專利名稱：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用化合物，它們的制備和應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物為下式化合物及其鹽和溶劑化物 其中R1和R7各自是鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基；R2和R3各自是氫或C1-6烷基；R4和R5各自是氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基C1-6烷氧基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基；R6是氫、C1-6烷基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基、選擇取代的雜芳基、選擇取代的苯基-C1-6烷基或-CO2R8，其中R8是酯基；m和p各自是0、1、2、3或4，n是1、2、3或4，Z是 ，-O-，-S-或 其中R9和R10各自是氫、C1-6烷基或選擇取代的苯基-C1-6烷基；X是氧或硫；以及Y是 或 其中R11和R12各自是氫、C1-6烷基、三氟甲基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基。
本發(fā)明化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，它們在能說明血清素能性的調(diào)整功能的試驗中具有活性。
上述式(I)化合物包括二組化合物 其中優(yōu)選式(II)。
優(yōu)選的一組化合物是下式化合物 在上文式(I)中，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，優(yōu)選甲基或乙基。C1-6烷氧基是一種上述基團(tuán)通過氧原子連接到環(huán)上，以及鹵原子優(yōu)選氯、溴或氟，特別是氯或氟。
取代的苯基是有一個或多個，如一至三個取代基取代的苯基，取代基選自例如C1-4烷基，特別是甲基C1-4烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基，羥基，硝基，氰基，鹵素，特別是氯或氟；三鹵代甲基，特別是三氟甲基；羧基和C1-4烷氧羰基。取代的苯基-C1-6烷基是在苯環(huán)上具有一個或多個此類基團(tuán)，優(yōu)選取代的芐基。取代的萘基或雜芳基也可以有一個或多個上述取代基。選擇取代的苯基-C1-6烷基優(yōu)選芐基。
酯基可以是脂族或芳族，最優(yōu)選的酯是由C1-4鏈烷醇衍生的烷基酯，特別是甲基酯和乙基酯。
雜芳基可以有一個或多個選自例如氧、氮和硫的雜原子，以及優(yōu)選含有5-10個碳原子。優(yōu)選的雜芳基為下式基團(tuán) 其中Q是-O-、-S-或-NR-，以及R是氫或C1-6烷基。另外，雜芳基可以含有一苯稠合的環(huán)，例如 還有，雜芳基包括下式基團(tuán) 和 優(yōu)選的化合物是具有一個或多個下述特征的化合物(ⅰ) X是氧；(ⅱ) Z是 ，和R9是氫或C1-6烷基；(ⅲ) R9是氫；(ⅳ) R1是鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；(ⅴ) m是0、1或2；(ⅵ) p是0、1或2；(ⅶ) R2和R3是氫；(ⅷ) R4是氫；(ⅸ) R5是氫、三氟甲基或C1-6烷基；(ⅹ) R5是氫；(ⅹⅰ)R6是氫；(ⅹⅱ)R7是鹵素、三氟甲基C1-6烷基或C1-6烷氧基；(ⅹⅲ)R11和R12是氫。
當(dāng)有一個以上的R1或一個以上的R7基團(tuán)時，當(dāng)然它們可以相同或不同。另外，當(dāng)n是2、3或4時，連接于各個碳原子上的R2和R3的值也不一定相同。
優(yōu)選的一組化合物是下式化合物和其鹽； 其中R9是氫或C1-6烷基，R1′、R1″、R7′和R7″各自是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R5是氫或三氟甲基，和Y是 or 很顯然，本發(fā)明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，由此產(chǎn)生多種異構(gòu)體。上述化合物通常以外消旋混合物形式制備，并且可方便地以此形式使用，但如果需要可以用常規(guī)技術(shù)分離出單個異構(gòu)體。這些外消旋混合物和單一的光學(xué)異構(gòu)體形式是本發(fā)明的組成部分。優(yōu)選使用對映體純的形式。
當(dāng)然，可以制備本發(fā)明化合物的鹽，這些鹽包括在本發(fā)明之中。酸加成鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的，與適當(dāng)?shù)乃嵝纬蔁o毒鹽，例如與下述酸的鹽無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或有機(jī)酸，如有機(jī)羧酸，例如乙醇酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、0-乙酰氧基苯甲酸，或有機(jī)磺酸2-羥基乙磺酸、甲對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
除了藥學(xué)上可接受的鹽以外，其它鹽類也包括在本發(fā)明中。它們可在化合物的純化或在其它化合物如藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的制備中用作中間體，或者用于鑒別、特性鑒定或純化。
