專利名稱：穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法和穩(wěn)定的雙吡苯丙酸液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在雙吡苯丙酸水溶液中穩(wěn)定具有抗炎活性的雙吡苯丙酸的方法和包含活性組分雙吡苯丙酸的液體制劑，其中雙吡苯丙酸以加抗氧化劑而被穩(wěn)定。
化學(xué)命名為α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸的雙吡苯丙酸呈現(xiàn)顯著的抗炎作用、鎮(zhèn)痛作用和退熱作用。它是一種具有較寬安全范圍的非甾族抗炎藥，可以產(chǎn)品名“Niflan”(商標(biāo))從市場上買到。其性質(zhì)和生產(chǎn)方法被敘述于美國專利No.3931295中。
已經(jīng)有人建議使用含抗炎活性組分雙吡苯丙酸和等滲劑硼酸的滴眼劑，特別是用于皰疹病毒眼疾(美國專利No.4，607，038)。
然而，在水溶液狀態(tài)中的雙吡苯丙酸是不穩(wěn)定的(特別是對光)并在長期保存期間逐漸地分解。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定水溶液狀態(tài)的雙吡苯丙酸的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種雙吡苯丙酸的水溶液，其中雙吡苯丙酸的分解作用被抑制了。
按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雙吡苯丙酸的分解可以通過使雙吡苯丙酸水溶液與抗氧化劑共存或置雙吡苯丙酸水溶液于限制供氧條件下而顯著地被抑制。
就是說，本發(fā)明及其優(yōu)選模式如下(1)一種穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括使雙吡苯丙酸水溶液與抗氧化劑共存。
(2)按照上面(1)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括向雙吡苯丙酸水溶液中加抗氧化劑。
(3)按照上面(2)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑對雙吡苯丙酸的重量比為0.0002-5.0∶1。
(4)按照上面(1)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括密封雙吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化劑的混合物制成的容器中。
(5)按照上面(4)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑對容器材料的重量比為0.0001-0.005∶1。
(6)按照上面(4)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的容器由聚丙烯制成。
(7)按照上面(2)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化劑是選自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸鈉和氨基酸的至少一種化合物。
(8)按照上面(7)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一種化合物。
(9)按照上面(7)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的苯并吡喃衍生物是選自L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]及其鹽的至少一個成員。
(10)按照上面(7)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的氨基酸是選自蛋氨酸、色氨酸和組氨酸的至少一個成員。
(11)按照上面(4)-(6)中任一項的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的抗氧化劑是至少一種烷基酚。
(12)按照上面(11)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一個成員。
(13)一種穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括置雙吡苯丙酸的水溶液于限制供氧的條件下。
