專利名稱：透皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮施用叔丁啡(鹽酸鹽)的透皮吸收制劑，該制劑用于緩解晚期癌疼痛或手術(shù)后疼痛。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，世界各國癌癥病人的總數(shù)約達3千7百萬。在癌癥的晚期，約80到90％的病人遭受疼痛的折磨，盡管其疼痛的程度對于不同的患者有所不同。癌癥晚期，各種社會的和精神上的痛苦使得身體的疼痛更加難以忍受。因此，減輕疼痛使之在生命的最后具有人道的時光不僅對病人本人而且對其家庭成員都是非常有意義的。
緩解癌癥疼痛的最終辦法是施用嗎啡。然而，因為嗎啡是麻醉藥，使用它有某些顧慮。因此，需要開發(fā)一種強有效的非麻醉止痛藥。在這些情況下，已經(jīng)開發(fā)出了叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡(在某些情況下，下文稱之為“叔丁啡(鹽酸鹽)”)。叔丁啡(鹽酸鹽)是一種止疼功效比嗎啡高30倍的非麻醉止痛藥，并且以注射液、舌下片和栓劑形式使用以緩解癌癥疼痛和手術(shù)后疼痛。
然而，叔丁啡無法解決給予阿片止痛藥所伴隨的那些嚴重問題，如在口服使用時所產(chǎn)生的成癮性和低的生物利用度(BA)。例如，叔丁啡的胃腸道的生物利用度僅約10％，而它的舌下生物利用度僅約50％。那就是說，口服叔丁啡的劑量應(yīng)當高于靜脈給藥劑量的約10倍，這表明使用叔丁啡遇到嚴重的問題。這是由于過量施用叔丁啡所引起的呼吸抑制不能用拮抗劑如丙烯去甲嗎啡(它是一種適用于麻醉劑中毒的解毒藥)來治療。
另一方面，注射液通常應(yīng)由醫(yī)生或護士來給藥，這給家庭治療帶來了困難。而且注射液持續(xù)時間短，因此應(yīng)當以短的時間間隔給藥。這些特征妨礙了急性疼痛的急診治療。栓劑也有持續(xù)時間短的缺陷。
另一方面，經(jīng)皮給藥(近來對此進行了充分研究)具有許多優(yōu)點，這些優(yōu)點如下所述(1)預期經(jīng)皮給藥可使藥效持續(xù)24小時或更長，這樣可不必象注射液、舌下片和栓劑那樣頻繁給藥。(2)預期經(jīng)皮給藥可使吸收均勻并因此可避免過量給藥。所以可減輕副作用。(3)經(jīng)皮給藥既不引起消化道吸收/滯留方面的任何不均勻也不產(chǎn)生肝臟中的首過效應(yīng)。(4)經(jīng)皮給藥甚至可用于不能口服給藥的病人。
然而，經(jīng)皮吸收的藥物量通常很小，因此在實際可用的粘合區(qū)域上(即100cm2或更小)幾乎不能吸收所需劑量。這似乎是因為皮膚的角質(zhì)層起屏障作用。叔丁啡(鹽酸鹽)也不例外，而且顯示極差的經(jīng)皮吸收作用。所以已經(jīng)嘗試開發(fā)一種叔丁啡(鹽酸鹽)的透皮吸收制劑，該制劑具有上面所述的許多優(yōu)點(例如，JP-A-2-191214，JP-A-2-191215，JP-A-2-237915，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926，美國專利5069909；本文中所用的術(shù)語“JP-A”意指“未審查的日本專利申請公開”)。然而，這些專利的大多數(shù)都不能實施，因為藥物的皮膚滲透都是以溶液的形式討論的，或者未作任何特殊考慮，只將滲透增強劑加到壓敏膠中，因此幾乎不可能制成透皮吸收制劑。另外，在某些這樣的專利中，使用了含有可引起皮膚刺激的有機酸的滲透增強劑。因此，從安全性的觀點出發(fā)，他們存在一些問題。
為了改善叔丁啡(鹽酸鹽)的透皮吸收作用而加入透皮滲透增強劑時，滲透增強劑有時滲出到膏藥的表面，因此改變了制劑的特性。進一步，將增塑劑或滲透增強劑加到壓敏膠中會引起粘著力的下降，結(jié)果使壓敏膠留在了皮膚的表面。為了解決這個問題，已嘗試加入硅酸酐(親水性硅酸酐、疏水性硅酸酐)來增強粘著力(JP-A-3-291218，JP-A-4-299927，JP-A-4-312525)。然而，硅酸酐的加入導致一個問題，就是由此提高了膏藥溶液的觸變特性而妨礙使用。
本發(fā)明(為解決上述問題而完成)的目的在于提供一種具有叔丁啡(鹽酸鹽)極好皮膚滲透性的透皮吸收制劑。本發(fā)明的目的也在于提供一種具有叔丁啡(鹽酸鹽)極好皮膚滲透性且具有極好貯存穩(wěn)定性的透皮吸收制劑。
為了解決上述問題，本發(fā)明人已進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用具有6-8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的組合物作為滲透增強劑可協(xié)同地提高叔丁啡(鹽酸鹽)的皮膚滲透作用。
本發(fā)明提供一種施用叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡的透皮吸收制劑，它包括含有壓敏膠、叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡以及滲透增強劑的膏藥層在其一個表面的支持物，其中，滲透增強劑含有具有6-8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的組合物，并且膏藥層含有至少10％(重量)的具有6-8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸異丙酯，條件是整個滲透增強劑的含量為25到50％(重量)。在單甘油酯中的脂肪酸基團的位置是任意的。
當單獨使用時，盡管本發(fā)明用作叔丁啡(鹽酸鹽)滲透增強劑的6-8個碳原子的單脂肪酸甘油酯或者十四烷酸異丙酯都不能產(chǎn)生理想的皮膚滲透作用，但這些物質(zhì)組合使用能產(chǎn)生增強皮膚滲透的協(xié)同作用。
當在高溫下貯存該透皮吸收制劑時，以25至50％(重量)包含在制劑中的透皮滲透增強劑易于滲出到膏藥的表面上。當滲透增強劑滲出到膏藥表面時，產(chǎn)生了促進藥物從制劑中釋放的問題。本發(fā)明人已集中注意力來探討這個問題，并且隨后發(fā)現(xiàn)通過將水合硅酸加到膏藥中可防止?jié)B透增強劑的滲出并因此可抑制藥物釋放的改變。盡管水合硅酸和硅酸酐之間的區(qū)別為簡單的存在或不存在結(jié)晶水，但將這些化合物加到本發(fā)明的制劑中所產(chǎn)生的特征卻是大不相同的。那就是說，硅酸酐的加入引起不利現(xiàn)象，即，從制劑中釋放的藥物隨時間的推移而減少，而水合硅酸的加入不引起隨時間推移的改變。另外還有一個區(qū)別，即，因為觸變的特性，采用硅酸酐使得難以使用，而用水合硅酸則容易使用，因此促進膏藥層的形成。
現(xiàn)在將詳細描述本發(fā)明的透皮吸收制劑。
本發(fā)明使用的支持物可由任何材料制成，只要包含在膏藥層中的叔丁啡(鹽酸鹽)和滲透增強劑不能從中透過。支持物起膏藥層保護劑的作用，同時也作為支撐底層。適于形成支持物的材料的實例包括聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯和金屬箔。這些材料或者以單層膜的形式或者以多層壓合形成的多層膜的形式來使用。也可以使用由此材料制成的紡織布或無紡布壓在由此材料制成的膜上形成的多層膜。還可以使用由可滲透過藥物或滲透增強劑的材料壓合在由上述非滲透性材料制成的膜上所形成的多層膜。盡管只要能實現(xiàn)上述功能，支持物的厚度不受特別的限制，但從操作特性的觀點出發(fā)厚度在2到100μm的范圍內(nèi)是合適的。