本發(fā)明還包括溶劑化物，例如醚的溶劑化物，如與二噁烷和四氫呋喃的溶劑化物，或醇的溶劑化物，如與甲醇和乙醇的溶劑化物。
本發(fā)明還包括生產(chǎn)上述通式(I)化合物的方法，該方法包括使下式化合物 其中H-Y是 或 以及R4、R5、R6、R7、R11、R12和P與上文定義相同，與下式化合物反應(yīng) 其中Q是離去基團(tuán)，例如鹵素，或甲磺酸根或甲苯磺酸根，以及Z、X、R1、R2、R3、n和m同上文定義。
該反應(yīng)優(yōu)選在80-110℃溫度下在惰性有機(jī)溶劑，例如甲基異丁基酮或乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，例如用碳酸鈉或碳酸鉀。
式(V)化合物或者是已知的，或者用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如其中H-Y是 的式(V)化合物四氫吡啶并吲哚可如下面實例所述制備使適當(dāng)?shù)碾屡cN-保護(hù)的哌啶-3-酮和碳酸鉀進(jìn)行如下反應(yīng) 接著與乙酸和鹽酸，然后與堿反應(yīng)，再用鈀和活性炭氫化脫去保護(hù)基團(tuán)。
其中H-Y為 的四氫吡啶并吲哚中間體可用類似方法由例如下式的適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)哌啶-4-酮制備 式(VI)的鹵乙基苯并咪唑酮和硫酮化合物或者是已知化合物，或者可以用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如使下式化合物 與式Q′(CR2R3)nQ反應(yīng)，其中Q和Q′是離去基團(tuán)。
本發(fā)明化合物的另一生產(chǎn)途徑是本發(fā)明化合物分子的二個基本組合部分進(jìn)行類似的、反轉(zhuǎn)的縮合，例如使下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 其中Q為離去基團(tuán)。
這些試劑可按上文所述或者類似的方法制備。
可以理解的是，當(dāng)一個或多個R9、R10和R6不是氫時，可以通過烷基化把這些基團(tuán)連接在相應(yīng)位置上。
如上所述，本發(fā)明化合物具有有用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。該化合物對5-羥色胺、5-HTIDα受體有活性。在Zgombick，J.M.等人，Molecular Pharmacology，Vol.40，1992，P1036-1042所述的試驗中本發(fā)明化合物顯出了其結(jié)合活性，下文實施例所述的本發(fā)明化合物的Ki值為20nM至5000nM某些化合物，例如式III化合物也具有5-HTIDβ受體的結(jié)合活性。另外，在Leysen，J.E.等人，Molecular Pharmacology，Vol.21，1981，P301-314所述試驗中，本發(fā)明化合物顯示了對5-HT2A受體的活性。
由于本發(fā)明化合物對5-HT受體的選擇性親合力，它們可用于治療多種疾病，例如肥胖癥、貪食癥、酒精中毒、疼痛、抑郁、高血壓、衰老、記憶喪失、性機(jī)能障礙、焦慮、精神分裂癥、腸胃功能紊亂、頭痛、心血管疾病、戒煙綜合癥、藥癮和嘔吐。
本發(fā)明化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的，實際的用藥劑量取決于多種因素如所用特定化合物、治療的癥狀、所治療的哺乳動物的類型或大小。但所需劑量范圍通常為每天0.01至20mg/kg，例如治療成年人時，使用劑量為每天0.5-100mg。
本發(fā)明化合物通常以口服或注射給藥，為此，化合物通常以藥物組合物的形式使用。這些藥物組合物用藥學(xué)領(lǐng)域已知技術(shù)制備，且包括至少一種活性化合物。
因此，本發(fā)明還包括藥物組合物，它含有活性組分式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，還結(jié)合有藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明組合物的制備中，通常是將活性組分與載體混合，或用載體稀釋，或者是在膠囊、小藥囊、紙或其它容器的劑型中將其裝入載體。賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們的作用如活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。某些適當(dāng)?shù)馁x形劑的實例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、各種淀粉、全合歡膠、磷酸鈣、藻朊酸酯、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂或油。如果需要，可以把本發(fā)明組合物制成給患者用藥后能使活性組分快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放的劑型。
根據(jù)用藥途徑不同，可以把前述組合物制成口服用的片劑、膠囊或懸浮劑，如胃腸外使用的注射溶液或懸浮液，或制成栓劑。優(yōu)選將組合物制成單位劑量形式，每一劑量中含有0.5-100mg，更常用的是含1至100mg活性組分。