(14)按照上面(13)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括與脫氧劑一起，將密封了雙吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或者用薄片(sheet)包封所述密封容器。
(15)按照上面(13)的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括將雙吡苯丙酸水溶液密封于具有低的氧滲透性的容器中或者用具有低的氧滲透性的薄片包封該溶液。
(16)按照上面(1)的穩(wěn)定方法，其中雙吡苯丙酸水溶液是滴眼劑或洗鼻劑。
(17)按照上面(13)的穩(wěn)定方法，其中雙吡苯丙酸水溶液是滴眼劑或洗鼻劑。
(18)一種穩(wěn)定的雙吡苯丙酸液體制劑，包括雙吡苯丙酸和抗氧化劑。
(19)按照上面(18)的液體制劑，其中抗氧化劑是選自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸鈉和氨基酸的至少一種化合物。
(20)按照上面(19)的液體制劑，其中烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一個成員。
(21)按照上面(19)的液體制劑，其中苯并吡喃衍生物是選自L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]及其鹽的至少一種化合物。
(22)按照上面(19)的液體制劑，其中氨基酸是選自蛋氨酸、色氨酸和組氨酸的至少一個成員。
(23)按照(18)的液體制劑，其中抗氧化劑對雙吡苯丙酸的重量比為0.0002-5.0∶1。
(24)按照(18)的液體制劑，它是一種滴眼劑。
(25)按照(18)的液體制劑，它是一種洗鼻劑。
本發(fā)明穩(wěn)定方法的第一類方式是通過，例如(i)加抗氧化劑到雙吡苯丙酸水溶液中(方式Ⅰ)或(ii)密封雙吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化劑的混合物制成的容器中(方式Ⅱ)，使雙吡苯丙酸水溶液與抗氧化劑共存來實現(xiàn)的。方式Ⅰ和Ⅱ可以結(jié)合使用。
在方式Ⅰ中使用的抗氧化劑包括，例如烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸鈉和氨基酸。
烷基酚的例子包括二丁基羥基甲苯(BHT)，丁基羥基苯甲醚(BHA)，棓酸正丙酯和鄰苯二酚，優(yōu)選BHT和BHA。
苯并吡喃衍生物的例子包括生育酚，母育酚，L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]及其鹽，優(yōu)選L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]鉀鹽(EPC-K1)。
氨基酸是，例如蛋氨酸、色氨酸或組氨酸，優(yōu)選蛋氨酸和色氨酸。
當(dāng)按照方式Ⅰ加抗氧化劑到雙吡苯丙酸的水溶液中時，一般，抗氧化劑對雙吡苯丙酸的重量比為0.0002-5.0∶1，優(yōu)選0.002-2.5∶1。
當(dāng)按照方式Ⅱ密封雙吡苯丙酸水溶液于由包含容器材料和抗氧化劑的混合物制成的容器中時，所述容器材料的例子是一般供塑料容器用的那些材料，例如聚烯烴[如聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)]，優(yōu)選PP。
制造容器用的混合物包含容器材料和抗氧化劑?？寡趸瘎λ霾牧系闹亓勘葹?，例如，0.0001-0.005∶1，優(yōu)選0.0005-0.005∶1。
在方式Ⅱ中所用的抗氧化劑是例如酚類如烷基酚、烷基二酚或硫代雙烷基酚那樣的酚。
烷基酚的例子包括二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、棓酸正丙酯、β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯、四[3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酰氧甲基]甲烷、1，3，5-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-1H，2H，3H-三嗪-2，4，6-三酮、1，3，5-三[(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-2，4，6-三甲基]苯和3，9-雙[2-(3-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)丙酰氧基)-1，1-二甲基乙基]-2，4，8，10-四氧雜螺[5.5]十一烷，優(yōu)選BHT和BHA。