本發(fā)明所使用的具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯的優(yōu)選實例包括單己酸甘油酯和單辛酸甘油酯。例如，市售產(chǎn)品“Sunsoft 700P-2”(由Taiyo Kagaku Co.，Ltd.制造)可作此用。使用脂肪酸二酸甘油酯或三酸甘油酯是不合適的，因為這些物質(zhì)抑制叔丁啡(鹽酸鹽)的吸收。當單獨使用十四烷酸異丙酯時，它幾乎不促進叔丁啡(鹽酸鹽)的透皮吸收。然而，十四烷酸異丙酯與具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯組合使用產(chǎn)生促進吸收的協(xié)同作用。作為十四烷酸異丙酯，市售產(chǎn)品“IPM-100(由NikkoChemicals Co.，Ltd.生產(chǎn))可作此用。
在本發(fā)明中，具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯與十四烷酸異丙酯的組合物被用作滲透增強劑。作為滲透增強劑，本發(fā)明制劑的膏藥層中含有至少10％(重量)具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)十四烷酸異丙酯，而且整個滲透增強劑(即，單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的總量)在膏藥中的含量范圍為25到50％(重量)。藥膏中包含的單脂肪酸甘油酯與十四烷酸異丙酯的重量比優(yōu)選為10∶1到2∶3，更優(yōu)選7∶1到1∶1。
通過使用至少1％(重量)具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和與之一起使用的十四烷酸異丙酯協(xié)同地增強促進吸收的作用。然而，當具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯的量小于10％(重量)時，盡管與十四烷酸異丙酯一起使用，獲得上述促進吸收的作用以在實際的粘合區(qū)域(即，100cm2或更小)上產(chǎn)生所需的止痛效果也是不可能的。另一方面，當十四烷酸異丙酯的含量小于5％(重量)時，盡管與具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯一起使用，獲得此促進吸收作用以在實際粘合區(qū)域(即，100cm2或更小)產(chǎn)生所需的止痛效果也是不可能的。當整個滲透增強劑的含量小于25％(重量)時，在實際粘合區(qū)域(即，100cm2或更小)也不能透皮吸收所需量的叔丁啡。另一方面，當整個滲透增強劑的含量超過50％(重量)時，甚至加入交聯(lián)劑進行交聯(lián)后，膏藥仍是軟的并且拉絲(粘著失敗)。在這種情況下，難以保持制劑的形狀而且在揭去制劑后有時在皮膚上留有殘余物。所以，關(guān)于滲透增強劑的量，優(yōu)選使用至少15％(重量)的單脂肪酸甘油酯和至少10％(重量)的十四烷酸異丙酯。
在本發(fā)明中，叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡被用作藥物。該藥物以膏藥重量的2.5到20％、優(yōu)選5％到10％的比例來使用。盡管藥物的皮膚滲透作用隨藥物濃度的增加而增強，但是，當藥物濃度超過10％(重量)時，滲透過皮膚的藥物量與制劑中所含藥物量的比率下降。藥物濃度超過20％(重量)時，這種趨勢變得更加顯著，從藥物有效利用的觀點來看這是不理想的。另一方面，當藥物濃度小于2.5％(重量)時，為了達到充分顯示藥物效果的血藥濃度(血藥水平)，需要過大的制劑粘合面。粘合面不超過100cm2是優(yōu)選的。粘合面不小于5cm2也是優(yōu)選的，因為過小的粘合面使應(yīng)用困難。
為了防止在貯存期間滲透增強劑滲出到膏藥表面上，本發(fā)明的透皮吸收制劑可在膏藥中含有水合硅酸。本發(fā)明中所使用的水合硅酸通常用通式SiO2·nH2O來表示并且稱為水合無定型氧化硅或水合二氧化硅。例如，市售產(chǎn)品“Carplex”(由Shionogi &Co.，Ltd.制造)可作此用。膏藥中所使用的水合硅酸的量為2.5到20％(重量)，優(yōu)選5到15％(重量)。當水合硅酸的量小于2.5％(重量)時，水合硅酸不能達到足以抑制滲透增強劑滲出的效果。另一方面，當水合硅酸超過20％(重量)時，抑制滲透增強劑滲出的效果不會有任何提高而且使粘合性下降。而且，水合硅酸具有緩解拉絲(粘合失敗)的作用。含有水合硅酸制劑的皮膚滲透率幾乎與不含硅酸制劑的滲透率相同。因此證明水合硅酸不影響促進透皮吸收。
作為本發(fā)明使用的壓敏膠，優(yōu)選的是選擇丙烯酸壓敏膠，它是丙烯酸和可與之共聚的丙烯酸單體的共聚物，而且在常溫下顯示壓敏膠特性。優(yōu)選地，丙烯酸和可與之共聚的丙烯酸單體的共聚物含有重量比為2∶98到10∶90的前者單體和后者單體，且優(yōu)選地，該共聚物具有30,000到100,000的數(shù)均分子量。使用丙烯酸與丙烯酸烷基酯共聚物是特別合適的。從易于交聯(lián)、合適的膠粘性和壓敏膠內(nèi)在粘著力的觀點出發(fā)，使用丙烯酸與具有4到15個碳原子烷基的丙烯酸烷基酯的共聚物是優(yōu)選的。該壓敏膠具有易于進行交聯(lián)(如果必要)的優(yōu)點。
丙烯酸烷基酯的具體例子包括具有直鏈烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基)和支鏈烷基(如2-乙基己基)的那些丙烯酸烷基酯?？墒褂眠@些丙烯酸烷基酯中的一種或者也可以使用這些丙烯酸烷基酯的混合物。
可將本發(fā)明透皮吸收制劑中的膏藥進行交聯(lián)以便由此獲得防止拉絲(粘合失敗)的交聯(lián)壓敏膠。從實際的觀點來看，拉絲的出現(xiàn)是不希望的，因為制劑從防粘片(releasing sheet)上揭下后部分膏藥仍留在防粘片上，或者揭去已使用的制劑后，殘余物有時留在皮膚上。所以，進行交聯(lián)處理以增強粘著力和防止拉絲是優(yōu)選的。為了進行交聯(lián)處理，可使用交聯(lián)劑進行化學交聯(lián)，交聯(lián)劑是例如聚異氰酸酯化合物、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇化物或金屬螯合物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的是從上面引用的物質(zhì)中選擇三官能基的異氰酸酯或含鈦或鋁的金屬醇化物或金屬螯合物作為交聯(lián)劑，這是因為他們的反應(yīng)活性和易于操作。其實例包括1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物(由NipponPolyurethaneIndustry Co.，Ltd.制造的Coronate HL)、亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物(由NipponPolyurethane Industry Co.，Ltd.制造的Coronate L)，四辛二醇鈦(tetraoctylene glycoltitanium，由du Pont制造的TyzerOG)，二異丙醇鋁單醋酸乙酯(Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制造的ALCH)和三(乙基乙酰乙酸)鋁(由Kawaken Fine ChemicalsCo.，Ltd.制造的ALCH-TR)?？砂疵?00份(重量)的壓敏膠約0.01到2份的量來使用此交聯(lián)劑。