下面的實施例說明了本發(fā)明實施例11-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮把1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.509，8.7mmol)懸浮于甲基異丁基酮(50ml)，在混合物中加入1-(2-(氯乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.9589，9.58mmol)，同時加入碳酸鈉(1.1109，10.45mmol)和碘化四丁基銨(10mg)，在惰性氣體(N2)氣氛中，加熱懸浮液至90℃，加熱2天。將混合物真空濃縮至干，加水(70ml)，接著加2N HCl至pH1?；旌衔镉肅HCl3(2×70ml)萃取，用5NNaOH堿化至pH10，再用CHCl3(3×70ml)萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，分離，用MgSO4干燥。得到的固體用色譜法(CHCl3，MeOH(2％))純化生成黃色固體，m.p.214-216℃。
實施例22-((3，3-二甲基)羥吲哚基)乙醇把3，3-二甲基羥吲哚(1.1當(dāng)量)溶于無水二甲基甲酰胺，分批加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液)(1.1當(dāng)量)，將混合物在氮氣中于25℃攪拌1小時。加入2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃(1當(dāng)量)，同時加入催化劑量的碘化鈉，反應(yīng)混合物在氮氣中于70℃攪拌12小時，然后減壓去除溶劑。把得到的油在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾和減壓下蒸發(fā)至干。把得到的油溶于甲醇，在室溫和對甲苯磺酸一起攪拌，8小時后去除溶劑并代之以乙酸乙酯。該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)至干，得到的油用硅膠柱色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫)給出2-((3，3-二甲基)羥吲哚)乙醇。1-(2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮將2-((3，3-二甲基)羥吲哚)乙醇和三乙胺(1.1當(dāng)量)溶于二氯甲烷，冷卻至0℃，在氮氣氛中攪拌并加入甲磺酰氯(1當(dāng)量)。攪拌混合物30分鐘后，將其用冷的稀鹽酸洗滌、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮至干。把得到的油溶于乙腈并加入含有碳酸鉀(2.5當(dāng)量)和碘化鉀(0.1當(dāng)量)的四氫-β-咔啉(1當(dāng)量)溶液，反應(yīng)混合物在氮氣氛中回流3天。減壓去除溶劑，把殘余物溶于乙酸乙酯。此溶液用水洗滌(X2)、干燥(MgSO4)、過濾、減壓蒸發(fā)至干，把于硅膠上色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/甲醇)得到的油溶于乙酸乙酯，加入馬來酸(1當(dāng)量)，冷凍該溶液12小時，收集白色結(jié)晶得到1-(2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮，為單馬來酸鹽，m.p.156-158℃。1-(2-(2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮此化合物由四氫-r-咔啉和2-((3，3-二甲基)-羥吲哚)乙醇用上述方法制備，以單馬來酸鹽形式分離，m.p.111-114℃。1-(2-(1-甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮此化合物由1-氯乙基苯并咪唑酮和外消旋的四氫哈爾滿(JCSPerkI(1983)265)用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，以單馬來酸鹽形式分離，m.p.174-176℃。1-(2-(3-甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮此化合物由1-氯乙基苯并咪唑酮和3-甲基-1，2，3，4-β-咔啉(Chem.Abs.597501g)用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，以其鹽酸鹽形式分離，m.p.183-186℃。
實施例36-氯-1-(2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將碳酸鈉(0.403g，3.8mmol)加入機(jī)械攪拌的6-氯-1-(2-甲磺酰氧基乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1g，3.443mmol)(USP4,035,369)于異丁基甲基酮(30ml)的懸浮液中，在氮氣中回流加熱并機(jī)械攪拌24小時，冷卻，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配，水相用乙酸乙酯再萃取(2×100ml)，合并，用水洗滌和干燥(MgSO4)。過濾除去硫酸鎂，真空蒸發(fā)濾液得到桔黃色殘余物，將其用乙醚研磨得到黃色固體，將此固體用硅膠快速色譜純化(MeOH/CHCl3，5∶95)得到苯并咪唑酮，m.p.138-140℃。