烷基二酚的例子包括2，2′-亞甲基雙(4-甲基-6-叔丁基酚)、4，4′-亞丁基雙(2-叔丁基-5-甲基酚)和2-叔丁基-6-(3-叔丁基-2-羥基-5-甲基芐基)-4-甲基苯基的丙烯酸酯。
硫代雙烷基酚的例子包括4，4′-硫代雙(2-叔丁基-5-甲基酚)。
本發(fā)明的穩(wěn)定方法的第二類方式是置雙吡苯丙酸水溶液于限制供氧的條件下。例如，與脫氧劑共存，將密封有雙吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或用薄片包封(方式Ⅲ)，或者將雙吡苯丙酸的水溶液密封于具有低的氧滲透性的容器中，或者用具有低的氧滲透性的薄片包封(方式Ⅳ)。
在方式Ⅲ中，對密封雙吡苯丙酸水溶液的容器沒有特別的限制，只要能密封雙吡苯丙酸水溶液就可以，優(yōu)選例如是由含抗氧化劑的材料制成的容器，例如上述方式Ⅱ中所例舉的那些，和下面將述的具有低的氧滲透性的容器。
方式Ⅲ中使用的脫氧劑例如是鐵粉，氧化鐵，抗壞血酸和鄰苯二酚，優(yōu)選氧化鐵。脫氧劑優(yōu)選包裝在由可透氧的材料制成的袋等中，便于使用。
對于按照方式Ⅲ用于包封已密封有雙吡苯丙酸水溶液的容器和脫氧劑的另一容器和薄片沒有任何特別的限制，只要它們能包封已密封有雙吡苯丙酸水溶液的容器和脫氧劑，使其與外面的空氣隔絕就可以，所述容器的例子包括塑料容器和玻璃容器，所述薄片的例子包括塑料薄片和鋁薄片。這種容器和薄片的材料可以含有抗氧化劑，如上述方式Ⅱ中例舉的，或者可以具有下面討論的低的氧滲透性。在方式Ⅲ中抗氧化劑也可以加到雙吡苯丙酸水溶液中。
在方式Ⅳ中要用的具有低的氧滲透性的容器和薄片優(yōu)選由氧滲透率不大于120cc/m2/·24小時·大氣壓[20℃，相對濕度(RH)90%，材料厚度25μm]、優(yōu)選不大于70cc/cm2·24小時·大氣壓[20℃，90%RH，材料厚度25μm]的材料組成，例如由丙烯腈樹脂[如丙烯腈苯乙烯(AS)和丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)]和聚對苯二甲酸乙二酯(PET)制成的那些，特別優(yōu)選的是由PET制成的那些。
制備本發(fā)明的雙吡苯丙酸液體制劑和水溶液所用的溶劑例如是無菌純化水，特別是注射用蒸餾水。活性成分雙吡苯丙酸的濃度一般是0.01-2.0%(W/V)，最好是0.05-1.0%(W/V)，該濃度依據(jù)應(yīng)用目的而適當(dāng)增加或降低。
本發(fā)明的雙吡苯丙酸液體制劑中所用的抗氧化劑例如是方式Ⅰ中所述的那些。
本發(fā)明的液體制劑根據(jù)需要可進(jìn)一步含有各種添加劑，例如緩沖劑，等滲劑，加溶劑，防腐劑，增稠劑，螯合劑，pH調(diào)節(jié)劑和芳香劑。
緩沖劑的例子包括磷酸鹽緩沖劑(如磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉以及磷酸二氫鉀-氫氧化鉀)，硼酸鹽緩沖劑(如硼酸-四硼酸鈉)，檸檬酸鹽緩沖劑(如檸檬酸鈉-氫氧化鈉)，酒石酸鹽緩沖劑(如酒石酸-酒石酸鈉)，乙酸鹽緩沖劑(如乙酸-乙酸鈉)，碳酸鹽緩沖劑(如碳酸鈉-檸檬酸和碳酸鈉-硼酸)和氨基酸(谷氨酸鈉和ε-氨基己酸)。
當(dāng)雙吡苯丙酸液體制劑用作滴眼劑時，優(yōu)選使用硼酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑或碳酸鹽緩沖劑，以便減少刺激。
等滲劑的例子包括糖類如山梨糖醇，葡萄糖和甘露糖醇，多元醇如甘油和丙二醇，鹽如氯化鈉和四硼酸鈉，和硼酸。
加溶劑的例子包括非離子表面活性劑如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(多乙氧基醚-80)，聚氧乙烯脫水單硬脂酸酯，聚乙二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油。
防腐劑的例子包括季銨鹽如氯化芐烷銨，氯化芐乙氧銨和氯化十六烷基吡啶鎓，p-羥基苯甲酸酯如p-羥基苯甲酸甲酯，p-羥基苯甲酸乙酯，p-羥基苯甲酸丙酯和p-羥基苯甲酸丁酯，芐醇，苯乙醇，山梨酸及其鹽，硫柳汞，氯丁醇和脫氫乙酸鈉。
增稠劑的例子包括聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羥丙甲基纖維素，羧甲基纖維及其鹽。
螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸。