如上所述，水合硅酸具有抑制拉絲的作用。所以，含有水合硅酸的制劑可以進行交聯(lián)也可以不進行交聯(lián)。
為了防止在使用前釋放叔丁啡(鹽酸鹽)和滲透增強劑并保護膏藥層的粘合面，本發(fā)明的透皮吸收制劑通常具有防粘襯(releasing linet)。該防粘襯是由合適的材料制成的，它不能透過膏藥層中所含的叔丁啡(鹽酸鹽)和滲透增強劑，并且至少具有一個已被進行防粘(releasing)處理(如，用硅酮)的表面。所以，優(yōu)選材料的例子包括聚對苯二甲酸乙酯和聚丙烯。
盡管本發(fā)明膏藥層的厚度不受限制，但優(yōu)選的范圍為10到200μm，更優(yōu)選20到100μm。膏藥層太薄需擴大制劑的粘合面以便達到止痛效果。另一方面，膏藥層太厚引起藥物利用率(即，滲透過皮膚的藥量與制劑中所含藥量的比例)下降，這樣是低效的。
例如，可通過下列方法制備本發(fā)明的透皮吸收制劑。
在惰性氣氛下，將形成壓敏膠的單體在合適的有機溶劑(例如，乙酸乙酯)中與聚合引發(fā)劑進行反應(yīng)來獲得壓敏膠溶液。將叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡和滲透增強劑溶于(或分散在)合適的有機溶劑中并將上述壓敏膠溶液與可有可無的交聯(lián)劑一起加入其中。由此獲得形成膏藥層的壓敏膠溶液。為生產(chǎn)含有水合硅酸的制劑，可將水合硅酸加到該壓敏膠溶液中。
接著，將上述壓敏膠溶液涂于經(jīng)防粘處理的防粘襯的表面，如此形成所需厚度的膏藥層，并且在除去溶劑后，粘合到支持物上。或者，將上述的壓敏膠溶液涂于支持物上，如此形成所需厚度的膏藥層，并且在除去溶劑后，粘合到經(jīng)防粘處理的防粘襯的表面上。這樣可獲得透皮吸收制劑。壓敏膠溶液可通過現(xiàn)有技術(shù)中常用的方法來涂布，例如，澆注、滾動涂布、翻轉(zhuǎn)涂布、刮刀涂布或棒條涂布。
如果必要，可在合適的階段將本發(fā)明透皮吸收制劑進行交聯(lián)。例如，通過將由上述方法制成的制劑加熱到約40-70℃，保持24到96小時，來進行化學交聯(lián)?；蛘撸稍谛纬筛嗨帉又?，將壓敏膠組合物交聯(lián)，然后以適當方法(如，使用攪拌器)進行攪拌使之分散。再按上述相同的方法制成膏藥，由此獲得透皮吸收制劑。
通過將支持物的一個表面上形成的膏藥層與皮膚粘合并使皮膚吸收藥物，使本發(fā)明的透皮吸收制劑發(fā)揮作用。使用中，膏藥層與皮膚不能充分粘合時，可用其它方法將制劑固定在皮膚上。盡管固定的方法不受特別的限制，但用粘合片等將制劑固定在皮膚上是方便的。
為了更進一步詳細地、但不以限定的方式說明本發(fā)明，將給出下列實施例。在下列實施例中，所有份數(shù)和％都以重量計。
實施例1在惰性氣氛下，將5份丙烯酸和95份的丙烯酸2-乙基己酯置于燒瓶中并加入0.3份的偶氮二異丁腈作為聚合引發(fā)劑。然后在保持60℃溫度的同時，在乙酸乙酯中使這些單體聚合。由此獲得丙烯酸壓敏膠溶液(固形物含量40％)。
將10份單辛酸甘油酯、15份十四烷酸異丙酯和196份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌來分散叔丁啡鹽酸鹽。將174.5份(69.8份固體物質(zhì))的上述壓敏膠溶液和0.2份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加入所得分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠的溶液，有時稱之為“膏藥溶液”。
將該粘稠溶液以75μm的厚度涂于聚酯防粘襯上，如此獲得60μm的干燥厚度，并且在90℃溫度下干燥4分鐘。接著，將12μm厚的聚對苯二甲酸乙酯支持物與其粘合。由此獲得本發(fā)明透皮吸收制劑。
比較實施例1使用上面實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面描述的組合物。然后重復實施例1的方法，由此獲得透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽5份單辛酸甘油酯 10份壓敏膠(就固體物質(zhì)而言) 84.8份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物0.2份比較實施例2使用上面實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面描述的組合物。然后重復實施例1的方法，由此獲得透皮吸收制劑。該膏藥溶液總共含有15份滲透增強劑。
叔丁啡鹽酸鹽 5份單辛酸甘油酯 10份十四烷酸異丙酯 5份壓敏膠(就固體物而言)79.8份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.2份實施例2將20份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和203份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將162.0份(以固體物質(zhì)計為64.8份)實施例1獲得的壓敏膠和0.2份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例1的方法，由此獲得具有60μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例3將20份單辛酸甘油酯，20份十四烷酸異丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后，經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將137.0份(以固體物質(zhì)計為54.8份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.2份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分攪拌后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例1的方法，由此獲得具有60μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例4將30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后，經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將137.0份(以固體物質(zhì)計為54.8份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.2份的1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分攪拌之后，得到粘稠溶液。
然后重復實施例1的方法，由此獲得具有60μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例5使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面描述的組合物。然后重復實施例4的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物。