實施例43-(甲磺酰氧基乙基)苯并噻唑啉-2-酮一邊攪拌一邊把甲磺酰氯(1.625ml，2.4g，21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3-(2-羥乙基)苯并噻唑啉-2-酮(3.9g，20mmol)(J.J.D′Amico和F.G.Bollinger；J.Heterocyclic Chemistry1988，25，1601)和三乙胺(3.478ml，2.525g，25mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，并在室溫攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物。3-(2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-乙基)-1，3-二氫苯并噻唑啉-2-酮將碳酸鉀(1.105g，8.00mmol)加入1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.144g，6.65mmol)和3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噻唑啉-2-酮(1.815g，6.648mmol)的乙腈(50ml)溶液，在氮氣中加熱回流并機(jī)械攪拌24小時。真空蒸發(fā)過量乙腈給出白色固體，將其在乙酸乙酯和水(150ml，1∶1)之間分配，然后分離。水層再用乙酸乙酯(75ml)萃取，合并乙酸乙酯餾份，用水洗滌并干燥(MgSO4)，真空蒸去溶劑，得到黃色固體，在磁膠上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗出，得到標(biāo)題化合物，m.p.109-111℃。
實施例53-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噁唑啉-2-酮將甲磺酰氯(2.21ml，3.265g，28.5mmol)加入攪拌著的3-(2-羥乙基)苯并噁唑啉-2-酮(5g，27.933mmol)(J.HeterocyclicChemistry 1988，25，1601)和三乙胺(5.947ml，4.318g，42.75mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，在室溫下攪拌3天。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，用鹽酸(2M，5×50ml)、碳酸氫鈉(2×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空去除溶劑得到標(biāo)題化合物。3-(2-(1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基)苯并噁唑啉-2-酮將乙腈(30ml)中的碳酸鉀(0.828g，6mmol)、3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯并噁唑啉-2-酮(1.494g，5.814mmol)和1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚(1g，5.814mmol)在氮氣中加熱回流16小時真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯(80ml)和水(30ml)之間分配，分離出水，加入鹽酸0.5M，40ml)。過濾收集得到的白色沉淀物，將其懸浮于氫氧化鈉(2M，60ml)，用氯仿(3×50ml)洗滌。合并氯仿萃取液，將其用外(30ml)洗滌、干燥(MgSO4)，把溶液過濾和真空蒸發(fā)。殘余物用乙醚/乙酸乙酯(3∶1，40ml)處理，得到細(xì)絮凝狀沉淀。把得到的濾液真空蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/40-60石油醚3∶2)得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.135-137℃。
實施例62-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚將二叔丁基碳酸酯(6.35g，29.09mmol)加入1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚(5g，29.07mmol)于2M氫氧化鈉(100ml)和二氯甲烷(80ml)的兩相混合物中，室溫下攪拌20小時。分離出二氯甲烷層，用二氯甲烷(120ml)萃取水相，分離水相，合并二氯甲烷層，將其用1M鹽酸(100ml)和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)。過濾收集硫酸鎂，濾液流經(jīng)真空蒸發(fā)給出保護(hù)和β-咔啉。2-叔丁氧羰基-9-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚在氮氣中一邊攪拌一邊把2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四羥基吡啶并[3，4-b]吲哚(2g，7.353mmol)的THF(25ml)溶液滴加入氫化鈉的油懸浮液(50％0.388g，0.194g，8.088mmol)中，1小時后加入DMF(5ml)，攪拌30分鐘后加入碘甲烷(0.546ml，1.245g，8.088mmol)，2小時后再加入碘甲烷(2ml，4.56g，29.626mmol)，混合物于室溫攪拌16小時。在后混合物在水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之間分配，水相用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用稀鹽酸(1M，2×50ml)和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾收集硫酸鎂，真空蒸發(fā)濾液給出甲基化的β-咔啉。