專利名稱：氧雜-或硫雜脂族橋連喹喔啉-2，3-二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式I氧雜-或硫雜脂族橋連喹喔啉-2，3-二酮及其鹽，包含新化合物的藥物組合物以及它們作為藥物活性成分的應(yīng)用 其中A1是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(1a)基團(tuán)，A2是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(1a)，＞C＝O(1b)或＞CH(OH)-A5-R4(1c)基團(tuán)，A3是氧基，任意氧化的硫基或基團(tuán)＞c(＝0)(1b)，A4是低級(jí)亞烷基A5是低級(jí)亞烷基或直接連鍵n是0或1R1和R2各自獨(dú)立表示氫、未取代或低級(jí)烷基和/或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基、硝基、低級(jí)鏈烷?；?、游離的或醚化的或酯化的羥基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、任意鹵化了的低級(jí)烷基或鹵素R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基、游離或酯化的或酰胺化的羧基，游離或酯化的膦?；?-四唑基。
任意性氧化的硫代為硫代，亞磺酰或磺酰。
未取代的或低級(jí)烷基-和/或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基是指，例如，氨基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)鏈烷酰氨基，二-低級(jí)烷基氨基或N-低級(jí)鏈烷?；?N-低級(jí)烷基氨基。
游離或醚化的或酯化的羥基是指，例如，游離羥基或被低級(jí)鏈烷醇醚化的或被低級(jí)鏈烷酸酯化的羥基，尤指羥基，低級(jí)烷酰氧基或低級(jí)烷氧基，但也可以為低級(jí)鏈烯氧基或低級(jí)炔氧基。
任意鹵化的低級(jí)烷基是指，例如，低級(jí)烷基或多鹵代-低級(jí)烷基，尤其是三氟甲基。
未取代的或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基是指，例如，氨基或低級(jí)鏈烷酰氨基。
游離或酯化或酰胺化的羧基是指，例如，羧基，低級(jí)烷氧羰基，羧基-低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷氧羰基；苯氧羰基，苯甲酰氧基-低級(jí)烷氧羰基或苯基-低級(jí)烷氧羰基，它們各自可以是未取代的或被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代；氨基甲?；?，低級(jí)烷基氨基甲酰基，低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基，二-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，氨基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，2-氧代咪唑-1-基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，未取代的或氨基-低級(jí)烷基氨基-或2-氧代咪唑-1-基-取代的低級(jí)亞烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，如氨基-低級(jí)烷氨基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；?-氧代咪唑-1-基-低級(jí)亞烷基氨基甲酰基，氧雜-低級(jí)亞烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，未取代的或羧基-或低級(jí)烷氧羰基-取代的環(huán)烷基甲酰基，環(huán)烷基-低級(jí)烷基氨基甲?；慈〈幕蜓醮?取代的氮雜環(huán)烷基氨基甲?；?，任意苯并-稠合的低級(jí)亞烷基氨基甲?；?，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵代-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-，氨基-，低級(jí)烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，低級(jí)烷氧羰基-，苯基-，苯氧基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基-或N-低級(jí)烷基-N-苯基-氨基甲酰基，選擇性部分氫化的N-萘基氨基甲?；?，N-2，3-二氫化茚基氨基甲酰基，N-雜芳基-或N-雜芳基-低級(jí)烷基-氨基甲酰基，單-或二羥基-低級(jí)烷基氨基甲?；瑔?或二-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，多鹵代-低級(jí)烷基氨基甲?；?，游離或酯化的單-或二-羧基-低級(jí)烷基氨基甲酰基，氰基-低級(jí)烷基氨基甲酰基，游離或酯化的羧基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；蛴坞x或酯化的N-羥基氨基甲?；?，如N-羥基氨基甲?；琋-低級(jí)烷氧基氨基甲?；?，N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基甲?；?，N-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲?；蛭慈〈幕虻图?jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-，和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基，N-苯基-低級(jí)烷氧基-或N-苯基-低級(jí)鏈烯氧基-氨基甲酰基。
未取代的或羧基-或低級(jí)烷氧基-取代的環(huán)烷基氨基甲?；侵福鏑3-C7環(huán)烷基氨基甲?；然?C3-7環(huán)烷基氨基甲?；駽1-C4烷氧基羰基-C3-C7環(huán)烷基氨基甲酰基，如1-羧基-，1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-環(huán)丙基氨基甲?；?。游離或酯化的膦?；梢允侨炕虿糠直货セ⑶宜鼈兪侵?，例如，膦?；图?jí)烷基膦?；?，二-低級(jí)烷基膦?；蛉?低級(jí)烷基膦?；?br> 選擇性苯并-稠合的低級(jí)亞烷基氨基甲?；侵?，例如，氮丙啶-或2-甲基氮丙啶-羰基，2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；量┩轸驶?，哌啶子基羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，哌嗪羰基或N′-低級(jí)烷基哌嗪羰基，如N′-甲基哌嗪羰基。
未取代的或氧-取代的氮雜環(huán)烷基氨基甲?；侵?，例如，3-氮雜-2-氧代環(huán)庚基氨基甲酰基。
選擇性部分氫化的萘基氨基甲酰基是指，例如，萘基氨基甲酰基或5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；?。
游離或酯化的羧基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；侵?，例如，羧基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；虻图?jí)烷氧基羰基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；?。游離或酯化的單-或二-羧基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福?，羧基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，二羧基-低級(jí)烷基氨基甲?；蚨?低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基氨基甲酰基。
在上文和下文中，低級(jí)殘基和化合物應(yīng)理解為，例如，它們具有多至且包括7個(gè)，尤其是多至且包括4個(gè)碳原子。
二-低級(jí)烷基氨基是指，例如，N，N-二-C1-7烷基氨基，優(yōu)選N，N-二-C1-4烷基氨基，如尤其是二甲基氨基，或，其次是，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基或二丁基氨基。
氨基-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福?，N-(氨基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基)氨基甲?；鏝-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基]氨基甲?；?br> 氨基-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)亞烷基氨基甲酰基是指，例如，氨基-C2-4烷基氨基哌啶子基羰基，如4-(2-氨基乙基氨基)哌啶子基羰基。
羧基-低級(jí)烷氧基羰基是指，例如，羧基-C1-4烷氧基羰基，如羧基甲氧基羰基，2-羥基乙氧基羰基，3-羧基丙氧基羰基或4-羧基丁氧基羰基。
羧基-低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基是指，例如，羧基-C2-4鏈烯基氨基甲?；?，如羧基乙烯基氨基甲酰基，3-羧基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基或3-羧基丙-2-烯-1-基氨基甲?；?。
羧基-低級(jí)烷基氨基甲酰基是指，例如，羧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如羧基甲基氨基甲?；?，2-羧基乙基氨基甲酰基或1-羧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?。
氰基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福?，氰基-C1-C4烷基氨基甲?；绕涫乔杌谆被柞；?。
環(huán)烷基氨基甲?；侵福?，N-C3-C6環(huán)烷基氨基甲酰基，如環(huán)丙基氨基甲?；?，環(huán)丁基氨基甲?；?，環(huán)戊基氨基甲?；颦h(huán)己基氨基甲?；?，但也可以是多環(huán)環(huán)烷基氨基甲酰基，如二環(huán)[2.2.1]庚基-，二環(huán)[2.2.2]辛基-或金剛烷基-氨基甲?；?br> 環(huán)烷基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，N-(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4烷基氨基甲?；?，如N-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基，N-(環(huán)丁基甲基)氨基甲酰基，N-(環(huán)戊基甲基)氨基甲?；騈-(環(huán)己基甲基)氨基甲?；?br> 二羥基-低級(jí)烷基是指，例如，β，γ-二羥基-C3-C4烷基，如2，3-二羥基丙基。
二羥基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福?，N，N-二(羥基-C2-4烷基)氨基甲?；鏝，N-二(2-羥基甲基)氨基甲酰基，N-(2-羥基乙基)-N-羥基甲基-氨基甲?；騈，N-二(2-羥基乙基)氨基甲?；?。
二羧基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福?，二羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二-羧基甲基氨基甲?；?br> 二-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如二-甲氧基甲氧基羰基或二乙氧基甲氧基羰基。
二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基-C2-4烷基氨基甲酰基，如N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基。
二-低級(jí)烷基氨基甲酰基是指，例如，N，N-二-C1-7烷基氨基甲?；?，優(yōu)選N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基，如尤其是二甲基氨基甲?；?，或，其次是二乙基氨基甲?；被柞；?，二異丙基氨基甲?；蚨』被柞；?。
二-低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基氨基甲酰基是指，例如，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基氨基甲?；缍籽趸驶谆被柞；蚨已趸驶谆被柞；?。
二-低級(jí)烷基膦酰基是指，例如，二-C1-7烷基膦酰基，優(yōu)選二-C1-C4烷基膦?；?，如尤其是二甲基膦?；?，其次是二乙基膦酰基，二丙基膦酰基，二異丙基膦?；蚨』Ⅴ；?br> 鹵素是指，例如，原子序數(shù)為多至且包括35的鹵原子，如氯或氟，也可以為溴。
羥基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，N-(羥基-C2-C4烷基)氨基甲酰基，如羥基甲基氨基甲?；?-羥基乙基氨基甲酰基。
雜芳基氨基甲?；侵?，例如，呋喃-2-基氨基甲?；绶?2-基氨基甲?；?，噻唑-2-基氨基甲?；騈-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基。
雜芳基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵福纾秽?2-基-C1-C4烷基氨基甲酰基，噻吩-2-基-C1-C4烷基氨基甲?；蜞邕?2-基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如呋喃-2-基甲基氨基甲?；绶?2-基甲基氨基甲?；?，噻唑-2-基甲基氨基甲酰基或N-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲?；?br> N-低級(jí)鏈烷?；?N-低級(jí)烷基-氨基是指，例如，N-C1-C7鏈烷酰基-N-C1-C4烷基氨基，尤其是N-C1-C4鏈烷酰基-N-C1-C4烷基氨基，如N-甲?；?N-甲基氨基，N-乙?；?N-甲基氨基，N-乙?；?N-乙基氨基，N-乙基-N-丙?；?氨基，N-甲基-N-丙?；?氨基，N-丁?；?N-甲基-氨基，或N-異丁?；?N-甲基-氨基。
低級(jí)鏈烷?；侵?，例如，N-C1-C7鏈烷?；绕涫荖-C1-C4鏈烷?；缂柞；阴；?，丙?；?，丁?；虍惗□；?，但也可以是C5-C7鏈烷?；?，如新戊?；?。
低級(jí)鏈烷?；被侵?，例如，N-C1-C7鏈烷?；被?，尤其是N-C1-C4鏈烷?；被?，如甲?；被阴；被?，丙酰基氨基，丁?；被虍惗□；被部梢允荂5-C7鏈烷?；被?，如新戊?；被?。
低級(jí)鏈烷酰氧基是指，例如，N-C1-C7鏈烷酰氧基，尤其是N-C1-C4鏈烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或異丁酰氧基，但也可以為C5-C7鏈烷酰氧基，如新戊酰氧基。
低級(jí)鏈烷酰氧基-低級(jí)烷氧基羰基是指，例如，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基羰基，如乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，叔丁酰氧基甲氧基羰基或新戊?；趸籽趸驶?。
低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基是指，例如，C2-C4鏈烯基氨基甲?；?，如烯丙基氨基甲酰基。
低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷氧羰基是指，例如，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧羰基，如甲氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基甲氧基羰基或2-甲氧基羰基乙氧基羰基。
低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；侵?，例如，C1-C4烷氧羰基-C2-C4鏈烯基氨基甲?；?，如甲氧基羰基乙烯基氨基甲?；已趸驶蚁┗被柞；?，3-甲氧基羰基丙-2-烯-2-基氨基甲?；?-乙氧基羰基丙-2-烯-2-基氨基甲?；?-甲氧基羰基丙-2-烯-1-基氨基甲?；?-乙氧基羰基丙-2-烯-1-基氨基甲?；?。
低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基，2-甲氧基羰基乙基氨基甲?；?-甲氧基羰基-2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?。
低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如甲氧基甲基氨基甲?；?，2-甲氧基乙基氨基甲酰基或乙氧基甲基氨基甲?；?。
低級(jí)鏈烯氧基是指，例如，C3-C4鏈烯氧基，如烯丙基氧基或甲代烯丙基氧基。
N-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲?；侵?，例如，N-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；鏝-乙烯基氧基氨基甲基?；?，N-烯丙基氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲?；?。
低級(jí)炔氧基是指，例如，C3-C4炔氧基，如炔丙氧基。
低級(jí)烷氧基是指，例如，C1-C7烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基但也可以是異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或C5-C7烷氧基，如戊氧基，己氧基或庚氧基。
N-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲?；侵福?，N-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-乙烯基氧基氨基甲?；?，N-烯丙基氧基氨基甲?；騈-甲代烯丙氧基氨基甲酰基。
低級(jí)烷氧羰基是指，例如，C1-C7烷氧基羰基，優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基或丁氧基羰基，但也可以是異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基或戊氧基羰基，己氧基羰基或庚氧基羰基。
低級(jí)烷基是指，例如，C1-C7烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，如尤其是甲基，或，其次為乙基，丙基，異丙基或丁基，但也可以為異丁基，仲丁基，叔丁基或C5-C7烷基，如戊基，己基或庚基。
低級(jí)烷基氨基是指，例如，N-C1-C7烷基氨基，優(yōu)選N-C1-C4烷基氨基，如尤其是甲基氨基或，其次為乙基氨基，丙氨基，異丙氨基或丁氨基，但也可以為異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基或C5-C7烷基氨基，如戊氨基，己氨基或庚氨基。
低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，N-C1-C7烷基氨基甲?；瑑?yōu)選N-C1-C4烷基氨基甲酰基，如尤其是甲基氨基甲?；?，其次為乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲?；?，異丙基氨基甲?；蚨』被柞；?，但也可以為異丁基氨基甲?；?，仲丁基氨基甲?；?，叔丁基氨基甲酰基或C5-C7烷基氨基甲?；?，如戊基氨基甲?；?，己基氨基甲酰基或庚基氨基甲?；?。
低級(jí)亞烷基可以是直鏈或支鏈的并且在任何需要位置鍵合，且為，例如，直鏈或支鏈的C1-C7亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-或1，2-亞丙基，1，4-，1，3-或2，3-亞丁基或，其次為1，5-1，4-或2，5-亞戊基。
低級(jí)亞烷基(lower alkylidene)可以是直鏈或支鏈形式并且成對(duì)鍵合在任何需要位置，而且為，例如，直鏈或支鏈C1-7亞烷基，優(yōu)選C1-4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基或者，其次為1，1-或2，2-亞戊基。
N-低級(jí)烷基-N-苯基-氨基甲?；侵?，例如，N-C1-4烷基-N-苯基-氨基甲?；?，如尤其是N-甲基-N-苯基-氨基甲酰基，或者，其次為N-乙基-N-苯基-氨基甲?；?，N-丙基-N-苯基-氨基甲?；?，N-異丙基-N-苯基-氨基甲酰基或N-丁基-N-苯基氨基甲?；?，但還可以為N-異丁基-N-苯基-氨基甲酰基，N-仲丁基-N-苯基氨基甲酰基或N-叔丁基-N-苯基氨基甲?；?br> 低級(jí)烷基膦?；侵福?，C1-7烷基膦?；瑑?yōu)選C1-4烷基膦酰基，如尤其是甲膦酰基，或者，其次為乙膦?；?，丙膦酰基，異丙基膦酰基或丁膦?；€可以為異丁基膦?；俣』Ⅴ；?，叔丁基膦酰基或C5-7-烷基膦?；?，如戊膦酰基，己基膦?；蚋Ⅴ；?br> 氧雜-低級(jí)亞烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，例如，N-(嗎啉代-C2-4烷基)-氨基甲?；缬绕涫荖-(2-嗎啉代乙基)乙基氨基甲?；?。
2-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；福?，N-(2-(氧代咪唑烷-1-基-C4-5-亞烷基)氨基甲?；?，如N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶基]羰基。
2-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)烷基氨基甲酰基指，例如，N-(2-氧代咪唑烷-1-基-C2-5-烷基)氨基甲?；?，如N-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基甲?；?。
苯基-低級(jí)烷氧基氨基甲?；?，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4-烷氧基氨基甲?；?，如芐氧基氨基甲?；?-苯乙氧基氨基甲?；?br> 苯氧基-低級(jí)烷氧羰基指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基-C1-4-烷氧羰基，如苯氧基甲氧基羰基或2-苯氧基乙氧羰基。
N-苯基-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲酰基指，例如，N-苯基-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；鏝-苯基乙烯氧基氨基甲?；騈-(3-苯丙-2-烯氧基)氨基甲?；?br> 苯基-低級(jí)烷氧羰基是指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-或/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧羰基，如芐氧基羰基或1-苯基乙氧羰基。
苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；侵?，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷基氨基甲?；?，如芐基氨基甲?；?-苯乙基氨基甲酰基。
三-低級(jí)烷基膦酰基是指，例如，三-C1-7-烷基膦酰基，優(yōu)選三-C1-4烷基膦?；?，如尤其是三甲基膦?；?，或者其次為，三乙基膦?；?，三丙基膦?；惐Ⅴ；蛉』Ⅴ；?br> 具有酸性基團(tuán)的式I化合物，例如其中至少一個(gè)殘基R1，R2和R4是或包含羧基，膦酰基或四唑基的式I化合物，可以與堿成鹽。通式I化合物也可以形成酸加成鹽。
