專(zhuān)利名稱(chēng)：氟烷基/鏈烯基取代的苯甲?；?，其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I苯甲?；液退鼈兊乃帉W(xué)上可接受的鹽 其中；R(1)為氫、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；a為0或1；b為0、1或2；c為0、1、2或3；或R(1)為R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m為0、1或2；R(5)和R(6)相互獨(dú)立地為(C1-8)烷基、(C3-6)鏈烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n為0、1、2、3或4；R(7)為氫或C1-4烷基；R(8)為C3-7環(huán)烷基或苯基，它可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代或未取代；R(9)和R(10)相互獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；或R(6)為氫；或R(6)和R(7)一起為4-5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、S、NH2、N-CH3或N-芐基取代，或R(1)為-SR(11)、-OR(11)或-CR(11)R(12)R(13)；R(11)為-CpH2p-(C3-8)環(huán)烷基，-(C1-9)雜芳基或苯基，其中芳環(huán)被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地如R(11)所定義或?yàn)闅浠?C1-4)烷基；p為0、1或2；或R(1)為苯基、萘基、聯(lián)苯基或(C1-9)雜芳基，后者通過(guò)C或N連結(jié)，它們可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕-〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)相互獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；q為0、1或2；r為0、1或2；R(3)如R(1)中所定義；
R(4)為氫、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)s-(CF2)t-CF3；s為0或1；t為0、1或2。
優(yōu)選這樣的式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)為H、F、Cl、Br、CN、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、Oa-(CF2)cCF3；a為0或1c為0、1、2或3；或R(1)為R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m為0、1或2；R(5)和R(6)相互獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-6)鏈烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n為0或1；R(7)為氫或(C1-4)烷基；R(8)為(C3-6)環(huán)烷基或苯基，它被1—3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的基團(tuán)取代或未取代；R(9)和R(10)為氫或(C1-4)烷基；或R(6)為氫；或R(6)和R(7)一起為亞丁基或亞戊基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或-N-芐基所代替，或R(1)為-OR(11)；R(11)為-CfH2f-(C3-6)環(huán)烷基、-(C1-9)雜芳基或苯基，芳環(huán)可被1—3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；f為0或1；或R(1)為苯基、萘基、聯(lián)苯基或(C1-9)雜芳基，后者通過(guò)C或N連結(jié)，它們可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)各自獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；q為0、1或2；r為0、1或2；R(3)如R(1)中所定義；R(4)為H、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、CN或CF3。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)為氫、F、Cl、Br、(C1-4)烷基、(C5-6)環(huán)烷基、Oa-(CF2)c-CF3；a為0或1c為0或1；或R(1)為R(5)-SO2；R(5)為(C1-4)烷基或CF3；或R(1)為-OR(11)；R(11)為(C4-6)環(huán)烷基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基，各自可通過(guò)C或N連結(jié)，或?yàn)楸交?；其?-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；或
R(1)為喹啉基、異喹啉基、吡啶基、它們各自通過(guò)C或N連結(jié)，或苯基；其被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF(CF3)〔R(15)〕、-C〔(CF3)＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)各自獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；R(3)為氫、F、Cl、Br、I、-SO2Me或CF3；R(4)為氫、甲基、F、Cl或-CF3。
(C1-9)雜芳基應(yīng)理解為衍生自苯基或萘基的基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N代替和/或至少兩個(gè)相鄰CH基團(tuán)被S、NH或O代替(形成五元芳環(huán))。另外，雙環(huán)基團(tuán)(如中氮茚基中)的縮合位的一個(gè)或兩個(gè)原子也可以是N原子。
(C1-9)雜芳基包括，特別是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、肉啉基。
如果取代基R(1)到R(4)之一含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，它們可以是S或R構(gòu)型?；衔锟梢猿使鈱W(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或其混合物的形式。
