專利名稱：賴諾普利合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗高血壓藥賴諾普利(Lisinopril)的制備方法。
賴諾普利是由美國Merck Sharp Dohme公司開發(fā)的新的長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。臨床上治療各種類型的高血壓有顯著療效，亦可用于治療充血性心力衰竭。與同類產(chǎn)品卡托普利(Captopril)和依那普利(Enalapril)相比，它的作用強而持久，一天服用一次，控制24小時血壓的效果優(yōu)于上述兩種藥物。且由于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)上無巰基，所以毒副作用相對較低。它本身具有活性，不必經(jīng)生物轉(zhuǎn)化就能起作用，對伴有肝臟疾病患者尤為適宜?？诜┝棵咳找淮?，10-40毫克即可達治療效果。
目前賴諾普利的主要合成路線有二條(1)如Blacklock.T.J et al.[見J.Org.Chem.1988 Vol.53(4)836-844]和Wu.W.T.et al.[見Journal of PharmaceuticalSciences 1985，74(3) 352-354]所公開，α-苯丁酮酸乙酯與帶有各種保護基團的賴氨酰脯氨酸(二肽)在分子篩3作用下生成希夫氏堿后，經(jīng)雷氏鎳或鈀炭催化氫化或氰基硼氫鈉還原，生成帶保護基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(化合物I)?；衔颕經(jīng)水解得N2-[(s)-1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰-L-脯氨酸二水物(賴諾普利)。見反應(yīng)式(一)。反應(yīng)式(一) 也有經(jīng)與鄰苯二酚硼甲烷和重氮乙烷作用制得化合物I的。(2)如歐洲專利說明書，EP0336368所公開，苯丙醛與帶保護基的賴氨酸在氰化鉀存在下，反應(yīng)得帶保護基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酸(化合物II)。再經(jīng)光氣作用，與L-脯氨酸縮合得化合物I，化合物I經(jīng)水解后得賴諾普利。見反應(yīng)式(二)。反應(yīng)式(二)
在上述第一條路線中，二肽合成及反應(yīng)中氨基酸的多個活性基團需引入保護基和脫去保護基，還需一些特殊試劑；在第二條路線中需采用毒性高的氰化鉀及光氣，給生產(chǎn)帶來不便。
本發(fā)明的目的是提供一種能減少使用保護基，避免采用毒性高的氰化鉀及光氣等試劑，適合我國國情的工業(yè)化生產(chǎn)賴諾普利的方法。
本發(fā)明采用α-苯丁酮酸乙酯與帶保護基的賴氨酸在分子篩3?；?作用下生成希夫氏堿后，經(jīng)雷尼鎳或鈀炭氫化制得帶保護基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酸(化合物II)，化合物II在二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)作用下，與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三氮唑生成活性酯，再和L-脯氨酸與四甲基氫氧化銨，或二乙胺，或三乙胺，或氫氧化鈉，或氫氧化鉀所成的鹽作用，生成帶保護基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(化合物I)，化合物I水解得賴諾普利，見反應(yīng)式(三)。反應(yīng)式(三) (接第4頁) 式中
本法中有關(guān)制成帶保護基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酸(化合物II)再與脯氨酸鹽縮合的方法至今未見報導(dǎo)。
應(yīng)用本法可減少制備二肽時引入保護基和脫去保護基的操作，革除劇毒的氰化鉀及光氣，給生產(chǎn)帶來方便。
實例一、19.6克(0.095克分子)α-苯丁酮酸乙酯，23克(0.095克分子)N2-三氟乙酰賴氨酸，36克粉狀5分子篩，2.5匙雷尼鎳和200毫升無水乙醇混和。通氫并保持3公斤/厘米2壓力，于20-25℃反應(yīng)62小時。濾去固體，濾液調(diào)至PH4.5。減壓濃縮蒸除一部份乙醇后，用水分次帶醇至凈，得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-賴氨酸粗品。抽濾出固體用乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，恒重得18.5克，熔點128-130℃，收率45％。
實例二、19.6克(0.095克分子)α-苯丁酮酸乙酯，23.4克(0.095克分子)N2-叔丁氧羰?；嚢彼?，40克粉未狀3分子篩，8克10％Pd-C和200毫升無水乙醇混和。通氫并保持5公斤/厘米2壓力，于30℃反應(yīng)48小時。濾去固體，濾液調(diào)至PH5。減壓濃縮蒸除一部份乙醇后，用水分次帶醇至凈得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-叔丁氧羧?；?L-賴氨酸粗品，抽濾出固體，用乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，恒重得16.6克，收率40％。
