專(zhuān)利名稱(chēng)：11，21-二苯基-19-去甲孕甾烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及所述衍生物的制備藥物的用途。
許多11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物是已知的。例如在USP4,447,424中公開(kāi)了11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—21—苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。該專(zhuān)利中描述的這類(lèi)甾體在11-和18—位均可帶有各種取代基。這些化合物顯示抗糖皮質(zhì)激素活性。同時(shí)這些化合物顯示抗黃體酮活性，EP245，170所公開(kāi)的11—(炔基取代的)苯基—21—苯基—19—去甲孕甾烷也具有這一特性。這是一個(gè)嚴(yán)重的缺陷，因?yàn)榭裹S體酮特性(像抗著床和流產(chǎn)活性)限制了在治療糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性疾病中的治療潛力，糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性疾病如為庫(kù)興氏綜合癥、糖尿病、青光眼、抑郁癥、動(dòng)脈硬化、肥胖癥、高血壓、睡眠障礙和骨質(zhì)疏松。因此，在該領(lǐng)域中現(xiàn)在進(jìn)行了尋找有選擇性抗糖皮質(zhì)激素活性的新化合物的研究。但迄今為止對(duì)這種化合物的研究還只是部分成功。雖然制備了在體外具有較高選擇性的抗糖皮質(zhì)激素活性形象的化合物，但這些化合物缺乏體內(nèi)抗糖皮質(zhì)激素活性(見(jiàn)D. Philibert等在Agarwal MK所編Antihor-mones in Health and Disease.Front Horm.Res.Basel，Karger，1991，Vol19，pp1—17中所述)。
令人驚異的是，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)式I的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物或其藥用鹽 其中R1選自H、鹵原子、C1—6烷氧基和NR5R6，R5和R6獨(dú)立地為氫或C1—6烷基，或R5和R6一起為C3-6亞烷基；R2為氫；或R1和R2一起為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的C1-3亞烷基二氧基；R3為甲基或乙基；R4選自C(O)—NR5R6、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的SOn—(C1-6)烷基、SOn—(C3-6)環(huán)烷基(n為1或2)、SO2—NR5R6、2—氧代吡咯烷基和NR5R6；R7為H或C1-6烷基；R8為H或羧基—1—氧代(C1-6)烷基；及X選自(H，OH)、O和NOH；既顯示體外選擇性還顯示體內(nèi)抗糖皮質(zhì)激素活性，或在體內(nèi)代謝成為具有這些特性的化合物。這些11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物形成一類(lèi)與糖皮質(zhì)激素受體有選擇性親和性并具有體內(nèi)抗糖皮質(zhì)激素活性的新化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R3為甲基且R4選自被一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的SO2—(C1-6)烷基、SO2—(C3-6)環(huán)烷基和NR5R6的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。特別要提及其中R4為N(CH3)2或SO2CH3的衍生物。其中R4為SO2CH3的衍生物特別有用。
其它優(yōu)選的化合物是其中R1為NR5R6且R2為氫；或R1和R2一起形成C1-3亞烷基二氧基的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物。更優(yōu)選的是其中R1為N(CH3)2而R2為氫；或R1和R2一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的衍生物。
最優(yōu)選的化合物是11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮。
鹵原子指氟、氯、溴或碘原子。氟是優(yōu)選的鹵原子。在R5、R6和R7的定義中所用的C1-6烷基指具有1—6個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。在R1的定義中所用的C1—6烷氧基指含有1—6個(gè)碳原子的烷氧基，烷基片斷的含義如前述所定義。在R1和R2的定義中所用的C1—3亞烷基指具有1—3個(gè)碳原子的亞烷基，如亞甲基和亞乙基。在R5和R6的定義中的C3-6亞烷基指含3—6個(gè)碳原子的亞烷基，如亞丁基和亞戊基。優(yōu)選的羧基—1—氧代(C1—6)烷基為3—羧基—1—氧代丙基。
本發(fā)明的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物可按如下方法制備，其中將式II化合物 其中P為保護(hù)的酮基，脫水并脫保護(hù)，任選轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3—羥基或3—肟衍生物，然后任選將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