叔丁啡鹽酸鹽 5份單辛酸甘油酯30份十四烷酸異丙酯 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)55份比較實施例3使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在于燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例4的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液中不含有單辛酸甘油酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份十四烷酸異丙酯 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 84.8份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.2份比較實施例4使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例4的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份單辛酸甘油酯 30份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)64.8份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.2份比較實施例5使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例4的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液中既不含有單辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)94.8份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.2份比較實施例6使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例4的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液既不含有單辛酸甘油酯、十四烷酸異丙酯，也不含有1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物。
叔丁啡鹽酸鹽 5份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 95份實施例6將35份單辛酸甘油酯、15份十四烷酸異丙酯和173份乙酸乙酯加到10份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將99.25份(以固體物質(zhì)計為39.7份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.3份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例1的方法，由此獲得具有40μm厚的本發(fā)明的透皮吸收制劑。
比較實施例7使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例6的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液既不含有單辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)89.7份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份實施例7將45份單辛酸甘油酯、5份十四烷酸異丙酯和173份乙酸乙酯加到10份叔丁啡鹽酸鹽中，然后經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將99.25份(以固體物質(zhì)計為39.7份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.3份亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
將該粘稠溶液以75μm的厚度涂于聚酯防粘襯上，這樣獲得20μm的干厚度，并在90℃溫度下干燥4分鐘。接著，粘合12μm厚的聚丙烯支持物。如此獲得本發(fā)明的透皮吸收制劑。
比較實施例8使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在于燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例7的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有單辛酸甘油酯。
叔丁啡鹽酸鹽 10份十四烷酸異丙酯 5份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)84.7份亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份比較實施例9使用以上實施例1獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例7的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液中不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 10份單辛酯甘油酯 45份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 44.7份亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份實施例8除用單己酸甘油酯代替單辛酸甘油酯外，重復實施例4的方法獲得透皮吸收制劑。
實施例9除使用叔丁啡代替叔丁啡鹽酸鹽外，重復以上實施例6的方法獲得透皮吸收制劑。
實施例10在惰性氣氛下，將5份丙烯酸、75份丙烯酸2-乙基己基酯和20份丙烯酯丁酯置于燒瓶中并加入0.3份偶氮二異丁腈作為聚合引發(fā)劑。然后在保持60℃溫度的同時，將這些單體在乙酸乙酯中聚合。由此獲得丙烯酸壓敏膠溶液(固體含量35％)。
將30份單己酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和210份乙酸乙酯加到10份叔丁啡中。然后經(jīng)徹底攪拌使叔丁啡溶解。將141.86份(以固體物質(zhì)計為49.65份)上述壓敏膠溶液和0.35份的二異丙醇鋁單醋酸乙酯加到所得的溶液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
將該粘稠溶液以75μm厚度涂于聚酯防粘襯上，這樣獲得的干厚度為30μm，并且在90℃溫度下干燥4分鐘。接著，將支持物(由2μm厚的聚酯膜壓合在無紡聚酯布(12g/m2)上形成)粘合在其上。由此獲得本發(fā)明的透皮吸收制劑。
實施例11使用以上實施例10獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例10的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含二異丙醇鋁醋酸乙酯(aluminum diisopropoxide monoethylacetate)。
