專利名稱：微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法，特別是一種微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法。
氨茶堿是一種可靠而有效的支氣管擴(kuò)張藥物，但它的安全范圍很窄，量大易于發(fā)生毒副作用，嚴(yán)重者可至心律不齊或心臟驟停。而給藥量不足，則達(dá)不到治療效果。大量臨床實(shí)踐證明，相同的用藥量對(duì)不同病人不一定產(chǎn)生相同的治療效果，更不一定能得到相同的血藥濃度，而血藥濃度與療效密切相關(guān)，所以準(zhǔn)確預(yù)測個(gè)體病人的茶堿(AP)血藥濃度及給藥劑量，對(duì)提高醫(yī)療效果，減少毒副作用十分重要。目前AP血藥濃度是通過個(gè)體病人在某一用藥期間至少取4—6次血液進(jìn)行實(shí)測，給藥量依據(jù)實(shí)測結(jié)果進(jìn)行一系列換算確定，這種方法雖然對(duì)個(gè)體病人來說較準(zhǔn)確，但由于采血次數(shù)多，病人和臨床不易接受。另一方法如中國臨床藥理學(xué)雜志，1991年第1期上刊載陳剛的《Bayesian法用于預(yù)測口服茶堿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的評(píng)價(jià)》一文所介紹的方法，即在群體AP藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的基礎(chǔ)上，用國外Bayesian公式估測個(gè)體病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，再依據(jù)這些估測值，經(jīng)過一系列計(jì)算，確定個(gè)體病人AP給藥量。由于AP的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在不同年齡、性別、飲食、病理生理及個(gè)體不同狀態(tài)下均有較大差異，因此，用此法預(yù)測個(gè)體病人血藥濃度及確定個(gè)體AP給藥量準(zhǔn)確度較差。另外，現(xiàn)行的二種方法都需進(jìn)行大量的計(jì)算，換算過程長，易出差錯(cuò)。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有國內(nèi)外技術(shù)的不足，提供一種采血次數(shù)少、準(zhǔn)確而快速的微機(jī)預(yù)測個(gè)體病人AP血藥濃度及給藥量的方法。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)搜集標(biāo)準(zhǔn)病例，登錄年齡、性別、臨床癥狀、并發(fā)癥、首次口服茶堿量、維持量等臨床資料，實(shí)測標(biāo)準(zhǔn)病例穩(wěn)態(tài)茶堿血藥濃度，再利用微機(jī)按下列步驟進(jìn)行a輸入標(biāo)準(zhǔn)病例臨床資料及實(shí)測血藥濃度；b編制藥動(dòng)學(xué)模型公式、統(tǒng)計(jì)學(xué)模型公式，并計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，存入數(shù)據(jù)庫中作標(biāo)準(zhǔn)病例模型；c輸入個(gè)體病人臨床資料及一次茶堿血藥濃度值；d與標(biāo)準(zhǔn)病例模型比較，并取出相關(guān)數(shù)據(jù)，編制初次判斷個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)驗(yàn)公式程序 ×(a標(biāo)×0.90＋a1×0.09＋a2×0.08＋an×……)并判斷個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)初值，再用bayesian公式判定個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值；e編制血藥濃度計(jì)算公式程序，通過運(yùn)算，預(yù)測出個(gè)體病人任意時(shí)間茶堿血藥濃度，并存入數(shù)據(jù)庫；f編制個(gè)體給藥方案計(jì)算公式程序、并根據(jù)個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、預(yù)測血藥濃度值，計(jì)算出該病人給藥量并輸出、打??；g關(guān)閉文件。
上述各計(jì)算公式程序也可預(yù)先編制好，存入計(jì)算機(jī)內(nèi)，需要時(shí)從中取出使用。
標(biāo)準(zhǔn)病例模型一次建立成程序包可供多次多家使用。


圖1為本發(fā)明的程序流程框2為本發(fā)明的程序菜單圖。