pH調(diào)節(jié)劑的例子包括鹽酸，檸檬酸，磷酸，乙酸，酒石酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸氫鈉。
芳香劑的例子包括1-薄荷醇，冰片，樟腦(如dl-樟腦)和桉樹油。
本發(fā)明的液體制劑被用作滴眼劑、洗鼻劑等。當(dāng)用作滴眼劑時，pH值一般調(diào)節(jié)至約6.0-8.5，優(yōu)選是約7.0-8.0;當(dāng)用作洗鼻劑時，其pH值一般調(diào)節(jié)至約6.0-8.5，優(yōu)選是約7.0-8.0。
雖然生產(chǎn)本發(fā)明的液體制劑的方法依液體制劑的種類而變，但已知的每種液體制劑生產(chǎn)方法都可以應(yīng)用。
本發(fā)明的液體制劑的劑量，例如當(dāng)用作滴眼劑時，是足以有效消除眼部炎癥的量，并隨癥狀和炎癥的種類而變。一般劑量是5.0-1，000μg/次，優(yōu)選是25-500μg/次，每日2-5次為宜。
本發(fā)明通過以下實驗例和實施例更詳細(xì)地說明。
實驗例1[穩(wěn)定性試驗-No.1]將0.1w/v%雙吡苯丙酸溶液[硼酸，1.6w/v%;四硼酸鈉，適量;乙二胺四乙酸二鈉，0.01w/v%;氯化芐烷銨，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;無菌純化水，適量]裝入由加0.05，0.1或0.5w/v%BHT制造的5ml聚丙烯容器[25μm厚試驗樣品的氧滲透率為3800cc/m2·24小時·大氣壓(20℃，90%RH);日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的塑料薄膜和薄片的透氣試驗方法，等壓方法[日本標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會，JIS手冊，p400，東京(1991)]]和15ml聚對苯二甲酸乙二酯容器[25μm厚試驗樣品的氧滲透率為63cc/m2·24小時·大氣壓(20℃，90%RH);日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的塑料薄膜和薄片的透氣試驗方法，等壓方法[日本標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會，JIS手冊，p400，東京(1991)]]，在暗處室溫放置36個月。容器中雙吡苯丙酸的殘留量隨時間通過高效液相色譜測定。其結(jié)果示于表1中。
表1容器雙吡苯丙酸的殘留量%開始3月6月12月24月36月PP(對照)100.095.693.9-81.978.5PP-05100.0100.499.399.098.5100.2PP-01100.0100.498.398.195.496.0PP-005100.0100.498.397.093.293.3PET100.099.5101.0100.3100.899.4PP無BHT的聚丙烯容器，氧滲透率3800cc/m2·小時·大氣壓(20℃，90%RH，25μm)PP-05含0.5%BHT的聚丙烯容器PP-01含0.1%BHT的聚丙烯容器PP-005含0.05%BHT的聚丙烯容器PET無BHT的聚對苯二酸乙二酯容器，氧滲透率63cc/m2·24小時·大氣壓(20℃，90%RH，25μm)
如表1證明，通過在由含BTH的材料制成的容器(PP)中和在具有低的氧滲透性的容器(PET)中，保存雙吡苯丙酸很好地抑制了雙吡苯丙酸的分解。
實驗例2[穩(wěn)定性試驗-No.2]將BHT或硫代硫酸鈉加到基本配方溶液中[雙吡苯丙酸，0.1w/v%;硼酸，1.6w/v%;四硼酸鈉，適量;乙二胺四乙酸二鈉，0.01w/v%;氯化芐烷銨，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;無菌純化水，適量]，并將混合物裝入5ml聚丙烯容器中。該容器在暗處室溫下放置39個月。容器中雙吡苯丙酸的殘留量由高效液相色譜測定。其結(jié)果如表2所示。
表2所加化合物濃度(%)雙吡苯丙酸的殘留量(%)開始39個月后對照(不加)0100.077.0BHT0.0004100.099.6BHT0.0001100.094.7硫代硫酸鈉0.1100.093.0如表2的結(jié)果證明，由于抗氧化劑的加入，雙吡苯丙酸的分解得到了很好的抑制。
