專利名稱：吉吡隆劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋劑型配方，尤其是片劑或其它口服給藥方式，以便緩慢釋放出藥物成分，吉吡隆(gepirone)。
吉吡隆及其鹽是抗抑郁藥和抗焦慮藥。它們被典型地應(yīng)用于治療壓抑、精神抑郁癥、沖動失調(diào)、恐慌的困撓及其類似病癥。吉吡隆以即釋劑型口服給藥時，具有一個很短的半衰期，血流中達最大藥物濃度的時間(Tmax)為大約1小時，T—50(即在控制的體外條件下，藥物釋放出50％的時間)為大約2.5—3小時。由于該藥物的代謝速度很快、吉吡隆在過去一直是以幾次小劑量給藥物，例如5到10毫克，每天給藥2至3次。這種多次給藥方案會導致必須遵守該給藥方案的問題。不服用第二次或第三次的藥物會導致不可以接受的吉吡隆低血漿濃度。
同時，研究指出，在服藥后的15至20小時，吉吡隆的口服即釋劑型會產(chǎn)生明顯的人體血漿藥物濃度的變化。
吉吡隆具有如下名稱(1)4，4—二甲基—1—〔4—〔4—(2—嘧啶基)—1—哌嗪基〕丁基〕—2，6—哌啶二酮，和(2)3，3—二甲基—1—〔4—〔4—(2—嘧啶)—1—哌嗪基〕丁基〕—戊二酰亞胺可用吉吡隆的鹽酸鹽，鹽酸吉吡隆(gepironeHCl)進行有效的給藥。吉吡隆鹽酸鹽的制備在美國專利4,423,049的實施例7中有述，該專利所有者為D.L.Temple等人。
吉吡隆的主要代謝產(chǎn)物是1—(2—嘧啶基)哌嗪(1—pp)。1—pp的釋放被認為是產(chǎn)生副作用的原因，這些副作用包括頭暈、惡心、頭痛及瞌睡。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，吉吡隆可以以緩釋劑型的方式(ER方式)每天一次口服給藥，該劑型包括吉吡隆鹽酸鹽，纖維素聚合物基質(zhì)和適量的藥物賦形劑。制成的吉吡隆緩釋劑型為口服形式，該劑型應(yīng)在大約19至大約24小時內(nèi)釋放出90％至95％的活性成分，吉吡隆。
本發(fā)明涉及這些處方，基于這些處方的劑型，其制備方法和這些處方及劑型的用途。


圖1為按特定給藥規(guī)律給藥的活性成分吉吡隆平均血漿濃度對時間所做的圖。
圖2為按特定給藥規(guī)律給藥的作出的吉吡隆的主要代謝產(chǎn)物(1—(2—嘧啶基)哌嗪(1—pp)的平均值漿濃度對時間關(guān)系圖。
圖3表示出，對給出的三種給藥方式，藥物在體外溶解的百分率對給藥后的時間所做的圖(最大至8小時)。
圖4指出了按前述給藥方式給藥，給以緩釋制劑后體內(nèi)吸收的吉吡隆的百分率對時間所作的圖。
用以得出上述數(shù)據(jù)的實驗步驟在下文中有更詳細的討論。
本發(fā)明的處方組成，劑型及方法對于即釋吉吡隆系統(tǒng)來說具有幾項優(yōu)點。
由于緩釋劑型在24小時內(nèi)只需給藥一次，病人對給藥方案的配合會更好一些。這樣，當服用緩釋制劑時，血漿藥物濃度不會產(chǎn)生不可接受的劇裂變化—即，初始藥物濃度很高，以至于產(chǎn)生了我們所不希望發(fā)生的副反應(yīng)；同時，藥物濃度下降很快，以至于低于治療濃度。
第二個優(yōu)點，通常與代謝產(chǎn)物(即1—pp)濃度有關(guān)的副作用在使用控釋制劑時可減至最低程度。
本發(fā)明中另一方面的優(yōu)點是，按照本發(fā)明所制出的特定的片劑為卵形，這就提高了片劑的表面積并改善了吉吡隆在片劑中的溶出。
吉吡隆給藥的緩釋口服劑型典型包括(以重量百分比)(a)約0.6％至10.7％的吉吡隆鹽酸鹽，(b)約72.7％至約82.1％的羥丙基甲基纖維素，該纖維素的粘度范圍為約15,000至約100,000cps，(c)約0％至0.3％的氧化鐵，(d)約11.0％至16.7％的微晶纖維素，(e)約0.42％至0.47％的膠體二氧化硅，和(f)約0.3％至1.0％的硬脂酸鎂。