叔丁啡 10份單己酸甘油酯30份十四烷酸異丙酯 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)50份比較實施例10使用以上實施例10獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例10的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有單己酸甘油酯。
叔丁啡 10份十四烷酸異丙酯 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)79.65份二異丙醇鋁單醋酸乙酯 0.35份比較實施例11使用以上實施例10獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例10的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡 10份單己酸甘油酯 30份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)59.65份二異丙醇鋁單醋酸乙酯0.35份比較實施例12使用以上實施例10獲得的壓敏膠溶液制備膏藥，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例10的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥中既不含有單己酸甘油酯也不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡 10份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)89.65份二異丙醇鋁單醋酸乙酯 0.35份實施例12將30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和210份乙酸乙酯加到20份叔丁啡中。然后經(jīng)徹底攪拌使叔丁啡溶解。將113.7份(以固體物質(zhì)計為39.8份)實施例9獲得的壓敏膠溶液和0.2份亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的溶液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后，重復實施例10的方法，由此獲得具有30μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例13將30份單辛酸油酯、10份十四烷酸異丙酯和181份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將156.6份(以固體物質(zhì)計為54.8份)實施例10獲得的壓敏膠溶液和0.2份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例10的方法，由此獲得具有30μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例14將30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和181份乙酸乙酯加到2.5份叔丁啡鹽酸鹽和2.5份叔丁啡中。然后經(jīng)徹底攪拌分散叔丁啡鹽酸鹽。將156.6份(以固體物質(zhì)計為54.8份)實施例10獲得的壓敏膠溶液和0.2份的亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加入到所得分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例10的方法，由此獲得具有30μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例15將0.08份的亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到156.6份(以固體物質(zhì)計為54.8份)實施例1獲得的壓敏膠中。然后在65℃溫度下加熱兩天使該混合物交聯(lián)。將混合物再在均勻混合器中攪拌并分散，然后與2.5份叔丁啡鹽酸鹽、2.5份叔丁啡、30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯和181份乙酸乙酯混合。充分攪拌該混合物使叔丁啡鹽酸鹽分散后，獲得粘稠溶液。然后重復實施例10的方法。由此獲得具有30μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例16在惰性氣氛下，將5份丙烯酸和95份丙烯酸2-乙基己基酯置于燒瓶中并加入0.3份偶氮二異丁腈作為聚合引發(fā)劑。然后在保持60℃溫度的同時使這些單體在乙酸乙酯中聚合。由此獲得壓敏膠溶液(固體物質(zhì)含量40％)。
將10份單辛酸甘油酯、15份十四烷酸異丙酯、5份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和203份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌混合物分散叔丁啡鹽酸鹽和水合硅酸。將162.5份(以固體物質(zhì)計為65份)上述壓敏膠溶液加到所得的分散液中。充分攪拌后，獲得粘稠溶液。
將此粘稠溶液涂于支持物上，該支持物是由2μm厚的聚酯膜壓合在無紡聚酯布(12g/m2)上形成的，這樣在干燥后得到的厚度為60μm。在90℃溫度下干燥4分鐘后，粘合上75μm厚的聚酯防粘襯。由此獲得本發(fā)明的透皮吸收制劑。
實施例17將20份單辛酸甘油酯、5份十四烷酸異丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和210份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后，經(jīng)徹底攪拌混合物分散叔丁啡鹽酸鹽和水合硅酸。將150份(以固體物質(zhì)計為60份)實施例1獲得的壓敏膠溶液加到所得分散液中。充分攪拌后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例16的方法，由此獲得具有60μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例18將30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和233份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌混合物分散叔丁啡鹽酸鹽和水合硅酸。將111.75份(以固體物質(zhì)計為44.7份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.3份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得的分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
然后重復實施例16的方法，由此獲得具有40μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例19使用以上實施例16獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此得到透皮吸收組合物。該膏藥溶液中含有代替水合硅酸的硅酸酐“Aerosil A 200”(由Nippon Aerosil Co.，Ltd.制造)。