所述烷基可以是直鏈或支鏈。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其包括式II化合物與胍反應(yīng) 其中R(1)到R(4)如上所定義，L為離去基團(tuán)，容易被親核取代。
式II的活化酸衍生物中，L為烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶基硫基、或氮雜環(huán)(優(yōu)選1-咪唑基)，化合物II最好用已知方法從相應(yīng)的酰氯(式II，＝Cl)制得，后者本身又從相應(yīng)的羧酸(式II，L＝OH)如用亞硫酰氯制得。
除式II的酰氯(L＝Cl)外，還可以用已知方法直接從相應(yīng)的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備式II的活化酸衍生物，例如用氣體HCl在甲醇中處理制得式II的甲酯(L＝OCH3)，用碳酰二咪唑處理制得式II的?；溥颉睱＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem，Int.Ed.Engl.1，351—367(1962)〕，用Cl-COOC2H5或?qū)妆交酋Ｂ仍谌野反嬖谙略诙栊匀軇┲刑幚碇频檬絀I的混合酸酐，以及用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或用O-〔(氰基(乙氧基)亞甲基〕氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鼢四氟硼酸鹽(TOTU)活化苯甲酸〔Pro-ceedings of the 21st European Peptide Symposium，Peptides 1990，Editors E.Giralt和D.Andrea，Escom，Leiden，1991〕。在J.March，Ad vanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，P350中的詳細(xì)參考文獻(xiàn)中描述了多種適用制備式II活化羧酸衍生物的方法。
式II活化羧酸衍生物與胍的反應(yīng)按已知方法在質(zhì)子或非質(zhì)子極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應(yīng)中，已證明甲醇、異丙醇或THF及20℃到沸點(diǎn)是適合的。在化合物II與無(wú)鹽胍的大部分反應(yīng)中，反應(yīng)在非質(zhì)子惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷或二惡烷中進(jìn)行有利。但是，當(dāng)使用堿如NaOH時(shí)，水也可以用作II與胍的反應(yīng)溶劑。
如果L＝Cl，加入酸清除劑來(lái)進(jìn)行反應(yīng)是有利的，如使用過(guò)量的胍以結(jié)合氫鹵酸。
一些相應(yīng)的式II苯甲酸衍生物是已知的，在文獻(xiàn)中有述。式II的未知化合物可用文獻(xiàn)中的已知方法制備。所得苯甲酸衍生物通過(guò)上述變化方法之一反應(yīng)，得到本發(fā)明的式I化合物。
一些取代基在2-、3-、4-和5-位的引入按文獻(xiàn)已知方法進(jìn)行，芳香鹵化物或三氟甲磺酸芳酯在鈀催化下與如有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或有機(jī)銅或有機(jī)鋅化合物交聯(lián)。
一般講，苯甲酰胍I具有弱堿性，可以結(jié)合酸形成鹽?？赡艿乃峒映甥}是所有藥理上可接受的酸的鹽，例如氫鹵酸鹽，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的?；?。
?；业淖钪饕拇硎沁拎貉苌陌甭冗吝洌谥委熤杏米鞅ｂ浝蛩?。在文獻(xiàn)中描述了氨氯吡咪類(lèi)的許多其它化合物，例如，二甲基氨氯吡咪或乙基異丙基氨氯吡咪。 氨氯吡咪R′，R″＝H二甲基氨氯吡咪R′，R″＝CH3乙基異丙基氨氯吡咪R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2。
而且，研究表明氨氯吡咪具有抗心律失常作用(Circulation 79，1257-63(1989))。但此作用不太明顯，而且伴有高血壓和促尿鹽排泄作用，而這些副作用是心律失常治療中所不希望的，因而妨礙了它作為抗心律失常藥的廣泛應(yīng)用。
在離體動(dòng)物心臟中的實(shí)驗(yàn)也得到了氨氯吡咪抗心律失常作用的信息〔Eur Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(摘錄本)〕。例如用大鼠心臟發(fā)現(xiàn)，可以用氨氯吡咪完全抑制人工誘導(dǎo)的心室纖顫。在此模型中比氨氯吡咪更有效的是上述氨氯吡咪衍生物乙基異丙基氨氯吡咪。
美國(guó)專(zhuān)利5091394和歐洲專(zhuān)利公開(kāi)0556 674 A1(HOE 92/F034)描述了苯甲酰胍，但它們沒(méi)有具有代謝穩(wěn)定作用的(部分)氟代烷基或鏈烯基側(cè)鏈。
美國(guó)專(zhuān)利3780027要求的?；医Y(jié)構(gòu)上與式I化合物相似，衍生自市售袢利尿藥，如布他美尼。也有這些化合物的強(qiáng)促尿鹽排泄活性的報(bào)導(dǎo)。
因此，令人驚異地是本發(fā)明化合物沒(méi)有所不希望的不利的促尿鹽排泄作用，但在如缺氧癥狀中有非常好的抗心律失常作用。由于它們的藥理作用，這些化合物非常適于作為具有心臟保護(hù)作用的抗心律失常藥物，用于梗塞預(yù)防和梗塞治療及心絞痛的治療，其中它們預(yù)防性地抑制或大大減小局部缺血引起的損傷形成中的病理生理過(guò)程，特別是在心肌缺血引起的心律失常的誘發(fā)中。由于它們對(duì)病理缺氧和局部缺血狀況的保護(hù)作用，可以使用本發(fā)明的式I化合物作為治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由此引起的原發(fā)或繼發(fā)性疾病的藥物，因?yàn)樗鼈円种萍?xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制。這關(guān)系到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用，例如在器官移植中，其中這些化合物不但可用于保護(hù)在摘出前或過(guò)程中供體中的器官，保護(hù)摘出的器官，例如在用生理浴液處理或在其中貯存過(guò)程中，而且還可在轉(zhuǎn)入受體過(guò)程中保護(hù)該器官。這些化合物還是在心臟及外周血管的血管形成的外科手術(shù)中有保護(hù)作用的有用藥物。由于它們對(duì)局部缺血引起的損傷有保護(hù)作用，這些化合物還適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)(特別是CNS)的局部缺血的藥物，其中它們適于治療如中風(fēng)或腦水腫。另外，式I化合物適合于治療各種中風(fēng)，如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性中風(fēng)。