可用已描述的用于制備甾體的已知方法制備式II衍生物。制備式II衍生物的適宜方法從雌甾—4，9—二烯—3，17—二酮或其18—甲基衍生物開(kāi)始。如用硼氫化鈉選擇性地還原17—酮基成為17β—OH，17α—H，然后如用乙二醇、三乙基原甲酸酯和對(duì)甲苯磺酸縮酮化保護(hù)3—酮基，再用如氯鉻酸吡啶鎓鹽再氧化17—羥基，得到3—位保護(hù)的雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮或其18—甲基類(lèi)似物。在17—位乙炔化(得到17—乙炔基，17β—OH衍生物)，然后如按照歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP0,298,020中公開(kāi)的方法用過(guò)氧化氫、三氟乙酰苯和二氯甲烷中的吡啶將5(10)雙鍵環(huán)氧化，得到3—位保護(hù)的5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮或其18—甲基類(lèi)似物。然后，例如通過(guò)Cu催化的格氏反應(yīng)，該環(huán)氧化物可用R1R2C6H3在其11—位取代，其中R1和R2同前述所定義。所形成的化合物可用R4R7C6H4基團(tuán)在其21—位取代，其中R4和R7同前述所定義，例如通過(guò)在適當(dāng)?shù)闹侔坊蚴灏分羞M(jìn)行Pd/Cu催化的HecK反應(yīng)(見(jiàn)R.F.Heck的Palladium Reagents in Or-gonic Synthesis，Academic Press，1985)，這樣產(chǎn)生了式II化合物。
適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基和去除這些基團(tuán)的方法是本領(lǐng)域中已知的，例如T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)中所述。保護(hù)酮基的特別適宜的保護(hù)基是縮醛，如1，2—亞乙基縮酮。
可從反應(yīng)混合物中以藥用鹽的形式分離出新的式I化合物。還可以用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、羥乙酸、馬來(lái)酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、和抗壞血酸處理式I的游離堿得到藥用鹽。
本發(fā)明化合物可經(jīng)胃腸道或非胃腸道給藥，對(duì)于人的日劑量為每公斤體重0.001—100mg，更優(yōu)選每公斤體重0.01—10mg。與適宜藥用的輔料，如標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)Gennaro等的Remington′s Pharma-ceuticat Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，特別參見(jiàn)Part8Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中所述輔料混合后，這些化合物可被壓制成固體劑量單位，如丸劑、片劑，或加工成膠囊或栓劑。這些化合物還可以借助于適于藥用的液體以溶液、懸液、乳液的形式應(yīng)用，例如用作注射制劑或滴眼液，或作為用于如鼻內(nèi)噴霧的噴霧劑。
制備劑量單位如片劑，可使用常規(guī)添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。一般地講，可以使用不妨礙活性化合物的功能的任何可藥用的添加劑。
用于可給藥組合物的適宜載體包括適當(dāng)用量的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物。
表I和II中，以USP4,447,424中公開(kāi)的(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯-20—炔—3—酮的GR/PR之比為對(duì)照，給出了本發(fā)明化合物的受體親和力，即糖皮質(zhì)激素受體(GR)的親和力與黃體酮受體(PR)親和力之比(GR/PR)。
化合物的糖皮質(zhì)激素親和力用完整的人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體測(cè)定，并與地塞米松的親和力對(duì)比(按照H.J.Kloosterboer等在J.Steroid Biochem.，Vol.31,567—571(1988)中所描述的步驟)?；衔锏狞S體酮親和力用人乳腺瘤細(xì)胞中的胞質(zhì)黃體酮受體測(cè)定，并與(16α)—16—乙基—21—羥基—19—去甲孕甾—4—烯—3，20—二酮的親和力相比(按照E.W.Bergink等在J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563—1570(1983)中描述的步驟)。
表I其中R3為甲基，X為O的式I化合物
表II其中R3為甲基，X為NOH的式I化合物<
從這些表可以得出這樣的結(jié)論，本發(fā)明的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物與已知的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮相比，對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的選擇性更高。
通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
起始物實(shí)施例I—IV實(shí)施例I4—〔(三氟甲基)磺?！逞趸?—甲基—(甲磺?；?苯a)將90g過(guò)硫酸氫鉀制劑(oxone)溶解在1800ml水中的溶液加到劇烈攪拌下的15.43g 4—(甲硫基)—間甲苯酚的溶液中。保持溫度低于15℃，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用二氯甲烷萃取，然后用硫代硫酸鈉和飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)得到18.4g 4—羥基—2—甲基—(甲磺?；?苯；m.p.105℃。
b)將7g 4—羥基—2—甲基—(甲磺酰基)苯溶解在210ml二氯甲烷和14ml吡啶中。將混合物冷卻至0—5℃后，在30分鐘內(nèi)加入7.1ml三氟甲磺酸酐在70ml二氯甲烷中的溶液。在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物傾入冰水中，用二氯甲烷蘋(píng)取。蒸發(fā)并用柱層析(庚烷/乙酸乙酯6/4)純化，得到9.9g 4—〔(三氟甲基)磺酰〕氧基—2—甲基—(甲磺?；?苯；m.p.51℃。