叔丁啡鹽酸鹽 5份單辛酸甘油酯30份十四烷酸異丙酯 10份硅酸酐(“Aerosil A200”)10份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 44.7份實施例20使用實施例16獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有硅酸酐。
叔丁啡鹽酸鹽5份單辛酸甘油酯 30份十四烷酸異丙酯 10份1，6-己二異氰酸酯的二羥甲基丙烷加合物0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 54.7份比較實施例13使用實施例16獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有單辛酸甘油酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份十四烷酸異丙酯 10份水合硅酸(“Corplex#80”)10份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 74.7份比較實施例14使用實施例16中獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份單辛酸甘油酯 30份水合硅酸(“Carplex #80”) 10份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)54.7份比較實施例15使用以上實施例16中獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此得到透皮吸收制劑。該膏藥溶液既不含有單辛酸甘油酯，也不含有十四烷酸異丙酯。
叔丁啡鹽酸鹽 5份水合硅酸(“Carplex #80”) 10份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計) 84.7份比較實施例16使用以上實施例16中獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在干燥后獲得下面描述的組合物。然后重復實施例18的方法，由此獲得透皮吸收制劑。該膏藥溶液既不含有單辛酸甘油酯、十四烷酸異丙酯，也不含有水合硅酸。
叔丁啡鹽酸鹽 5份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物 0.3份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)94.7份實施例21將30份單辛酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯、20份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和248份乙酸乙酯加到5份叔丁啡鹽酸鹽中。然后經(jīng)徹底攪拌該混合物分散叔丁啡鹽酸鹽和水合硅酸。將86.75份(以固體物質(zhì)計為34.7份)實施例1獲得的壓敏膠溶液和0.3份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到所得分散液中。充分攪拌之后，得到粘稠溶液。
然后重復實施例16的方去，由此獲得具有40μm厚的本發(fā)明透皮吸收制劑。
實施例22在隋性氣氛下，將5份丙烯酸、75份丙烯酸2-乙基己基酯和20份丙烯酸丁酯置于燒瓶中，加入0.3份偶氮二異丁腈作為聚合引發(fā)劑。然后在保持60℃溫度的同時，將這些單體在乙酸乙酯中聚合。由此獲得丙烯酸壓敏膠溶液(固體物質(zhì)含量35％)。
將45份單己酸甘油酯、5份十四烷酸異丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和245份乙酸乙酯加到10份叔丁啡鹽酸鹽中。然后，經(jīng)徹底攪拌混合物分散叔丁啡鹽酸鹽和水合硅酸。將84.6份(以固體物質(zhì)計為29.6份)上述壓敏膠溶液和0.4份二異丙醇鋁單醋酸乙酯加到所得的分散液中。充分攪拌之后，獲得粘稠溶液。
將該粘稠溶液涂在75μm厚的聚酯防粘襯上，如此獲得20μm的干燥厚度，并在90℃溫度下干燥4分鐘。接著，將支持物(是由2μm厚的聚酯膜壓合在無紡聚酯布(12g/m2)上形成的)粘合在上面。如此獲得本發(fā)明的透皮吸收制劑。
實施例23使用以上實施例22中獲得的壓敏膠溶液制備膏藥溶液，這樣在于燥后獲得下面所述的組合物。然后重復實施例22的方法，由此獲得透皮吸收制劑。該膏藥溶液不含有水合硅酸。
叔丁啡10份單己酸甘油酯 45份十四烷酸異丙酯 5份二異丙醇鋁單醋酸乙酯 0.4份壓敏膠(以固體物質(zhì)計)39.6份實施例24將20份單辛酸甘油酯、20份十四烷酸異丙酯、10份水合硅酸“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.制造)和225份乙酸乙酯加到10份叔丁啡中。然后經(jīng)徹底攪拌混合物分散水合硅酸。將113.4份(以固體物質(zhì)計為39.7份)實施例22中獲得的壓敏膠溶液和0.3份二異丙醇鋁醋酸乙酯加到所得分散液中。充分攪拌后，獲得粘稠溶液。
將該粘稠溶液涂布在75μm厚的聚酯防粘襯上，如此獲得40μm的干燥厚度，并在90℃溫度下干燥4分鐘。接著，將支持物(是由9μm厚的聚酯膜壓合在20μm厚的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜上形成的)粘合在上面。這樣獲得本發(fā)明的透皮吸收制劑。
實施例25將0.1份1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物加到143份(以固體物質(zhì)計為49.9份)實施例22中獲得的壓敏膠中。然后在60℃加熱兩天使該混合物交聯(lián)。然后在均勻攪拌器中將混合物攪拌并使之分散，再與10份叔丁啡、20份單己酸甘油酯、10份十四烷酸異丙酯、10份水合硅酸“Carplex FPS-1”(由Shionogi &Co.，Ltd.制造)和307份乙酸乙酯混合。充分攪拌混合物使水合硅酸分散后，獲得粘稠溶液。然后重復實施例24的方法。由此獲得具有40μm厚度的本發(fā)明透皮吸收制劑。
試驗實施例1在60℃溫度下，將以上實施例1到15和比較實施例1到12中獲得的每個制劑貯存2天，然后進行下列試驗。(1)皮膚殘留物試驗(粘合殘留物試驗)將制劑粘于志愿受試者(每個制劑3人)前臂內(nèi)側(cè)30分鐘。揭去制劑后，評價殘留物是否留在粘合部位(即，粘合殘留物的多少)?！癆”意指未觀察到殘留物；“B”意指單在制劑的邊緣周圍觀察到殘留物；和“C”意指在粘合部位的某些部分或全部都觀察到殘留物。(2)在離體無毛大鼠皮上的滲透試驗將各制劑粘在從無毛大鼠中切出的腹部皮膚樣品上并放入2-室型皮膚滲透試驗池中(有效面積1.0cm2，體積2.5ml)。然后用高效液相色譜法測量滲透過皮膚的藥物量并由此確定滲透速率。表1到4顯示制劑的膏藥成分和這些試驗的結(jié)果。
表1成分實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8叔丁啡鹽酸鹽 5555510 10 5叔丁啡單辛酸甘油酯 10 20 20 30 30 35 45單己酸甘油酯 30十四烷酸異丙酯 15 10 20 10 10 15 510膠粘劑(1) 69.8 64.8 54.8 54.8 55 39.7 39.7 54.8膠粘劑(2)交聯(lián)劑(1) 0.2 0.2 0.2 0.2 -0.3 0.2交聯(lián)劑(2)0.3交聯(lián)劑(3)