式I化合物與堿所成的鹽可以是，例如，其與藥學(xué)上可接受上的堿所成的鹽，如由Ia，Ib，IIa和IIb族金屬派生而得到無毒金屬鹽，例如，堿金屬鹽，尤其是鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，尤為鈣或鎂鹽，還可以是與氨或有機(jī)胺或季銨堿所成的銨鹽，所述有機(jī)胺或季銨堿如任意C-羥基化的脂族胺，尤其是單-，二-或三-低級(jí)烷基胺，例如，甲基-，乙基-或二乙基-胺，單-，二-或三-(羥基-低級(jí)烷基)胺，如乙醇-，二乙醇-或三乙醇胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔丁基胺，或N-(羥基-低級(jí)烷基)-N，N-二-低級(jí)烷基胺或N-(多羥基-低級(jí)烷基)-N-低級(jí)烷基胺，如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺或膽堿，或氫氧化季脂族銨，如氫氧化四丁基銨。
式I化合物的酸加成鹽例如是其與適宜的無機(jī)鹽，如鹽酸，硫酸或磷酸所成的藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽或磷酸鹽，或?yàn)榕c適宜的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸所成的鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽或N-環(huán)己基氨基磺酸鹽(cyclamates)。
同樣包括全部和部分鹽，既指每摩爾式I的酸與1，2，或3，優(yōu)選2，當(dāng)量的堿所成的鹽或者每摩爾式I的堿與1，2，或3，優(yōu)選1當(dāng)量的酸所成鹽。
為了分離或純化，還可以使用藥學(xué)上不接受的鹽。只有藥學(xué)上可接受的，無毒的鹽用于治療，因而優(yōu)選這些鹽。
本發(fā)明式I化合物具有有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。它們對(duì)溫血?jiǎng)游锏腘-甲基-D-天冬氨酸敏感的(NMDA-sensitive)興奮性氨基酸受體顯示出選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。更具體地講它們能與NMDA-受體的馬錢子堿不敏感的甘氨酸調(diào)節(jié)劑結(jié)合。本發(fā)明所制備的化合物及其鹽與NMDA-受體的馬錢子堿不敏感的甘氨酸結(jié)合部位的結(jié)合能力可以按照，例如，Baron et al.，Eur.J.Pharmacol.，Molec.Pharmacol.Section206，P149-154(1991)和Canton et al.，J.Pharm.Pharmacol.44，P812-816(1992)的實(shí)驗(yàn)方法在大鼠皮質(zhì)膜和大鼠海馬膜上體外測(cè)定。在這些實(shí)驗(yàn)方法中是測(cè)定[3H]-5，7-二氯犬尿喹啉酸被取代的量，測(cè)定百分抑制率并且通過任意測(cè)試大量濃度，測(cè)定需要50％取代的濃度(IC50)。需要50％取代的濃度(IC50)處于毫微摩爾和較低毫摩爾范圍內(nèi)，即濃度大約為0.01至10μmol。
由于這些性質(zhì)，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于預(yù)防或治療應(yīng)答NMDA-敏感受體的甘氨酸-拮抗抑制的病癥，例如神經(jīng)變性疾病，如由中風(fēng)，低血糖，缺氧或大腦麻痹癥狀引發(fā)的那些??；大腦局部缺血病癥，如大腦局部缺血，心外科或心動(dòng)停止引發(fā)的大腦局部缺血，產(chǎn)期窒息，癲癇發(fā)作，享延頓舞蹈病，Alzheimer病和帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊柱創(chuàng)傷和大腦創(chuàng)傷，還有由神經(jīng)毒素或藥物濫用造成的中毒癥；以及眼睛局部缺血病癥；血管及肌肉痙攣，如偏頭痛或局部或全身痙攣；驚厥，如癲癇；以及焦慮癥和疼痛，如三叉神經(jīng)痛。
本發(fā)明化合物的抗驚厥特性可通過參照它們對(duì)由電擊或戊四氮誘發(fā)的驚厥的顯著保護(hù)作用在小鼠體內(nèi)測(cè)定，可以使用，例如已知的電擊老鼠模型或Schmutz et al.，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.342，61-66(1990)中的戊四氮誘發(fā)驚厥的老鼠模型。
本發(fā)明涉及，例如，其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽其中A1表示亞甲基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2表示低級(jí)亞烷基且A3表示氧，硫基，亞硫?；酋；螋驶蛘逜2表示羰基以及A3表示氧，硫基，亞硫酰基，磺酰基，A4表示低級(jí)亞烷基，n代表0或1，R1和R2各自獨(dú)立表示氫，氨基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷酰基氨基，二-低級(jí)烷基氨基，N-低級(jí)烷?；?N-低級(jí)烷基氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯氧基，低級(jí)炔氧基，低級(jí)烷基，多鹵代-烷基或鹵素，R3表示氫，以及R4表示氫，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級(jí)烷氧基羰基，氨基甲?；?，氰基或低級(jí)烷基氨基甲?；?，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲?；蚨?低級(jí)烷基氨基甲酰基。本發(fā)明涉及，例如，其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽其中A1表示低級(jí)亞烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)A2表示低級(jí)亞烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)或＞C＝O(Ib)基團(tuán)，A3表示氧或任意氧化的硫基，A4表示低級(jí)亞烷基，n代表0或1，R1和R2各自獨(dú)立表示氫，未取代的或低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷?；?取代的氨基，游離羥基或被低級(jí)鏈烷醇醚化的羥基，任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素，R3表示氫，羥基或未取代的或低級(jí)烷?；?取代的氨基，以及R4表示氫，氰基，四唑基或游離或酯化的或酰胺化的羧基，如其中各基團(tuán)如下定義的化合物及其鹽；A1表示通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2表示低級(jí)亞烷基，A3表示氧，任意氧化的硫基或羰基，A4表示低級(jí)亞烷基，R1和R2各自獨(dú)立表示氫，未取代的或低級(jí)烷基和/或低級(jí)烷?；?取代的氨基，游離羥基或被低級(jí)鏈烷醇醚化的羥基，任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素，R3表示氫或羥基，以及R4表示氫，氰基或游離或酯化的或酰胺化的羧基。本發(fā)明尤其涉及其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽其中A1表示低級(jí)亞烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2表示低級(jí)亞烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)或＞C＝O(Ib)基團(tuán)或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基團(tuán)，A3表示氧，硫基，亞硫?；蚧酋；蛘撸綜＝O(Ib)基團(tuán)，A4表示低級(jí)亞烷基，A5表示低級(jí)亞烷基或直接連鍵，n表示0或1，R1和R2各自獨(dú)立表示氫，氨基，低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；被?，二-低級(jí)烷基氨基，N-低級(jí)烷?；?N-低級(jí)烷基氨基，硝基，低級(jí)鏈烷酰基，羥基，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯氧基，低級(jí)炔氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，氨基甲?；杌?，低級(jí)烷基，多鹵代-低級(jí)烷基或鹵素，R3表示氫或羥基，以及R4表示氫，氰基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，羧基-低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷氧羰基，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯氧羰基，苯甲酰氧基-低級(jí)烷氧羰基或苯基-低級(jí)烷氧羰基，氨基甲?；?，低級(jí)烷基氨基甲?；?，低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基，二-低級(jí)烷基氨基甲?；?，二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，氨基-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲酰基，2-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)烷基氨基甲?；被?低級(jí)烷基氨基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；?-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；?，氧雜-低級(jí)亞烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，3-至7-員環(huán)烷基氨基甲?；?-至7-員羧基環(huán)烷基氨基甲?；?，3-至7-員低級(jí)烷氧羰基環(huán)烷基氨基甲?；?，3-至7-員環(huán)烷基-低級(jí)烷基氨基甲?；?-氮雜-2-氧代環(huán)庚基氨基甲?；?，氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；量┩樽踊驶?，哌啶子基羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，哌嗪羰基或N′-低級(jí)烷基哌嗪羰基，未取代的或低級(jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；慈〈幕虻图?jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-，氨基-，低級(jí)-烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，低級(jí)烷氧羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-低級(jí)烷基-N-苯基氨基甲?；?，萘基氨基甲?；?，6，7，8-四氫化萘基氨基甲酰基，N-2，3-二氫化茚基氨基甲?；秽?2-基氨基甲?；?，噻吩-2-基氨基甲?；?，噻唑-2-基氨基甲酰基，N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲?；绶?2-基甲基氨基甲?；蜞邕?2-基甲基氨基甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，單-或二羥基-低級(jí)烷基氨基甲?；瑔?或二-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基氨基甲?；帑u代低級(jí)烷基氨基甲?；?，羧基-低級(jí)烷基氨基甲?；图?jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，二羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，氰基-低級(jí)烷基氨基甲?；?，羧基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；虻图?jí)烷氧羰基-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；?，N-低級(jí)烷氧基氨基甲酰基，N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基甲?；琋-低級(jí)鏈烯基氨基甲?；蛭慈〈幕虻图?jí)烷基-，低級(jí)烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氮甲基-取代的N-苯氧基氨基甲?；?，N-苯基-低級(jí)烷氧基氨基甲酰基或N-苯基-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲?；?，膦酰基，低級(jí)烷基膦?；?，二-低級(jí)烷基膦?；蛉?低級(jí)烷基膦?；?-四唑基。
本發(fā)明尤其涉及具有如下定義的式I化合物或其鹽其中A1表示直鏈或支鏈的C1-7亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2表示直鏈或支鏈的C1-7亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基團(tuán)，A3表示氧，硫基，亞硫?；蚧酋；?，A4表示直鏈或支鏈的C1-7亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基或1，1-或2，2-亞丁基，A5表示C1-C4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，或直接鏈鍵，n表示0或1，R1和R2各自獨(dú)立表示氫，氨基，N-C1-C4烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙氨基，異丙基氨基或丁氨基，N-C1-C7烷?；被缂柞；被?，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁?；被?，或異丁酰基氨基，N，N-二-C1-C4烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基或二丁基氨基，N-C1-C7烷?；?N-C1-C4烷基氨基，如N-甲?；?N-甲基氨基，N-乙?；?N-甲基氨基，N-乙酰基-N-乙基氨基，N-乙基-N-丙?；被?，N-甲基-N-丙?；被?，N-丁酰基-N-甲基氨基或N-異丁?；?N-甲基氨基，硝基，N-C1-C4烷?；?，如甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁?；虍惗□；挛祯；?，羥基，N-C1-C4烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或異丁酰氧基，新戊酰氧基，C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C3-C4鏈烯氧基，如烯丙氧基或甲代烯丙氧基，C3-C4炔氧基，如炔丙氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，氨基甲?；?，氰基，C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，或叔丁基，鹵素或三氟甲基或鹵素，R3表示氫或羥基，以及R4表示氫，氰基，羧基，C1-C7烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，羧基-C1-C4烷氧基羰基，如羧基甲氧基羰基，2-羧基乙氧基羰基，3-羧基丙氧基羰基，或4-羧基丁氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基甲氧基羰基，或2-甲氧基羰基乙氧基羰基，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基羰基，如乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，叔丁酰氧基甲氧基羰基或新戊酰氧基甲氧基羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基，鹵素-和/或三氟甲基取代的苯氧基羰基，苯甲酰氧基-C1-C4烷氧基羰基或苯基-C1-C4烷氧基羰基，如苯甲酰氧基羰基或苯甲酰氧基甲氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-C4-烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲?；一被柞；被柞；?，異丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲?；惗』被柞；俣』被柞；蚴宥』被柞；珻2-C4鏈烯基氨基甲?；缦┍被柞；琋，N-二-C1-C4烷基氨基甲?；?，如二甲基氨基甲酰基，或，其次為二乙基氨基甲?；被柞；惐被柞；蚨』被柞；?，C3-7環(huán)烷基氨基甲?；?，如環(huán)丙基-或環(huán)己基-氨基甲?；?，羧基-C3-7環(huán)烷基氨基甲?；?-羧基氨基甲?；珻1-C4烷氧基羰基-C3-7環(huán)烷基氨基甲?；?-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-環(huán)丙基氨基甲?；?，3-至7-員的N-(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4烷基氨基甲?；?，如N-(環(huán)丙基甲基)氨基甲酰基，N-(環(huán)丁基甲基)氨基甲?；琋-(環(huán)戊基甲基)氨基甲?；騈-(環(huán)己基甲基)氨基甲?；?，3-氮雜-2-氧代環(huán)庚基氨基甲?；?，氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲酰基，吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，哌嗪羰基，N′-C1-C4烷基-，如N′-甲基-哌嗪羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲?；?，如芐基氨基甲?；?-苯乙基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-，三氟甲基-，氨基-，C1-C4烷氧羰基氨基-，如甲氧基-或乙氧基羰基氨基，硝基-，羧基，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；騈-C1-C4烷基-N-苯基氨基甲?；?，如N-甲基N-苯基氨基甲?；?，萘基氨基甲?；?，5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；?，2，3-二氫化茚基氨基甲?；?，呋喃-2-基氨基甲?；绶?2-基氨基甲?；邕?2-基氨基甲?；琋-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基，噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨基甲?；?，N-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，N-(羥基-C2-4烷基)氨基甲?；缌u甲基氨基甲?；?-羥乙基氨基甲?；?，N，N-2-(羥基-C2-4烷基)氨基甲?；鏝，N-二(2-羥乙基)氨基甲?；珻1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基甲?；?，如甲氧甲基氨基甲?；?，2-甲氧乙基氨基甲?；蛞已趸谆被柞；?，二-C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二甲氧基甲氧基氨基甲?；蚨已趸籽趸被柞；?，多鹵代-C2-4烷基氨基甲?；?，如2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基，羧基-C1-4烷基氨基甲?；?，如羧甲基氨基甲?；?，2-羧乙基氨基甲?；?-羧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲?；?，如甲氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基甲基氨基甲酰基，2-甲氧羰基乙基氨基甲?；?-甲氧羰基-2，2-二甲基丙基氨基甲?；?，二-羧基-C1-4烷基氨基甲?；缍?(羧基)甲基氨基甲?；蚨?C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲?；?，如二(甲氧羰基)-甲基氨基甲酰基或二-(乙氧羰基)-甲基氨基甲?；杌?C1-4烷基氨基甲?；?，特別是氰甲基氨基甲酰基，羧基-C2-4-鏈烯基氨基甲?；?，如羧基乙烯基氨基甲?；?，3-羧基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基或3-羧基丙-2-烯-1-基氨基甲?；珻1-4烷氧羰基-C2-4-鏈烯基氨基甲?；缂籽豸驶蚁┗被柞；已趸驶蚁┗被柞；?，3-甲氧羰基丙-2-烯-2-基氨基甲?；?-乙氧羰基羰基丙-2烯-2-基氨基甲?；?-甲氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲?；?-乙氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；?，N-C1-4烷氧基氨基甲?；?，如甲氧基氨基甲酰基，乙氧基氨基甲酰基，丙氧基氨基甲?；惐趸被柞；⊙趸被柞；蛘哂绕涫鞘宥⊙趸被柞；?，N-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；琋-乙烯氧基氨基甲?；?，N-烯丙基氨基甲?；騈-甲代烯丙氧基氨基甲?；蛘呶慈〈幕駽1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲?；?，如芐氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲?；騈-苯基-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-苯乙烯氧基氨基甲?；騈-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲?；?，膦?；?，C1-4-烷基膦?；缂嘴Ⅴ；?，乙膦?；Ⅴ；?，異丙基膦?；蚨』Ⅴ；?，二-C1-4烷基膦酰基，如尤其是二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二丙基膦?；?，二異丙基膦酰基或二丁基膦?；?，三-C1-4烷基膦?；?，如特別是三甲基膦?；?，或者，其次為三乙基膦酰基，三丙基膦?；?，三異丙基膦?；蛉』Ⅴ；?，或5-四唑基。
