專利名稱：具有抗饋瘍、免疫調(diào)節(jié)作用的對乙酰氨基苯乙酸鋅的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學物質(zhì)對乙酰氨基苯乙酸衍生物……對乙酰氨基苯乙酸鋅及其制備方法、和該衍生物在醫(yī)藥上的應用。
非甾體抗炎藥雖然對類風濕性關(guān)節(jié)炎病情的發(fā)展無遏止作用，但是能改善病情的癥狀，因此類風濕性關(guān)節(jié)炎患者都需服非甾體抗炎藥以解除疼痛帶的諸多煩惱，提高生活質(zhì)量。
非甾體抗炎藥是通過抑制前列腺素合成機理而發(fā)揮抗炎作用，同時許多非甾體抗炎藥的毒性反應亦來自于和它們的治療作用相同的機理，非甾體抗炎藥最常見和最嚴重的副作用當數(shù)胃腸粘膜病變。據(jù)資料介紹在服用非甾體抗炎藥治療的患者中，通過內(nèi)窺鏡證實的胃潰瘍的患病率為20～25％；因胃腸病變住院的患者中，服用非甾體抗炎藥者的例數(shù)為未服用者的6倍；而且非甾體抗炎藥誘發(fā)的潰瘍病常表現(xiàn)為突發(fā)的出血、穿孔或梗阻，如處理不及時易危及生命，因此有人提出，對所有服用非甾體抗炎藥的患者都要假定有發(fā)生潰瘍及并發(fā)出血或穿孔的可能性。為預防非甾體抗炎藥所致胃潰瘍，國外在服用非甾體抗炎藥的同時服用米索前列醇(misoprostol)，通過增加粘蛋白、碳酸氫鹽的分泌和增加粘膜的血流量，可明顯降低非甾體抗炎藥所致胃潰瘍的發(fā)生率；另外奧美拉唑也能有效的預防非甾體抗炎藥對胃粘膜損傷。但這些藥品極其昂貴，在近期內(nèi)難以廣泛使用。
鋅是所有生命體所必需的微量元素，它在人體中的含量僅次于鐵而居第二位，在過去二十年里許多注意力集中在鋅化合物上，已知鋅存在于二百多種酶中，一些無機或一些簡單有機鋅化合物已用于鐮狀細胞性貧血、類風濕關(guān)節(jié)炎、傷口愈合、鋅缺乏癥、肝臟疾病和胃潰瘍，有一定的治療作用，一般認為鋅化合物的毒性較低。鋅化合物對包括非甾體抗炎藥如阿司匹林、吲哚美辛等許多實驗性胃潰瘍動物模型的胃粘膜損傷具有保護作用，并且對消化性潰瘍患者也能增加潰瘍的治愈率。
目前對乙酰氨基苯乙酸在臨床做為免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎，是療效確切，安全性好，無嚴重副作用，適合類風濕關(guān)節(jié)炎患者長期服用免疫調(diào)節(jié)藥物。由于疾病的特點和對乙酰氨基苯乙酸無鎮(zhèn)痛作用和無抗?jié)冏饔眯枧c非甾體抗炎藥一同服用，而非甾體抗炎藥具有導致潰瘍的缺點，因此對乙酰氨基苯乙酸在臨床使用過程存在一定的缺陷。
本發(fā)明的目的，是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足進行，提出一種對乙酰氨基苯乙酸新的衍生物……p-乙酰氨基苯乙酸鋅化合物即對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物，及其可用于生產(chǎn)的制備方法，同時提出本化合物在預防和治療免疫性疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎等)及消化性潰瘍疾病方面的用途。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，對乙酰氨基苯乙酸鋅的制備方法是以對乙酰氨基苯乙酸或者對乙酰氨基苯乙酸鈉與鋅化合物(如硫酸鋅、醋酸鋅等等)反應，或用通過離子交換法，再通過有機化學常用的方法而制備得白色固體物質(zhì)。
得到的對乙酰氨基苯乙酸鋅是一種白色物質(zhì)，具有如下理化性質(zhì)熔點大于300℃(毛細管法)。
紅外收吸光譜(KBr壓片法)(cm)3315、1659、1550、1527、1443、1407、1304、1262和749。
對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物具有一定生理活性，用于預防和治療免疫性疾病和用于預防和治療由于缺乏鋅而造成的疾??；在用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎時，能有效地預防非甾體抗炎藥對胃粘膜造成的損傷，同時也可用于預防和治療消化性胃潰瘍。
下面結(jié)合實施例對發(fā)明的化合物及制備和藥理作用作進一步描述
實施例1在80℃條件下，將19.3g(0.1mol)的對乙酰氨基苯乙酸用水溶解后，加入10g的堿式碳酸鋅，攪拌2小時，過濾，濾液減壓濃縮至100ml，過濾，通過干燥即得。
實施例2取19.3g(0.1mol)對乙酰氨基苯乙酸加入20ml水中，在攪拌下用含有4g(0.1mol)氫氧化鈉30ml的堿液將其溶解，在攪拌下滴加含有28.7g(0.1mol)硫酸鋅七水合物的水溶液50ml，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，用水重結(jié)晶，即得。
