專利名稱：雜環(huán)取代的新的咪唑烷，其制備方法和中間體，及其作為醫(yī)藥和含化合物的藥物組合物方 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的新的咪唑烷，其制備方法和中間體，及其作為醫(yī)藥和含化合物的藥物組合物方面的用途。
在日本申請(qǐng)J 48087030中公開了3-苯基2-硫代乙內(nèi)酰硫脲，它可抑制某些植物的生長(zhǎng)。
在法國(guó)專利申請(qǐng)2,329,276中公開的咪唑烷具有抗雄激素活性。但是該專利產(chǎn)品是不同于本專利申請(qǐng)的產(chǎn)品。
因此本發(fā)明的主題之一是通式(I)化合物 其中(H)表示4-7元飽和雜環(huán)基，可含有或者氧原子、硫原子，或氮原子，它們可被任意氧化，氮原子可被選自R3的基團(tuán)任意取代，或者兩個(gè)氧原子和任選的含苯基取代的一個(gè)硼原子，這樣形成的雜環(huán)可在碳原子上被氧代基團(tuán)，一或多個(gè)烷基，任意取代的其本身，或4-7元環(huán)烷基任意地取代，Ar表示被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代的芳基i)鹵原子和氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，ii)基團(tuán) 其中氮原子任選的被氧化，R1和R2為或者，相同或不同，選自氫原子和任意取代的烷基，或者與其相連的氮原子一起形成5，6或7元的單環(huán)，或由8-14元縮合環(huán)組成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)可任意含有一或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的其他雜原子，并且可被任意取代，iii)任意取代的烷基，烷氧基，烷硫基和芳硫基，iiii)烷基 和烷氧基 與如上定義的 X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)，R3選自氫原子，芳基和烷基，鏈烯基和炔基，它們可被一或多個(gè)氧，氮或硫原子任意中斷，可被任意氧化，所有這些可被任意取代的基團(tuán)，其取代基或環(huán)上取代基可為 和如上定義任意取代的烷基，芳基，烷氧基，鏈烯基和炔基，選自鹵原子和下述基團(tuán)任意鹽化，酯化或醚化的羥基，烷氧基，芳氧基，烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，巰基，烷硫基和芳硫基，其中硫原子可被任意氧化，?；Ｑ趸?，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，單或雙烷基氨基，芳基和芳烷基，后兩個(gè)基團(tuán)可被選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的鹵原子，下述基團(tuán)羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，游離、鹽化或酯化的羧基和四唑基，所有的硫原子都可被任意氧化為亞砜或砜，所說的式(I)產(chǎn)物可為所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
至于上述和下述的取代基定義，它們具有下述意義(H)表示的雜環(huán)基選自如上定義的飽和雜環(huán)，這對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是已知的。
可通過實(shí)施例和非窮舉的方式來說明-在一方面，含氧，氮或硫原子的基團(tuán)特別是下述基團(tuán) 其中RX選自如上定義的R3，特別是可被一或多個(gè)氧，氮或硫原子任意中斷，可被任意氧化的氫原子和烷基，烷基可如上所述任意被取代，及下述-在另一方面，含兩個(gè)氧原子和任意含一個(gè)硼原子的基團(tuán)特別如下所示基團(tuán)
雜環(huán)基(H)優(yōu)選含六元環(huán)術(shù)語烷基表示至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如下述基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，叔戊基，新戊基，己基，異己基，仲己基，叔己基，庚基，辛基，葵基，十一烷基，十二烷基。
至多4個(gè)碳原子的烷基是優(yōu)選的，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基。
術(shù)語鏈烯基表示至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基。
在鏈烯基中，至多4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的，如烯丙基，丙烯基，或丁烯基。
術(shù)語炔基表示至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基。
在炔基中，至多4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的，如丙炔基。
術(shù)語烷氧基表示至多12個(gè)碳原子優(yōu)選4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選如甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，但也可為伯，仲或叔丁氧基。
術(shù)語環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基，環(huán)丁基及特別表示環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