下面根據(jù)附圖結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述首先選擇標(biāo)準(zhǔn)病例，每類病人不應(yīng)少于10人，過少則影響準(zhǔn)確度，每類病人可單獨(dú)進(jìn)行，也可多類病人同時(shí)檢測，本實(shí)施例選擇55—80歲近兩年無吸煙史的老年支氣管炎；老年慢性阻塞性肺病伴肺心病、肺氣腫；老年喘息型氣管炎伴肺心病肺氣腫患者57人，標(biāo)準(zhǔn)病例肝、腎功能正常，心功I—II級(jí)，肺功II—III級(jí)，并忌茶、咖啡及高蛋白食物三天，給標(biāo)準(zhǔn)病例首次口服茶堿200mg，每日三次，間隔8小時(shí)，每次口服200mg或100mg，連服三天，于第四天第一次服藥后0～8時(shí)即穩(wěn)態(tài)或第一次服藥后，1～24時(shí)即首服取若干點(diǎn)血用紫外分光光度計(jì)檢測標(biāo)準(zhǔn)病例各點(diǎn)血藥濃度；本實(shí)施例分別取穩(wěn)態(tài)的0、1、2、3、4、6、8時(shí)或首服的1、2、3、4、6、12、24時(shí)7點(diǎn)進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果見表1、表2。
表1 44例標(biāo)準(zhǔn)病例穩(wěn)態(tài)取血血藥濃度編 性 年 口服 臨床 并發(fā) 血藥濃度(ug/ml)劑量號(hào) 別 齡 (mg) 癥狀 癥 t0t1t2t3t4t6t81 男 66 200 abc a 10.28 12.80 13.82 13.93 13.53 12.02 10.102 女 78 200 abc a 13.60 14.78 15.30 15.44 15.30 14.51 13.003 男 67 200 abc a 14.50 17.59 17.73 17.28 16.71 15.59 14.204 女 66 200 abc a 14.66 18.37 19.20 18.90 18.17 16.34 14.405 女 65 200 abc a 7.630 10.62 11.39 11.18 10.58 9.068 7.6006 女 67 200 abc a 16.07 18.32 19.03 19.03 18.63 17.41 16.107 女 69 200 abc a 8.01 10.28 10.99 10.94 10.52 9.28 7.988 女 66 200 abc a 12.21 15.64 16.60 16.43 15.77 13.99 12.209 男 71 200 abc a 6.67 10.54 10.89 10.31 9.52 7.99 6.6310 男 60 200 abc a 14.75 19.68 20.38 19.80 18.87 16.70 14.2511 男 66 200 copd a 10.50 16.70 15.52 14.40 13.91 12.10 10.5412 女 65 200 copd a 16.66 22.37 21.05 20.35 19.08 18.13 16.6613 女 64 200 copd a 16.03 23.09 22.80 20.77 19.50 17.50 16.0014 女 65 200 copd a 10.12 13.51 13.94 12.58 12.10 11.12 10.1215 女 71 200 copd a 11.88 15.89 14.73 14.15 13.26 12.29 11.7816 女 60 200 copd a 12.02 18.13 16.61 15.94 14.66 13.34 12.0217 男 61 200 copd a 20.03 27.83 27.06 25.02 23.98 21.89 20.0118 男 67 100 copd a 4.40 9.65 10.4 9.25 8.30 7.10 6.3519 女 68 200 copd a 11.22 16.62 15.21 14.31 19.23 12.05 12.0120 女 78 100 copd a 2.61 3.97 5.39 5.99 6.78 5.50 4.6721 女 56 100 copd a 11.94 14.60 23.49 21.25 20.10 17.78 12.9422 女 70 100 copd a 6.68 7.77 9.93 10.53 11.73 10.19 9.0223 女 62 100 copd a 4.70 5.78 5.99 5.89 5.87 5.25 4.7224 女 60 100 copd a 7.82 10.90 12.73 14.56 17.27 14.36 12.3625 男 61 100 copd a 6.14 8.01 17.15 18.69 24.39 20.25 17.3326 男 60 200 cba 2.87 4.21 5.02 5.60 6.04 4.48 3.7127 男 69 200 cba 9.812.2 15.4 13.70 13.3 11.7 10.728 男 62 200 cba 2.71 5.02 7.44 6.84 6.6 5.7 5.329 男 62 200 cba 5.16 6.11 8.00 7.73 7.63 6.07 5.3530 男 65 200 cba 2.92 3.98 5.29 5.5 5.93 5.1 4.231 男 68 200 cba 2.05.57.2 4.99 4.6 3.8 2.032 男 62 200 cba 17.6 21.4 25.36 24.06 22.7 19.5 16.933 男 69 200 cba 10.9 13.1 16.3 13.95 13.00 10.9 9.0934 女 63 200 cba 1.42 3.49 6.58 4.77 4.4 3.0 3.1435 女 67 200 cba 9.8 10.5 15.4 12.57 12.40 9.10 