如圖1和圖2所示，將口服攝入吉吡隆后人體內(nèi)吉吡隆和1—pp的平均血漿濃度對時間作圖。比較這些圖可以看出，總體來說，代謝產(chǎn)物1—pp的血漿濃度比吉吡隆的血漿濃度要高，那么，值得注意的是，當服用吉吡隆的緩釋制劑時，與高1—pp濃度有關(guān)的副反應(yīng)的發(fā)生將降低。
當吉吡隆的緩釋制劑以口服的方式給人體服用后，達峰時間(Tmax)平均為約4.8至約5.6小時，以這些數(shù)值與即釋劑型的平均達峰時間相比，其為約1.3小時。
圖3表明了體外藥物8小時的溶出狀況，注意在30分鐘時，吉吡隆溶出至顯著水平。在8小時內(nèi)，藥物釋放出60％至80％入血。
圖4證明了吉吡隆可從緩釋劑型中良好地持續(xù)吸收24小時以上。這樣，使吉吡隆的緩釋制劑可保證藥物吸收及向體內(nèi)的轉(zhuǎn)運時間高達30小時。平均來講，為了達到緩釋劑型中吉吡隆90％至95％的吸收，需大約18至約24小時。
圖4中還表明，緩釋制劑中沒有吉吡隆的過早釋放或“劑量傾倒”現(xiàn)象。T—50值在2.5小時或5小時時、服用20和25毫克劑量吉吡隆口服緩釋制劑以大約相同的速率吸收。
本發(fā)明中吉吡隆緩釋制劑的配方組成和各劑型是設(shè)計用來向哺乳動物，尤其是患病的人體內(nèi)轉(zhuǎn)送可產(chǎn)生抗焦慮作用的有效量的吉吡隆或吉吡隆的藥學上許可的鹽。
可考慮使用的有效劑量為約每公斤體重0.01至40mg。用于某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥時，推薦使用每天15至90毫克，尤其是每天30至60毫克。見美國專利4,771,053，專利所有者Cott等。
本發(fā)明只用于吉吡隆及其鹽以口服攝入劑型給藥的問題。這樣，片劑，膠囊劑，微膠囊，錠劑，粉劑，混懸劑，糖漿劑及類似劑型為適合劑型。優(yōu)選使用片劑。
專利申請人已發(fā)現(xiàn)，當通過凸形片劑給藥時，吉吡隆鹽酸鹽配方組成的溶解性質(zhì)被增加，這種片子可使用裝配有凹形制片模具的壓片機來制造。
球形片，即圓形片和膠囊形片比較有效，但現(xiàn)在已非優(yōu)選片形了。
口服配方成分包括多種適宜其各自功能的有效量的傳統(tǒng)藥用賦形劑。因此，適量的傳統(tǒng)添加物，如下所列都是有用的聚合物基質(zhì)(例如殼聚糖、羥烷基纖維素)，輔助粘合劑(例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(例如，乳糖、糖、玉蜀黍淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、纖維素、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解劑(例如淀粉)，潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)，調(diào)色劑(如氧化鐵)，等等?？梢允褂眠@些類型試劑的混合物。
通常，本發(fā)明配方的組成包括重量百分比約0.5％至約12.0％的活性藥物成分和約99.％至約88.0％的保持劑和其它賦形劑。
對于口服制劑的各配方和各劑型，使用聚合纖維素基質(zhì)或保持劑是優(yōu)選的，適宜的基質(zhì)包括粘度在約15,000cps至約100,000cps的羥烷基取代的烷基纖維素。K15M和K100M級的(即，相應(yīng)粘度為15,000cps和100,000cps)羥丙基甲基纖維素(HPMC)是優(yōu)選的。
以磷酸氫二鈣或乳糖替代部分或全部的羥丙基甲基纖維素基質(zhì)通.常地提高溶出速率。
優(yōu)選的口服制劑配方使用吉吡隆的鹽酸鹽(gepirone·HCl)，并以片劑的形式服用，片劑的硬度大約12到約25SCU，最好為16SCU。