本發(fā)明尤其涉及其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽其中A1表示亞甲基或式＞CH-A4R4(Ia)基團(tuán)，A2表示直鏈或支鏈C1-7亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基或者，其次為1，1-或2，2-亞戊基，A3表示氧，硫基，亞硫?；蚧酋；?，A4表示直鏈或支鍵C1-7亞烷基，如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-或1，2-亞丙基，1，4-，1，3-或2，3-亞丁基或1，5-，1，4-或2，5-亞戊基，n為0或1，R1和R2彼此獨(dú)立代表氫，氨基，N-C1-7烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙基氨基或丁氨基，還有異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基或C5-7烷基氨基，如戊氨基，己氨基或庚氨基，N-C1-7烷?；被?，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基或異丁酰氨基，還包括C5-7烷酰基氨基，如新戊酰氨基，N，N-二-C1-7烷基氨基，如二甲氨基，二乙氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基或二丁基氨基，N-C1-7烷?；?N-C1-4烷基氨基，如N-甲?；?N-甲基-氨基，N-乙酰基-N-甲基-氨基，N-乙?；?N-乙基-氨基，N-乙基-N-丙酰基-氨基，N-甲基-N-丙?；?氨基，N-丁?；?N-甲基-氨基或N-異丁?；?N-甲基氨基，羥基，C1-7烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基，還有異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C3-4鏈烯氧基，如烯丙氧基或甲代烯丙氧基，C3-4炔氧基，如炔丙氧基，C1-7烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基，此外還有異丁基，仲丁基，叔丁基或C5-7烷基，如戊基，己基，或庚基，三氟甲基或鹵素，R3表示氫或羥基，以及R4表示氫，羧基，C1-7烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基或丁氧基羰基，并且還可以為異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基或戊氧基羰基，己氧基羰基或庚氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4-烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，四唑基，氰基，C1-4烷基氨基甲?；慈〈幕駽1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲?；騈，N-二-C1-7烷基氨基甲?；缍谆被柞；一被柞；被柞；惐被柞；蚨』被柞；?。
本發(fā)明特別涉及其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽其中殘基A1和A2之一代表式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)且另一代表直鏈或支鏈C1-4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，A3表示氧基，硫基，亞硫?；蚧酋；珹4表示直鏈或支鏈C1-4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，n為0，R1和R2彼此獨(dú)立表示氫，硝基，N-C1-4烷?；缂柞；?，乙?；?，丙酰基，丁?；虍惗□；?，新戊?；u基，C1-4烷氧基，如甲氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲?；?，氰基，C1-4烷基，如甲基或乙基，鹵素，三氟甲基或鹵素，R3表示氫，以及R4表示氫，羧基，C1-7烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基甲氧羰基，1-乙氧羰基甲氧基羰基，或2-甲氧羰基乙氧基羰基，N-C1-4烷酰氧基-C1-4烷氧基羰基，如叔丁酰氧基甲氧基羰基；苯氧羰基，苯甲酰氧基-C1-4烷氧基羰基或苯基-C1-4烷氧羰基，如芐氧羰基或苯甲酰氧基甲氧基羰基，它們各自可以是未取代的或被C1-4烷基，C1-4烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代；氨基甲?；?，N-C1-4烷基氨基甲?；?，如甲基氨基甲?；?，丁基氨基甲?；蚴宥』被柞；?，C2-4鏈烯基氨基甲?；缦┍被柞；琋，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?，如二甲基氨基甲?；?，二乙基氨基甲?；蚨』被柞；?，C3-7環(huán)烷基氨基甲?；?，如環(huán)丙基氨基甲?；?，C1-4烷氧-羰基-C3-7環(huán)烷基氨基甲?；?-甲氧羰基-或1-乙氧羰基-環(huán)丙基氨基甲?；?，3-至7-元的N-(C3-6環(huán)烷基)-C1-4烷基氨基甲酰基，如N-(環(huán)丙甲基)氨基甲酰基，3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；驶?-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；量┩轸驶?，哌啶子基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷基氨基甲?；?，如芐基氨基甲?；?，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；騈-C1-4烷基-N-苯基氨基甲?；鏝-甲基-N-苯基-氨基甲?；粱被柞；?，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；?，呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲?；绶?2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基-甲基氨基甲?；?，C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如甲氧甲基氨基甲酰基，2-甲氧乙基氨基甲酰基或乙氧基甲基氨基甲?；?，二-C1-4烷氧基-C1-4-烷基氨基甲?；?，如二甲氧基甲氧基氨基甲?；蚨已趸籽趸被柞；?，羧基-C1-4-烷基氨基甲?；玺燃谆被柞；?-羧乙基氨基甲?；?-羧基-2，2-二甲基-丙基-氨基甲?；珻1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲?；?，如甲氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基-甲基氨基甲?；?，2-甲氧羰基乙基氨基甲?；?-甲氧羰基-2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?，二羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二羧基甲基氨基甲酰基，或二-C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二(甲氧基羰基)甲基氨基甲酰基，羧基-C2-4鏈烯基氨基甲?；?，如3-羧基-丙-2-烯-2-基氨基甲?；?，C1-4烷氧羰基-C2-4鏈烯基氨基甲酰基，如3-甲氧羰基-丙-2-烯-2-基氨基甲?；?，3-乙氧羰基丙-2-烯-2-基氨基甲?；?-甲氧羰基丙-2-烯-1-基-氨基甲?；?-乙氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲酰基，N-C1-4烷氧基氨基甲?；?，如甲氧基氨基甲?；已趸被柞；?，丙氧基氨基甲?；惐趸被柞；⊙趸被柞；蛘哂绕涫鞘宥⊙趸被柞；?，N-C2-4鏈烯氧基氨基甲酰氧基，如N-乙烯氧基氨基甲?；?，N-烯丙氧基氨基甲?；騈-甲代烯丙氧基氨基甲?；?，或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲?；?，如芐氧基氨基甲?；?-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-苯基乙烯氧基氨基甲?；騈-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲?；?，膦?；?-四唑基。
本發(fā)明特別涉及，例如，其中各基團(tuán)定義如下的通式I化合物及其鹽其中A1表示亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2表示式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，或者，當(dāng)A1表示式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)時(shí)，A2表示直鏈或支鏈C1-4亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基，1，1-或2，2-亞丁基，A3表示氧基，硫基，亞硫酰基或磺?；珹4表示直鏈或支鏈C1-4亞烷基，如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-或1，2-亞丙基或者1，4-，1，3-或2，3-亞丁基，n為0，R1和R2彼此獨(dú)立代表氫，羥基，C1-4烷氧基，如甲氧基，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或鹵素，R3表示氫或羥基，以及R4表示氫，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或丁氧基羰基，還有異丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧羰基，氨基甲?；?，C1-4烷基氨基甲?；?，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基，N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?，如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲?；被柞；?，二異丙基氨基甲酰基，或二丁基氨基甲酰基或5-四唑基。
本發(fā)明優(yōu)選其中各基團(tuán)定義如下的通式I化合物及其鹽殘基A1和A2之一代表式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)且另一代表亞甲基，A3表示硫基，A4代表亞甲基，n為0，R1和R2彼此獨(dú)立代表氫，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或鹵素R3代表氫，以及R4代表氫，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或丁氧羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-4烷氧羰基，如苯甲酰氧基甲氧羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；?，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲酰基，呋喃基-2-氨基甲?；绶?2-基氨基甲?；?，噻唑-2-基氨基甲?；h(huán)[2.2.1]庚基，二環(huán)[2.2.2]辛基-或金剛烷基氨基甲酰基，3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；?，N-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如甲氧基氨基甲?；蚴宥⊙趸被柞；?，N-(C2-4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-烯丙氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲?；蛭慈〈幕駽1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲?；缙S氧基氨基甲?；?-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-苯乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲?；?，或5-四唑基。
本發(fā)明優(yōu)選，例如，涉及其中各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其鹽殘基A1和A2之一代表亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，且另一代表亞甲基，A3代表硫基，n為0，R1和R2彼此獨(dú)立代表氫，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或鹵素，R3代表氫，以及R4代表羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或丁氧羰基，5-四唑基或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲?；?br> 本發(fā)明尤其涉及通式I′化合物及其鹽 其中R1和R2彼此獨(dú)立代表氫，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或鹵素，R3代表氫，以及R4代表氫，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或丁氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-4烷氧羰基，如苯甲酰氧基甲氧羰基，二環(huán)[2.2.1]庚基-，二環(huán)[2.2.2]辛基-或金剛烷基-氨基甲?；?，3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲酰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲?；?，5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；?，呋喃基-2-氨基甲?；邕?2-基氨基甲?；?，噻唑-2-基氨基甲?；?，二環(huán)[2.2.1]庚基-，二環(huán)[2.2.2]-辛基-或金剛烷基-氨基甲酰基，3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；?，N-C1-4烷氧基氨基甲?；?，如甲氧基氨基甲?；蚴宥⊙趸被柞；?，N-CC2-4鏈烯氧基氨基甲酰基，如N-烯丙氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲?；?，或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羥基-鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲?；缙S氧基氨基甲?；?-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4鏈烯氧基氨基甲?；?，如N-苯乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲?；?-四唑基。
本發(fā)明特別涉及實(shí)施例中所述的通式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽。
通式I新化合物的制備方法可按照本專業(yè)已知的方法進(jìn)行，例如，按下述方法制備a)分子內(nèi)環(huán)化通式II化合物或其鹽 其中殘基Y1和Y2之一代表式-C(＝O)-Y3(IIa)基團(tuán)，其中Y3表示官能性改性羧基基團(tuán)，且另一表示氫，或者b)分子內(nèi)環(huán)化通式III化合物 其中X1表示式-A2-(CH2)n-CH(Y3)-A4-R4(IIIa)或-A2-(CH2)n-CH＝A′4-R4(IIIb)基團(tuán)，其中Y3表示親核離去基團(tuán)，且A′4相應(yīng)于基團(tuán)A4表示低級(jí)烷基亞基(alkanylylidene)，X2表示氫以及R1，R2，R3，A1，A2，A3和A4的定義如上；或者c)將式IV化合物中的環(huán)外雙鍵還原成單鍵 其中A′1表示式＞C＝A′4-R4(IIIa)基團(tuán)，其中A′4表示低級(jí)亞烷基(alkanylylidene)并且在各種情況下，如果需要，將生成的化合物轉(zhuǎn)換成不同的式I化合物，將按本發(fā)明方法所能得到的異構(gòu)體混合物分離成各組分且分離所優(yōu)選的異構(gòu)體，和/或?qū)幢景l(fā)明方法所能得到的游離化合物轉(zhuǎn)換成鹽或者將按本發(fā)明方法所能得到的鹽轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的游離化合物。
根據(jù)Varianta的方法，制備的分子內(nèi)環(huán)化式II化合物是按常規(guī)方式進(jìn)行，如果需要，可以在惰性有機(jī)溶劑中，例如，丙酮，四氫呋喃，二噁烷或二甲基甲?；?，其中，比較適合與水混合和/或在堿性縮合劑存在下，例如叔脂肪胺，例如，三乙胺或叔芳香族的氮堿，如吡啶或金屬堿，例如，堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或堿金屬氨化物(alkali metal amide)，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，或氨基(化)鈉(sodinm amide)或氨基(化)鉀，最好予以加熱，例如，溫度范圍大約在25℃至120℃，優(yōu)選在50°至100°。
式II的起始原料優(yōu)選為現(xiàn)場(chǎng)制備和不經(jīng)分離進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化，例如，其中Y1為-C(＝O)-Y3(IIa)基團(tuán)，Y2為氨基的式II化合物是用常用方法縮合式IIb化合物得到的， 例如在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中與活性草酸衍生物反應(yīng)，如與式Y(jié)3-C(＝O)-C(＝O)＝Y(jié)′3(IIc)化合物反應(yīng)，其中Y3和Y′3為相同或不同的親核離去基團(tuán)，Y3優(yōu)選為鹵素，Y′3優(yōu)選為醚化羥基、如低級(jí)烷氧基，用常用方法硝化式IId的反應(yīng)產(chǎn)物，例如，用硝酸和硫酸， 然后還原硝化產(chǎn)物，在其形成的條件下，按照本發(fā)明現(xiàn)場(chǎng)被環(huán)化，形成中間產(chǎn)物式IIe化合物， 制備式IIb的中間產(chǎn)物，其中A1為式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2和A4為亞甲基，A3優(yōu)選為硫，R1和R2定義如前，R3為氫，R4為一個(gè)酯化的羧基，n為0。例如，用常用方法，通過使式化合物 與式Hal-A2-C(＝O)-CH2-R4(IIf)的ω-鹵代乙酰乙酸酯縮合來制備，或者，在式IIg化合物中， 用常用方法將羰基轉(zhuǎn)化成硫代羰基，例如，根據(jù)Lawesson，使式IIh反應(yīng)產(chǎn)物與式Hal-CH2-COOR (IIi，R＝低級(jí)烷基)的鹵代乙酸酯縮合。用三苯磷處理式IIj的反應(yīng)產(chǎn)物， 在每種情況下在式IIk反應(yīng)產(chǎn)物中，都用常用方法 將環(huán)外雙鍵還原成單鍵，例如，通過與氰基氫硼化鈉反應(yīng)，或者與立體有擇均勻的銠催化劑反應(yīng)。
根據(jù)另一方法，式IIe中間產(chǎn)物能與3-鹵代丙-2-烯酸酯直接反應(yīng)形成相應(yīng)的式IIb化合物。
依照這個(gè)過程的另一種改進(jìn)，式IIe化合物能以本專業(yè)公知方法，例如，在四氫呋喃中與(S)-表氯醇反應(yīng)，產(chǎn)生式IIv化合物， 然后，以本專業(yè)公知的方法，例如，在乙醇中通過用氫氧化鉀處理，被環(huán)化成相應(yīng)的IIw化合物， 其中的羥基按照已知方法，由R4基團(tuán)之一進(jìn)行取代，例如，由氰基，任意酯化或酰胺化的羧基，四唑基，或任意酯化的膦酰基取代。
依次得到式IIe化合物，例如，通過水解相應(yīng)的式IIh化合物， 或，用如硫代硫酸鈉以相似的方法還原相應(yīng)的式IIn二硫化物， 也可能得到式IIb的中間產(chǎn)物，其中A1和A2是亞甲基，A3是由式IIe化合物與含水鹵代乙酸，如氯乙酸，反應(yīng)得到的硫。
式II化合物，其中A1為＞CH-A4-R4(Ia)，A2為亞甲基，A3為氧，A4為亞甲基，n為0，Y1為式-C(＝O)-Y3(IIa)基團(tuán)，Y2為氨基，該化合物可用通常方法，通過式IIo化合物 與式Hal-CH2-C(＝O)-CH2-R4(IIp，Hal＝鹵素)的ω-鹵代乙酰乙酸酯縮合而能被很方便地制備，并且可用通常的方法，將式IIq反應(yīng)產(chǎn)物中的鹵素除去， 例如用氫化鈉在四氫呋喃中處理，隨著環(huán)被擴(kuò)大，用通常方法，將式IIr 最終產(chǎn)物中的硝基還原成氨基，例如，采且阮內(nèi)鎳在乙醇中催化氫化，然后將環(huán)外雙鍵還原成單鍵，例如采用溶于乙醇的氰基氫硼化鈉，以及采用通常方法，例如在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中，使式IIs 的最終產(chǎn)物與活性草酸衍生物縮合，例如，與式Y(jié)3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)化合物縮合，其中，Y3和Y′3是相同或不同的親核離去基團(tuán)，Y3優(yōu)選為鹵素，Y′3優(yōu)選為醚化羥基，如低級(jí)烷氧基，相應(yīng)的式II化合物作為中間產(chǎn)物形成，在其形成的條件下，按照本發(fā)明現(xiàn)場(chǎng)被環(huán)化。
采用類似的方法，其中A1為亞甲基或＞C(＝O)(1b)基團(tuán)，A2為亞甲基，A3為氧，n為0，Y1為式-(C＝O)-Y3(IIa)基團(tuán)，及Y2為氨基的式II化合物可通過式IIt 的化合物與含水鹵代乙酸，如氯乙酸反應(yīng)，很方便地制備；采用通常方法，將所得式IIu化合物 的硝基還原成氨基，并且如果需要，將羰基還原成亞甲基，并且將反應(yīng)產(chǎn)物與活性草酸衍生物縮合，例如與式Y(jié)3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)化合物縮合，其中Y3和Y′3是相同或不同的親核離去基團(tuán)，Y3優(yōu)選為鹵素，Y′3優(yōu)選為醚化羥基，如，低級(jí)烷氧基。相應(yīng)的式II化合物作為中間產(chǎn)物形成，在其形成的條件下，按照本發(fā)明現(xiàn)場(chǎng)被環(huán)化。
所述的式II化合物的制備，其中A3為氧化硫，即亞磺?；蚧酋；鲜龅钠渲蠥3是硫的中間產(chǎn)物之一的硫基團(tuán)，依照IId---＞IIe各自硝基化合物的制備步驟，用通常方法進(jìn)一步被氧化。
式II化合物的制備，其中R1和R2不是氫，以及R1為例如結(jié)合在相對(duì)于A3基團(tuán)的3位上的鹵素，這些取代基優(yōu)選在式IIb，IIn或IIs中間體階段引入。
按照過程改變b)，式III的起始原料中，親核離去基團(tuán)是，如活性酯化的羥基、如由無機(jī)酸或磺酸酯化的羥基，特別是鹵原子、例如氯、溴或碘，或者是由脂肪族或取代的或未取代芳香磺酸酯化的羥基，例如低級(jí)鏈烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，或未取代的或取代的苯磺酰氧基，如苯磺酰氧基，溴代苯磺酰氧基或溴化甲苯磺酰氧基，還有叔胺基、如二-低級(jí)烷基氨基，或被氧，硫或氮任意間斷的低級(jí)亞烷基氨基，例如吡咯烷子基、呱啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代。
功能上修飾的羧基或游離的或酯化的或酐化羧基，如羧基、低級(jí)烷氧羰基、特別是甲氧羰基或乙氧羰基，異丙氧羰基或叔丁氧羰基、未取的苯氧羰基或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和/或硝基-取代的苯氧羰基，鹵代羰基如氯代羰基，或低級(jí)烷酰氧羰基，特別是甲酰氧羰基，乙酰氧羰基或新戊酰氧羰基，式III化合物分子內(nèi)的環(huán)化是采用通常的方法進(jìn)行的，如有必要在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃，二噁烷，或二甲基甲酰胺，和/或在堿性縮合劑存在下，如叔脂肪胺，如三乙胺，或三級(jí)芳香含氮堿，如吡啶，或金屬堿，如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或者金屬酰胺，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、或氨化鈉或氨化鉀，優(yōu)選加熱，例如溫度范圍大約在25°到120°，優(yōu)選為50°到100°內(nèi)加熱。