實驗例3[穩(wěn)定性試驗-No.3]將BHT，BHA，L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]鉀鹽(EPC-K1)，蛋氨酸，色氨酸或組氨酸加到基本配方溶液中[雙吡苯丙酸，0.05w/v%;硼酸，1.6w/v%;四硼酸鈉;適量;乙二胺四乙酸二鈉，0.01w/v%;氯化芐烷銨，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;無菌純化水，適量]，并將混合物裝入無色15ml聚對苯二甲酸乙二酯容器中。容器在熒光燈(20W)下放置。當(dāng)總照度達(dá)100，000勒克司·小時，用高效液相色譜來測定容器中雙吡苯丙酸的殘留量。其結(jié)果如表3所示。
表3所加化合物濃度(%)雙吡苯丙酸殘留量(%)開始輻照100,000勒克司·小時后對照(不加)0100.052.5BHT0.005100.098.0BHT0.002100.096.6BHT0.0002100.070.8BHA0.002100.092.8EPC-K10.05100.079.1EPC-K10.01100.070.5EPC-K10.001100.068.2蛋氨酸0.24100.095.2色氨酸0.06100.096.9組氨酸0.13100.075.9如表3證明，暴光引起的雙吡苯丙酸的分解，通過加抗氧化劑而明顯抑制。
實驗例4[穩(wěn)定性試驗-No.4]將0.1w/v%雙吡苯丙酸溶液[硼酸，1.6w/v%;四硼酸鈉，適量;乙二胺四乙酸二鈉，0.01w/v%;氯化芐烷銨，0.005w/v%;多乙氧基醚-80，0.1w/v%;無菌純化水，適量]裝入5ml聚丙烯容器中并密封該容器，該容器與作為脫氧劑的氧化鐵(AgelessZ-30，Mitsubishi氣體化學(xué)公司制造)一起，用多層聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯薄膜包封，并在室溫下放置30個月。容器中雙吡苯丙酸的殘留量以高效液相色譜隨時測定。其結(jié)果示于表4中。
表4包封雙吡苯丙酸的殘留量(%)開始2月6月9月30月未包封100.095.189.492.080.3薄膜包封100.098.197.697.2101.0(脫氧劑)薄膜包封100.095.093.489.588.5(N2代替)所用容器無BHT的聚乙烯容器薄膜聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯的多層薄膜脫氧劑氧化鐵(AgelessZ-30，Mitsubishi氣體化學(xué)公司制造)。
如表4所證明，通過與脫氧劑一起包封已經(jīng)密封有雙吡苯丙酸水溶液的容器，雙吡苯丙酸的分解作用明顯地被抑制。
實施例1[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.2g(2)磷酸氫二鈉0.5g(3)磷酸二氫鈉0.1g(4)聚氧乙烯氫化蓖麻油600.1g(5)聚乙烯醇0.2g(6)氯化鈉0.8g(7)氯化芐烷胺0.007g(8)BHT0.01g(9)氫氧化鈉適量(10)無菌純化水適量總量100ml將(5)加入到約70ml(10)中，混合物在攪拌下加熱至約70℃，使溶解。將(4)和(8)加到溶液中，充分混合此混合物直至變成均勻的分散液。將混合物冷至室溫。把(1)，(2)，(3)，(6)和(7)溶解于此溶液中，并用(9)調(diào)節(jié)至pH7.2。加(10)使總量為100ml，并將此混合物裝入5ml供滴眼劑用的PE容器。
實施例2[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.4g(2)氯化鈉0.5g(3)多乙氧基醚-800.15g(4)聚乙二醇0.5g(5)檸檬酸0.2g(6)氯化芐烷銨0.009g(7)硫代硫酸鈉0.01g(8)碳酸鈉適量(9)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)溶解于70ml(9)中并用(8)調(diào)節(jié)至pH8.0。加(9)至總量100ml并將此混合物裝入5ml供滴眼劑用的PP容器中。
實施例3[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.1g(2)磷酸二氫鉀0.3g(3)濃甘油2.6g(4)氫氧化鉀適量(5)乙二胺四乙酸二鈉0.01g(6)EPC-K10.05g
(7)p-羥基苯甲酸甲酯0.026g(8)p-羥基苯甲酸丙酸0.014g(9)無菌純化水適量總量100ml加熱約80ml(9)至約90℃并溶解(7)和(8)。將混合物冷至室溫。溶解適量的(4)，然后，溶解(1)，(2)，(3)，(5)和(6)。用(4)調(diào)節(jié)pH至6.5。加(9)至總量100ml，并將混合物裝入10ml供滴眼劑用的聚碳酸酯容器中。