9-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚將三氟乙酸(3.5ml，45.23mmol)加入2-叔丁氧羰基-9-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶并[3，4-b]吲哚(1.848g，6.461mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(125ml)稀釋，用2M氫氧化鈉(2×50ml)和水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾收集硫酸鎂，真空蒸發(fā)濾液得到標(biāo)題化合物。9-甲基-1-(2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在機(jī)械攪拌的9-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.08g，5.81mmol)、1-(2-氯乙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.14g，5.81mmol)、碳酸鈉(0.6625g，6.25mmol)和異丁基甲基酮(30ml)的混合物中加入磺化四正丁基銨(100mg)，在90℃加熱24小時，冷卻，使之靜置48小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)、過濾，真空蒸發(fā)溶劑。得到的殘余物是不純的，用制備HPLC純化(60％乙腈40％水0.1％NH3)得到標(biāo)題產(chǎn)物。m.p.166-167℃(甲苯)。
實施例71-苯基甲基-3-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮單鹽酸化物把1-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.0g，3.0mmol)溶于DMF(10ml)，加入60％氫化鈉(0.132g，3.3mmol)，混合物在氮氣中，在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入芐基溴(0.39ml，3.31mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌該溶液24小時。
將混合物真空濃縮，加水(50ml)，把沉淀萃取至氯仿(3×50ml)中，用硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮。得到的固體溶于乙酸乙酯(20ml)，用氯化氫氣體鼓泡。得到的沉淀用甲醇/乙醚重結(jié)晶得到奶油色沉淀，m.p.215-217℃。
用類似方法制得下述化合物1-甲基-3-[2-(1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.182-184℃(以鹽酸化物形式分離)。
實施例87-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚把6-氟色胺鹽酸化物(0.511g，2.38mmol)溶于水(9ml)，加入二羥乙酸-水合物(0.241g，2.618mmol)，接著加入KOH(0.129g，2.31mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌得到的固體1小時，之后一次加入濃鹽酸(0.6ml)。使混合物回流30分鐘，再加入濃鹽酸(0.6ml)，再回流混合物15分鐘。將混合物冷卻，用5N氫氧化鈉堿化至pH12，用氯仿萃取(4×75ml)，分離，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到灰白色固體。
用類似方法制備下述化合物(還可參見歐洲專利申請?zhí)?4302608.8，公開號0620222)7-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；7-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。1-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮把6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.5g，7.42mmol)懸浮于甲基異丁基酮(35ml)，向其中加入1-氯乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.605g，8.16mmol)、碳酸鈉(0.944g，8.904mmol)和碘化四丁基銨(0.030g)，在氮氣中于90℃加熱混合物2天?；旌衔镎婵諠饪s，溶于水(75ml)，用氯仿萃取(3×50ml)，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到的油用硅膠、氯仿和甲醇經(jīng)快速色譜法純化得到黃色固體，m.p.116-117℃。
用類似方法制得下述化合物1-[2-(6-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.115-117℃；1-[2-(8-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.188-189℃；1-[2-(8-溴-7-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.141-143℃；1-[2-(7-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.104-106℃。