8.5436 男 65 200 cba 8.72 11.3 13.3 11.24 10.9 9.2 8.537 女 69 200 cha 6.6 7.65 109.61 9.2 7.92 6.238 男 72 200 cba 8.3 14.1 15.10 12.61 11.0 9.92 7.2039 女 64 100 cba 3.14 10.1 12.2 9.95 8.3 8.1 6.640 女 61 100 cba 3.35 3.57 5.72 5.43 5.1 4.6 3.341 男 69 100 cba 9.8 11.5 12.6 12.13 11.7 9.8 8.342 女 71 100 cba 5.1 5.2 5.3 5.66 6.4 5.1 4.943 女 66 100 cba 6.6 6.8 7.5 7.48 7.9 7.2 6.644 男 60 100 cba 4 5.7 5.9 5.24 4.8 3.2 2.6注abc—喘息型支氣管炎； copd—慢性阻塞性肺??；cba—支氣管哮喘；a—肺氣腫、肺心病。
表2 13例標(biāo)準(zhǔn)病例首服取血血藥濃度編 性 年 口服 臨床 并發(fā)血藥濃度(ug/ml)劑量號(hào) 別 齡 (mg) 癥狀 癥 t1t2t3t4t6t12t241 男 59 200 copd a1218.50 15.91 16.60 15.10 9.29 4.062 男 65 200 copd a5.48 9.51 9.27 119.10 8.15 5.63 女 69 200 copd a8 12.2 11.4 13.10 11.1 8.88 6.004 男 68 200 copd a7.45 9.28 10.16 11.7 8.82 4.55 2.235 女 67 200 copd a8.10 13.9 12.95 12.7 11.0 8.64 3.836 男 69 200 copd a5.8 16.4 17.54 17.4 13.5 9.48 3.237 男 70 200 copd a9.50 12.10 15.90 14.25 13.50 10.95 5.208 男 71 200 copd a7.5 10.39 12.40 15.50 11.10 8.86 5.59 男 65 200 copd b5.8 8.8 8.2 7.0 5.03.21.110 男 56 200 copd b5.1 7.6 6.8 6.4 5.83.65 1.611 女 69 200 copd b9.8 11.8 11.0 10.2 9.45.92.512 男 63 200 copd b6.2 8.4 7.8 7.0 5.84.02.113 女 68 200 copd b4.6 7.0 6.4 6.0 5.83.82.0并詳細(xì)登錄每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)病例年齡、性別、臨床癥狀，并發(fā)癥、首次劑量及維持劑量等臨床資料、按圖1所示步驟進(jìn)行a輸入標(biāo)準(zhǔn)病例臨床資料，實(shí)測7點(diǎn)血藥濃度；b編制藥動(dòng)學(xué)模型公式和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型公式程序，并計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)病例藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，存入一數(shù)據(jù)庫中作標(biāo)準(zhǔn)病例模型。可用任一計(jì)算機(jī)高級(jí)語言寫成，本實(shí)施例使用的Quik Basic語言，藥代動(dòng)力學(xué)模型公式有C(t)＝A1e-a1t＋A2e-a2tv=DD1a1e-a1tA1(a1-a2)T1/2=lη2/a2]]>T1=1a1-a2lη(-A1/A2)]]>Tmax=1a1-a2lη(-A1a1A2a2)]]>Cmax＝A1e-a1Tmax＋A2e-a2Tmaxc為濃度；A1A2混雜物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；e為對(duì)數(shù)常數(shù)；a1吸收速率常數(shù)；a2消除速率常數(shù)；t時(shí)間；T1/2消除半衰期；F吸收分?jǐn)?shù)；D1首服劑量；V表現(xiàn)分布面積；T1滯遲時(shí)間；Tmax達(dá)峰時(shí)間；Cmax最大濃度。
統(tǒng)計(jì)學(xué)模型公式Kaj＝Ka＋ηKajkj＝k＋ηkjKaj、kj為j個(gè)受試者個(gè)體參數(shù)；Ka、k為某類群體參數(shù)；η為隨機(jī)偏離。
標(biāo)準(zhǔn)病例模型建立后，檢測個(gè)體病人(患者)一點(diǎn)血藥濃度，具體辦法是病人入院后忌茶、咖啡和高蛋白食品三天，首次口服茶堿200mg，日服三次，間隔8時(shí)，連服三天，于第四天第一次服藥后的2—8時(shí)內(nèi)任一時(shí)間采集血液檢測血藥濃度。c輸入個(gè)體病人臨床資料(內(nèi)容同標(biāo)準(zhǔn)病例)及一次血藥濃度值。
