專利名稱：1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯(其中一些是已知的)作為藥物的用途，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及本發(fā)明涉及新的經(jīng)選擇的活性化合物。
具有流變學(xué)活性的1-烷基-和1-環(huán)烷基-(1，4-二氫吡啶)-3，5-二羧酸酯已由DOS 40 11 695為人所知。具有冠狀循環(huán)作用的1-N-取代的二氫吡啶類化合物，其對(duì)血管循環(huán)有影響，也已由DOS 1 813 436和DOS 1 923 990為人所知。特定的二氫吡啶尼莫地平(nimopidine)對(duì)大腦的作用已公開在DOS 2 815 578中。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(I)的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯及其鹽 其中A代表6至10個(gè)碳原子的芳基或吡啶基，它們可以相同或不同方式被硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基任選取代至多3次，R1和R2可相同或不同，且代表3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以相同或不同方式被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、鹵素或被式-NR4R5的基團(tuán)任選取代至多2次，其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、芐基、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R3代表3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被羥基、苯基或被各自至多具有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基任選取代，令人吃驚地對(duì)具有高傳導(dǎo)性的鈣依賴性鉀通道具有選擇性調(diào)節(jié)作用，因此適宜用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別用于治療神經(jīng)元的疾病和用于治療癡呆和抑郁癥。
本發(fā)明優(yōu)選涉及式(I)的這些二氫吡啶類化合物的用途，其實(shí)際上以通常劑量沒有相應(yīng)的鈣激動(dòng)作用或鈣拮抗作用，但對(duì)鉀通道有特殊的調(diào)節(jié)作用。
具有選擇性商值Qse1至少為10的化合物被特別選出。該選擇性商值被定義為按試驗(yàn)1所得的鉀通道作用的數(shù)值和按試驗(yàn)2所得的鈣通道作用的數(shù)值之間的商。
試驗(yàn)1(鉀通道作用)從C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中流出的86銣流量該試驗(yàn)按Tas等人描述的方法(Neurosi.Lett.94，279-284，(1988))進(jìn)行，略有變化。大鼠C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)物被用于這些試驗(yàn)。由數(shù)據(jù)計(jì)算出由伊屋諾霉素引起的86Rb流量超出基本流量的增加并設(shè)為100％，那么在試驗(yàn)物質(zhì)存在下的刺激作用以此值為基礎(chǔ)。
試驗(yàn)2(鈣通道作用)該試驗(yàn)按D.J.Triggle方法(Molecular Pharmacol.35，541-52(1989))進(jìn)行，略有差異。這里通過對(duì)在大鼠大腦膜均漿上的放射性標(biāo)記的3(+)-PN-200-110的取代來測(cè)定物質(zhì)對(duì)L-Ca通道的結(jié)合。結(jié)果用Ki值表示。
生理上可接受的鹽一般為本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽為與無機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或與有機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽，所述有機(jī)羧酸或磺酸為如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，其表現(xiàn)為鏡像(對(duì)映體)或不表現(xiàn)為鏡像(非對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體和外消旋體形式，以及非對(duì)映體混合物。外消旋體形式，象非對(duì)映體一樣，可以按已知方法被分成立體異構(gòu)均一的成分。
優(yōu)選使用的通式(I)的化合物為以下定義的化合物及其鹽其中A代表苯基、萘基或吡啶基，其可以相同或不同方式被硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基任選取代至多3次，R1和R2可相同或不同，且代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以相同或不同方式被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氟、氯、溴或被式-NR4R5基團(tuán)任選取代至多2次，其中R4和R5可相同或不同，且代表氫、芐基、苯基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R3代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被羥基、苯基或被各自具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基任選取代。
特別優(yōu)選用于治療大腦疾病的通式(I)化合物是以下定義的化合物及其鹽其中A代表苯基、萘基或吡啶基，其可以相同或不同方式被硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或被甲硫基任選取代至多2次，R1和R2可相同或不同，且代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以相同或不同方式被甲氧基、氟、氯、溴或被式-NR4R5基團(tuán)任選取代至多2次，其中R4和R5可相同或不同，且代表氫、芐基、苯基、甲基或乙基，和R3代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被羥基、苯基、或各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基任選取代。