實施例96-羥甲基吲哚把氫化鋁鋰(3.48g，91.70mmol)懸浮于鈉干燥的四氫呋喃(150ml)，在氮氣氛中攪拌懸浮液，把吲哚-6-基甲酸甲酯(8.0g，45.7mmol)溶于無水四氫呋喃(50ml)，并將其滴加到氫化鋁鋰懸液液中。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物3小時，滴加水(10ml)，接著再滴加2N鹽酸(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)生成淺紫色油。6-甲基吲哚把6-羥基吲哚(6.135g，41.69mmol)溶于乙醇(70ml)，10％鈀/碳(0.610g)懸浮于乙酸(70ml)，將其加入上述乙醇溶液中。將該混合物加入60psi的高壓氫化器，20小時后通過Celite硅藻土過濾混合物，濃縮得到的溶液，以氯仿作溶劑，用快速色譜法純化混合物得到一無色油。6-甲基吲哚-3-甲醛在-5℃，用10分鐘時間把磷酰氯(3.2ml，34.3mmol)滴加到二甲基甲酰胺(26ml)中，再用10分鐘時間在此溶液中加入6-甲基吲哚(3.307g，25.2mmol)的二甲基甲酰胺(32ml)溶液，使混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度，然后于50℃加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，再傾入冰(500g)中，使水溶液靜置16小時。把氫氧化鈉(6.0g)溶于水(22ml)后將其滴加到上述棕色溶液中，使得到的黃色沉淀沸騰并熱過濾，放置使之冷卻至室溫，再冷卻至5℃，濾出沉淀并用水(800ml)洗滌，用泵提干并進(jìn)一步在50℃真空干燥16小時得到黃色固體。6-甲基-3-(2-硝基亞乙基)-1H-吲哚把6-甲基吲哚-2-甲醛(3.5g，21.99mmol)懸浮于硝基甲烷(60ml)，加入乙酸銨(0.562g，7.3mmol)，混合物在氮氣中回流3小時，混合物并再加入乙酸銨(0.762g，9.9mmol)，混合物再回流9小時，然后于室溫靜置13小時。用冰浴進(jìn)一步冷卻，真空過濾，抽吸干燥，然后再在50℃真空干燥，得到橙色固體。6-甲基色胺把氫化鋁鋰(3.993g，105mmol)懸浮于用鈉干燥的四氫呋喃(95ml)，懸浮液用-冰浴冷卻，用15分鐘時間向其中滴加6-甲基-3-(2-硝基次乙基)-吲哚(3.723g，18.41mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液。將此混合物在氮氣中回流16小時，冷至室溫，再進(jìn)一步用冰浴冷卻。向混合物中滴加水(120ml)，再加入乙醚(200ml)，傾析出有機(jī)溶液，水相用乙醚(2×200ml)萃取。合并醚餾份并用2N鹽酸洗滌(2×200ml)，分離出水層，用50％氫氧化鈉堿化至pH12。將其用乙醚萃取(2×200ml)、分離、用硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到奶油色固體。1-[2-(7-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮把7-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.400g，21.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，向此混合物中加入1-氯乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.454g，2.31mmol)、碳酸鉀(0.739g，5.35mmol)和碘化鈉(0.385g，2.57mmol)，將上述組分在氮氣中于80℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫并傾入水(20)中，濾出得到的沉淀物并用水洗滌(3×20ml)，于50℃真空干燥，用硅膠/氯仿/甲醇經(jīng)快速色譜法純化得到黃色固體，m.p.119-121℃。
用類似方法得到下述化合物
1-[2-(8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.110-112℃；1-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.105-107℃。
實施例107-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚把4-哌啶酮氫氯化物-水合物(4.55g)和3-氟苯肼氫氯化物(4.85g)加入乙醇(80ml)，混合物加熱回流1小時。用氯化氫氣體向混合物中鼓泡，然后再回流1.5小時。把溶液冷卻至0℃，把氫氯化物濾出，用乙醇洗滌，溶于開水，用活性炭脫色和過濾。在熱溶液中加2M氫氧化鈉溶液直至達(dá)到中性，用試紙測試，濾出淡奶油色固體，用水洗滌和干燥。用乙腈重結(jié)晶得到的白色固體是7-氟和9-氟異構(gòu)體的混合物，其比例為86∶14(HPLC)。