表1(續(xù))評價 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8皮膚殘留物 AAAACAAA滲透過切除的皮膚(滲透速率ng/cm23320 4140 5070 7250 7310 9980 6030 7610/小時)
表2成分實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15叔丁啡鹽酸鹽 5 2.5 2.5叔丁啡 10 1010 20 2.5 2.5單辛酸甘油酯 3530 303030單己酸甘油酯3030十四烷酸異丙酯 15 1010 10 101010膠粘劑(1) 39.7 54.8膠粘劑(2) 49.65 50 39.8 54.8 54.8交聯(lián)劑(1) 0.30.2交聯(lián)劑(2)0.20.2 0.08交聯(lián)劑(3) 0.35 -
表2(續(xù))評價 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15皮膚殘留物 A A C A A A A滲透過切除的皮膚(滲透速率ng/cm29840 79908010 12140 5030 4990 5010/小時)
表3成分 比較實施例1 比較實施例2 比較實施例3 比較實施例4 比較實施例5 比較實施例6叔丁啡鹽酸鹽5 5 5 5 5 5叔丁啡單辛酸甘油酯1010 - 30 - -單己酸甘油酯十四烷酸異丙酯 - 5 10- - -膠粘劑(1) 84.8 79.8 84.8 64.894.8 95膠粘劑(2)交聯(lián)劑(1) 0.20.2 0.2 0.2 0.2 -交聯(lián)劑(2)交聯(lián)劑(3)
表3(續(xù))評價 比較實施例1 比較實施例2 比較實施例3 比較實施例4 比較實施例5 比較實施例6皮膚殘留物 AAAAA A滲透過切除的皮膚(滲透速率ng/cm2590 1420 37 2250 25 27/小時)
表4成分比較實施例7 比較實施例8 比較實施例9 比較實施例10 比較實施例11 比較實施例12叔丁啡鹽酸鹽 10 1010叔丁啡 10 1010單辛酸甘油酯 - - 45單己酸甘油酯 -30 -十四烷酸異丙酯 - 5 - 10- -膠粘劑(1)89.7 84.7 44.7膠粘劑(2) 79.65 59.65 89.65交聯(lián)劑(1)0.3交聯(lián)劑(2) 0.30.3交聯(lián)劑(3) 0.35 0.35 0.35
表4(續(xù))評價比較實施例7 比較實施例8 比較實施例9 比較實施例10 比較實施例11 比較實施例12皮膚殘留物 AA A A A A滲透過切除的皮膚(滲透速率ng/cm237 28 2980 422340 32/小時)膠粘劑(1)丙烯酸∶丙烯酸2-乙基己基酯＝5∶95。膠粘劑(2)丙烯酸∶丙烯酸2-乙基己基酯∶丙烯酸丁酯＝5∶75∶20。交聯(lián)劑(1)1，6-己二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物。交聯(lián)劑(2)亞二甲苯基二異氰酸酯的三羥甲基丙烷加合物。交聯(lián)劑(3)二異丙醇鋁單醋酸乙酯。
本發(fā)明的透皮吸收制劑均顯示高的叔丁啡(鹽酸鹽)的皮膚滲透作用。
實施例1的結(jié)果與比較實施例1和2的結(jié)果之間的對比表明下列事實單獨含有單辛酸甘油酯作為滲透增強劑的制劑顯示很小的皮膚滲透作用(比較實施例1)。盡管單辛酸甘油酯與十四烷酸異丙酯共同使用，但當滲透增強劑的總量為15％(重量)時，不能產(chǎn)生足夠的皮膚滲透率(比較實施例2)。相反地，含有單辛酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的且滲透增強劑總量為25％(重量)的制劑顯著地改善了皮膚滲透作用(實施例1)。
實施例4和5的結(jié)果與比較實施例3到6的結(jié)果之間的比較表明下列事實含有單辛酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的制劑(實施例4和5)與僅含有這些成分之一的制劑(比較實施例3和4)相比較，前者協(xié)同地提高皮膚滲透率。交聯(lián)的制劑(實施例4)避免產(chǎn)生膠粘殘留物(粘合失敗)。
實施例7的結(jié)果與比較實施例8和9的結(jié)果之間的比較表明以下事實與僅含有這些組分之一的制劑(比較實施例8和9)比較，含有單辛酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的制劑(實施例7)協(xié)同地提高皮膚滲透率。
實施例10和11的結(jié)果與比較實施例10到12的結(jié)果之間的比較表明以下事實與僅含有單己酸甘油酯或十四烷酸異丙酯的制劑(比較實施例10和11)相比較，同時含有單己酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的制劑(實施例10和11)協(xié)同地提高皮膚滲透率。交聯(lián)的制劑(實施例10)避免產(chǎn)生膠粘殘留物(粘合失敗)。(3)小獵兔犬膠粘試驗(血藥濃度的測定)用剃刀仔細地刮凈小獵兔犬的胸腹部，并以3cm2/kg的劑量粘上實施例6和比較實施例7的制劑。然后用氣相色譜法檢測隨時間推移的血藥濃度。所得結(jié)果顯示在表5中。
表5時間(小時) 血藥濃度(ng/ml)實施例6比較實施例70.5 0.44 ≤檢測限(0.05ng/ml)1 0.74 同上2 1.56 同上4 2.68 同上8 3.01 同上12 2.99 同上16 2.80 同上20 2.70 同上24 2.68 同上本發(fā)明的透皮吸收制劑能在長時間內(nèi)以穩(wěn)定的狀態(tài)維持高血藥濃度。
試驗實施例2將以上實施例16到25和比較實施例13到16所獲得的各制劑在60℃溫度下貯存2天，然后進行以下試驗。(1)皮膚殘留物試驗(膠粘殘留物試驗)將制劑粘于志愿受試者(每個制劑3人)前臂內(nèi)側(cè)30分鐘。揭去制劑后，評價殘留物是否留在粘合部位(即，膠粘殘留物的多少)。“A”意指未觀察到殘留物；“B”意指僅在制劑的邊緣周圍觀察到殘留物；和“C”意指在粘合部位的某些部分或全部都觀察到殘留物。(2)在離體無毛大鼠皮上的滲透試驗將各制劑粘在從無毛大鼠上切出的腹部皮膚樣品上，并放入2-室型皮膚滲透試驗池中(有效面積1.0cm2，體積2.5ml)。然后用高效液相色譜法測量滲透過皮膚的藥物量并由此確定滲透率。表6和7顯示制劑的膏藥成分和這些試驗的結(jié)果。
表6成分 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 實施例24 實施例25叔丁啡鹽酸鹽 55 5 5 5 5 10叔丁啡 1010 10單辛酸甘油酯 10 20 30 303030 20單己酸甘油酯 45 45 20十四烷酸異丙酯 155 10 101010 5 520 10水合硅酸(#80) 5 10 10-20 10 - 10水合硅酸(FPS-1) 10硅酸酐(A200)10
表6(續(xù))成分 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 實施例24 實施例25膠粘劑(1) 6560 44.7 44.7 54.7 34.7膠粘劑(2)29.6 39.6 39.7 49.9交聯(lián)劑(1)0.3 0.30.3 0.3 0.1交聯(lián)劑(2)交聯(lián)劑(3)0.4 0.40.3評價皮膚殘留物 A A A A AA A A A A滲透過切出的皮膚 3270 3960 4820 4770 4930 4940 6150 6190 5070 3910(滲透率ng/cm2/小時)