實施例4[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.1g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸鈉適量(4)乙二胺四乙酸二鈉0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化芐烷銨0.007g(7)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于約80ml(7)中，并用(3)調(diào)節(jié)至pH7.0。加(7)至總量100ml，并將混合物裝入5ml供滴眼劑用的PP容器中，其中包括0.5%的BHT。
實施例5[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.1g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸鈉適量(4)乙二胺四乙酸二鈉0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化芐烷銨0.007g
(7)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于約80ml(7)中，并用(3)調(diào)節(jié)至pH7.0。加(7)至總量100ml，并將混合物裝入5ml供滴眼劑用的PP容器中。該容器和氧化鐵(AgelessZ-30;Mitsubishi氣體化學(xué)公司制造)一起用聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯的多層薄膜包封。
實施例6[滴眼劑](1)雙吡苯丙酸0.05g(2)硼酸1.6g(3)四硼酸鈉適量(4)乙二胺四乙酸二鈉0.01g(5)氯化芐烷銨0.005g(6)1-薄荷醇0.002g(7)1-樟腦0.0005g(8)多乙氧基醚-800.1g(9)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)和(5)溶解于約70ml(9)中。將(6)、(7)和(8)混合并均勻分散于約20ml加熱至大約60℃的(9)中。將該分散液加到上述溶液中。將混合物的pH用(3)調(diào)節(jié)至pH7.5并用(9)加到總量100ml。將混合物裝入15ml供滴眼劑用的PET容器，并包封以避光。
實施例7[洗鼻劑](1)雙吡苯丙酸0.4g(2)檸檬酸鈉0.2g(3)多乙氧基醚-800.1g(4)甘油2.6g
(5)氯化芐乙氧銨0.007g(6)蛋氨酸0.24g(7)氫氧化鈉適量(8)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于約70ml(8)中，并用(7)調(diào)節(jié)至pH7.5。加(8)至總量100ml，并將混合物裝入5ml供洗鼻劑用的PP容器中。
實施例8[洗鼻劑](1)雙吡苯丙酸1.0g(2)硼酸1.2g(3)四硼酸鈉0.8g(4)乙二胺四乙酸二鈉0.01g(5)多乙氧基醚-800.15g(6)氯化芐烷銨0.007g(7)氫氧化鈉適量(8)無菌純化水適量總量100ml將(1)，(2)，(3)，(4)，(5)和(6)溶解于約80ml(8)中，并用(7)調(diào)節(jié)至pH7.0。加(8)至總量100ml，該混合物裝入8ml供洗鼻劑用的PE容器。將此容器與氧化鐵(AgelessZ-30，由Mitsubishi氣體化學(xué)公司制造)一起用聚丙烯/聚乙烯醇/聚乙烯多層薄膜包封。
按照本發(fā)明，活性成分雙吡苯丙酸的分解作用顯著地被抑制。特別是，雙吡苯丙酸變得對光穩(wěn)定，于是，可長期保存雙吡苯丙酸水溶液(制劑)。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，該方法包括使雙吡苯丙酸水溶液與抗氧化劑共存。
2.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括加抗氧化劑到雙吡苯丙酸水溶液中。
3.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑對雙吡苯丙酸的重量比為0.0002-5.0∶1。
4.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括將雙吡苯丙酸水溶液密封于由包含容器材料和抗氧化劑的混合物制成的容器中。
5.按照權(quán)利要求4的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑對所述材料的重量比為0.0001-0.005∶1。