用此方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，1235-1243)制備下列已知化合物8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.210℃(usp3，419，568)(由4-氟苯肼氫氯化物制備)；2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.226℃(J.Chem.Soc.(C)，1968，1235-1243，和J.Med.Chem.1966，436-438(由苯肼氫氯化物制備)；以及6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，m.p.220℃(由2-氟苯肼氫氯化物制備)。1-[2-(2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮把2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(2.15g)溶于無水乙腈(150ml)，向其中加入催化劑量的碘化鈉，碳酸鉀(2.25g)和1-氯乙基-1，3-二氫-2 H-苯并咪唑-2-酮(2.8g)?；亓骷訜岵嚢杌旌衔?8小時，過濾熱溶液去除無機(jī)物，真空蒸發(fā)，殘余物用鹽酸乙醇研磨，濾出鹽酸化物并用乙醇洗滌，將其溶于沸水中，過濾，用50％氫氧化鈉堿化，將固體濾出、用水洗滌并干燥。把粗制固體溶于含5％甲醇的氯仿，使之通過一硅膠“快速”(flash)塞，蒸發(fā)，用乙腈研磨，濾出固體，用乙醇洗滌。使固體在二噁烷中重結(jié)晶得到單二噁烷化物，m.p.114-117℃。
用類似方法制得下述化合物1-[2-(8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，mp200.5-201.5℃(由8-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制備)1-[2-(6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮氫氯化物，m.p.214-216℃(由6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚制備)；和1-[2-(7-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-乙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，m.p.125-127℃，含有6-10％的9-異構(gòu)體(由7-氟-2，3，4，5-四氫-1H)-吡啶并[4，3-b]吲哚(+14％9-異構(gòu)體)制備)。
實施例11
每片含有10mg活性成分的片劑按下法制備活性成分 10mg淀粉 160mg微晶纖維素100mg聚吡咯烷酮(為10％水溶液) 13mg羧甲基淀粉鈉 14mg硬脂酸鎂3mg總量 300mg把活性成分、淀粉和纖維素均勻混合，使聚吡咯烷酮溶液與上述得到的粉末混合，過篩。干燥如此得到的顆粒，再過篩，然后在顆粒物中加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合后用壓片劑壓制成每片重300mg的片劑。
實施例12每粒的含藥量為20mg的膠囊按下法制備活性成分 20mg干淀粉 178mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg
將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂過篩，以每粒裝入量200mg裝入硬質(zhì)明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.下式化合物和其鹽與溶劑化物 其中R1和R7各自是鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基；R2和R3各自是氫或C1-6烷基；R4和R5自是氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基；R6是氫、C1-6烷基、選擇取代的苯基、選擇取代的萘基、選擇取代的雜芳基、選擇取代的苯基-C1-6烷基或-CO2R8，其中R8是酯基；m和p各自是0、1、2、3或4，n是1、2、3或4，Z是 ，-O-，-S-或 其中R9和R10各自是氫、C1-6烷基或選擇取代的苯基-C1-6烷基；X是氧或硫；以及Y是 或 其中R11和R12各自是氫、C1-6烷基、三氟甲基、選擇取代的苯基選擇取代的萘基或選擇取代的雜芳基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其化合物為下式化合物
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中X是氧。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中Z是 以及R9是氫或C1-6烷基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z是 ，X是氧，其中的R9是氫或C1-6烷基，以及m是0、1或2，n是1或2，R4、R5和R6是氫。
6.下式化合物和其鹽 其中R9是氫或C1-6烷基，R1′、R1″、R7′和R7″各自為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R5是氫或三氟甲基，以及Y是 或
7.藥物制劑，含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，同時含有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為藥物的應(yīng)用。
全文摘要
通式(I)的藥物化合物和其鹽和溶劑化物，其中各基團(tuán)的定義見說明書。
文檔編號A61P25/26GK1129219SQ9511713
公開日1996年8月21日 申請日期1995年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月12日
發(fā)明者J·吉爾摩, P·T·加拉赫, M·V·邁爾斯, W·M·奧頓, C·W·史密夫 申請人:利利工業(yè)公司