式III起始原料能通過已知的本專業(yè)方法制備。
例如式III化合物，其中n為0，A2為低級(jí)亞烷基及A3為氧或硫，該化合物通過使式IIIa化合物， 其中Hal為鹵原子，如氯或溴原子，與碳酸的活性衍生物縮合而得到，其中碳酸活性衍生物如式Hal-C(＝O)-COOR(IIIb；R＝-烷基，未取代或取代的苯基)的鹵代甲酸低級(jí)烷酯，采用通常的方法，對(duì)式IIIc 反應(yīng)產(chǎn)物鹵素和胺基的鄰位進(jìn)行硝化，例如用硝酸鉀和硫酸，使式IIId 反應(yīng)產(chǎn)物與式H-A3-A2-(CH2)n-C(H)＝A′4-R4的化合物縮合。采用通常的方法，將式IIIe 反應(yīng)產(chǎn)物的硝基還原成胺基，例如用氯化錫(II)；在形成相應(yīng)的式III喹喏啉二酮的條件下，反應(yīng)產(chǎn)物自發(fā)地環(huán)化。
依照過程改變c)，采用通常方法，進(jìn)行對(duì)式IV化合物環(huán)外雙鍵的還原，例如通過二元(di-light)輕金屬氫化物，比如氰基氫硼化鈉，或者通過催化氫化，例如在阮內(nèi)鎳的存在下進(jìn)行。
式IV起始原料能被得到，例如，采用常規(guī)的方法使下式化合物 與式Hal-A2-(＝O)-CH2-R4(IIf)的ω-鹵代乙酰乙酸酯縮合。采用通常方法例如在叔胺的存在下，比如三乙胺、在二氯甲烷中，使式IVa反應(yīng)產(chǎn)物 與活性草酸衍生物縮合，例如與式Y(jié)3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)的化合物縮合，其中Y3和Y′3為相同或不同的親核離去基團(tuán)，Y3優(yōu)選為鹵素，Y’3優(yōu)選為醚化羥基，如低級(jí)烷氧基。采用通常方法硝化式IVb反應(yīng)產(chǎn)物，例如用硝酸和硫酸，然后還原硝化產(chǎn)物，作為中間產(chǎn)物，形成了式IVc化合物， 并且在其形成的條件下就地環(huán)化，形成了相應(yīng)的式IV化合物，其中n為0，A’4為次甲基。
式IIe化合物被依次得到，例如，通過水解相應(yīng)的式IIh化合物 或通過還原相應(yīng)的式IIi二硫化物 例如用硫化硫酸鈉。
對(duì)式IV化合物的制備，其中A3是氧，A2為亞甲基，A′4為次甲基及n為0，也能采用通常方法使式IIj化合物 與式Hal-CH2-C-(＝O)-CH2-R4(IIk，Hal＝鹵素)的ω-鹵代乙酰乙酸酯縮合，采用通常方法，從式IIk反應(yīng)產(chǎn)物 中除去鹵素，例如，在四氫呋喃中用氫化鈉處理，隨著環(huán)的擴(kuò)大，用通常方法將所得式IIm產(chǎn)物 中的硝基還原成胺基，例如，通過在乙醇中，用阮內(nèi)鎳通過催化氫化進(jìn)行，以及用通常方法，例如，在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中，使反應(yīng)產(chǎn)物與活性草酸衍生物縮合，例如，與式Y(jié)3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)的化合物縮合，其中Y3和Y′3是相同或者不同的親核離去基團(tuán)，Y3優(yōu)選為鹵素，Y′3優(yōu)選為醚化羥基，比如低級(jí)烷氧基，同樣，在其形成的條件下，形成的作為中間產(chǎn)物的式IVc化合物現(xiàn)場(chǎng)環(huán)化，形成相應(yīng)的式IV化合物，其中n為0，A′4為次甲基。
對(duì)于式IV化合物的制備，其中A3是氧或者特別為硫，A2為亞甲基，A′4為次甲基，n為0，可采用通常方法，使式IIg 化合物中的羰基轉(zhuǎn)化成硫羰基，例如根據(jù)Lawasson進(jìn)行。使IIh反應(yīng)產(chǎn)物 與式Hal-CH2-COOR(IIi；R＝低級(jí)烷基)的鹵代乙酸酯縮合，用三苯膦處理式IIj反應(yīng)產(chǎn)物 采用通常方法，依照上述方法得到的化合物能被轉(zhuǎn)化成不同的式I化合物。
例如，其中R4為羧基的式I化合物能被酯化成相應(yīng)的R4為酯化羧基的式I化合物。類似的，R4為游離或是酯化的羧基的式I化合物能被胺化形成R4為酰胺化羧基的相應(yīng)的式I化合物。相反地，其中R4為氰基，或酯化或酰胺化羧基的式I化合物，能被水解形成R4和任意R5為羧基的相應(yīng)的式I化合物，也能水解R5氰基成為氨基甲?；?br> 此外，在得到的A3是硫的式I化合物中，硫基團(tuán)用通常方法能被氧化成亞磺?；⒒蛘呋酋；?、例如，用一個(gè)合適的過氧化物氧化，比如，間-氯過苯甲酸或過-苯二甲酸。
而且，式I化合物中R1和/或R2為氫，氫原子能被除氫外的基團(tuán)R1和/或R2取代。
例如，低級(jí)鏈烷?；苡猛ǔ７椒ㄒ?，例如，通過與活性低級(jí)鏈烷酸衍生物，比如低級(jí)鏈烷酰氯化物或低級(jí)鏈烷酸腈，在三氯化鋁存在下進(jìn)行反應(yīng)。并且，在與低級(jí)鏈烷酰腈反應(yīng)的情況下，如果需要，在三氯化硼存在下進(jìn)行，優(yōu)選在鹵代碳?xì)浠镏?，如果需要在沸騰的溫度下進(jìn)行。
所得的鹽、用已知的本專業(yè)方法，能被轉(zhuǎn)化成游離化合物。例如，通過用堿處理，堿如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽，或者前面所述另一種成鹽堿、或者通過用酸處理，如無機(jī)酸，例如鹽酸，或者前面所述的另一種成鹽酸。
所得的鹽，用已知的本專業(yè)方法，能被轉(zhuǎn)化成不同的鹽；酸的加成鹽，例如，通過用合適的不同酸的金屬鹽處理，如用鈉、鋇、或銀鹽處理，在合適的溶劑中，所產(chǎn)生的無機(jī)鹽是不溶的，因而被從反應(yīng)平衡中和釋放了游離酸的堿鹽中除去，并且再次轉(zhuǎn)化成鹽。
式I的化合物以及它們的鹽可從水合物的形式得到，或者其中可以包括結(jié)晶用的溶劑。
由于新化合物的游離形式與它們鹽形式之間的緊密關(guān)系，為了合適方便地理解，在上文和下文所述的任何游離化合物和它們的鹽，都分別被理解為包括相應(yīng)的鹽和游離化合物。
所得的非對(duì)映異構(gòu)的混合物和外消旋混合物能用已知方法根據(jù)成份之間理化性質(zhì)的不同被分離為純非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體，例如通過層析和/或分極結(jié)晶。
所得的外消旋體也能根據(jù)已知方法被拆分成光學(xué)對(duì)映體，例如，借助微生物、通過在光學(xué)活性溶劑中的重結(jié)晶，或者通過使所得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物或外消旋體與光學(xué)活性輔助化合物的反應(yīng)，例如，依靠存在于式I化合物中的酸、堿或功能性修飾基團(tuán)，用一個(gè)光學(xué)活性的酸，堿或光學(xué)活性醇，形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合或官能衍生物如酯，并且合適的常規(guī)方法從可分離的需要的對(duì)映體中分離出非對(duì)映異構(gòu)體。適合于該目的的堿、酸和醇如光學(xué)活性生物堿，比如，馬錢子堿，辛可寧或二甲氧基馬錢子堿，或者D-或L-(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黃堿，苯異丙胺和按類似合成方法得到的堿，光學(xué)活性羧酸或磺酸，比如奎尼酸、或D-或L-酒石酸、D-或L-二鄰甲苯甲酰酒石酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-扁桃酸、或D-或L-樟腦酸，和光學(xué)活性醇，比如，2-莰醇，或者D-或L-(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明還涉及方法中的一些方式，依此，在方法的任何步驟中作為中間產(chǎn)物而得到的化合物被用為起始原料，其它步驟繼續(xù)進(jìn)行，或者起始原料被以鹽的形式采用，或者，特別是起始原料在反應(yīng)的條件下被形成。
本發(fā)明還涉及了特別是為制備本發(fā)明的化合物的新的起始原料，特別是可產(chǎn)生前述優(yōu)選的式I化合物的那組起始原料。還涉及了它們的制備過程，以及它們作為中間產(chǎn)物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及了含有作為活性成分的本發(fā)明化合物或其藥物上可接受鹽的藥物組合物，還涉及其制備方法。
含本發(fā)明化合物或藥物上可接受鹽的本發(fā)明藥物組合物對(duì)于溫血?jiǎng)游锸悄c道給藥，比如口服，也可直腸和非腸道給藥，組合物由藥理活性成分單獨(dú)組成，或者與藥物上可接受的載體共同組成、活性成分的每日劑量依賴于年齡、個(gè)體條件、而且依賴于給藥途徑。
新的藥用組合物的組成，如約10％到約80％，優(yōu)選為從約20％到約60％的活性成分。以腸道的或非腸道給藥的本發(fā)明藥物組合物是以每單位劑量形式給藥的，比如，以糖衣丸、片劑、膠囊、或栓劑、還有要瓿劑的單位劑量形式。它們用已知的本專業(yè)方法被制備、例如，借助于通常的混合?；?、調(diào)制、溶解或冷凍干燥程序。例如，口服給藥的藥物組合物可以按如下方法得到將活性成份與固化載體結(jié)合、任意地顆?；玫幕旌衔?，并且，產(chǎn)生混合物或顆粒、如需要或必要、在加入合適的賦形劑后，形成片劑、或糖衣丸心。
合適的載體特別是填充物，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如，磷酸三鈣，或磷酸氫鈣。還有粘合劑，例如淀粉糊，用例如谷物、小麥、稻米或土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮制得。如需要崩解劑，包括如上述淀粉，還有羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷、瓊酯、藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑特別是流動(dòng)(flow)試劑，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酯鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙烯甘醇，提供具有合適的、任意的腸包衣糖衣丸心，特別用的是濃縮的糖溶液，其中可含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化鈦，或在合適的有機(jī)溶劑中的包衣溶液，或在溶劑混合物中的包衣溶液、以制備腸衣，制備合適的纖維素溶液，如、鄰苯二甲酸乙酰纖維素，或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、染料或顏料可被加入糖衣丸包衣片中，例如，為了識(shí)別的目的，或指示不同劑量的活性成分。
其它口服給藥的藥物組合物是硬膠囊和軟密封膠囊，它由明膠和塑化劑，如甘油或山梨醇密封。硬脂囊含有顆粒形式的活性成分，例如帶有填充物的附加劑，填充物如乳糖、粘合劑如淀粉，和/或glidants，如滑石粉或硬脂酸鎂，如果需要，可加穩(wěn)定劑。軟膠囊的活性成分優(yōu)選為溶于或懸浮于穩(wěn)定的溶液中，穩(wěn)定的溶液如油脂，石蠟油或液態(tài)聚乙二醇，同樣也可以加穩(wěn)定劑。
適合于直腸給藥的藥物組合物如栓劑，是由活性成分與栓劑基礎(chǔ)物質(zhì)結(jié)合而組成的。合適的藥劑基礎(chǔ)物質(zhì)如天然或合成的甘油三酯、石蠟碳?xì)浠衔铩⒕垡叶蓟蚋呒?jí)鏈烷醇。石蠟碳?xì)浠铩⒕垡叶蓟蚋呒?jí)鏈烷醇。也可能用明膠直腸膠囊，它是活性成分與基礎(chǔ)物質(zhì)的結(jié)合物，合適的基礎(chǔ)物質(zhì)如液體甘油三酯，聚乙二醇或石蠟碳?xì)浠衔铩?br> 以合適的，特別是水溶形式的活性成份水溶液對(duì)于腸胃外給藥是合適的、如以水溶性鹽的形式。并且活性成分的懸浮液也是合適的，如相應(yīng)的油性注射懸浮劑。所用的為合適的親脂性溶劑或賦形劑，如油脂如芝麻油或合成的脂肪酸脂，例如油酸乙酯或甘油三酯。水溶性注射懸浮液含有粘度增強(qiáng)物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉，山梨醇，和/或葡聚糖，也可任意地加穩(wěn)定劑。
活性成分的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N類，年齡和個(gè)體條件，也取決于給藥途徑。在正常情況下，對(duì)于約75kg體重的病人口服給藥的每天劑量估計(jì)約為從約10mg到約500mg。
采用下述實(shí)施例說明本發(fā)明；溫度指攝氏度，壓力指毫巴。本發(fā)明4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-X-3a，6-二氮雜非那烯(diazaphenalenes)的環(huán)原子按下列方式定位
實(shí)施例13，3-二氫-6H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮將1.03g(6.86mmol)3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基胺溶于23ml(167.7mmol)草酸二乙酯中，于80℃和20毫巴壓力下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上旋轉(zhuǎn)所得溶液22小時(shí)。過濾所得的懸浮液，用乙醚洗滌殘留物并減壓60°下干燥。得到1.05g(5.14mmol＝75％)的標(biāo)題化合物，為棕色結(jié)晶；m.p.288℃，之后在200℃和0.13毫巴壓力下升華；1H-NMR(D6-DMSO，300 MHz)4.03(t，J＝4.8Hz，2H，H2C-N)；4.32(t，J＝5.0Hz，2H，H2C-O)；4.03(t，J＝4.8Hz，2H，H2C-N)；6.69-6.77(m，2H，H(芳香)C(4，6))；7.00-7.05(m，1H，H(芳香)C(5))；12.02(sbr，1H，HN)；13C-NMR(D6-DMSO，74MHz)40.35(H2C-N)；63.61(H2C-O)；108.08(HC)；110.66(HC)；114.06(C)；123.97(HC)；126.62(C)；143.88(C(1))；153.29(C＝O)；154.22(C＝O).實(shí)施例2按類似于實(shí)施例1的方法，得到下述式I化合物8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸；8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-氯-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3，4，5-三酮；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯；4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸；4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸；及8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺。實(shí)施例3按類似于實(shí)施例1的方法，也可制備下述式I化合物8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基-乙酸乙酯；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基-乙酸；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基-乙酸-N-苯基酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基-乙酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基-乙腈；8-溴-2(1H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮。
實(shí)施例48-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯在-10°用12ml發(fā)煙硝酸硝化溶于12ml濃硫酸中的4.58g(11mmol)的7-溴-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯，在0℃攪拌混合物過夜以完成反應(yīng)，將其傾入冰水中并用乙酸乙酯提取3次，用水、飽合碳酸氫鈉溶液和飽合氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，除去溶劑。將粗品的、硝化的中間產(chǎn)物溶于50ml丙酮中，并于0℃將其緩慢滴入在約10％鹽酸中的140ml 15％ TiCl3、75ml水和110ml丙酮的混合物中，并在0℃攪拌混合物18小時(shí)。濾出所得的白色沉淀，用大量的水洗至中性并在高真空60°下干燥。得到2.51g(6.52mmol)＝59％的8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯，米色粉末；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.25(t，3H)；2.69(dd，1H)；2.99(dd，1H)；3.26(dd，1H)；3.38(dd，1H)；4.11(q，2H)；5.70(m，1H)；7.11(d，1H)；7.22(d，1H)；11.78(sbr，1H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz，APT)15.2(CH3)；28.7(CH2)；36.6(CH2)；48.1(C)；62.2(CH2)；117.8(C)；117.9(CH)；121.2(C)；124.0(C)；126.5(CH)；127.9(C)；155.0(NC＝O)；155.6(NC＝O)；171.0(C＝O)；FD-MS284，286(M+)；analysisC43.98％(43.65)；H3.72％(3.40)；N7.13％(7.27)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.53.起始原料的制備如下所述a)3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯將8g(34mmol)(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-亞基)乙酸乙酯溶于50ml乙醇中，并加入0.5ml 0.1％乙醇的溴代甲酚綠色溶液和0.5ml 5NHCl/乙醇。在室溫下分四次加入2.14g(34mmol)氰基硼氫化鈉，并通過滴加HCl/乙醇保持反應(yīng)混合物酸性。室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)至反應(yīng)完全后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)涂去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、濃縮、在硅膠柱上純化(洗脫劑∶石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)。得到6.1g(25.6mmol)＝75％的(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]-噻嗪-3-基)-乙酸乙酯，黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.28(t，3H)；2.51-2.89(m，3H)；3.05(dd，1H)；4.07(m，1H)；4.17(q，2H)；4.60(sbr，1H，NH)；6.48(dd，1H)；6.62(m，1H)；6.85-7.02(m，2H)，13C-NMR(CDCl3，50MHz)15.3；31.4；41.6；48.4；61.8；116.7(2x)；119.1；126.9；128.6；142.1；172.8；FD-MS237(M+)；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.24.b)7-溴-3， 4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯將3.7g(20.6mmol)N-溴代丁二酰亞胺的45ml二甲基甲酰胺溶液在0°下滴加到4.9g(20.6mmol)(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯的45ml二甲基甲酰胺溶液中，并在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，在50°，高真空下?lián)]發(fā)溶劑，將所得的油溶于二氯甲烷中，用水和飽和氯化鈉洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，硅膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。得到6.3g(97％)7-溴-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基乙酸乙酯，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.28(t，3H)；2.54-2.84(m，3H)；3.00(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(q，2H)；4.68(sbr，1H，NH)；6.36(d，1H)；6.97(dd，1H)；7.11(d，1H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)15.2；31.1；41.5；48.3；61.9；110.3；117.9；118.4；129.6；130.6；141.1；172.7；FD-MS315，317(M+)；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.09.c)2-(7-溴-3-乙氧羰甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)2-氧代-乙酸乙酯2.8ml(25.27mmol)草酸單乙基酯氯化物在0°氬氣氣氛中加入6.66g(21.06mmol)(7-溴-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯和5.9ml(42.12mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中，混合物在室溫下被攪拌2小時(shí)，用40ml-二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉溶液、2N HCl、水洗滌，用飽和氯化鈉溶液再次洗滌、有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮、硅膠上色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝17∶3)。得到8.1g(19.5mmol)(96.4％)(7-溴-3-乙氧羰甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]-噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯，為桔黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)presumably mixture of rotamers1.10-1.30(2xt，3H)；2.55(dbr，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.49(ddbr，1H)；4.02-4.18(quart，m，4H)；5.49(m，1H)；6.89(d，1H)；7.18(dd，1H)；7.40(d，1H).FD-MS415，417(M+)；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)Rf＝0.28.