實(shí)施例IIA 4—溴—(乙磺?；?苯將26.25ml的2N NaOH(52.5mmol)加到攪拌下的9.95g(50mmol)4—溴苯硫酚在50ml水中的懸液中。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入4.5ml(56mmol)碘乙烷。16小時(shí)后，將混合物傾入水中，用乙醚萃取，然后用鹽水洗滌有機(jī)層。用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到11g 4—溴苯基乙基硫醚。按實(shí)施例Ia)所述步驟，將10g前述所得化合物轉(zhuǎn)化為12.4g 4—溴—(乙磺?；?苯；m.p.53℃。
類(lèi)似地，通過(guò)與適當(dāng)?shù)耐榛u化物反應(yīng)，從4—溴苯硫酚制得了下列試劑B 4—溴—(異丙基磺?；?苯；m.p.63℃C 4—溴—(環(huán)戊基磺?；?苯；m.p.76℃；(1H NMR，200MHz，CDCl33.47ppm，m，1H)。
實(shí)施例IIIN—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮將8.06g N—苯基吡咯烷酮溶解在33ml冰醋酸中；冷卻混合物至0—5℃，然后滴加在12ml冰醋酸中的2.65ml溴的溶液。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物傾入1升水中，用KOH中和。過(guò)濾固體并溶解乙酸乙酯中，用硫代硫酸鈉溶液洗滌直到棕色消失；用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，得到8.5g白色結(jié)晶物，它可在醚中重結(jié)晶；m.p.102℃。
實(shí)施例IV4—溴—N，N—二甲基磺酰胺按照J(rèn).Am.Chem.Soc.45，2697(1923)所述一般方法，從4—溴苯磺酰氯制備了下列試劑A 4—溴苯基磺酰胺m.p.167℃B 4—溴苯基—N—甲基磺酰胺m.p.77℃C 4—溴苯基—N，N—二甲基磺酰胺m.p.93℃D N—(4—溴苯磺酰基)—吡咯烷m.p.95℃從4—溴苯甲酰氯開(kāi)始，類(lèi)似地制備了下列化合物E 4—溴苯甲酰胺m.p.190℃F 4—溴—N—甲基—苯甲酰胺m.p.169℃G 4—溴—N，N—二甲基苯甲酰胺m.p.72℃H 4—溴—吡咯烷基羰基苯m.p.80℃實(shí)施例1(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮a)將溶解在270ml四氫呋喃(THF)和270ml甲醇中的27g(100mmol)雌甾—4，9—二烯—3，17—二酮冷卻到—10℃，用2.27g(60mmol)硼氫化鈉處理?！?0℃下攪拌此溶液30分鐘。滴加8ml50％乙酸?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌO(píng)取，有機(jī)層用鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，生成27.2g 17β—羥基—雌甾—4，9—二烯—3—酮。
b)將25g上述得到的物質(zhì)溶解在375ml二氯甲烷中；加入125ml乙二醇，75ml三甲基原甲酸酯和250mg對(duì)甲苯磺酸，將混合物回流20分鐘。冷卻后，加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液，形成的混合物用二氯甲烷萃取。真空蒸發(fā)，然后形成的油用硅膠柱層析純化，得到19.9g 17α—羥基—雌甾—5(10，9(11)—二烯—3—酮3(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)，油狀。
c)將19.9g(62.9mmol)17α—羥基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)溶解在400ml二氯甲烷中。加入27.6g(336mmol)醋酸鈉，然后加入36.2g(168mmol)氯鉻酸吡啶鎓鹽，在室溫下攪拌混合物。2小時(shí)后，加入43.5ml 2—丙醇，繼續(xù)攪拌1小時(shí)?；旌衔镌诠柙逋辽线^(guò)濾，蒸發(fā)，并在乙酸乙酯(1350ml)和水(675ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。蒸發(fā)，然后用硅膠柱層析純化，得到10.9g雌甾5(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)152℃。
d)將13g(116.2mmol)叔丁醇鉀、55ml THF和18.7ml叔丁醇的混合物在惰性氣氛下冷卻至0—5℃。將乙炔吹入此混合物計(jì)1小時(shí)；然后加入溶解在50ml THF中的9.43g(30mmol)雌甾—(10)，9(11)—二烯—3，17—二酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。在0—5℃及乙炔氣氛下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入氯化銨飽和水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到10.4g 17α—乙烯基—17β—羥基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。
e)將10g(29.4mmol)17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—5(10)，9(11)—二烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)溶解在150ml二氯甲烷中。然后加入0.91ml吡啶、2.84ml三氟乙酰苯和18.8ml 30％過(guò)氧化氫，形成的兩相系統(tǒng)在室溫下劇烈攪拌36小時(shí)。將混合物傾入水中，有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌兩次。用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到半固體環(huán)氧化物混合物。用甲苯研制，得到4.22g 5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。