文中的“總調(diào)色劑”一詞，本申請人是指在配方中使用的所有調(diào)色劑濃度的總和。文中表達的優(yōu)選意義。
除非另有所述，本中引述的所有百分比均為基于各組分總重的重量百分比。本文中提到的所有成果也都通過參考并入本文。
制作步驟幾種制成劑型的配方組分列于下文的表1和表3中。gepironeHCl的制備按照美國專利U.S.4,423,049所敘述的步驟。羥丙基甲基纖維素(HPMC)為崩解維持劑。氧化鐵為調(diào)色劑，膠體二氧化硅為潤滑劑，微晶纖維素(MCC)為助壓劑(或結(jié)合劑)，硬脂酸鎂為制片潤滑劑。
下面的方案為制備吉吡隆緩釋混合物的流程圖(圖5)
然后，將所制得混合物直接壓成片或制成微球。如果制成微球，最好將其以常用包衣輔料包衣，然后再制片或裝入膠囊。
實施例實施例1概述了吉吡隆緩釋劑型和吉吡隆即釋劑型性質(zhì)的相對比的研究結(jié)果。這里按照本發(fā)明所制定的緩釋(ER)制劑的配方和劑型是很有用的。
實施例2給出了按照本發(fā)明所制成的非常有用的配方和劑型。
實施例1十二名健康的男性受試者在填過一個被告知的同意受試表后參加了本研究工作，受試者的年齡范圍在19到36歲(平均年齡±標準偏差為24.1±6.0歲)，體重為56.6到86.0公斤(平均體重±標準偏差為72.8±9.7公斤)。
表1中所給出的配方用于這些實驗。
表1人體實驗配方各組分緩釋 即釋
這是一個公開的，隨機化的四期間錯開進行的實驗，且均衡了首劑遺留效應(yīng)。每一期以7天的洗凈期間隔開，所有的受試者，按照4×4拉丁表所決定的順序服用單劑量20mg緩釋吉吡隆(2×10mg片劑，T—50＝2.5小時，方法1)，單劑量20mg緩釋gepirone(2×10mg片劑，T—50＝5.0小時；方法2)，單劑量25mg緩釋吉吡隆(1×25mg片劑，T—50＝5.0小時；方法3)，或10mg即釋吉吡隆膠囊每12小時給藥一次(即，q12h)(2×5mg膠囊；方法4)。所有的吉吡隆制劑均以200nd水服下。
血樣的采集為給藥前一點，給藥后的前一個半小時內(nèi)每0.25小時為一點，然后每小時為一點。先采樣12小時，然后服用晚間的即釋制劑。
分離出血漿，樣品的分析采用與報導的分析巴斯吡隆(bus-pirone)相似的氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用(GC—MS)的有效方法以測定其中的gepirone和1—pp。參見Sciacca等人的“毛細管氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用對人血漿和尿中的Buspirone和1—(2—嘧啶基)—哌嗪的同時定量“(英文原名“Simultaneous Quantitation of Bus-pirone and 1—(2—Pyrimideinyl)—peperazine in Human Plasmaand Urine by Capillary Gas Chromatography—MassSpectrometry”)，色譜雜志(J.Chromatog)，428265—274(1988)。
以下參數(shù)參照下文中所發(fā)現(xiàn)的方法計算Gibaldi等人的藥物代謝動力學(Pharmacokinetics)，第二版，pp.409—471，(1982)；Mar-cel Darcel Dekker公司，紐約；及Reigelman等人的“統(tǒng)計學力矩原理在評估體內(nèi)崩解時間和吸收時間上的應(yīng)用”，藥物代謝動學力和生物藥劑學雜志，8；509—534(1980)。所測參數(shù)有最大血漿濃度(Cmax)及其相應(yīng)時間(Tmax)，0至30小時及0至無窮大時間時的血漿物濃度—時間曲線下面積(AUC0-30)和(AUCinf)，和清除半衰期(T1/2)。Cmax和Tmax從發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)上記錄下來。終端清除速率常數(shù)(β)從血漿藥物濃度—時間曲線經(jīng)對數(shù)變換所得直線最佳擬合后的終端斜率估計出來。清除半衰期T1/2以將0.693除以β來估計。至最后可測時間點的曲線下面積(AUC)通過線性的log—線性不等邊四邊形原則的結(jié)合來計算，然后外推至無窮大。