實(shí)施例58-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸將4.1g(10.64mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯與26.6ml 2N氫氧化鈉水溶液一起在180ml甲醇中于室溫下攪拌4小時(shí)，然后4用48ml 2N鹽酸酸化。濾出產(chǎn)生的沉淀，用大量的水洗成中性、高真空(60°)干燥。得到3.62g(10.12mmol)＝95％8-溴-4，5-二氧代-2，3，6，5，6-四氫-4H-1硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸，白色粉末，mp＞300°1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.55(dd，1H)；2.76(dd，1H)；3.27(m，2H)；5.48(m，1H)；7.06(d，1H)；7.22(d，1H)；12.11(sbr，1H)；12.59(sbr，1H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz，APT)28.0(CH2)；36.5(CH2)；46.9(C)；62.2(CH2)；115.6(C)；115.7(CH)；121.6(C)；123.4(C)；124.1(CH)；129.0(C)；154.1(NC＝O)；154.9(NC＝O)；172.4(C＝O)；FD-MS356，358(M+)；analysisC 40.69％(40.35)；H2.67％(2.54)；N7.88％(7.84).
實(shí)施例68-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸鈉鹽將5.6ml 0.1N碳酸氫鈉溶液加入到200mg(560mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，6，5，6-四氫-4H-1硫雜-3a，6-硫雜-非那烯-3-基-乙酸的40ml水的懸浮液中，混合物在回流下沸騰1小時(shí)，過濾，并且冷凍干燥。
實(shí)施例78-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸鉀鹽制備方法類似于實(shí)施例6。
實(shí)施例88-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸三乙銨鹽將200mg(560mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸的40ml 1N碳酸氫三乙銨懸浮液在60℃加熱一小時(shí)、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器/高真空下濃縮，從8ml水中冷凍干燥得到。
實(shí)施例92-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺在室溫，氬氣氣氛中將274μl(3mmol)苯胺加入714.4mg(2mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸，540.5mg(4mmol)，1-羥基苯并三唑和766.8mg(4mmol)N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸化物(EDC)的10ml二甲基甲酰胺溶液中，攪拌混合物24小時(shí)。將混合物傾入冰水中，過濾出沉淀。用大量的水洗滌，在高真空度下(60°)干燥。得到741.5mg(1.72mmol)＝86％的2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺，為棕色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)2.62(dd，1H)；2.90(dd，1H)；3.30(m，2H)；5.68(m，1H)；7.06(m，2H)；7.30(m，3H)；7.55(m，2H)；10.00(sbr，1H)；12.10(sbr，1H)；EI-MS433，431(M+)；313，311；299，297；analysiscontains 0.41％waterC50.00％(49.80)；H3.35％(3.30)；N9.49％(9.68).
實(shí)施例10用實(shí)施例9所描述的相類似的方法，以相應(yīng)的游離胺(一級(jí)、二級(jí)、苯胺)做為偶合物也可以制備下列酰胺2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；mp148-152°；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)2.27-2.85(m，approx.
2H)；3.10-3.40(m，approx.2H)；3.18(s，3H)；5.55(m，1H)；7.00-7.48(m，7H)；12.05(sbr，1H)；FD-MS445，447(M+)；analysisC49.69％(51.13)；H 3.78％(3.61)；N10.43％(9.41)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；產(chǎn)率92％，mp260-261°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.72(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.27(s，2H)；5.67(m，1H)；7.09(d，1H)；7.22(d，1H)；7.28(d，1H)；7.46(d，1H)；12.14(sbr，1H)12.26(sbr，1H)；FAB-MS439，414(M+)；analysisC39.03％(41.01)；H3.19％(2.52)；N12.00％(12.75)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-環(huán)丙基-甲基-乙酰胺；產(chǎn)率82％，mp250-253°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.12-0.14(m2H)；0.36-0.40(m，2H)；0.84-0.89(m，1H)；2.35-2.68(m，2H)；2.89-2.95(m，2H)；3.19-3.29(m，2H)；5.55(m，1H)；7.07(d，1H)；7.25(d，1H)；8.04-8.08(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS409，411(M+)；analysisC45.19％(46.84)；H4.00％(3.93)；N9.78％(10.24)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺、產(chǎn)率60％，mp180-185°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.34-0.39(m，2H)；0.55-0.61(m，2H)；0.84-0.89(m，1H)；2.29-2.61(m，approx.3H)；3.20(sbr，2H)；5.53(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.04(d，1H)12.01(sbr，1H)；FD-MS395，397(M+)；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁基酯；產(chǎn)率96％，mp149-154°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.92(d，9H)；1.40(d，9H)；2.80-2.92(m，1H)；3.13-3.20(m，2H)；4.01(dd，1H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.26(m，1H)；8.08(dd，1H)；12.09(sbr，1H)；FAB-MS527，529(M+＋1)；492，494(M-tBu)；analysisC50.19％(49.32)；H3.35％(5.36)；N7.36％(7.98)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.26；N-金剛烷-1-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰胺；mp210-215°；FD-MS489，491(M+)；analysisC53.51％(53.88)；H5.77％(4 93)；N10.00％(8.57).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N，N-二丁基-乙酰胺；產(chǎn)率77％；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.81-0.91(m，6H)；1.17-1.27(m，4H)；1.39-1.43(m，4H)；2.44-2.86(m，2H)；3.15-3.30(m，6H)；5.50(m，1H)；7.08(m，1H)；7.25(m，1H)；12.13(sbr，1H)；FAB-MS468，470(M+＋1)；analysisC 50.67％(51.28)；H5.44％(5.59)；N9.07％(8.97).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)乙酰胺；產(chǎn)率45％，mp305-307°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.17-1.89(m，6H)；2.18-3.30(m，6H)；4.38(m，1H)；5.53(m，1H)；7.07(m，1H)；7.25(m，1H)；7.77(m，1H)；7.97(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FAB-MS467，469(M+＋1)；analysisC50.26％(50.67)；H4.62％(4.48)；N9.86％(9.33)；N-烯丙基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；產(chǎn)率49％，mp150-153°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.42(dd，1H)；2.58(dd，1H)；3.21(d，2H)；3.69(m，2H)；5.03-5.15(m，2H)；5.56(m，1H)；5.74-5.84(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；7.77(m，1H)；8.16(t，1H)；12.11(sbr，1H)；EI-MS395，397(M+)；analysisC44.83％(45.47)；H3.69％(3.56)；N10.33％(10.60)；8-溴-3-[2-(2，3-二氫-引哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮；產(chǎn)率99％(米色結(jié)晶)，mp270-273°；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)3.00-3.62(m，approx.6H)；4.02(d，2H)；5.64(m，1H)；7.00-7.28(m，5H)；8.08(d，1H)；12.1(sbr，1H)；FD-MS457，459(M+)；analysisC51.20％(52.41)；H4.18％(3.52)；N10.20％(9.71)；8-溴-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮；產(chǎn)率89％，米色結(jié)晶，mp170-172°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.40-1.60(m，8H)；2.30-3.60(m，6H)；5.52(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS423，425(M+)；analysisC47.60％(48.12)；H4.36％(4.28)；N9.80％(9.90)；8-溴-3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-2-氧代-乙基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮；產(chǎn)率62％，(米色結(jié)晶)，mp193-195°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.08(m，3H)；2.62(m，2H)；3.21-3.72(m，approx.5H)；3.90-4.41(m，1H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS395，397(M+)；analysisC43.81％(45.47)；H3.77％(3.56)；N11.66％(11.60).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺；產(chǎn)率69％(米色結(jié)晶)；mp190-192°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.28-2.72(m，2H)；3.10-3.20(m，4H)；3.21(2xs，6H)；4.32(t，1H)；5.58(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.09(t，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS443，445(M+)；analysisC41.74％(43.25)；H4.06％(4.08)；N9.10％(9.46)；4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯；產(chǎn)率59％(米色結(jié)晶)；mp145-147°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.60-2.95(m，2H)；3.22(m，2H)；3.80(s，3H)；5.68(m，1H)；7.07(d，1H)；7.23(d，1H)；7.70(d，2H)；7.91(d，2H)；10.20(s，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS489，491(M+)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-乙酰胺；產(chǎn)率97％(米色結(jié)晶)；mp323-325°；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)1.62-1.73(m，4H)；2.60-2.95(m，6H)；3.22(m，2H)；5.65(m，1H)；6.90-7.30(m，5H)；9.25(s，1H)；12.15(sbr，1H)；FD-MS485，487(M+)；analysisC54.28％(54.33)；H4.18％(4.14)；N9.51％(8.64)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-呋喃-2-基-甲基-乙酰胺；產(chǎn)率82％(米色結(jié)晶)；mp202-203°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.20-2.71(m，2H)；3.21(m，2H)；4.23(m，2H)；5.68(m，1H)；6.22(d，1H)；6.39(d，1H)；7.07(d，1H)；7.22(d，1H)；7.58(d，1H)；8.48(t，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS435，437(M+)；analysisC46.31％(46.80)；H3.33％(3.23)；N9.66％(9.63).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；產(chǎn)率38％，棕色晶體；m.p.135-137℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.20-2.71(m，2H)；3.21(m，6H)；3.23(s，3H)；5.68(m，1H)；7.07(d，1H)；7.22(d，1H)；8.08(m，1H)；12.12(sbr，1H)；FD-MS413，415(M+)；analysisC42.96％(43.49)；H3.92％(3.89)；N10.01％(10.14).
實(shí)施例111-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-羧酸甲酯在室溫下氬氣氣氛中，將165.2mg(1090mmol)1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯氫氯化物加到259.6mg(727mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸、196.4mg(1454mmol)1-羥基苯并三唑、2.79mg(1454mmol)N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺氫氯化物(EDC)和153μl(1090mmol)三乙胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物攪拌48小時(shí)，混合物傾入酸化冰水中并濾出沉淀，用大量的水洗滌并在高真空(60°)干燥，得到220.3mg(485mmol)＝67％的1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]環(huán)丙烷羧酸甲酯，為棕色粉末；m.p.186-188℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.02(m，2H)；1.34(m，2H)；2.37-2.59(m，approx.3H)；3.21(sbr，2H)；3.58(s，3H)；5.54(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.65(s，1H)；12.11(sbr，1H)，F(xiàn)AR-MS454，456(M+)；analysisC44.95％(44.23)；H3.82％(3.55)；N9.24％(9.25).
實(shí)施例12按類似于實(shí)施例11的方法，還可以與作為偶合物的胺氫氯化物反應(yīng)得到下述酰胺N-金剛烷-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；產(chǎn)率91％；m.p.183-185℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.40-2.00(m，approx.15H)；2.74(m，1H)；3.19(m，2H)；3.82(m，1H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.26(d，1H)；7.84(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FAB-MS490，492(M+＋1).
analysisC53.58％(53.88)；H5.08％(4.93)；N8.67％(8.57)；N-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；產(chǎn)率88％；m.p.215-222℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.8-1.8(m，approx.7H)；2.00-2.40(m，approx.3H)；2.65(m，1H)；3.16(m，2H)；3.87(m，1H)；5.54(m，1H)；7.07(d，1H)；7.25(d，1H)；7.91(m，1H)；12.10(sbr，1H)；FAB-MS450，452(M+＋1)；analysisC45.56％(46.26)；H4.26％(4.10)；N11.88％(11.99)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-叔丁氧基-乙酰胺；產(chǎn)率29％；m.p.175-180℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.14(s，9H)；2.25-3.40(m，4H)；5 55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.27(m，1H)；10.45(sbr，1H)；12.11(sbr，1H)；FAB-MS428，430(M+＋1)；N-芐氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；產(chǎn)率93％；m.p.140-148℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.28-2.45(m，2H)；3.12-3.23(m，2H)；4.77(q，2H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；7.38(sbr，5H)；11.14(sbr，1H)；12.12(sbr，1H)；FAB-MS462，464(M+＋1)；analysisC 49.14％(49.36)；H3.77％(3.49)；N9.72％(9.09).
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺；產(chǎn)率73％；m.p.181-182℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.40(dd，1H)；2.68(dd，1H)；3.13(s，1H)；3.20(d，2H)；3.85(m，2H)；5.54(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.46(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FAB-MS394，396(M+＋1).
2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙二酸二甲酯；產(chǎn)率51％；棕色結(jié)晶；m.p.143-145℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.38(m，1H)；2.80(m，1H)；3.20(m，2H)；3.72(s，6H)；5.17(d，1H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；9.01(t，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS485，487(M+)；analysisC 40.68％(41.99)；H3.47％(3.32)；N8.64％(8.64).
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-氰基甲基-乙酰胺；產(chǎn)率54％；棕色結(jié)晶；m.P.212-214℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.40-2.50(m，1H)；2.70(m，1H)；3.20(m，2H)；3.72(s，6H)；4.13(d，1H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.75(t，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS394，396(M+)；3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸甲酯；產(chǎn)率43％；棕色結(jié)晶；m.p.240-242℃；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.25-2.75(m，approx.4H)；3.18(s，2H)；3.28(t，2H)；3.60(s，3H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.23(m，1H)；8.13(t，1H)；12.11(sbr，1H).FD-MS441，443(M+)；N-烯丙氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；產(chǎn)率77％；棕色結(jié)晶；m.p.162-165℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.23-2.40(m，2H)；3.18(m，2H)；4.23(m，2H)；5.25(2xd，2H)；5.57(m，1H)；5.90(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；11.09(sbr，1H)；12.11(sbr，1H)FD-MS411，413(M+)；analysisC43.53％(43.70)；H3.72％(3.42)；N10.47％(10.19)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲氧基-乙酰胺；產(chǎn)率90％；棕色結(jié)晶；m.p.182-185℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.23-2.40(m，2H)；3.19(m，2H)；3.58(s，3H)；5.57(m，1H)5.90(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；11.14(sbr，1H)；12.10(sbr.1H)；FD-MS385.387(M+)；analysisC39.03％(40.43)；H3.50％(3.13)；N10.24％(10.88)；實(shí)施例132-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯在60℃氬氣氣氛中，加熱754.5mg(2.11mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸、5906mg(2.32mmol)N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、705.3μl三乙胺和300.5μl鄰氨基苯甲酸甲酯的10ml二甲基甲酰胺溶液3小時(shí)，然后向其中加入590.6mg(2.32mmol)BOP-Cl(＝二(氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)和705.3μl三乙胺，并在60℃繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)和在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將混合物傾入酸化冰水中并過濾所得的沉淀，用大量水洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到987.2mg(2.01mmol)＝95％的2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯，棕色粉末；m.p.165-175℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.72-2.97(m，2H)；3.24-3.33(m，2H)；3.83(s，3H)；5.63(m，1H)；7.09(d，1H)；7.22(t，1H)；7.28(d，1H)；7.61(t，1H)；7.89(d，1H)；8.12(d，1H)；10.58(sbr，1H)12.13(sbr1H)；FAB-MS490，492(M+＋1)；analysisC46.98％(48.99)；H3.51％(3.29)；N8.70％(8.57).
實(shí)施例14按類似于實(shí)施例13的方法也可以制備得到3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丁-2-烯酸甲酯；產(chǎn)率47％，為棕色粉末；m.p.160-167℃；FD-MS453，455(M+)；analysisC45.38％(44.95)；H3.80％(3.55)；N9.35％(9.25).