本發(fā)明還涉及新的被選擇的通式(I)化合物和其鹽，它們具有下表所示的取代基定義 R2R1R33-NO2，2-H-CH3-CH3-CH33-NO2，2-H-CH3-CH3-C2H53-NO2，2-H-C5H9-CH3-CH34-CF3，2-H-CH3-CH3-i-C4H94-CF3，2-H-CH(CH2F)2-CH3-CH34-CF3，2-H-CH3-CH3n-C4H94-CF3，2-H-CH3-CH3-(CH2)3COOCH34-CF3，2-H-CH3-CH3-CH2OCH2CH34-CF3，2-Hs-C4H9-CH3-CH34-Cl，2-H -CH3-CH3CH2C6H54-Cl，2-H -CH3-CH3 2-Cl，3-Cl -CH3-CH3 4-F，3-H -CH3-CH3-CH2CH(CH3)24-CF3，3-Cl -CH3-CH3-CH34-CF3，3-Cl -CH3-CH3 4-CF3，3-Cl -CH3-CH3-CH2CH2CH33-CF3，4-Cl -CH3-CH3-CH2CH2CH3H，H -CH3-C2H5-CH34-Cl，3-CF3-CH3-CH3 4-CF3，2-H-CH3-CH3-CH34-CF3，2-H-CH3-CH3-n-C3H7
通式(I)的化合物可用常規(guī)方法，例如用DOS 40 11 695中描述的方法制備。
本發(fā)明通式(I)的已知的和新的化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見的作用譜。
它們是特別被選擇的對(duì)高傳導(dǎo)性的鈣依賴性鉀通道(BK(Ca)通道)，尤其是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈣依賴性鉀通道具有選擇性的通道調(diào)節(jié)劑。
基于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，它們可用于制備用于治療中樞變性疾病的藥物，如癡呆的發(fā)作(多發(fā)梗塞性癡呆(MID)，原發(fā)性變性癡呆(PDD)，早老性和老年性阿爾茨海默氏病，HIV癡呆和其它形式的癡呆)，帕金森病或肌萎縮性測(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化。
此外，所述活性化合物適于治療與年齡相關(guān)的大腦性能障礙、器質(zhì)性腦病綜合癥(OBS)和與年齡相關(guān)的記憶缺損(AAMI)。
它們適用于預(yù)防和治療、和用于抗大腦循環(huán)障礙引起的后遺癥，如大腦缺血、中風(fēng)、顱腦損傷和蛛網(wǎng)膜下的出血。
它們可用于治療抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥。它們還適宜治療神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)和神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)，以及在健康方面的相關(guān)的失調(diào)，如躁狂、酒精中毒、藥物濫用，癮癖或病態(tài)飲食行為。其它應(yīng)用領(lǐng)域是治療偏頭痛、睡眠失調(diào)和神經(jīng)病。它們還適宜作為止痛藥。
另外，這些活性化合物適宜治療免疫系統(tǒng)失調(diào)，尤其是T細(xì)胞增殖。
本發(fā)明也涉及藥物制劑，其除了惰性、無毒的藥物上適宜的輔助劑和賦形劑外，還包括一種或多種通式(I)化合物，或者由一種或多種式(I)活性化合物組成，本發(fā)明還涉及制備這些制劑的方法。
式(I)的活性化合物按總混合物重量計(jì)，應(yīng)以0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選0.5-95％(重量)的濃度存在于所述制劑中。
除了式(I)的活性化合物外，該藥物制劑也可包括其它藥物活性化合物。
上述藥物制劑可用常規(guī)方式，按已知方法例如使用助劑或賦形劑來制備。
通常，已證明了為了得到所需結(jié)果，每24小時(shí)以總量約0.01至約100mg/kg，優(yōu)選以總量約1mg/kg至50mg/kg體重給藥式(I)活性化合物是有益的，如果必要的話可以幾種單獨(dú)劑量的形式。
然而，如果必要的話，偏離上述劑量也是有益的，尤其是取決于受治療者的性質(zhì)和體重、個(gè)體對(duì)藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑的性質(zhì)和給藥的性質(zhì)，以及給藥的時(shí)間或間隔。
制備實(shí)施例按類似于DOS40 11 695中的方法制備實(shí)施例1-18的新化合物。表權(quán)利要求
1.通式(I)的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯和其鹽作為對(duì)高傳導(dǎo)性的鈣依賴性鉀通道具有選擇性調(diào)節(jié)作用的藥物的用途 其中A代表6至10個(gè)碳原子的芳基或吡啶基，它們可以相同或不同方式被硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基任選取代至多3次，R1和R2可相同或不同，且代表3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以相同或不同方式被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、鹵素或被式-NR4R5的基團(tuán)任選取代至多2次。其中R4和R5可相同或不同，且表示氫、芐基、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R3代表3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被羥基、苯基或被各自至多具有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基任選取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物方面的用途。
3.具有選擇性商值Qse1至少為10的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。
4.選自實(shí)施例1至18的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)新化合物。
5.具有對(duì)鉀通道選擇性調(diào)節(jié)作用的藥物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的二氫吡啶。
6.具有對(duì)鉀通道選擇性調(diào)節(jié)作用的用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的制備方法，其特征在于至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物被轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式，如果必要的話可使用常規(guī)助劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯(其中一些是已知的)(其中A和R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1128757SQ9511664
公開日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1995年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月25日
發(fā)明者K·烏爾班斯, O·貝納, S·戈德曼, H·G·海尼, B·容格, R·索赫-盧普, E·韋興格, H·沃爾韋伯, H·索默邁耶, T·格雷澤, R·韋特卡, J·M·V·迪弗萊 申請(qǐng)人:拜爾公司