f)將158mg CuCl在0—5℃加入到THF中的對(duì)二甲氨基苯基鎂溴化物溶液中，后者是用1.49g鎂(61mmol)、30ml THF和11.8g(58.9mmol)4—溴—N，N—二甲基苯胺制得。在0—5℃攪拌30分鐘后，滴加42mlTHF中的4.2g 5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3酮—3(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將溶液傾入氯化銨飽和溶液中，用乙酸乙酯萃取。洗滌有機(jī)相至中性，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，殘余物用硅膠層析。從乙醚/庚烷中結(jié)晶后，得到3.2g純的5α，17β—二羥基—11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)198℃。
g)將3.0g(6.3mmol)5α，17β—二羥基—11β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)溶解在39ml吡咯烷中。然后加入1.26g 4—溴—N，N—二甲基苯胺(6.3mmol)、33mg乙酸鈀(II)、33mg磺化銅(I)和99mg三苯膦，將此混合物在惰性氣氛下回流1小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入50％氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到結(jié)晶物。用乙醚研制，得到2.45g純的11，21—二〔(二甲氨基)苯基〕—5α，17β—二羥基—孕甾—9—烯—20—炔—3—酮3-(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)150℃。
h)將2.45g(4.0mmol)的11，21—二〔(二甲氨基)苯基〕—5α，17β—二羥基—孕甾—9—烯—20—炔—3—酮3-(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)溶解在123ml丙酮中，攪拌下加入4.9ml 6N H2SO4。室溫下攪拌30分鐘后，用碳酸氫鈉中和混合物，再用乙酸乙酯蘋(píng)取。洗滌有機(jī)層至中性，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱層析純化。得到1.2g純的(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮?！拨痢?0D＝—12°(c＝1，氯仿)。
實(shí)施例23E和3Z—(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟將實(shí)施例1h中得到的產(chǎn)物1.0g(1.9mmol)溶解在5ml吡啶中。加入660mg(9.5mmol)鹽酸羥胺，在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物傾入水中，用稀鹽酸中和，用乙酸乙酯蘋(píng)取。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗品肟用硅膠層析分離，得到550mg比旋度〔α〕20D＝—19°(c＝0.5，二噁烷)的(3E，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟，和230mg比旋度〔α〕20D＝—9°(c＝0.5，二噁烷)的(3Z，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮肟。
實(shí)施例33α—和3β—(11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇將7ml干燥THF中的1.26g(5mmol)氫化三(叔丁氧基)鋁鋰的溶液加到冰冷卻的1.07g(2mmol)實(shí)施例1h中所得產(chǎn)物的溶液中。繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物傾入水中，用50％乙酸稍微酸化，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)層，得到1.35g 3α和3β—羥基甾體的混合物。用硅酸柱層析分離，得到180mg比旋度〔α〕20D＝—32°(C＝0.5，二噁烷)的(3β，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇，和110mg比旋度〔α〕20D＝—111°(c＝0.5，二噁烷)的(3α，11β，17α)—11，21—二〔4—(二甲氨基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3，17—二醇。
實(shí)施例4用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镞M(jìn)行HecK偶聯(lián)反應(yīng)(按實(shí)施例1g的步驟)，然后如實(shí)施例1h所述進(jìn)行酸脫水和脫保護(hù)，從5α，17β—二羥基—11 β—〔4—(N，N—二甲氨基)苯基〕—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)(見(jiàn)實(shí)施例1f)制備了下列產(chǎn)物A用4—溴—(1—吡咯烷基)苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(1—吡咯烷基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—19°(c＝1，氯仿)。B用4—溴—(甲磺酰基)苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—23°(C＝0.5，二噁烷)。C用4—溴—(甲基亞磺?；?苯反應(yīng)，得到(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(甲基亞磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔點(diǎn)175℃。D用4—溴苯基磺酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯磺酰胺；〔α〕20D＝—26°(C＝0.5，二噁烷)。E用4—溴—N—甲基苯磺酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17 α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N—甲基—苯磺酰胺；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。