實(shí)施例152-[2-(8-溴-4，5-二氧代2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸將5ml 2N氫氧化鈉溶液加到149mg(303.9mmol)2-[2-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯的80ml甲醇漿液中并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4.5小時(shí)。向其中加入8ml 2N鹽酸，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇并濾除所得的沉淀。用大量水洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到105mg(220mmol)＝73％的2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸，棕色粉末。m.p.205-212℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.72-2.97(m，2H)；3.23-3.33(m，2H)；5.63(m，1H)；7.09(d，1H)；7.17(t，1H)；7.27(d，1H)；7.60(t，1H)；7.86(d，1H)；8.39(d，1H)；11.21(sbr，1H)12.12(sbr，1H)；FD-MS475，477(M+)；analysisC45.04％(47.91)；H3.03％(2.96)；N8.35％(8.82).
實(shí)施例16按類似于實(shí)施例15的方法，也可制備下述化合物3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸；產(chǎn)率79％，為棕色粉末；m.p.284-286℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.25-2.75(m，約4H)；3.18-3.28(m，approx.4H)；5.59(m，1H)；7.07(d，1H)；7.23(d，1H)；8.08(t，1H)；12.15(sbr，2H)；FD-MS427，429(M+)；[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-乙酸；產(chǎn)率42％，為白色結(jié)晶；m.p.193-195℃；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.20-3.75(m，約6H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.18(t，0.5H)；8.67(d，0.5H)；12.13(sbr，1H).FD-MS413，415(M+)；實(shí)施例171-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-羧酸將10m 12N鹽酸溶液加到84.3mg(186mmol)1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3雜6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-羧酸甲酯的40ml二噁烷溶液中并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。向其中加入20ml鹽酸并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用大量水將所得的沉淀洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到53.2mg(121mmol)＝65％的1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-羧酸，棕色粉末。m.p.300-302℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.97(m，2H)；1.30(m，2H)；2.36-2.63(m，approx.3H)；3.21(sbr，2H)；5.52(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m1H)；8.55(s，1H)；12.09(sbr，1H)；12.36(sbr，1H)；FAB-MS440，442(M+).
實(shí)施例182-[2-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3二甲基-丁酸將2ml三氟乙酸加到113mg(214.6mmol)2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁基酯的5ml二氯甲烷溶液中并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑，將殘留物溶于1ml二甲基甲酰胺中并在50ml冰水中攪拌。濾出產(chǎn)物沉淀，用大量水洗滌并在高真空干燥(60°)，得到32.8mg(70mmol)＝33％的[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸，白色粉末。m.p.195-198℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)0.93(d，9H)；2.85-2.96(m，1H)；3.15-3.19(m，2H)；4.10(dd，1H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.26(m，1H)；8.10(dd，1H)12.12(sbr，1H)；12.55(sbr，1H)；FAB-MS470，472(M+＋1)；TLC(二氯乙烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.07.
實(shí)施例192，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯將201.4mg(563.9mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸、42.9mg(310.1mmol)K2CO3和98.3μg(676.6mmol)新戊酸氯代甲酯在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物傾入冰水中并在50℃略微濃縮，過濾沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并在高真空干燥(60°)，得到56.5mg(120mmol)＝21％的2，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯，白色粉末。m.p.163-167℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.07-1.24(m，9H)；2.65-2.93(m，2H)；3.20(m，2H)；5.48(m，1H)；5.70(m，2H)；7.06(d，1H)；7.25(d，1H)；12.14(sbr，1H)；FD-MS470，472(M+).
實(shí)施例20按類似于實(shí)施例19的方法，也可制備苯甲酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯；產(chǎn)率71％；m.p.140-148℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.65-2.98(m，2H)；3.20(m，2H)；5.52(m，1H)；5.96(m，2H)；7.07(d，1H)；7.24(m.1H)；7.57(m，2H)；7.70(m，1H)；8.00(m，2H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS490，492(M+)；分析C48.89％(48.89)；H3.23％(3.08)；N5.96％(5.70).
實(shí)施例21按類似于實(shí)施例9的方法，也可制備8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸甲氧羰基甲酯；產(chǎn)率56％，m.p.185-191℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.65-2.98(m，2H)；3.24(m，2H)；3.62(s，3H)；4.73(s，2H)；5.53(m，1H)；7.08(d1H)；7.26(d，1H)；12.13(sbr，1H)；FD-MS428，430(M+)；分析C 41.16％(41.97)；H.14％(3.05)；N7.69％(6.53).
實(shí)施例222-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺在螺紋彈管中將1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯于30ml 4N甲醇氨中的溶液在100℃加熱8小時(shí)，濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醇洗滌并在高真空干燥(60°)，得到370mg(1.04mmol)＝40％2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺；為灰色粉末；m.p.＞320℃；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.32-2.70(m，2H)；3.17-3.30(m，2H)；5.52(m，1H)；6.99(sbr)；7.06(d，1H)；7.24(d，1H)；7.45(sbr，1H)；11.58(sbr，1H)；FD-MS355，357(M+)；analysisC40.55％(40 46)；H3.19％(2.83)；N11.40％(11.80)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.07.
實(shí)施例238-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙腈在氬氣氣氛中，將396μl(4.32mmol)磷酰氯注射到加熱至90℃的770mg(2.16mmol)2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺的20ml二甲基甲酰胺溶液中，并攪拌混合物2小時(shí)。然后將混合物傾入冰水中并濾出沉淀的產(chǎn)物，用大量的水洗滌并在高真空干燥(60°)。在少量硅膠上過濾所得的中間體(亞胺氯化物)，用二氯甲烷洗滌，干燥，將其溶于30ml二噁烷中并在室溫用3.16ml 1N氫氧化鈉溶液水解2小時(shí)。再將混合物傾入冰水中并用少量鹽酸酸化。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌并在高真空干燥(60°)。得到421.5mg(1.25mmol)＝58％8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙腈，赭黃色粉末，m.p.235-250℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95-2.99(m，2H)；3.27(m，2H)；5.55(m，1H)；7.09(d，1H)；7.29(d，1H)；12.19(s，1H)；FD-MS337，339(M+).分析(含約1當(dāng)量水)C40.53％(42.62)；H2.67％(2.38)；N11.52％(12.43)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.11.
實(shí)施例248-溴-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮在氮?dú)鈿夥罩校?50℃加熱200mg(591mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙腈、115.3mg(1.774mmol)疊氮化鈉和122.1mg(887mmol)三乙胺氫氯化物的5ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液4小時(shí)。使混合物冷卻，然后傾入100ml冰水中，用鹽酸酸化并用乙酸乙酯提取2次，每次150ml。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑并在高真空干燥殘留物(60°)。將所得的油狀物溶于5ml二甲基甲酰胺中，通過在100ml酸化的冰水中攪拌沉淀出產(chǎn)物。用水洗滌沉淀并在高真空干燥。得到101.3mg(266.4mmol)＝45％8-溴-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮，棕色粉末；m.p.238-242℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)3.20-3.40(m，4H)；5.58(m，1H)；7.10(d，1H)；7.30(d，1H)；12.14(s，1H)16.20(sbr，1H)FD-MS380，382(M+).
實(shí)施例253(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯通過對(duì)外消旋物的HPL-色譜分離，可得到對(duì)映體純的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯，柱Chiracel OJ 10×50cm；己烷/乙醇＝7∶3；150ml/分鐘；約45巴；det.220nm.對(duì)映體純餾份的進(jìn)一步純化(除去鄰苯二甲酸酯)，采用的是快速色譜硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1；[α]D＝+104.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例4)；EI-MS384，386(M+)；分析C44.42％(43.65)；H3.73％(3.40)；N7.06％(7.27).
實(shí)施例263(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例25外消旋物分離的方法制備。[α]D＝-111.2°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例1)。
EI-MS384，386(M+)；C43.61％(43.65)；H3.59％(3.40)；N6.93％(7.27).
實(shí)施例273(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸按類似于實(shí)施例5的方法，從對(duì)映體純的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a-6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯制備；[α]D＝+94.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例2)；EI-MS356，358(M+)；C40.38％(40.35)；H3.15％(2.54)；N7.36％(7.84).
實(shí)施例283(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸按類似于實(shí)施例5的方法，從對(duì)映體純的3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯制備；[α]D＝-87.6°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例2)；E1-MS356，358(M+)；analysisC40.35％(40.35)；H3.09％(2.54)；N7.23％(7.84).
實(shí)施例292-(3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺按類似于實(shí)施例5的方法，從對(duì)映體純的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸制備；[α]D＝+128.0°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例5)；EI-MS431，433(M+)；C49.95％(50.01)；H3.64％(3.26)；N9.19％(9.72).
實(shí)施例302-(3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺按類似于實(shí)施例5的方法從對(duì)映體純的3(R)-8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸制備；[α]D＝-124.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)同外消旋物(實(shí)施例5)；EI-MS431，433(M+)；C49.96％(50.01)；H3.69％(3.26)；N9.36％(9.72).
實(shí)施例318-氯-2，3，5，6-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮按類似于實(shí)施例4的方法從(7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯制備。產(chǎn)率24％。在100℃將1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯的30ml冰乙酸和25ml 30％water2的溶液加熱18小時(shí)。將溶液濃縮到幾乎干燥并向其中加入300ml冰水。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗至中性并在高真空干燥(60°)。得到670mg(1.61mmol)＝62％的8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色粉末，m.p.＞330℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)3.20-3.23(m，2H)；4.25-4.29(m，2H)；6.93(d，1H)；7.12(d，1H)；12.11(sbr，1H)；EI-MS254，256(M+＋1)analysisC47.15％(47.16)；H2.77％(2.81)；N10.92％(11.00)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.32.起始原料的制備如下所述a)(7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4b)的方法從7-氯-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪(CAN106016-84-6)制備；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.14(t，3H)；3.21(t，2H)；4.03(t，2H)；4.16(quart，2H)；6.97(m，2H)；7.22(d，1H)；FD-MS285，287(M+；TLC(二氯甲烷/石油醚＝1∶1)Rf＝0.10
實(shí)施例328-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4的方法制備；產(chǎn)率33％；m.p.222-226℃；1H-NMR(CDCl3-200MHz)1.25(t，3H)；2.69(dd，1H)；3.00(dd，1H)；3.26(dd，1H)；3.93(dd，1H)；4.18(q，2H)；5.78(m，1H)；7.08(dd，1H)；7.12(dd，1H)；12.65(sbr，1H)；FD-MS340，342(M+)TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.56.起始原料的制備如下所述a)(7-氯-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4a的方法從(7-氯-4H-苯并[1，4]-3-亞基)乙酸乙酯制備；產(chǎn)率78％；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.28(t，3H)；2.57(dd，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.01(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(q，2H)；4.67(sbr，1H，NH)；6.40(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.98(dd，2H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)15.2；31.2；41.5；48.361.9；117 5，117.9；123.4；126.7；127.8；140.6；172.7；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.12.b)(7-氯-3-乙氧羰基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4c的方法制備；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)假定為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物1.09-1.25(2xt，3H)；2.56(m，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.48(ddbr，1H)；4.11(quart，4H)；5.49(m，1H)；6.94(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.25(d，1H)；FD-MS371，373(M+).TLC(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.21.
實(shí)施例338-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸按類似于實(shí)施例5的方法制備；產(chǎn)率82％；熔點(diǎn)＞300℃1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.56(dd，1H)；2.77(dd，1H)；3.28(m，2H)；5.50(m，1H)；6.95(d，1H)；7.15(d，1H)；12.13(sbr，1H)；12.58(sbr，1H)；FD-MS312，314(M+).
實(shí)施例342-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺按類似于實(shí)施例9的方法制備；產(chǎn)率64％；熔點(diǎn)＞300℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.62(dd，1H)；2.90(dd，1H)；3.28(m，2H)；5.67(m，1H)；6.96(d，1H)；7.04(m，1H)；7.17(d，1H)；7.30(m，2H)；7.55(d，2H)；10.04(s，1H)；12.15(sbr，1H).FD-MS387，389(M+)；C55.61％(55.74)；H3.90％(3.64)；N10.94％(10.83).
實(shí)施例358-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯在100℃將1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯的30ml冰乙酸和25ml 30％water2的溶液加熱18小時(shí)。將溶液濃縮到幾乎干燥并向其中加入300ml冰水。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗至中性并在高真空干燥(60°)。得到670mg(1.61mmol)＝62％的8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色粉末，m.p.257-261℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.20(t，3H)；2.68-2.90(m，1H)；3.08-3.25(m，1H)；4.05(m，2H)；4.11(q，2H)；5.62(m，1H)；7.50(d，1H)；7.73(d，1H)；12.50(sbr，1H)；FD-MS416，418(M+)；analysisC38.51％(40.30)；H3.09％(3.14)；N6.84％(6.71)；TLC(二氯甲烷/己烷/甲醇＝6∶3∶1)Rf＝0.21.
實(shí)施例368-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H-4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸按類似于實(shí)施例5的方法制備；產(chǎn)率83％；熔點(diǎn)281-284℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.50(dd，1H)；3.18(dd，1H)；4.05(m，2H)；5.58(m，1H)；7.50(d，1H)；7.72(d，1H)；12.50(sbr，2H)；FD-MS388，390(M+)；C37.26％(37.03)；H2.49％(2.33)；N7.19％(7.20).
實(shí)施例372-(8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺按類似于實(shí)施例5的方法制備；產(chǎn)率88％；熔點(diǎn)185-190℃；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)2.75-2.90(m，1H)；3.15-3.25(m，1H)；4.05(m，2H)；5.80(m，1H)；7.08(m，1H)；730(m，2H)；7.56(m，3H)；7.77(m，1H)；10.09(s，1H)；12.50(sbr，1H)；FD-MS463，465(M+)；C46.48％(46.56)；H3.47％(3.04)；N9.87％(9.05)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.20實(shí)施例388-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯使4.2g(15.51mmol)5-氨基-7-氯-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯的52ml草酸二乙酯溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于80℃和60毫巴壓力下旋轉(zhuǎn)18小時(shí)。將所得的固體懸浮于Et2O中，過濾，用250mlEt2O洗滌并在高真空干燥(80°)，得到3.35g(10.31mmol)＝66％的8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色結(jié)晶，m.p.265℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)1.16(t，3H)；2.62(m，2H)；4.07(q，2H)；4.12(m，1H)；4.48(d，1H)；4.97(m，1H)；6.79(d，1H)；6.88(d，1H)；12.14(sbr，1H)；FD-MS324，326(M+).起始原料的制備如下所述a)2-(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯將30g(194.6mmol)2-羥基-6-硝基苯胺和26.5ml 4-氯-乙酰基乙酸乙酯在130ml苯中的混合物在水分離器中煮沸12小時(shí)。除去溶劑，棕色半結(jié)晶的殘留物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。得到49.7g(165.3mmol)＝85％(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯，熒光-橙色結(jié)晶；m.p.90-91℃；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.24(t，3H)；3.09(d，1H)；3.28(d，1H)；3.92(dd，2H)；4.19(q，2H)；6.63(t，1H)；6.82(d，1H)；7.09(sbr，1H，NH)；7.48(d，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)14.5；41.6；48.1；62.1；100.6；112.2；116.4；118.7；135.8；151.5；169.2；FD-MS300，302(M+)；TLC石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.23.b)2-(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯將45g(149.7mmol)2-(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯和249(179.6mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的500ml二甲基甲酰胺溶液在60℃加熱18小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上/高真空濃縮溶液，并將棕-橙色殘留物溶于二氯甲烷，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌二次，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮(50°)，得到58.2g(＞100％)的2-(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯，為紅-橙色油狀物，根據(jù)NMR知為純品。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.26(t，3H)；3.18(AB-syst，2H)；3.90(dd，1H)4.18(q，2H)；6.69(dd，1H)；7.12(sbr，1H，NH)；7.48(d，1H)；TLC(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.27.c)(7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基)-乙酸乙酯在0-5℃將30g(89.51mmol)(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯的150ml THF溶液滴加到4.7g(107.4mmol)氫化鈉(以55％油懸浮液的形式)的150ml THF懸浮液中。攪拌混合物30分鐘，然后加熱至室溫并攪拌1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑(50°)并將半結(jié)晶黑色油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(二氯甲烷/己烷＝7∶3)。用乙醚/己烷結(jié)晶后，得到20.3g(68mmol)(76％)(7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基)-乙酸乙酯，橙色結(jié)晶；m.p.162-163℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.33(t，3H)；4.28(q，2H)；4.67(d，2H)；4.98(s，1H)；7.18(dd，1H)；7.89(d，1H)；12.27(sbr，1H)；TLC(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.40.d)5-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基-乙酸乙酯在室溫和常壓下將在300ml乙醇中的7.0g(23.44mmol)7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基-乙酸乙酯用2g阮內(nèi)鎳氫化6小時(shí)。過濾并濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(二氯甲烷/己烷＝7∶3)。用乙醇/己烷結(jié)晶后，得到5.67g(21.1mmol)(90％)5-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基-乙酸乙酯，粉色細(xì)針狀晶體；m.P.158-159℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.28(t，3H)；3.55(sbr，2H，NH2)；4.17(q，2H)；4.51(s，2H)；4.72(s，1H)；6.42(d，1H)；6.45(d，1H)；9.95(sbr，1H，NH)；FD-MS268，270(M+)；TLC(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.21.e)5-氨基-7-氯-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4a的方法制備；產(chǎn)率94％，黃色油狀物；1H-NMR(CDCl3，300MHz).1.27(t，3H)；2.55(d，2H)；3 38(sbr，3H，NH，NH2)；3.89-3.95(m，2H)；4.14-4.23(m，3H)；4.17(q，2H)；6.33(dd，1H)；6.38(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)14.7；37.2；47.3；61.4；68.8；108.8；109.5；119.7；125.0；137.2；145.8；171.9；TLC(二氯甲烷)Rf＝0.13
實(shí)施例398-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸按類似于實(shí)施例5的方法制備；產(chǎn)率98％，灰白色結(jié)晶；熔點(diǎn)236-2400℃；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)2.52(t，3H)；4.12(dd，1H)；4.50(d，2H)；4.94(td，1H)；6.83(d，1H)；6.88(d，1H)；12.13(s，1H)；12.65(sbr，1H)；FD-MS296，298(M+)；C44.31％(46.36)；H3.43％(3.43)；N8.57％(9.01)；Cl4.56％(4.58).