另外，本發(fā)明的式I化合物的區(qū)別性特征是對(duì)細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用，例如對(duì)成纖細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此式I化合物適于作為細(xì)胞增殖作為原發(fā)或繼發(fā)原因的疾病的有用治療藥，因此可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，及對(duì)抗下列疾病的藥物糖尿病晚期并發(fā)病、多發(fā)性癌，纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和增生，特別是前列腺肥大或前列腺增生。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞鈉-質(zhì)子泵(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，在許多疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)Na+/H+交換也升高，這在如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中易于測(cè)定。因此本發(fā)明化合物適于作為優(yōu)異且簡(jiǎn)單的科研工具，例如它們用作診斷藥，用于某些形式的高血壓，以及動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、增殖性疾病等的確定和區(qū)別中。另外，式I化合物適于預(yù)防性治療，預(yù)防高血壓如原發(fā)性高血壓的發(fā)生。
為此，可經(jīng)口服、腸外、靜脈內(nèi)、直腸或吸入給予含有化合物I的藥物，優(yōu)選的給藥方法取決于疾病的具體癥狀。為此，化合物I可單獨(dú)使用或與藥物輔料一起使用，用于獸醫(yī)和人體醫(yī)療中。
適于預(yù)期藥物制劑的輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專(zhuān)業(yè)知識(shí)所熟悉的。除溶劑凝膠模型、栓劑基質(zhì)、片劑輔料和其它活性化合物賦形劑外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防泡劑、香味增強(qiáng)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑或著色劑。
對(duì)于口服給藥形式，將活性化合物與適于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，按常規(guī)方法制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、或水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性賦形劑為例如阿拉伯樹(shù)膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉、對(duì)此，可制成干?；驖窳！＿m宜的油性賦形劑或溶劑例如為植物油或動(dòng)物油，如葵花油或魚(yú)肝油。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，將活性化合物，必要時(shí)與常規(guī)用于此目的物質(zhì)如穩(wěn)定劑、乳化劑或其它輔料一起，制成溶液、懸液或乳液。適合的溶劑例如為水、生理鹽水、或醇如乙醇、丙醇、甘油、及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者以上提及的各種溶劑的混合物。
適于以氣溶膠或噴霧形式給藥的藥物制劑是，如溶液、懸液或乳液，其中式I的活性化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑如(特別是)甲醇或水，或這些溶劑的混合物中。
如果需要，該制劑還可以含有其它藥物輔料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。這種制劑一般含有約0.1-10％，特別是約0.3-3％(重量)濃度的活性化合物。
給予式I活性化合物的劑量和給藥頻率取決于所用化合物作用的效力和持續(xù)時(shí)間；另外還取決于所要治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及所要治療的哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)。
平均而言，對(duì)于一個(gè)約75kg重的病人，式I化合物的日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，到至多10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。在疾病急性發(fā)作時(shí)，如發(fā)生心肌梗塞后的片刻，可能需要更高劑量，特別是更多次給藥，例如高達(dá)每天給藥4次。特別當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，例如在特殊監(jiān)護(hù)病房中梗塞病人可能需要高達(dá)200mg/天。
MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT 室溫EA 乙酸乙酯(EtOAc)m.p.熔點(diǎn)THF 四氫呋喃ep. 當(dāng)量制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方法A從苯甲酸衍生物開(kāi)始(II，L＝OH)將1.0當(dāng)量式II苯甲酸衍生物溶于或懸浮于無(wú)水THF(5ml/mmol)中，然后用1當(dāng)量碳酰二咪唑處理。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中加入5.0當(dāng)量胍。攪拌過(guò)夜后，減壓蒸去THF(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)。殘余物用水處理，用2NHCl調(diào)節(jié)pH6—7，濾出相應(yīng)的苯甲酰胍(式I)。如此得到的苯甲酰胍用鹽酸或其它藥理上可接受酸的水溶液、甲醇溶液或醚溶液處理，可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方法B從苯甲酸烷酯開(kāi)始(II，L＝O-烷基)將1.0當(dāng)量式II苯甲酸烷酯和5.0當(dāng)量胍(游離堿)溶于異丙醇中或懸浮在THF中，加熱回流(一般反應(yīng)2-5小時(shí))直到轉(zhuǎn)化完全(薄層層析檢查)。減壓蒸去溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，將殘余物溶于EA中，溶液用NaHCO3溶液洗滌3次。用Na2SO4干燥，真空蒸去溶劑，殘余物在硅膠上用適當(dāng)?shù)南疵搫?如EA/MeOH 5∶1)層析。(成鹽見(jiàn)方法A中)實(shí)施例14-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酰胍鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶，m.p.220℃合成路線a)用Rieke鎂在THF中回流下制備4-氯-a-甲基苯乙烯的格氏化合物，然后與0.95當(dāng)量氯代甲酸甲酯于RT下反應(yīng)。用水處理后，用乙酸乙酯萃取，用環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15進(jìn)行柱層析，得到無(wú)色結(jié)晶4-異丙烯基苯甲酸甲酯。
b)a)的化合物與1.2當(dāng)量N-溴琥珀酰亞胺在二氯甲烷中在3當(dāng)量三乙胺三氫氟酸鹽存在下于-10℃反應(yīng)15分鐘，再于RT下反應(yīng)60分鐘，用水處理并萃取后，用環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3進(jìn)行柱層析純化，得到4-(1′-溴-2′-氟丙-2′-基)苯甲酸甲酯，無(wú)色晶體，m.p.79℃。
c)b)中化合物用三丁基氫化錫(在6小時(shí)反應(yīng)過(guò)程中加入兩次1.6當(dāng)量)在甲苯中于RT下處理，蒸去溶劑后，用正庚烷層析，再用正庚烷/乙酸乙酯4∶1層析，得到4-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酸甲酯，無(wú)色油。d)根據(jù)方法B，c)中化合物與胍反應(yīng)得到4-(2′-氟-2′-丙基)苯甲酰胍鹽酸鹽。
實(shí)施例2；4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶，m.p.168-172℃合成路線a)2-溴-2-三氟甲基乙烯的氯化鋅-金屬轉(zhuǎn)移化格氏試劑(3當(dāng)量)與4-溴苯甲酸甲酯在THF中、在0.6當(dāng)量乙酸鈀和0.1當(dāng)量三苯膦和0.15當(dāng)量碘化銅(I)存在下回流偶聯(lián)。用水處理后，用正庚烷/乙酸乙酯4∶1層析，得到4-(2′-三氟甲基乙烯基)苯甲酸甲酯，黃色油。b)2a)化合物在鈀/活性炭存在下在甲醇中氫化2小時(shí)，除去溶劑后得到無(wú)色油4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酸甲酯。c)按方法B，從2b)化合物得到4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍鹽酸鹽。
實(shí)施例3
3-甲磺酰-4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶，m.p.197℃合成路線a)類(lèi)似于2a)，用4-溴-3-甲磺?；郊姿峒柞プ鳛榕悸?lián)成分，得到3-甲磺酰-4-(2′-三氟甲基乙烯基)苯甲酸甲酯。用正庚烷/乙酸乙酯3∶2層析后得棕色蠟。b)類(lèi)似于2b)，制得3-甲磺?；?4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酸甲酯，無(wú)色結(jié)晶.m.p.128℃。c)按方法B與胍反應(yīng)，制得3-甲磺?；?4-(2′-三氟甲基乙基)苯甲酰胍鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.式I的苯甲?；液退鼈兊乃帉W(xué)上可接受的鹽 其中；R(1)為氫、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、(C1-8)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；a為0或1；b為0、1或2；c為0、1、2或3；或R(1)為R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m為0、1或2；R(5)和R(6)相互獨(dú)立地為(C1-8)烷基、(C3-6)鏈烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n為0、1、2、3或4；R(7)為氫或C1-4烷基；R(8)為C3-7環(huán)烷基或苯基，它可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的取代基取代或未取代；R(9)和R(10)相互獨(dú)立地為氫或C1-4烷基；或R(6)為氫；或R(6)和R(7)一起為4-5個(gè)亞甲基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、S、NH2、N-CH3或N-芐基取代，或R(1)為-SR(11)、-OR(11)或-CR(11)R(12)R(13)；R(11)為-CpH2p-(C3-8)環(huán)烷基，-(C1-9)雜芳基或苯基，其中芳環(huán)被1—3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地如R(11)所定義或?yàn)闅浠?C1-4)烷基；p為0、1或2；或R(1)為苯基、萘基、聯(lián)苯基或(C1-9)雜芳基，后者通過(guò)C或N連結(jié)，它們可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕-〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)相互獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；q為0、1或2；r為0、1或2；R(3)如R(1)中所定義；R(4)為氫、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)s-(CF2)t-CF3；s為0或1；t為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