吉吡隆吸收動力學的評估以Wagner和Nelso在下文中描述的方法進行“單劑量給藥后血液濃度的動力學分析和吸收相中的尿液萃取”。藥學雜志，531392—1403(1964)。
作為時間函數(shù)的各受試者的吉吡隆吸收分數(shù)(FT)按下法計算(FT)＝〔(CT/k＋AUC0-T/AUCinf〕×100分子中，CT為吉吡隆在時間T時的濃度，k為清除速率常數(shù)，該常數(shù)是以給藥方法4(即釋配方)中以不多室(一室模型)的方法計算得到的。在分母中，AUCinf以下式計算AUCinf＝AUC0-T＋CT/K這里k是給藥方法4的清除速率常數(shù)。
計算出各個受試者的實驗結(jié)果并且以平均血漿藥物濃度(ng/ml)或平均藥物吸收累積百分率對時間作圖。見圖1中的方法4。
圖4清楚地表明了口服吉吡隆緩釋配方在釋放藥物時的速率為為達藥物約90％的吸收所需的時間為大約18到約24小時。
實施例2將表2中給出的配方A—I制成口服用的片劑。表3給出了片劑中所應(yīng)用的所有成分的濃度范圍。
這些片劑以下文中所述的方法制備。
制做片劑的典型步驟為
表2Gepirone HCl片劑配方毫克·每片(重量百分比)<
*HPMC＝羥丙基甲基纖維素K100M，2208CR級(Dow化學品公司，Midland，Mich)
表3濃度范圍
步驟A將膠體二氧化硅和任選的黃色或紅色調(diào)色劑，gepirone HCl及大約20％的羥丙基甲基纖維素制成混合物，在—140套脫的Hobart衛(wèi)星式混合器中混合5分鐘，速度設(shè)置在速度檔位No.1上，混合物的量為每批可供制片330,000至350,000，將混合物通過一費茲磨研磨以避免凝結(jié)、磨口為#100號板，研磨時快速推送進料。
磨后的原料與剩余的羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素和硬脂酸鎂的一半相混合?；旌衔镆訪odige Model EKM—600型混合器75轉(zhuǎn)/分混合3分鐘，混合時不開切碎器。將混合物以裝有11/4″平面沖頭的Colton250壓片機壓制成塊(大片)，使用裝有5/8″平面沖頭的Stokes BB2型壓片機可以滿足每批105萬片混合物的制塊要求。制成的塊通過一裝有#2A號板的費茲磨，以中速操作，邊進料邊對其切割，磨后的原料在Lodige Model FKM—600型混合器中與剩余的硬脂酸鎂在75轉(zhuǎn)/分混合2至3分鐘，混合時不開切碎器。將最終制成的混合物壓制成片。
配方A—H以步驟A的方法制片，該方法是優(yōu)選的。
步驟B樣品1是以與上述步驟相似的方法制備的?？墒?，制備時不同點在于(1)全部的混合步驟均是在一個20套脫的衛(wèi)星式混合器內(nèi)進行的，每批可制片69,000片。(2)去凝結(jié)后的原料與剩余HPMC，微晶纖維素及一半硬脂酸鎂的混合在一個Lodige Mode FM—100型混合器內(nèi)進行，在120轉(zhuǎn)/分混合3分鐘，不開切碎器；(3)將混合物制塊時使用一個裝有5/8″平面斜角模具的Monestry B3B型壓片機；及(4)最后部分硬脂酸鎂的加入通過使用一臺Lodige Model FM—100型混合器在120轉(zhuǎn)/分混合3分鐘而成，混合時不開切碎器。