實(shí)施例408-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸鈉按類似于實(shí)施例2a的方法制備。
實(shí)施例412-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺按類似于實(shí)施例9的方法制備；產(chǎn)率93％，淺灰色結(jié)晶；m.p.263-265℃。1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)2.60-2.73(m，2H)；4.15(dd，1H)；4.50(d，2H)；5.10(m，1H)；6.82(d，1H)；6.88(d，1H)；7.05(t，1H)；7.30(t，2H)；7.55(d，2H)；10.05(s，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS371，373(M+)；C55.11％(58.15)；H4.03％(3.80)；N11.11％(11.30)；Cl9.94％(9.54).
實(shí)施例42按類似于實(shí)施例41的方法還可以制備2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；產(chǎn)率82％，灰色結(jié)晶；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.32(d，2H)；3.15(s，3H)；4.07(d，1H)；4 45(d，1H)；4.97(m，1H)；6.70(d，1H)；6.78(d，1H)；7.28-7.45(m，5H)；FD-MS385，387(M+)；analysisC58.08％(59.15)；H4.34％(4.18)；N12.00％(10.89)；TLC(二氯甲烷/甲醇/NH3＝700∶50∶1)Rf＝0.37.
實(shí)施例43N-金剛烷-1-基-2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酰胺按類似于實(shí)施例9的方法制備；灰色粉末；m.p.235-238℃；1H-NMR(d3-DMSO200MHz)1.60-2.05(m，15H)；2.32-2.46(m，2H)；4.10(dd，1H)；4.38(d，1H)；4.11(q，2H)；4.97(m，1H)；6.78(d，1H)；6.88(d，1H)；7.50(sbr，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS429，431(M+).
實(shí)施例442-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N，N-二(2-羥基乙基)乙酰胺按類似于實(shí)施例9的方法制備；產(chǎn)率15％，白色結(jié)晶；m.p.220-222℃；1H-NMR(d3-DMSO 300MHz)1.60-1.82(m，2H)；3.42(m，61)；4.12(d，1H)；4.25(d，1H)；4.72(dbr，2H)；4.97(d，1H)；6.80(d，1H)；6.88(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS383，385(M+)實(shí)施例452.3-二氫-6H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5二酮按類似于實(shí)施例38的方法制備；產(chǎn)率75％，黃色結(jié)晶；m.p.291℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)4.03(t，2H)；4.32(t，2H，)；4.03(t，2H)；6.69-6.77(m，2H)；7.00-7.05(m，1H)；12.02(s br，1H，HN)；13C-NMR(d6-DMSO，74MHz)40.35；63.61；108.08；110.66；114.06；123.97；126.62；143.88；153.29；154.22；FD-MS204(M+)；C58.68％(58.82)；H4.04％(3.95)；N13.33％(13.72).
實(shí)施例464，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例38的方法制備；產(chǎn)率79％，白色結(jié)晶；m.p.256-257℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)；1.71(t，3H)；2.66(m，2H)；4.09(q，2H)；4.15(m，1H)；4.48(d，1H)；5.00(tbr，1H)；6.74-6.83(m，2H)；7.07(t，1H)；12.08(sbr，1H)；13C-NMR(d6-DMSO，50MHz)14.1；33.9；46.7；60.8；66.1；108.5；110.7；113.3；124.1；126.8；143.3；153.0；154.2；170.2；EI-MS290(M+)；C57.79％(57.93)；H5.03％(4.86)；N9.70％(9.65).起始原料的制備如下所述a)5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例37c的方法制備；產(chǎn)率97％，黃色結(jié)晶；m.p.142℃；1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.33(t，3H)；4.28(q，2H)；4.66(s，2H)；4 94(s，1H)；7.16(t，1H)；7.19(d，1H)；7.89(dd，1H)；12.25(sbr，1H)；FD-MS264(M+)；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.43b)5-氨基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯在常壓、室溫至50℃溫度范圍內(nèi)、于50ml乙醇中用0.2g10％Pd/C氫化1.0g(3.78mmol)5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亞基-乙酸乙酯50小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)，得到753mg(3.19mmol)＝84％5-氨基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯，橙色油狀物；1H-NMR(CDCl3-200MHz)1.25(t，3H)；2.55(d，2H)；3.40(sbr，3H)；3.80-3.97(m，2H)；4.05-4.15(m，1H)；4.18(q，2H)；6.31-6.40(m，2H)；6 60(t，1H)；FD-MS236(M+)；TLC(乙酸乙酯/石油醚＝7∶3)Rf＝0.17.
實(shí)施例477，9-二溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯采用2當(dāng)量的N-溴代琥珀酰亞胺，按類似于實(shí)施例4b的方法制備。產(chǎn)率92％，白色結(jié)晶；m.p.285-290℃；1H-NMR(d3-DMSO 300MHz)1.18(t，3H)；2.61(d，2H)；4.08(q，2H)；4.15(d，1H)；4.60(d，1H)；5.02(m，1H)；7.68(s，1H)；11.28(sbr，1H)；FD-MS446，448，450(M+).
實(shí)施例488-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氫雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例38的方法制備。產(chǎn)率15％，灰色結(jié)晶；m.p.222-227℃；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)1.17(t，3H)；2.62(m，2H)；4.08(q，2H)；4.12(m，1H)；4.50(d，1H)；4.97(m，1H)；6.95(d，1H)；7.00(d，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS368，370(M+).起始原料的制備如下所述a)5-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯在0-5℃將1.0g(3.33mmol)(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氫-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯的5ml THF溶液滴加到55％氫化鈉的5ml THF懸浮液中。在0℃攪拌混合物15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后向其中加入2.1g(33.26mmol)氰基硼氫化鈉并將混合物冷卻到0℃，向其中滴加15ml 5N鹽酸乙醇。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物并將殘留物溶于二氯甲烷中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮，橙色粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜純化，得到389mg(1.46mmol)＝44％的5-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯；橙色油狀物；1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.28(t，3H)；2.63(m，2H)；3.96-4.20(m，3H)；4.21(q，2H)；6.56(t，1H)；7.00(d，1H)；7.78(d，1H)；8.21(sbr，1H，NH)；FD-MS266(M+)；TLC(二氯甲烷/己烷＝8∶2)Rf＝0.28.b)7-溴-5-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4b的方法制備；產(chǎn)率53％，橙色油狀物；1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.29(t，3H)；2.61(d，2H)；3.98-4.20(m，3H)；4.21(q，2H)；7.10(d，1H)；7.92(d，1H)；8.26(sbr，1H，NH)；TLC(二氯甲烷/己烷＝8∶2)Rf＝0.38c)5-氨基-7-溴-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯將811mg(3.6mmol)氯化錫(II)二水合物加到248mg(0.72mmol)(7-溴-5-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基)-乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中，并在80℃攪拌混合物5小時(shí)。除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中并用水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。得到225mg(5-氨基-7-溴-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基)-乙酸乙酯，為棕色油狀物，它可不經(jīng)純化進(jìn)一步使用。實(shí)施例498-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸丁酯在水分離器中，將約100ml CCl4，1.02ml(11.12mmol)1-丁醇和27.1μl濃硫酸中的3.0g(10.11mmol)8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸加熱回流過夜，再加入15ml 1-丁醇和100μl濃硫酸并加熱混合物6小時(shí)。除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷中并用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑并用二氯甲烷/石油醚結(jié)晶殘留物。得到2.59g(7.34mmol)＝73％的8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸丁酯，棕灰色結(jié)晶；1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)0.87(t，3H)；1.30(m，2H)；1.50(m，2H)；2.65(m，2H)；4.00(t，2H)；4.1 5(dd，1H)；4.50(dbr，1H)；4.97(t(m)，1H)；6.81(d，1H)；6.88(d，1H)；12.15(sbr，1H)；FD-MS352，354(M+)；TLC(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.33.
實(shí)施例508-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸丁酯按類似于實(shí)施例4的方法制備。起始原料的制備如下所述a)(7-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯以(7-甲基-4H-苯并[1，4]嗪嗪-3-亞基)-乙酸乙酯為起始原料，按類似于實(shí)施例4a的方法制備。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.28(t，3H)；2.57(dd，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.01(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(q，2H)；4.67(sbr，1H，NH)；6.40(d，1H)；6.84(dd，1H)；6 98(dd，2H)；TLC(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.12.b)2-(7-甲基-3-乙氧基羰基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-2-氧代-乙酸乙酯按類似于實(shí)施例4c的方法制備。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)假定為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物1.09-1.25(2xt，3H)；2.56(m，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.48(ddbr，1H)；4.11(quart，4H)；5.49(m，1H)；6.94(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.25(d，1H)；FD-MS371，373(M+)；TLC(己烷/乙酸乙醇＝4∶1)Rf＝0.21.
實(shí)施例52按類似于實(shí)施例4-48的方法還可制備8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸實(shí)施例53按類似于實(shí)施例1-52所述的方法，也可制備下述化合物2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-乙氧基-乙酰胺，熔點(diǎn)202-204℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-羥基-乙酰胺，熔點(diǎn)220-221℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺，熔點(diǎn)270-271℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，熔點(diǎn)201-202℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-乙酸乙酯，熔點(diǎn)200-201℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-丙酸甲酯，熔點(diǎn)283-285℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，3，4，5，6-五氟芐氧基)-乙酰胺，熔點(diǎn)147-148℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯氧基-乙酰胺，熔點(diǎn)192-193℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-乙酰胺，熔點(diǎn)300-301℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯，熔點(diǎn)94-95℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸，熔點(diǎn)＞300℃；4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]苯甲酸，熔點(diǎn)298-300℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)192-198℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)142-162℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)163-170℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)137-145℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-乙酰胺，熔點(diǎn)104-120℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)240-246℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)198-205℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)120-128℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)98-110℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，熔點(diǎn)130-138℃；8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜非那烯-3-基)-N-(叔丁氧基)-乙酰胺，熔點(diǎn)＞250℃；實(shí)施例54每片含50mg活性組分的片劑的制備如下，活性組分例如8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸或其鹽組合物(10000片)活性組分 500.0g乳糖 500.0g土豆淀粉 352.0g明膠 8.0g滑石60.0g硬脂酸鎂10.0g二氧化硅(高分散的) 20.0g乙醇適量將活性組分與乳糖和292g土豆淀粉混合，用明膠的乙醇溶液使之潤(rùn)濕并過篩成粒。干燥后，混入其余的土豆淀粉、硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅，并壓制混合物形成每片重145.0mg且含50mg活性組分的片劑；如果需要，片劑可帶有分切口以適合用作更小的劑量。
實(shí)施例55在加熱和無菌條件下，使含20％環(huán)糊精作為增溶劑、含3mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸或其鹽，如鈉鹽作為活性組分的經(jīng)無菌-過濾的明膠水溶液，與含苯酚作為防腐劑的無菌明膠溶液混合，1.0ml的上述組合物的組成如下活性組分 3mg明膠 150.0mg苯酚4.7mg含20％環(huán)糊精作為增溶劑的蒸餾水 1.0ml
實(shí)施例56制備注射用無菌干物質(zhì)，其中含5mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸或其鹽如鈉鹽，包括將5mg作為活性組分的上述實(shí)施例所述式(I)化合物之一溶于含20mg甘露糖醇和作為增溶劑的20％環(huán)糊精的1ml水溶液中。無菌過濾溶液，并且在無菌條件下裝入2ml安瓿中，冰凍并冷凍干燥。在使用前，將凍干物溶于1ml蒸餾水或1ml生理鹽水中。所得溶液可靜脈或肌肉內(nèi)給藥。這個(gè)制劑也可裝入可隨時(shí)使用的雙管一次性使用的注射器中。
實(shí)施例57制備10000片薄膜涂布片劑，每片含100mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸或其鹽如鈉鹽，所述制劑方法如下活性組分 1000g玉米淀粉 680g膠體硅酸 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉鈉 250g水適量使作為活性組分的上述實(shí)施例所述式(I)化合物之一、50g玉米淀粉和膠體硅酸的混合物，與含250玉米淀粉的淀粉膏和2.2kg軟化水形成的玉米糊加工成濕料塊。用力使該物料通過3mm大小的篩并在流化床上于45℃干燥30分鐘。然后將干燥的顆粒壓過1mm大小的篩，與事先過篩(1mm篩)的330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物混合，并壓制成兩面微凸的片劑。
實(shí)施例58按類似于實(shí)施例54-57所述的方法，還可制備含任意一種實(shí)施例1-53所述其它化合物的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種新的通式I的氧雜或硫雜-脂族橋連喹喔啉-2，3-二酮或其鹽 其中A1是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，＞C＝O(Ib)基團(tuán)，或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基團(tuán)，A3是氧，任意氧化的硫基或基團(tuán)＞C(＝O)(Ic)，A4是低級(jí)亞烷基A5是低級(jí)亞烷基或直接連鍵n是0或1R1和R2各自獨(dú)立是氫、未取代的或低級(jí)烷基-和/或低級(jí)烷酰基-取代的氨基、硝基、低級(jí)烷?；?、游離的或醚化的或酯化的羥基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基、游離或酯化的或酰胺化的羧基、游離或酯化的膦?；?-四唑基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中A1是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)或＞C＝O(Ib)基團(tuán)，A3是氧或任意氧化的硫基，A4是低級(jí)亞烷基，n是0或1R1和R2各自獨(dú)立表示氫、未取代的或低級(jí)烷基-和/或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基、游離的羥基或被低級(jí)鏈烷醇醚化的羥基、任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素，R3是氫、羥基或未取代的或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基，及R4是氫、氰基、四唑基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基，如其中各基團(tuán)定義如下的化合物或其鹽，其中A1是式＞CH-A4-R4(Ia)基團(tuán)，A2是低級(jí)亞烷基，A3是氧，任意氧化的硫基或羰基，A4是低級(jí)亞烷基，R1和R2各自獨(dú)立表示氫、未取代的或低級(jí)烷基-和/或低級(jí)鏈烷?；?取代的氨基、游離羥基或被低級(jí)鏈烷醇醚化的羥基、任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素。R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基或游離的或酯化的或酰胺化的羧基，
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中A1是亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低級(jí)亞烷基，A3是氧，硫基，亞硫酰基，磺?；螋驶?，或A2是羰基，和A3是氧，硫基，亞硫?；蚧酋；?，A4是低級(jí)亞烷基n是0或1R1和R2各自獨(dú)立是氫、氨基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烷酰基氨基、二-低級(jí)烷氨基、N-低級(jí)烷?；?N-低級(jí)烷氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)烷基、多鹵代低級(jí)烷基或鹵素，R3是氫，及R4是氫、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、未取代的或低級(jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基或低級(jí)烷基氨基甲?；?、未取代的或低級(jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲?；蚨?低級(jí)烷基氨基甲酰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其鹽，其中A1是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，＞C＝O(Ib)基團(tuán)或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基，A3是氧，硫基，亞硫?；蚧酋；颍綜(＝O)(Ib)基，A4是低級(jí)亞烷基A5是低級(jí)亞烷基或直接連鍵n是0或1R1和R2各自獨(dú)立是氫、氨基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烷?；被?、二-低級(jí)烷氨基、N-低級(jí)鏈烷?；?N-低級(jí)烷基-氨基、硝基、低級(jí)烷?；?、羥基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)炔氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；?、氰基、低級(jí)烷基、多鹵代低級(jí)烷基或鹵素，R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基，羧基-低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷氧基羰基、未取代的或低級(jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素-和或三氟甲基-取代的苯氧基羰基、苯甲酰氧基-低級(jí)烷氧基羰基或苯基-低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)鏈烯基氨基甲?；⒍?低級(jí)烷基氨基甲?；?、二-低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基氨基甲?；?、氨基-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)烷基氨基甲?；被?低級(jí)烷基氨基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；?、2-氧代咪唑烷-1-基-低級(jí)亞烷基氨基甲?；?、氧雜-低級(jí)亞烷基氨基-低級(jí)烷基氨基甲?；?、3-7元環(huán)烷基氨基甲?；?-7元羧基環(huán)烷基氨基甲?；?、3-7元低級(jí)烷氧基羰基環(huán)烷基氨基甲?；?，3-7元環(huán)烷基-低級(jí)烷基氨基甲酰基、3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；⒌ぐ被驶?、2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；?、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌嗪基羰基、N′-低級(jí)烷基哌嗪羰基、未取代的或低級(jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；⑽慈〈幕虻图?jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素-、硝基-、羧基-、低級(jí)烷氧基羰基-、苯基-、苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；騈-低級(jí)烷基-N-苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲?；?、5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；?、N-2，3-二氫化茚基氨基甲?；⑦秽?2-基-氨基甲?；?、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲?；-苯并噻唑-2-基氨基甲?；⑦秽?2-基甲基氨基甲?；⑧绶?2-基甲基氨基甲?；蜞邕?2-基甲基氨基甲?；?，N-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，單一或二羥基-低級(jí)烷基氨基甲酰基、單一或二-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基氨基甲?；⒍帑u代低級(jí)烷基氨基甲?；?、羧基-低級(jí)烷基氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基氨基甲酰基、二羧基-低級(jí)烷基氨基甲酰基、二-低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷基氨基甲?；⑶杌?低級(jí)烷基氨基甲?；Ⅳ然?低級(jí)鏈烯基氨基甲?；虻图?jí)烷氧基羰基-低級(jí)鏈烯基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲?；?、N-低級(jí)烷氧基氨基甲酰基、N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基甲酰基、N-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲酰基或未取代的或低級(jí)烷基-、低級(jí)烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-低級(jí)烷氧基氨基甲酰基或N-苯基-低級(jí)鏈烯氧基氨基甲?；㈧Ⅴ；?、低級(jí)烷基膦?；⒍?低級(jí)烷基膦?；蛉?低級(jí)烷基膦?；?-四唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中A1是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基或式CH-A4-R4(Ia)基，或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基，A3是氧，硫基、亞硫酰基或磺?；?，A4是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基A5是C1-C4亞烷基或直接連鍵n是0或1R1和R2各自獨(dú)立為氫、氨基、N-C1-C4烷氨基、N-C1-C7烷?；被?，N，N-二-C1-C4烷基氨基、N-C1-C7烷?；?N-C1-C4烷氨基、硝基、N-C1-C4烷酰基、新戊?；⒘u基、N-C1-C4-烷酰氧基、新戊酰氧基、C1-C4烷氧基、C3-C4鏈烯氧基、C3-C4炔氧基、羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；?、氰基、C1-C4烷基、鹵素或三氟甲基或鹵素，R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基、羧基、C1-C7烷氧基羰基、羧基-C1-C4烷氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧羰基、N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧羰基、新戊酰氧基-甲氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基羰基、苯甲酰氧基-C1-C4烷氧基羰基或苯基-C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、C2-C4鏈烯基氨基甲?；，N-二-C1-C4烷基氨基甲?；3-C7環(huán)烷基氨基甲?；Ⅳ然?C3-C7環(huán)烷基氨基甲?；1-C4烷氧基羰基-C3-C7-環(huán)烷基氨基甲?；?、3-7元N-(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4烷基氨基甲?；?、3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；?、氮丙啶羰基、2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；?