6.按照權(quán)利要求4的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的容器由聚丙烯制成。
7.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑是選自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸鈉和氨基酸的至少一種化合物。
8.按照權(quán)利要求7的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一種化合物。
9.按照權(quán)利要求7的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的苯并吡喃衍生物是選自L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基磷酸氫酯]及其鹽的至少一個成員。
10.按照權(quán)利要求7的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中的氨基酸是選自蛋氨酸、色氨酸和組氨酸的至少一個成員。
11.按照權(quán)利要求4-6中任一項的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中抗氧化劑是至少一種烷基酚。
12.按照權(quán)利要求11的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，其中烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一個成員。
13.一種穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括置雙吡苯丙酸的水溶液于限制供氧的條件下。
14.按照權(quán)利要求13的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括與脫氧劑一起，將密封了雙吡苯丙酸水溶液的容器密封于另一容器中或者用薄片包封所述密封容器。
15.按照權(quán)利要求13的穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括將雙吡苯丙酸水溶液密封于具有低的氧滲透性的容器中或者用具有低的氧滲透性的薄片包封該溶液。
16.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定方法，其中雙吡苯丙酸水溶液是滴眼劑或洗鼻劑。
17.按照權(quán)利要求13的穩(wěn)定方法，其中雙吡苯丙酸水溶液是滴眼劑或洗鼻劑。
18.一種穩(wěn)定的雙吡苯丙酸液體制劑，包含雙吡苯丙酸和抗氧化劑。
19.按照權(quán)利要求18的液體制劑，其中抗氧化劑是選自烷基酚、苯并吡喃衍生物、硫代硫酸鈉和氨基酸的至少一種化合物。
20.按照權(quán)利要求19的液體制劑，其中烷基酚是選自二丁基羥基甲苯和丁基羥基苯甲醚的至少一個成員。
21.按照權(quán)利要求19的液體制劑，其中苯并吡喃衍生物是選自L-抗壞血酸2-[3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基-磷酸氫酯]及其鹽的至少一種化合物。
22.按照權(quán)利要求19的液體制劑，其中氨基酸是選自蛋氨酸、色氨酸和組氨酸的至少一個成員。
23.按照權(quán)利要求18的液體制劑，其中抗氧化劑對雙吡苯丙酸的重量比為0.0002-5.0∶1。
24.按照權(quán)利要求18的液體制劑，它是一種滴眼劑。
25.按照權(quán)利要求18的液體制劑，它是一種洗鼻劑。
全文摘要
公開了一種穩(wěn)定雙吡苯丙酸的方法，包括將雙吡苯丙酸水溶液與抗氧化劑共存，或置雙吡苯丙酸水溶液于限制供氧條件下；和一種包含雙吡苯丙酸和抗氧化劑的、穩(wěn)定的雙吡苯丙酸水制劑。按照本發(fā)明，雙吡苯丙酸水溶液中的雙吡苯丙酸的分解顯著地被抑制了。特別是，雙吡苯丙酸變得對光穩(wěn)定，于是允許雙吡苯丙酸的水溶液，具體地講一種液體制劑可以長期保存。
文檔編號A61K31/435GK1111510SQ9511480
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月14日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月15日
發(fā)明者土井光司, 澤久子, 尾崎良江, 木村義之 申請人:千壽制藥株式會社, 吉富制藥株式會社