d與標(biāo)準(zhǔn)病例模型進(jìn)行比較并取出相關(guān)數(shù)據(jù)，編制初次判斷藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)驗(yàn)公式程序 ×(a標(biāo)×0.90＋a1×0.09＋a2×0.08＋an×……)并判斷個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)a1、a2、A1、a2初值。a為預(yù)測病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(a1、a2)。C標(biāo)取與實(shí)測濃度C4最近的一點(diǎn)濃度，a標(biāo)為C標(biāo)所在曲線參數(shù)。再用Bayesian公式最后判斷定個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Bayesian公式推導(dǎo)為SS=FF(C4-Cx)2+(1-FF)[(a--a1′W+(a2--a2′W)]]]>SS為殘差平方和；FF＝0.50；c4為實(shí)測血藥濃度，Cx＝C4±0.1；a1、a2為標(biāo)準(zhǔn)病例群體平均值，a1′、a2′為預(yù)測病人參數(shù)。W該類病人間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
其具體作法是將個(gè)體病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)初值a1、a2、A1、A2代入Bayesian公式中，a1′、a2′并每次分別增加0.01、0.001或減少0.01、0.001分別賦值，可求出若干對(duì)a1′、a2′(或A1、A2)值和“SS”值，凡“SS”值最小的那對(duì)即為所需的a1、a2、A1、A2值。
e編制血藥濃度計(jì)算公式程序，預(yù)測個(gè)體病人任意時(shí)間血藥濃度，并存入數(shù)據(jù)庫，其具體方法為根據(jù)Bayesian公式確定的a1、a2、A1、A2值和按下列公式即可求出個(gè)體病人任意時(shí)刻的血藥濃度和最大濃度、最小濃度，并輸出、打印。
中心室血藥濃度(j＝1，2)Cm(t)=Σj=1n+1[D1e(1-m)aji+D21-e(1-m)aji1-e-aji]Aje-ajt]]>Cmax=Σj=1n+1=[D1e(1-m)aji+D21-e(1-m)aji1-e-aji]Aje-ajTmax]]>Cmin=Σj=1n+1[D1e(1-m)aji+D21-e(1-m)aji1-e-aji]Aje-aji]]>D2為維持量，D1首次量，i為給藥間隔。穩(wěn)態(tài)的中心室血藥濃度(j＝1，2)C∞(t)=D2Σj=1n+1Aj11-e-aji•aji]]>Cmax=D2Σj=1n+1Aj11-e-aji•-ajTmax]]>Cmin=D2Σj=1n+1Aj11-e-aji•e-aji]]>f編制個(gè)體給藥方案公式程序，并根據(jù)已計(jì)算出的個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，預(yù)測血藥濃度值，計(jì)算出欲達(dá)濃度、基于平均穩(wěn)態(tài)、基于最小穩(wěn)態(tài)的給藥劑量。
欲達(dá)濃度給藥量計(jì)算公式D2=Cmax/Σj=1n+1Aje-ajTmax1-e-aji]]>D1=Cnmax/Σj=1n+1Aje-aiTmax]]>基于平均穩(wěn)態(tài)的給藥量計(jì)算公式C＝FD2/V1a2i基于最小穩(wěn)態(tài)給藥量計(jì)算公式D2=CminΣj=1nAje-aji1-e-ajiD1=CminΣj=1nAj-aji]]>如圖2所示，本發(fā)明以菜單方式提供給用戶，屏幕頂端橫向有六項(xiàng)功能(模塊)顯示，即建立病人模型、預(yù)測血藥濃度、預(yù)測個(gè)體給藥方案、查詢、打印、退出、需要某項(xiàng)功能，光刪移至該段回車即可進(jìn)入各項(xiàng)子模塊。
從上述情況可知，本發(fā)明的目的是可以實(shí)現(xiàn)的，其既克服了多點(diǎn)采血病人和臨床不愿接受的難題，同時(shí)又克服了Bayesian法誤差較大的問題，其利用標(biāo)準(zhǔn)病例的年齡、性別、臨床癥狀，并發(fā)癥作對(duì)比基礎(chǔ)，建立本底，再與個(gè)體病人情況對(duì)照，使預(yù)測的各項(xiàng)數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確，依該法提供的數(shù)據(jù)醫(yī)療病人，療效更好，用本法預(yù)測的血藥濃度與實(shí)測濃度基本一致，見表3。同時(shí)，用微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度與個(gè)體給藥量準(zhǔn)確、快速，省去了大量人工計(jì)算、煩雜易出差錯(cuò)的問題，經(jīng)重慶醫(yī)學(xué)院附屬一院、重慶市第九人民醫(yī)院、重慶市急救中心等單位臨床驗(yàn)證，收到了非常好的效果。