式I化合物和其藥學(xué)上可接授的鹽，其中R(1)為H、F、Cl、Br、CN、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、Oa-(CF2)cCF3；a為0或1c為0、1、2或3；或R(1)為R(5)-SOm或R(6)R(7)N-SO2-；m為0、1或2；R(5)和R(6)相互獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-6)鏈烯基、CF3或-CnH2n-R(8)；n為0或1；R(7)為氫或(C1-4)烷基；R(8)為(C3-6)環(huán)烷基或苯基，它被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)的基團(tuán)取代或未取代；R(9)和R(10)為氫或(C1-4)烷基；或R(6)為氫；或R(6)和R(7)一起為亞丁基或亞戊基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、S、NH、N-CH3或N-芐基所代替，或R(1)為-OR(11)；R(11)為-CfH2f-(C3-6)環(huán)烷基、-(C1-9)雜芳基或苯基，芳環(huán)可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代或未取代；f為0或1；或R(1)為苯基、萘基、聯(lián)苯基或(C1-9)雜芳基，后者通過(guò)C或N連結(jié)，它們可被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF〔(CF2)q-CF3)〕〔R(15)〕、-C〔(CF2)r-CF3〕＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)各自獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；q為0、1或2；r為0、1或2；R(3)如R(1)中所定義；R(4)為H、(C1-3)烷基、F、Cl、Br、CN或CF3。
3.權(quán)利要求1的式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)為氫、F、Cl、Br、(C1-4)烷基、(C5-6)環(huán)烷基、Oa-(CF2)c-CF3；a為0或1c為0或1；或R(1)為R(5)-SO2；R(5)為(C1-4)烷基或CF3；或R(1)為-OR(11)；R(11)為(C4-6)環(huán)烷基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基，各自可通過(guò)C或N連結(jié)，或?yàn)楸交?；其?-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；或R(1)為喹啉基、異喹啉基、吡啶基、它們各自通過(guò)C或N連結(jié)，或苯基；其被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代或未取代；R(2)為-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、-CF(CF3)〔R(15)〕、-C(CF3)＝CR(15)R(16)；R(14)為(C1-4)烷基或(C3-6)環(huán)烷基；R(15)和R(16)各自獨(dú)立地為氫或(C1-4)烷基；R(3)為氫、F、Cl、Br、I、-SO2Me或CF3；R(4)為氫、甲基、F、Cl或-CF3。
4.權(quán)利要求1中要求的式I化合物的制備方法，其包括式II化合物與胍反應(yīng) 其中R(1)到R(4)如權(quán)利要求1中所定義，L為易于被親核取代的離去基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療心律失常的藥物的用途。
6.一種治療心律失常的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1所要求的式I化合物與常規(guī)添加劑混合，并以適當(dāng)給藥形式施用。
7.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心肌缺血的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血和中風(fēng)的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防外周器官和肢體缺血的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防中風(fēng)狀態(tài)的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備外科手術(shù)和器官移植的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備保存及貯存外科手術(shù)移植物的藥物的用途。
15.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備治療以細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)原因的疾病的藥物的用途，及它們作為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗糖尿病晚期并發(fā)病、多發(fā)癌、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、和肥大增生的藥物的用途。
16.權(quán)利要求1中所要求的化合物I用于制備抑制Na+/H+交換器，診斷高血壓和增殖性疾病的科研工具的用途。
17.含有有效量的權(quán)利要求1要求的化合物I的治療藥。
全文摘要
公開(kāi)了式I的苯甲酰胍和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R(1)到R(4)的定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。它們通過(guò)化合物II與胍反應(yīng)制得，是治療心血管系統(tǒng)疾病的優(yōu)良藥物。
文檔編號(hào)A61P9/06GK1128752SQ9511626
公開(kāi)日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1995年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月9日
發(fā)明者A·維謝特, H-W·克里曼, H-J·朗, J-R·施瓦克, U·阿爾布斯, W·紹爾茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司