F用4—溴—N，N—二甲基苯磺酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N，N—二甲基苯磺酰胺；〔α〕20D＝—34°(c＝0.5，二噁烷)。G用4—溴—吡咯烷基磺?；椒磻?yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(1—吡咯烷基磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—37°(c＝0.5，二噁烷)。H用4—溴苯甲酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯甲酰胺；〔α〕20D＝—28°(c＝0.5，二噁烷)。I用4—溴—吡咯烷基羰基苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(1—吡咯烷基羰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。J用4—溴—N，N—二甲基苯甲酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N，N—二甲基苯甲酰胺；〔α〕20D＝—26°(c＝0.5，二噁烷)。K用4—溴—N—甲基苯甲酰胺反應(yīng)，生成4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕—N—甲基苯甲酰胺；〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。L用N—〔(4—溴)苯基〕—2—吡咯烷酮反應(yīng)，生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基〕苯基〕—2—吡咯烷酮；〔α〕20D＝—32°(c＝0.5，二噁烷)。M用—〔(三氟甲基)磺?！逞趸?—甲基—(甲磺酰基)苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17——羥基—21—〔3—甲基—4—(甲磺酰基)苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—30°(c＝0.5，二噁烷)。N用4—溴—(乙磺?；?苯(實(shí)施例II)反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—21—〔4—(乙磺?；?苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—28.6°(c＝0.5，二噁烷)。O用4—溴—(異丙磺?；?苯(實(shí)施例II)反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(異丙磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—30.8°(C＝0.5，二噁烷)。P用4—溴—(環(huán)戊基磺?；?苯(實(shí)施例II)反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(環(huán)戊基磺酰基)苯基〕—19—去孕甾—4，9—二烯-20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—31.8°(c＝0.5，二噁烷)。Q用4—溴—(氟甲基磺?；?苯〔按照J(rèn).Org.Chem.58，2791(1993)中描述的步驟制備；1H NMR(200MHz，CDCl35.13ppm二重峰，JH.F＝47Hz)；19F NMR(188MHz，CDCl3—211.7ppm)〕反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—21—〔4—(氟甲基磺?；?苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—20.8°(c＝0.5，二噁烷)。R用4—溴—(二氟甲磺酰基)苯(C.A.80，70488r，1974)反應(yīng)，生成(11β，17α)—21—〔4—(二氟甲磺?；?苯基〕—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—29.8°(c＝0.5，二噁烷)。S用4—溴—(三氟甲磺?；?苯〔J.Org.Chem.25，60(1960)〕反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(三氟甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—32°(c＝0.5，二噁烷)。
實(shí)施例5按照實(shí)施例1f中描述的步驟，溴化苯基鎂與5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)的Cu—催化格氏反應(yīng)，生成了5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—苯基—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)187℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镞M(jìn)行HecK偶聯(lián)反應(yīng)(按照實(shí)施例1g的步驟)，然后如實(shí)施例1h進(jìn)行酸脫水及脫保護(hù)，從5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—苯基—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀亞乙基縮醛)制備了下列產(chǎn)物A用4溴—N，N—二甲基苯胺反應(yīng)，生成(11β，17α)—21—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—11—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—83°(c＝0.5，二噁烷)。
B用4—溴—(甲磺酰基)苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—11—苯基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，比旋度〔α〕20D＝—71°(c＝0.5，二噁烷)。