實施例3對吲哚美辛和乙醇誘發(fā)胃粘膜損傷的影響按Robert等的方法(Gastroenterology1979；77433)，以300mg/kg/d劑量給大鼠灌胃三天，在最后一次給藥前30分鐘，以30mg/kg劑量的吲哚美辛灌胃，3小時后灌胃1ml的無水乙醇，1小時后處大鼠，測定所造成的潰瘍長度。
按Robert等的方法(Gastroenterogy1979；77433)，以300mg/kg/d劑量給大鼠灌胃，在最后一次給藥3小時后灌胃1ml的無水乙醇，1小時后處大鼠，測定所造成的潰瘍長度。
表1對乙酰氨基苯乙酸鋅對吲哚美辛和乙醇誘發(fā)胃粘膜損傷的影響[潰瘍長度(mm-1)]對照組* 對乙酰氨基苯乙酸鋅 對乙酰氨基苯乙酸鋅＋吲哚美辛63.2±15.8 6.2±2.2 10.7±7.1*為無水乙醇組本化合物具備制備工藝簡單，可以應用于工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
權(quán)利要求1對乙酰氨基苯乙酸鋅，其特征在于是具有式(I)結(jié)構(gòu)式的化合物
權(quán)利要求2制備對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物的方法1是，將對乙酰氨基苯乙酸溶解于水中，同鋅、鋅的氫氧化物、氧化物、(堿式)碳酸鹽、磷酸鹽、氯化物、硫酸鹽、醋酸鹽等含鋅化合物在0～90℃溫度下反應，或通過用離子交換方法，經(jīng)濃縮并分離出所需的化合物。
權(quán)利要求3制備對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物的方法2是，對乙酰氨基苯乙酸鈉同鋅化合物在0～90℃水溶液中反應，或通過離子交換方法，經(jīng)濃縮并分離出所需的化合物。
權(quán)利要求4制備權(quán)利要求3所述的對乙酰氨基苯乙酸鈉的方法是，對乙酰氨基苯乙酸同鈉、鈉的氫氧化物、氧化物、氫化物、烷氧基化合物、(酸式)碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽在0～90℃水溶液、有機溶劑(醇)中反應，或通過離子交換方法，制得的含對乙酰氨基苯乙酸鈉的白色結(jié)晶或溶液。
權(quán)利要求5根據(jù)權(quán)利要求1所述對乙酰氨基苯乙酸鋅的用途，其特征做為免疫調(diào)節(jié)劑使用(治療類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病)時同時也具有抗?jié)冏饔玫乃幬锏挠行С煞帧?br> 權(quán)利要求6根據(jù)權(quán)利要求5所述以對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物為有效成分加入制藥用的藥用輔料，制成經(jīng)口或非經(jīng)口(例如肌肉、皮下、靜脈、肛門和透皮)的固體、半固體和液體等給藥形式的制劑。
權(quán)利要求7根據(jù)權(quán)利要求5用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物，同時具有抗?jié)冏饔玫乃幬?，作為有效成分含有對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物及制藥用的藥用輔料。
權(quán)利要求8根據(jù)權(quán)利要求5用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物，同時具有抗?jié)冏饔玫乃幬?，作為有效成分含有對乙酰氨基苯乙酸鋅化合物、鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥或者金制劑等其它藥物及制藥用的藥用輔料等。
全文摘要
對乙酰氨基苯乙酸鋅，即如式(I)所示的化合物，及其制備和作為具有抗?jié)兒兔庖咦饔盟幬锏挠行С煞值膽谩１净衔镆詫σ阴０被揭宜?或鈉鹽)與鋅、鋅的氫氧化物、氧化物、(堿式或酸式)碳酸鹽、磷酸鹽、氯化物、硫酸鹽、醋酸鹽等含鋅化合物在0～90℃水溶液、醇溶液中反應，或通過離子交換方法，經(jīng)處理并分離出所需的化合物。本化合物具有免疫調(diào)節(jié)作用以及具有抗?jié)兊淖饔谩?br> 文檔編號A61K31/165GK1139667SQ9510702
公開日1997年1月8日 申請日期1995年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月3日
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