步驟B是制備壓片混合物的一個有效方法。
諸如本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員想到的一些合理的改變在這里可以進行而并不背離本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.包括下列成分的制作吉吡隆口服緩釋劑型的藥物配方(a)大約0.5％至大約12.0％(重量百分比)的吉吡隆鹽酸鹽；(b)大約70％至大約85％(重量百分比)的藥用纖維素聚合物基質(zhì)，和；(c)適量的一種或多種藥用賦形劑，這里，劑型中g(shù)epirone的釋放速度須保證大約18至24小時獲得gepiron約90％95％的吸收。
2.權(quán)利要求1的配方，其中(c)項中的組分包括至少一種以下組分調(diào)色劑，微晶纖維素，膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
3.權(quán)利要求2的配方，其中(b)項的組分為粘度在大約15,000cps至100,000cps的羥丙基甲基纖維素。
4.權(quán)利要求3的配方，其中配方主要含有(a)大約0.5％至約11.0％(重量百分比)的吉吡隆鹽酸鹽；(b)大約72.0％至約83.0％(重量百分比)的羥丙基甲基纖維素；(c)大約0.1％至約0.7％的總調(diào)色劑；(d)大約10.0％至約20.0％的微晶纖維素；(e)大約0.3％至約0.6％的膠體二氧化硅；及(f)大約0.3％至約1.0％的硬脂酸鎂。
5.權(quán)利要求4的配方，其包括(a)大約5.3％(重量百分比)的吉吡隆鹽酸鹽；(b)大約77.3％(重量百分比)的羥丙基甲基纖維素，其粘度為大約100,000cps；(c)大約0.1％至約0.2％的氧化鐵顏料；(d)大約16.5％的微晶纖維素；(e)大約0.4％的膠體二氧化硅；及(f)大約0.3％的硬脂酸鎂。
6.含有權(quán)利要求5中藥物成分的口服劑型。
7.權(quán)利要求4的配方，其中的成分包括(a)大約2.7％(重量百分比)的吉吡隆鹽酸鹽；(b)大約80.0的羥丙基甲基纖維素，其粘度為大約100,000cps；(c)大約0.6％至約0.9％的總調(diào)色劑；(d)大約0.4％的膠體二氧化硅；及(e)大約0.3％的硬脂酸鎂。
8.含有權(quán)利要求7中成分的口服劑型。
9.一種改進的服用吉吡隆的方法，該方法包括口服按權(quán)利要求1中配方所制成的制劑。
10.一種改進的服用吉吡隆的方法，該方法包括口服按權(quán)利要求5中配方所制成的制劑。
11.一種改進的服用吉吡隆的方法，該方法包括口服按權(quán)利要求7中配方所制成的制劑。
12.一種含有權(quán)利要求1中成分所制微球的口服劑型，這里，微球被壓制成片或裝入膠囊。
13.權(quán)利要求11中的劑型，這里，微球以藥用包衣輔料包衣。
14.包括將權(quán)利要求1中配方直接壓片所制成的口服劑型。
15.包括將權(quán)利要求5中配方直接壓片所制成的口服劑型。
16.包括將權(quán)利要求7中配方直接壓片所制成的口服劑型。
全文摘要
吉吡隆制劑的組分具有緩釋的特性，該制劑包括吉吡隆的鹽，纖維素聚合物基質(zhì)和適量的藥物賦形劑?；诖说膭┬鸵?8至24小時釋放出吉吡隆的90％到95％。
文檔編號A61K9/00GK1128142SQ9511620
公開日1996年8月7日 申請日期1995年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月6日
發(fā)明者S·T·戴維, C·E·加利安, J·C·H·喬 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司