實(shí)施例6按照實(shí)施例1f中描述的步驟，溴化3，4—亞甲二氧基苯基鎂與5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)的Cu—催化格氏反應(yīng)，生成了5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(1，3—苯并二惡茂—5基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)155℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镞M(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)(按照實(shí)施例1g的步驟)，然后如實(shí)施例1h進(jìn)行酸脫水及脫保護(hù)，從5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(1，3—苯并二噁茂—5—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀亞乙基縮醛)制備了下列產(chǎn)物A用4溴—N，N—二甲基苯胺反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，〔α〕20D＝—63°(c＝0.5，氯仿)。
B用4—溴—(甲磺?；?苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并二惡茂—5—基)—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔點(diǎn)228-229℃。C用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮(實(shí)施例III)反應(yīng)，生成1—〔4—(11β，17α)—11—(1，3—苯并二惡茂—5—基)—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21—基)—2—吡咯烷酮；〔α〕20D＝—72°(c＝1，二噁烷)。D用4—溴—(環(huán)戊基磺?；?苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—(1，3—苯并惡茂—5—基)—21—〔4—環(huán)戊基磺酰基)苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—61.2°(C＝1，二噁烷)。
實(shí)施例7按照實(shí)施例1f中描述的步驟，溴化4—氟苯基鎂與5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)的Cu—催化格氏反應(yīng)，生成了5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(4—氟苯基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。
用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镞M(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)(按照實(shí)施例1g的步驟)，然后如實(shí)施例1h進(jìn)行酸脫水及脫保護(hù)，從5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(4—氟苯基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀亞乙基縮醛)制備了下列產(chǎn)物A用4溴—(甲磺?；?苯反應(yīng)，生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，熔點(diǎn)256℃。B用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮，反應(yīng)生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20炔—21—基〕苯基〕—2—吡咯烷酮；熔點(diǎn)166℃。C用4—溴吡咯烷基磺酰基苯，反應(yīng)生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羥基—21—〔4—(1—吡咯烷基磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—68°(C＝0.5，二噁烷。D用4—溴—N，N—二甲基苯胺，反應(yīng)生成(11β，17α)—11—(4—氟苯基)—17—羥基—21—〔4—(二甲氨基)—苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—92°(c＝0.5，二噁烷)。
實(shí)施例8按照實(shí)施例1f中描述的步驟，溴化3，4—亞乙二氧基苯基鎂5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)的Cu—催化格氏反應(yīng)，生成了5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(2，3—二氫—1，4—苯并二噁英—6—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。熔點(diǎn)253℃(分解)。
