(diào)整。
就微粒而言，包衣也由一種溶解度取決于PH值的聚合物和一種不透性聚合物，如Eudragit S和乙基纖維素的混合物組成，該聚合物能夠使活性成分的釋放得以調(diào)節(jié)，并且能夠達(dá)到如上所述的釋放效果，即由于存在特定PH值下溶解的聚合物和包衣厚度的原因，活性成分的釋放取決于pH值和時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明的藥劑能夠含有3至20mg的鹽酸阿夫唑秦。
它們可用于每天只服一次的鹽酸阿夫唑秦緩釋劑型的制備。
這些劑型能夠含有一種或多種具有如上定義的包裹藥核藥物形式，與一種或多種具有包裹或未包裹的藥核的藥物形式混合。
這些不同形式的混合能夠使在消化道的整個(gè)長(zhǎng)度內(nèi)活性成分的釋放得以調(diào)整。
以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1作用于結(jié)腸的藥片藥片 ％(按重量計(jì))鹽酸阿夫唑秦 3.3乳糖 69.4微晶纖維素 17.8聚乙烯吡咯烷酮5.0羧甲基淀粉鈉 4.0硬脂酸鎂 0.5包衣甲基丙烯酸共聚物 75.7二乙酰單甘油酯7.5滑石 16.8實(shí)施例2作用于結(jié)腸的微粒微粒 ％(按重量計(jì))鹽酸阿夫唑秦 7.0甘露醇32.0微晶纖維素56.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0包衣甲基丙烯酸共聚物 65.0乙基纖維素35.0二乙酰單甘油酯 9.0實(shí)施例3每天口服一次的硬膠囊藥片1號(hào)藥片％(按重量計(jì))鹽酸阿夫唑秦 3.3微晶纖維素30.0二水磷酸二鈣 42.7氫化蓖麻油18.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0硬脂酸鎂 1.02號(hào)藥片鹽酸阿夫唑秦 3.3乳糖 69.4微晶纖維素17.8聚乙烯吡咯烷酮 5.0羧甲基淀粉鈉 4.0硬脂酸鎂 0.52號(hào)藥片的包衣甲基丙烯酸共聚物 75.7二乙酰單甘油酯 7.5滑石16.8在PH＝2和PH＝7時(shí)進(jìn)行這些不同藥劑的溶解測(cè)試，得到下列結(jié)果實(shí)施例1的藥劑，包衣占藥片重量的11％，厚度為100μm。
該制劑在酸性PH值時(shí)鹽酸阿夫唑秦的釋放為零而在PH＝7時(shí)3小時(shí)內(nèi)完全釋放，潛伏時(shí)間為1小時(shí)，這樣能夠?qū)崿F(xiàn)活性成分在結(jié)腸得以釋放。
通過(guò)改變包衣的厚度能夠調(diào)整活性成分在PH＝7時(shí)的釋放潛伏時(shí)間。
實(shí)施例2的制劑，包衣占微粒重量的14％。
這種制劑中，鹽酸阿夫唑秦的釋放因PH值的不同而發(fā)生變化，從而能夠使活性成分的釋放率沿整個(gè)消化道的長(zhǎng)度中有所變化。
實(shí)施例3的制劑，2號(hào)藥片的包衣占該片重量的11％。<
<p>該制劑在同一膠囊中結(jié)合了兩種類型的藥片，使得鹽酸阿夫唑秦的釋放隨著PH值的不同而有所變化，因此在整個(gè)消化道長(zhǎng)度內(nèi)活性成分的釋放率是不同的。
通過(guò)增加硬膠囊中作用于結(jié)腸的藥片數(shù)量，在結(jié)腸部位所釋放的活性成分的量也有所增加。
對(duì)本發(fā)明藥劑的血漿動(dòng)力學(xué)也進(jìn)行了研究。
在12名健康者中口服按照實(shí)施例1的制劑一次后，測(cè)定其作用于結(jié)腸的藥片血漿動(dòng)力學(xué)。
所得結(jié)果表明平均5小時(shí)后鹽酸阿夫唑秦藥片到達(dá)結(jié)腸，最長(zhǎng)在11小時(shí)內(nèi)釋放完活性成分。該制劑的表觀半衰期為9小時(shí)。
此外，對(duì)按照實(shí)施例3制劑的含有鹽酸阿夫唑秦藥片的硬膠囊的血漿動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。


圖1顯示了對(duì)三種含有不同比例的兩類型藥片的膠囊測(cè)得的結(jié)果。
用-□-表示的曲線代表了由1片含有3mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號(hào)藥片和3片各含有3mg鹽酸阿夫唑秦且包衣的2號(hào)藥片組成的一種硬膠囊的血漿動(dòng)力學(xué)。
用-○-表示的曲線代表了由1片含5mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號(hào)藥片和2片與上述2號(hào)藥片相同含量且包衣的2號(hào)藥片組成的一種硬膠囊的血漿動(dòng)力學(xué)。
用-△-表示的曲線代表了由1片含3mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號(hào)藥片和2片與上述2號(hào)藥片相同含量且包衣的2號(hào)藥片組成的一種硬膠囊的血漿動(dòng)力學(xué)。
結(jié)果表明該制劑能夠在消化道的整個(gè)長(zhǎng)度內(nèi)調(diào)整鹽酸阿夫唑秦的釋放，從而調(diào)節(jié)其血漿動(dòng)力學(xué)，由于這種釋放取決于時(shí)間和PH的結(jié)合，因此適合于每天服用一次，對(duì)于避免任何快速的釋放是非常安全的。
權(quán)利要求
1.鹽酸阿夫唑秦的定位釋放藥劑，其特征在于它包括一種含有活性成分的藥核，并用一種溶解度取決于PH值的聚合物包衣材料包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑，其特征在于該藥核是一種由活性成分和賦形劑組成的藥片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑，其特征在于該藥核是一種由含活性成分的基質(zhì)組成的藥片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥劑，其特征在于該藥核由微粒組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中之一所述的藥劑，其特征在于溶解度取決于PH值的聚合物是一種甲基丙烯酸共聚物，該共聚物的特性和厚度能使活性成分的釋放取決于時(shí)間和PH值。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥劑，其特征在于該包衣材料含有乙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中之一所述的藥劑，其特征在于它含有3-20mg的鹽酸阿夫唑秦。
8.鹽酸阿夫唑秦的持續(xù)釋放劑型，其特征在于它包括一種或多種按照權(quán)利要求1-7中任一包衣的藥核和一種或多種有包衣或未包衣的藥核形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥劑，其特征在于將不同形式的藥核結(jié)合在一種單一的硬膠囊中。
全文摘要
鹽酸阿夫唑嗪定位釋放藥劑，包括一種含有活性成分藥核，并用溶解度取決于pH值的一種聚合物包衣材料包衣。制備適于每天服用一次的緩釋劑型的用途。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1116524SQ9510407
公開(kāi)日1996年2月14日 申請(qǐng)日期1995年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月21日
發(fā)明者V·安德里尤, J·蒙特爾, A·韋克 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司