、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌嗪基羰基、N′-C1-C4烷基哌嗪基羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲?；⑽慈〈幕駽1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-，三氟甲基-，氨基-，C1-C4烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-C1-C4烷基-N-苯基氨基甲?；粱被柞；?，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；琋-2，3-二氫化茚基氨基甲?；?、呋喃-2-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲?；⑧邕?2-基氨基甲?；?、N-苯并噻唑-2-基氨基甲?；秽?2-基甲基氨基甲?；⑧绶?2-基甲基氨基甲?；蜞邕?2-基甲基氨甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲?；琋-(羥基-C2-C4烷基)氨基甲?；琋，N-二(羥基-C2-C4-烷基)氨基甲?；?，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氨基甲酰基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；Ⅳ然?C1-C4烷基氨基甲?；?、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氨基甲酰基、多鹵代C2-C4烷氨基甲?；?、二羧基-C1-C4烷氨基甲?；?、二-C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氨基甲酰基，氰基-C1-C4烷基氨基甲酰基、羧基-C2-C4鏈烯基氨基甲酰基，C1-C4烷氧羰基-C2-C4鏈烯基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；琋-C1-C4烷氧基氨基甲?；?、N-C2-C4鏈烯氧基氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲?；?，N-苯基-C1-C4-烷氧基氨基甲?；騈-苯基-C2-C4-鏈烯氧基氨基甲?；Ⅴ；珻1-C4烷基膦?；?，二-C1-C4烷基膦酰基，三-C1-C4烷基膦酰基或5-四唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物或其鹽，其中A1是亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基，A3是氧、硫基、亞硫酰基或磺?；珹4是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基，n是0或1R1和R2各自獨(dú)立是氫、氨基、N-C1-C7烷氨基，N-C1-C7烷?；被?、新戊?；被，N-二-C1-C7烷基氨基、羥基、C1-C7烷氧基、C3-C4鏈烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C7烷基、三氟甲基或鹵素，R3是氫或羥基，及R4是氫、羧基、C1-C7烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷氧羰基，氨基甲?；?、四唑基、氰基、C1-C4烷氨基甲?；?、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯氨基甲?；騈，N-二-C1-C7烷氨基甲?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中殘基A1和A2中的一個(gè)是式＞CH-A4-R4(Ia)基，且另一個(gè)是直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，A3是氧，硫基，亞硫?；蚧酋；珹4是直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，n是0R1和R2各自獨(dú)立為氫，硝基，N-C1-C4鏈烷酰基，新戊酰基，羥基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；⑶杌?、C1-C4烷基、鹵素、三氟甲基或鹵素，R3是氫，及R4是氫，羧基，C1-C7烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4-烷氧羰基，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-，和/或三氟甲基-取代的苯氧羰基、苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基或苯基-C1-C4烷氧羰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷氨基甲?；?、C2-C4鏈烯基氨基甲酰基、N，N-二-C1-C4烷氨基甲?；?、C3-C7環(huán)烷基氨基甲?；?、C1-C4烷氧羰基-C3-C7環(huán)烷基氨基甲酰基、3-7元N-(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4烷基氨基甲?；?、3-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲酰基、氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氫吲哚-1-基氨基甲?；?、吡咯烷子基氨基羰基、哌啶子基羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲?；?，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基、鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，例如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；騈-C1-C4烷基-N-苯基-氨基甲酰基、萘基氨基甲?；?，6，7，8-四氫化萘基氨基甲?；⑦秽?2-基氨基甲?；?，噻吩-2-基氨基甲?；?，噻唑-2-基氨基甲?；?，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲?；蜞邕?2-基甲基氨基甲?；珻1-C4烷氧基-C1-C4烷氨基甲?；?C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲?；?，羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基氨基甲?；?、二-羧基-C1-C4烷基氨基甲?；?、二-C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氨基甲?；?，C1-C4烷氧基羰基-C2-C4鏈烯基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基、N-C2-C4鏈烯氧基氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲?；?，N-苯基-C2-C4鏈烯氧基氨基甲酰基、膦?；?-四唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物或其鹽，其中A1是亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是式＞CH-A4-R4(Ia)基，或者，當(dāng)A1是式＞CH-A4-R4(Ia)時(shí)，A2是直鏈或支鏈C1-4亞烷基，A3是氧，硫基，亞硫?；蚧酋；珹4是直鏈或支鏈C1-C4亞烷基，n是0R1和R2各自獨(dú)立為氫、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，R3是氫或羥基，及R4是氫、羧基、C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷氧羰基，氨基甲?；?，C1-C4烷基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲?；?，N，N-二-C1-C4烷氨基甲?；?-四唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中殘基A1和A2基中之一是式＞CH-A4-R4(Ia)基，另一是亞甲基，A3是硫基，A4是亞甲基n是0R1和R2各自獨(dú)立為氫、C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，R3是氫，及R4是氫、羧基、C1-C4烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；涟被柞；?，6，7，8-四氫化萘基氨基甲酰基，呋喃-2-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲?；邕?2-基氨基甲?；p環(huán)[2，2，1]庚基，雙環(huán)[2，2，2]辛基或金剛烷基-氨基甲?；?-氮雜-2-氧代-環(huán)庚基氨基甲?；琋-C1-C4烷氧基氨基甲?；琋-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；慈〈幕駽1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲?；?、N-苯基-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；?-四唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物或其鹽，其中殘基A1和A2基之一是亞甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，另一是亞甲基，A3是硫基，n是0，R1和R2各自獨(dú)立為氫，C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，R3是氫，和R4是羧基，C1-C4烷氧羰基，5-四唑基或未取代的或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯氨基甲?；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式I′化合物或其鹽， 其中R1和R2各自獨(dú)立為氫、C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素，R3是氫，和R4是氫、羧基、C1-C4烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-、羥基-、鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲?；?、萘氨基甲?；?、5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲酰基、呋喃-2-基-氨基甲?；⑧绶?2-基氨基甲?；?、噻唑-2-基氨基甲酰基，雙環(huán)[2，2，1]庚基-，雙環(huán)[2，2，2]辛基或金剛烷基-氨基甲?；?，3-氮雜-2-氧代環(huán)庚基氨基甲?；?，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基，N-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；?，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲?；?，N-苯基-C2-C4鏈烯氧基氨基甲?；?-四唑基。
12. 3，3-二氫-6H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽
13. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
14. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
15. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
16. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-乙酸乙酯或其鹽。
17. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
18. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
19. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
20. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
21. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-N-苯基乙酰胺或其鹽。
22. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
23. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
24. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
25. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
26. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
27. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基-N-苯基乙酰胺或其鹽。
28. 8-氯-6H-1-硫代-3a，6-二氯雜-非那烯-3，4，5-三酮或其鹽。
29. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基乙酰胺或其鹽。
30. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基乙腈或其鹽。
31. 8-溴-2-(1H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
32. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基乙酸乙酯或其鹽。
33. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基乙酸或其鹽。
34. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-2-基乙酸N-苯基酰胺或其鹽。
35. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基乙酸或其鹽。
36. 1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-甲酸甲酯或其鹽。
37. 1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-環(huán)丙烷-甲酸或其鹽。
38. 2，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酸甲酯或其鹽。
39. 2-(3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
40. 2-(3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
41. 2-(8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其鹽。
42. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其鹽。
43. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
44. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺或其鹽。
45. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-環(huán)丙基甲基-乙酰胺或其鹽。
46. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺或其鹽。
47. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N，N-二丁基-乙酰胺或其鹽。
48. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基)乙酰胺或其鹽。
49. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺或其鹽。
50. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(5，6，7，8-四氫化-萘-1-基)-乙酰胺或其鹽。
51. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺或其鹽。
52. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺或其鹽。
53. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-叔丁基-乙酰胺或其鹽。
54. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺或其鹽。
55. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-氰甲基-乙酰胺或其鹽。
56. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲氧基-乙酰胺或其鹽。
57. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰胺或其鹽。
58. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其鹽。
59. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
60. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N，N-雙(2-羥基-乙基)乙酰胺或其鹽。
61. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其鹽。
62. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰叔丁酯或其鹽。
63. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙二酸二甲酯或其鹽。
64. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯或其鹽。
65. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸或其鹽。
66. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸或其鹽。
67. 3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
68. 3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
69. 3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
70. 3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
71. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸甲酯或其鹽。
72. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸或其鹽。
73. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
74. 4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯或其鹽。
75. 7，9-二溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
76. 8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
77. 8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氫-1H，4H-6-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
78. 8-溴-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
79. 8-溴-3-(2H-四唑-5-基-甲基)-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
80. 8-溴-3-[2-(2，3-二氫-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
81. 8-溴-3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
82. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
83. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸。
84. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸甲氧基羰基甲基酯或其鹽。
85. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙腈或其鹽。
86. 8-氯-2，3，5，6-四氫-6H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
87. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
88. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
89. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
90. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸丁酯或其鹽。
91. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
92. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
93. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸乙酯或其鹽。
94. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
95. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氨基]丁-2-烯酸甲酯或其鹽。
96.苯甲酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲基酯或其鹽。
97. 1N-金剛烷-1-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
98. 1N-金剛烷-1-基-2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
99. 1N-金剛烷-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
100. 1N-烯丙基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
101. 1N-烯丙氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H.1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
102. 1N-苯甲氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
103. 1N-雙環(huán)[2，2，1]庚-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-乙酰胺或其鹽。
104. 12，3-二氫-6H-1-氧雜-3a，6-二氮雜-非那烯-4，5-二酮或其鹽。
105. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-乙氧基-乙酰胺或其鹽。
106. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-羥基-乙酰胺或其鹽。
107. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺或其鹽。
108. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺或其鹽。
109. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-乙酸乙酯或其鹽。
110. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-丙酸甲酯或其鹽。
111. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，3，4，5，6-五氟苯甲氧基)-乙酰胺或其鹽。
112. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯氧基-乙酰胺或其鹽。
113. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-乙酰胺或其鹽。
114. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯或其鹽。
115. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰氨甲基)苯甲酸或其鹽。
116. 4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)乙酰氨基]苯甲酸或其鹽。
117. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3，5-二-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其鹽。
118. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其鹽。
119. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧苯基)-乙酰胺或其鹽。
120. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺或其鹽。
121. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺或其鹽。
122. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其鹽。
123. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其鹽。
124. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺或其鹽。
125. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-乙酰胺或其鹽。
126. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰胺或其鹽。
127. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其鹽。
128. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)-乙酰胺或其鹽。
129. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)-乙酰胺或其鹽。
130. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺或其鹽。
131. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺或其鹽。
132. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺或其鹽。
133. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基乙酸或其鹽。
134. 2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其鹽。
135. 2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氫-4H-1-硫雜-3a，6-二氮雜-非那烯-3-基)-N-(叔丁氧基)-乙酰胺或其鹽。
136.權(quán)利要求1，4，5，7，9.11以及35-135任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)藥物賦形劑和載體在一起所組成的藥物組合物。
137.權(quán)利要求2，6，8，10以及29-34任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)藥物賦形劑和載體一起所組成的藥物組合物。
138.權(quán)利要求3以及12-28任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與常規(guī)藥學(xué)賦形劑或載體一起所組成的藥學(xué)組合物。
139.制備新的通式1氧雜或硫雜-脂族橋連喹喔啉2，3-二酮或其鹽的方法 其中A1是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低級(jí)亞烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，式＞C＝O(Ib)或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基團(tuán)，A3是氧，任意氧化的硫基或＞C(＝O)(Ib)基，A4是低級(jí)亞烷基，A5是低級(jí)亞烷基或直接連鍵，n是0或1R1和R2各自獨(dú)立為氫、未取代的或低級(jí)烷基-和/或低級(jí)鏈烷酰基-取代的氨基、硝基、低級(jí)烷?；?、游離或醚化的或酯化的羥基、游離或酯化或酰胺化的基、氰基、任意鹵化的低級(jí)烷基或鹵素，R3是氫或羥基，和R4是氫、氰基、游離或酯化或酰胺化的羧基，游離或酯化的膦?；?-四唑基，該方法包括a)分子內(nèi)環(huán)化式II化合物或其鹽 其中殘基Y1和Y2之一是式＞C(＝O)-Y3(IIa)基，其中Y3是官能改性羧基，且另一個(gè)是氫，或者b)分子內(nèi)環(huán)化式III化合物 其中X1是式-A2-(CH2)n-CH(Y3)-A4-R4(IIIa)基或式-A2-(CH2)n-CH＝A′4-R4(IIIb)基，其中Y3是親核離去基團(tuán)，A′4是對(duì)應(yīng)于A4基的低級(jí)烷基亞基，X2是氫，R1、R2、R3、A1、A2、A3和A4定義同上，或c)將式IV化合物中的環(huán)外雙鍵還原成單鍵 其中A′1是式＞C＝A′4-R4(IIIa)基，其中A′4是低級(jí)烷基亞基，并在每種情況下，如果需要，把所得化合物轉(zhuǎn)化成式I不同的化合物，把按照本方法所得異構(gòu)體混合物分離成各個(gè)成分并分離優(yōu)選異構(gòu)體，和/或把按照本方法所得游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，或把按照本方法所得鹽轉(zhuǎn)成相應(yīng)的游離化合物。
140.權(quán)利要求1-135任一所述的化合物在治療應(yīng)答NMDA敏感受體的甘氨酸-拮抗阻斷的病癥中的應(yīng)用。
141.權(quán)利要求1-135任一所述的化合物用于治療由中風(fēng)、低血糖、缺氧癥或大腦麻痹引起的神經(jīng)變性病癥、大腦局部缺血癥狀、心外科或心動(dòng)停止引起的大腦局部缺血、產(chǎn)期窒息、癲癇發(fā)作、杭廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊柱和大腦創(chuàng)傷，以及由神經(jīng)毒素和藥物濫用所導(dǎo)致的中毒病癥、及眼局部缺血病癥、血管和肌肉痙攣、偏頭痛、或局部或全身的痙攣狀態(tài)、驚厥、羊癲瘋、焦慮狀態(tài)和疼痛及三叉神經(jīng)痛。
全文摘要
通式I的氧雜或硫雜脂族橋連喹喔啉-2，3-二酮及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A
文檔編號(hào)A61K31/535GK1133844SQ95117128
公開日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1995年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月1日
發(fā)明者R·莫列蒂, K·齊默曼 申請(qǐng)人:西巴-蓋爾基股份公司