實例三、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于500毫升茄形瓶中，加入96毫升1N四甲基氫氧化銨水溶液，攪拌待全溶后，用無水乙醇帶水至盡，得近白色的L-脯氨酸四甲基氫氧化銨鹽固體19克。將其溶于70毫升DMF溶液中備用。
稱取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-賴氨酸，置于500毫升三角燒瓶中，加入200毫升DMF，攪拌溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌使其溶解，在0-5℃冰浴中，緩慢地加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同時漸漸析出白色固體，撤去冰浴，自然升溫至25℃，保溫反應(yīng)10小時。
在冰浴中，將溶有L-脯氨酸鹽的70毫升DMF溶液慢慢加入上述反應(yīng)液中，加完后撤去冰浴，加熱升溫至30℃，保溫攪拌24小時，室溫放置過夜。次日過濾，除去固體，濾液減壓濃縮，蒸除溶劑，得約65克稠狀物。
上述稠狀物用二氯甲烷及水提洗，最后取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得37克油狀物。
油狀物用氫氧化鈉液水解，水解液用二氯甲烷洗滌，去雜質(zhì)后，水相柱層析，柱層液濃縮至一定體積后，得9.4克賴諾普利。[α]40525-120.39元素分析實測值C56.68 H7.83 N9.38理論值C57.13 H7.99 N9.52實例四、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于100毫升茄形瓶中，加入7.0克(0.096克分子)二乙胺的80毫升乙醇溶液，混合均勻，呈懸浮狀，密封保存。
稱取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-賴氨酸，置于500毫升三角燒瓶中，加入200毫升四氫呋喃，攪拌使其溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌溶解，在0-5℃冰浴中，慢慢加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同時漸漸析出白色固體，撤去冰浴后，讓其自然升溫至25℃，保溫反應(yīng)10小時。
在冰浴上，將上面L-脯氨酸二乙胺鹽的乙醇溶液，慢慢加入上述反應(yīng)液中，加完后撤去冰浴，加熱升溫至30℃，保溫攪拌24小時。室溫放置過夜。次日過濾，除去固體。濾液減壓濃縮，蒸除溶劑，得62克稠狀物。
以后處理同實例三，得賴諾普利7.2克。
實例五、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于250毫升茄形瓶中，加入含有6.58克(0.096克分子)氫氧化鉀的100毫升無水乙醇溶液，攪拌均勻，待全溶后用無水乙醇帶水至盡，得白色固體15.8克。加入100毫升DMF成懸浮液備用。
稱取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-賴氨酸，置于500毫升三角燒瓶中，加入200毫升DMF，攪拌溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌使其溶解，在0-5℃冰浴中，緩慢地加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同時漸漸析出白色固體，撤去冰浴，自然升溫至25℃，保溫反應(yīng)10小時。
在冰浴中，將上述溶有L-脯氨酸鹽的100毫升DMF懸浮液慢慢地加入上述反應(yīng)液中，加完后撤去冰浴，加熱升溫至30℃，保溫攪拌24小時，室溫放置過夜。次日過濾，除去固體，濾液減壓濃縮，蒸除溶劑，得70克稠狀物。
以后處理同實例三，得賴諾普利5.8克。
權(quán)利要求
1.一種賴諾普利的合成方法，包括先制得通式為 的化合物II，再由化合物II制得通式為 的化合物I，化合物I經(jīng)水解后制得賴諾普利，其特征在于用α-苯丁酮酸乙酯與帶保護基的賴氨酸在分子篩作用下生成希夫氏堿，經(jīng)催化氫化后得化合物II，化合物II在DCCI作用下，與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三氮唑生成活化酯，再與L-脯氨酸鹽作用生成化合物I，經(jīng)水解后得賴諾普利。
2.如權(quán)利要求1所述的一種賴諾普利的合成方法，其特征在于其中所述的化合物I和化合物II的通式中，R為 或
3.如權(quán)利要求1所述的一種賴諾普利的合成方法，其特征在于其中所述的分子篩的型號為3或5。
4.如權(quán)利要求1所述的一種賴諾普利的合成方法，其特征在于其中所述的氫化催化劑為雷尼鎳或鈀炭。
5.如權(quán)利要求1所述的一種賴諾普利的合成方法，其特征在于其中所述的L-脯氨酸鹽為L-脯氨酸與四甲基氫氧化銨，或二乙胺，或三乙胺，或氫氧化鈉，或氫氧化鉀所成的鹽。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑賴諾普利(Lisinopril)的制備方法。本法采用α-苯丁酮酸乙酯與帶保護基的賴氨酸氨化還原制備成帶保護基的N
文檔編號A61K31/40GK1140708SQ95111698
公開日1997年1月22日 申請日期1995年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月19日
發(fā)明者孫安民, 支元華 申請人:五洲藥廠, 上海延安制藥廠