表3實(shí)測血藥濃度均值與預(yù)測血濃度均值統(tǒng)計(jì)表臨床癥狀例 取血實(shí)測值 預(yù)測值預(yù)測誤差時(shí)間數(shù) (h) CSC SX S SxSSRMSE R喘息型支氣管炎 102 15.53 3.62 15.56 3.64 0.27 0.14 0.044 0.90 0.30 0.99476 13.29 3.48 13.34 3.39 0.37 0.15 0.047 1.59 0.40 0.99298 11.65 3.33 11.95 3.22 0.68 0.37 0.12 5.82 0.76 0.9749喘息型支氣管炎 102 16.31 3.97 16.55 4.23 0.69 0.51 0.16 7.12 0.84 0.9776COPD 82 10.37 4.73 17.42 4.76 0.94 0.53 0.19 9.15 1.07 0.99356 14.80 5.88 14.90 3.78 0.34 0.33 0.12 1.69 0.46 0.99258 13.54 3.57 13.68 3.44 0.64 0.47 0.17 4.00 0.78 0.9801支氣管哮喘 122 12.11 5.80 11.55 6.42 1.44 0.99 0.30 37.45 1.84 0.96606 9.53 5.18 9.73 4.78 0.83 0.63 0.23 7.27 1.02 0.97968 5.22 1.95 5.83 2.27 0.61 0.56 0.25 3.14 0.79 0.9751支氣管哮喘 6 2 8.70 4.16 8.00 3.51 1.45 1.12 0.46 10.00 1.77 0.90566 6.57 2.88 6.59 2.76 0.18 0.16 0.065 0.34 0.24 0.99678 5.01 2.66 5.70 2.45 0.41 0.24 0.097 1.32 0.46 0.9787注C、血藥濃度平均值S、(n-1)標(biāo)準(zhǔn)偏差SX、標(biāo)準(zhǔn)誤X、預(yù)測誤差的均值SS、誤差平方的和RMSE、誤差平方和均數(shù)的根R、實(shí)測濃度與預(yù)測濃度的相關(guān)系數(shù)。
h—小時(shí)，c—濃度(單位為ug/ml)。
權(quán)利要求
1.一種微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法，其特征在于選擇標(biāo)準(zhǔn)病例，實(shí)測標(biāo)準(zhǔn)病例血藥濃度，并利用微機(jī)按下列步驟進(jìn)行a輸入標(biāo)準(zhǔn)病例臨床資料、實(shí)測血藥濃度；b編制藥動(dòng)學(xué)模型公式和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型公式程序，并計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，存入一數(shù)據(jù)庫中作標(biāo)準(zhǔn)病例模型；c輸入個(gè)體病人臨床資料及一次血藥濃度值；d與標(biāo)準(zhǔn)病例模型比較并取出相關(guān)數(shù)據(jù)，用初次判斷藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)驗(yàn)公式 ×(a標(biāo)×0.90＋a1×0.09＋a2×0.08＋an×……)判斷個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)初值，再用Bayesian公式最后判定個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；e根據(jù)血藥濃度計(jì)算公式預(yù)測出個(gè)體病人任意時(shí)間血藥濃度并存入數(shù)據(jù)庫；f根據(jù)個(gè)體病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、預(yù)測血藥濃度、用個(gè)體給藥方案公式計(jì)算出個(gè)體病人給藥量并輸出、打印。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法，其特征在于所說的臨床資料包括年齡、性別、臨床癥狀，并發(fā)癥，首次口服茶堿量、維持量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法，其特征在于所說的標(biāo)準(zhǔn)病例為55—80歲，近兩年無吸煙史的老年支氣管炎或/和老年慢性阻塞性肺病伴肺心病、肺氣腫或/和老年喘息型支氣管炎、伴肺心病、肺氣腫、，肝、腎功能正常，心功I—II、肺功II—III級(jí)的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種微機(jī)預(yù)測茶堿血藥濃度及給藥量的方法，其特征在于選擇標(biāo)準(zhǔn)病例，用微機(jī)建立標(biāo)準(zhǔn)病例模型，再通過輸入個(gè)體病人臨床資料和一次實(shí)測血藥濃度，快速、準(zhǔn)確的預(yù)測出個(gè)體病人任意時(shí)刻血藥濃度和給藥劑量。本法經(jīng)實(shí)踐應(yīng)用證明易行、可靠。
文檔編號(hào)A61B5/145GK1129546SQ95111249
公開日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1995年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月21日
發(fā)明者唐志立, 歐樹凡, 曾友志, 董玉龍 申請(qǐng)人:四川省南充中心醫(yī)院