用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镞M(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)(按照實(shí)施例1g的步驟)，然后如實(shí)施例1h進(jìn)行酸脫水及脫保護(hù)，從5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—11β—(2，3—二氫—1，4—苯并二噁英—6—基)—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀亞乙基縮醛)制備了下列產(chǎn)物A用N—(4—溴苯基)—2—吡咯烷酮，反應(yīng)生成1—〔4—〔(11β，17α)—11—(2，3—二氫—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羥基—3—氧代—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—21基)苯基〕—2—吡咯熔酮；〔α〕20D＝—53°(c＝0.5，二噁烷)。B用4—溴—(甲磺?；?苯，反應(yīng)生成(11β，17α)—11—(2，3—二氫—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝—47°(C＝0.5，二噁烷)。C用4—溴—(甲基亞磺?；?苯，反應(yīng)生成(11β，17α)—11—(2，3—二氫—1，4—苯并二噁英—6—基)—17—羥基—21—〔4—(甲基亞磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮；〔α〕20D＝47°(c＝0.5，二噁烷)。
實(shí)施例9(11β，17α)—11—(2，2—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(甲磺?；?—苯基〕—17—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮按照實(shí)施例1f中描述的步驟，溴化3，4—(二氟亞甲二氧基)苯基鎂〔見(jiàn)J.Org.Chem.37，637(1972)〕與5α，10α—環(huán)氧—17α—乙炔基—17β—羥基—雌甾—9(11)—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)的Cu催化的格氏反應(yīng)，生成11β—(2，2，—二氟—1，3—苯并二惡茂—5—基)—5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)。按實(shí)施例1g描述的步驟，11β—(2，2—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—5α，17β—二羥基—17α—乙炔基—雌甾—9—烯—3—酮3—(環(huán)狀1，2—亞乙基縮醛)與4—溴—(甲磺酰基)苯進(jìn)行Heck偶聯(lián)反應(yīng)，然后如實(shí)施例1h所述進(jìn)行酸脫水和去保護(hù)，生成(11β，17α)—11—(2，2，—二氟—1，3—苯并二噁茂—5—基)—21—〔4—(甲磺酰基)苯基〕—17α—羥基—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮，其從甲醇中結(jié)晶。熔點(diǎn)275℃。
權(quán)利要求
1.式I的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物或其藥用鹽 其中R1選自H、鹵原子、C1-6烷氧基和NR5R6，R5和R6獨(dú)立地為氫或C1-6烷基，或R5和R6一起為C3-6亞烷基；R2為氫；或R1和R2一起為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的C1-3亞烷基二氧基；R3為甲基或乙基；R4選自C(O)—NR5R6、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子任意取代的SOn—(C1-6)烷基、SOn—(C3-6)環(huán)烷基、SO2—NR5R6、2—氧代吡咯烷基和NR5R6；n為1或2；R7為H或C1-6烷基；R8為H或羧基—1—氧代(C1-6)烷基；及X選自(H，OH)、O和NOH。
2.權(quán)利要求1的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R3為甲基，且R4選自由一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的SO2—(C1-6烷基、SO2—(C3-6)環(huán)烷基、和NR5R6。
3.權(quán)利要求1或2的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R4為N(CH3)2或SO2CH3。
4.權(quán)利要求1—3之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中R1為N(CH3)2，且R2為氫；或R1和R2一起形成亞甲二氧基。
5.權(quán)利要求1的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物，其中該衍生物為(11β，17α)—11—〔4—(二甲氨基)苯基〕—17—羥基—21—〔4—(甲磺?；?苯基〕—19—去甲孕甾—4，9—二烯—20—炔—3—酮。
6.權(quán)利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物的制備方法，其特征在于將式II化合物 其中P為保護(hù)的酮基，脫水并脫保護(hù)，任選轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3—羥基—或3—肟衍生物，然后任選將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
7.含有權(quán)利要求1—5中任一項(xiàng)的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物和可藥用輔料的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物的治療用途。
9.權(quán)利要求1—5之任一的11，21—二苯基—19—去甲孕甾烷衍生物用于制備治療或預(yù)防糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I的11，21-二苯基-19-去甲孕甾烷衍生物或其藥用鹽其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1126727SQ9510539
公開(kāi)日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1995年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月19日
發(fā)明者R·格布哈特, H·A·A·范·德·沃爾特 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司