表7成分 比較實施例13 比較實施例14 比較實施例15 比較實施例16叔丁啡鹽酸鹽 555 5叔丁啡單辛酸甘油酯 -30 - -單己酸甘油酯 -十四烷酸異丙酯 10 -- -水合硅酸(#80) 10 10 10 -水合硅酸(FPS-1)硅酸酐(A200)膠粘劑(1) 74.754.7 84.794.7膠粘劑(2)交聯(lián)劑(1) 0.3 0.3 0.3 0.3交聯(lián)劑(2)交聯(lián)劑(3)評價皮膚殘留物 A A A A滲透過切出的皮膚 30 1620 20 22(滲透率ng/cm2/小時)
上表中的膠粘劑(1)和(2)和交聯(lián)劑(1)到(3)定義同上。
水合硅酸(#80)“Carplex #80”(由Shionogi & Co.，Ltd.生產(chǎn))。
水合硅酸(FPS-1)“Carplex FPS-1”(由Shionogi & Co.，Ltd.生產(chǎn))。
硅酸酐(A200)“Aerosil A200”(由Nippon Aerosil Co.，Ltd.生產(chǎn))。
本發(fā)明的透皮吸收制劑均顯示高叔丁啡(鹽酸鹽)的皮膚滲透作用。
實施例18的結(jié)果與比較實施例13到16的結(jié)果之間的比較表明以下事實與僅含有單辛酸甘油酯或十四烷酸異丙酯的制劑(比較實施例13和14)相比較，同時含有單辛酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的制劑(實施例18)協(xié)同地提高皮膚滲透率。(3)在小獵兔犬上的膠粘試驗(血藥濃度的測定)用剃刀仔細地刮凈小獵兔犬的胸腹部，并以3cm2/kg的劑量粘上實施例18和比較實施例16的制劑。然后用氣相色譜-質(zhì)譜儀檢測隨時間推移的血藥濃度。所得結(jié)果顯示在表8中。
表8時間(小時)血藥濃度(ng/ml)實施例18比較實施例160.5 0.30 ≤檢測限(0.05ng/ml)1 0.51 同上2 1.01 同上4 1.76 同上8 1.99 同上12 2.02 同上16 1.93 同上20 1.89 同上24 1.88 同上本發(fā)明的透皮吸收制劑能在長時間內(nèi)以穩(wěn)定的狀態(tài)保持高的血藥水平。(4)藥物洗脫試驗用實施例18、19、20、22和23的制劑進行該試驗。將20cm2的各制劑浸泡在800ml32℃的水中并以100rpm的轉(zhuǎn)速在槳式攪拌器中攪拌。然后隨時間的推移從試驗溶液中取樣并用液相色譜法測定各樣品中藥物的含量。由獲得的數(shù)據(jù)來確定從制劑中洗脫的藥物量并根據(jù)試驗前制劑中藥物的含量來計算洗脫率((洗脫藥物量/試驗前制劑中的藥物量)×100(％))。將制劑在60℃溫度下貯存兩個月，然后再進行同樣的試驗。結(jié)果顯示在表9中。
表9洗脫率(％)實施例號 貯存時間(月) 0.5小時 1小時 2小時 4小時實施例18 0 22 36 57 802 24 39 60 84實施例19 0 72 80 84 902 22 26 31 43實施例20 0 16 21 29 402 23 33 51 72實施例22 0 59 78 93 962 63 84 95 98實施例23 0 25 38 49 632 35 52 71 92在60℃溫度下貯存兩個月后，含有水合硅酸的實施例18和22的制劑顯示洗脫率變化很小。相反地，不含水合硅酸的實施例20和23的制劑顯示洗脫率變化很大，而含有硅酸酐的實施例19的制劑顯示洗脫率大大減小。
因為含有具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯作為滲透增強劑，本發(fā)明的透皮吸收制劑協(xié)同地提高了叔丁啡(鹽酸鹽)的皮膚滲透作用，并且能在長時間內(nèi)以穩(wěn)定的狀態(tài)保持高血藥濃度。
本發(fā)明的透皮吸收制劑在膏藥中含有水合硅酸時，防止了滲透增強劑在貯存期間的滲出并使制劑的特性(藥物的洗脫等)變化很小，從而具有高貯存穩(wěn)定性。該制劑也具有其它優(yōu)點，如膏藥溶液易于涂布和易于形成膏藥層。
而且，含有交聯(lián)壓敏膠的制劑在皮膚滲透作用和形狀保持上是很好的。這避免了揭去制劑后皮膚上殘留物的存在。這些特征使得它極適于實際使用。
能連續(xù)經(jīng)皮給予有效劑量的非麻醉止痛藥叔丁啡的本發(fā)明透皮吸收制劑可用于緩解癌癥疼痛和手術(shù)后的疼痛。
雖然已參照具體實施例詳細地描述了本發(fā)明，但在不背離其主題和范圍的情況下對本發(fā)明進行各種變化和改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種施用叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡的透皮吸收制劑，它包括具有膏藥層在其一個表面上的支持物，該膏藥層含有壓敏膠、叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡和滲透增強劑，其中滲透增強劑含有具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯與十四烷酸異丙酯的組合物，且該膏藥層含有至少10％(重量)的具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸異丙酯，其條件是整個滲透增強劑的含量范圍為25到50％(重量)。
2.權(quán)利要求1的透皮吸收制劑，其中壓敏膠是丙烯酸和可與丙烯酸共聚的丙烯酸單體的共聚物，它在常溫下具有壓敏膠的特性。
3.權(quán)利要求2的透皮吸收制劑，其中壓敏膠是丙烯酸和具有4到15個碳原子烷基的丙烯酸酯的共聚物。
4.權(quán)利要求3的透皮吸收制劑，其中壓敏膠為丙烯酸和丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。
5.權(quán)利要求1的透皮吸收制劑，其中膏藥層還含有2.5到20％(重量)的水合硅酸。
6.權(quán)利要求1的透皮吸收制劑，其中壓敏膠為交聯(lián)的。
7.權(quán)利要求1的透皮吸收制劑，其中膏藥層含有2.5到20％(重量)的叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種非麻醉止痛藥叔丁啡皮膚滲透作用極好的、且能在長時間內(nèi)以穩(wěn)定狀態(tài)保持高血藥濃度的透皮吸收制劑。施用叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡的透皮吸收制劑包括具有膏藥層在其一個表面上的支持物，該膏藥層含有壓敏膠，叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡以及滲透增強劑，其中滲透增強劑含有具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯的組合物，且該膏藥層含有至少10％(重量)的具有6到8個碳原子的單脂肪酸甘油酯和至少5％(重量)的十四烷酸異丙酯，其條件是整個滲透增強劑的含量范圍為25到50％(重量)。單脂肪酸甘油酯和十四烷酸異丙酯作為滲透增強劑組合使用協(xié)同地提高叔丁啡鹽酸鹽和/或叔丁啡的皮膚滲透作用。
文檔編號A61K47/14GK1116525SQ9510710
公開日1996年2月14日 申請日期1995年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月6日
發(fā)明者德田祥一, 二宮和久, 福島康裕, 渡邊重行, 落合滿, 奧村睦男, 細川祐子 申請人:日東電工株式會社, 日研化學株式會社