芳基是指碳環(huán)芳基如苯基或萘基，或指通過縮合形成的5或6元單環(huán)雜環(huán)芳基，它含一或多個(gè)選自氧，硫或氮的雜原子。
5元雜環(huán)芳基是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，噻二唑基，吡唑基，異噁唑基，四唑基。
6元雜環(huán)芳基是指吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基縮合芳基是指吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基。
苯基，四唑基和吡啶基是優(yōu)選的。
芳烷基是指由上述烷基和芳基結(jié)合形成的基團(tuán)。
芐基，苯基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基或四唑基甲基是優(yōu)選的。
鹵原子當(dāng)然是指氟，氯，溴或碘原子。
氟，氯或溴原子是優(yōu)選的。
對(duì)于被一或多個(gè)鹵原子或鹵代烷基取代的烷基的實(shí)例特別是指下述基團(tuán)單氟，氯，溴和碘甲基或乙基，二氟，二氯或二溴甲基，三氟甲基。
對(duì)于被一或多個(gè)鹵原子或鹵代烷氧基取代的烷氧基的實(shí)例是指溴代乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或也可為五氟乙氧基。
對(duì)于取代的芳基或芳烷基的實(shí)例，在以非窮舉的方式時(shí)是指其中苯基在鄰位，間位或?qū)ξ槐灰换蚨鄠€(gè)選自氟原子和烷硫基，羥基，羥烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基和氰基的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
?；鶅?yōu)選是指具有至少7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲?；阴；；□；虮郊柞；?，但也可為戊酰基，己酰基，丙烯?；?，巴豆?；虬被柞；?。
酰氧基是指其中?；x如上的的基團(tuán)，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-術(shù)語芳氧基優(yōu)選是指其中芳基定義如上的基團(tuán)，例如苯氧基。
-術(shù)語芳基烷氧基優(yōu)選是指其中芳基和烷氧基的定義如上的基團(tuán)，例如芐氧基，苯基乙氧基或苯基異丙氧基。
-術(shù)語芳基烷硫基優(yōu)選是指其中芳基定義如上的基團(tuán)，例如苯硫基，吡啶基硫基或嘧啶基硫基，咪唑基硫基或N-甲基咪唑基硫基。
-術(shù)語烷硫基是指其中烷基定義如上的基團(tuán)，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異戊硫基或異己硫基；烷硫基可被任意取代，例如為羥基甲硫基，氨基乙硫基，鹵代烷硫基。優(yōu)選溴代乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或也可為五氟乙硫基，芳基烷硫基如芐硫基或苯乙硫基。
硫原子可為非氧化的即為烷硫基，芳硫基，或相反為氧化的為烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，烷基磺?；蚍蓟酋；榛鶃喕酋；屯榛酋；硎酒渲型榛x自如上定義的烷基的基團(tuán)，例如為甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基，甲基磺?；蛞一酋；?，芳基亞磺?；头蓟酋；硎酒渲蟹蓟x自如上定義的芳基的芳硫基，例如下述基團(tuán)苯基-亞磺?；虮交?磺?；?，吡啶基-亞磺?；蜻拎せ?磺酰基，嘧啶基-亞磺?；蜞奏せ?磺酰基，咪唑基-亞磺?；蜻溥蚧酋；?，或N-甲基咪唑基亞磺?；騈-甲基咪唑基磺?；?。
式(I)產(chǎn)物的羧基或其它基團(tuán)可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種基團(tuán)被鹽化、酰胺化或酯化。
酯化羧基是指例如烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，正丁、叔丁氧基羰基，或也可為芐氧基羰基，這些烷基基團(tuán)可被一或多個(gè)選自鹵原子，羥基，烷氧基，?；Ｑ趸?，烷硫基，氨基或芳基的基團(tuán)取代，成為例如氯甲基，羥基丙基，丙酰氧甲基，甲硫基甲基，二甲基氨基乙基，芐基或苯基乙基。
所述與易分酯殘留基形成的基團(tuán)如甲氧基甲基，乙氧基甲基；酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，乙酰氧甲基或乙酰氧乙基；烷氧基羰氧基烷基如甲氧基羰氧基甲基或甲氧基羰氧基乙基。異丙氧基羰氧基甲基或異丙氧基羰氧基乙基。
例如，這樣的酯羅列在歐洲專利EP0,034,536中。
酰胺化的羧基是指形如 的基團(tuán)，其中R6和R7相同或不同，表示氫原子或1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
在定義如上的 中，其中 基團(tuán)表示氨基、單或雙甲基氨基、單或雙乙基氨基、甲基乙基氨基、單丙基氨基或單丁基氨基是優(yōu)選的。 也表示含或不含其余雜原子的雜環(huán)?？蔀檫量┗溥蚧?，吲哚基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基。在第二個(gè)氮原子上被任意取代的哌啶子基，嗎啉代或哌嗪基是優(yōu)選的，如為甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基在后兩個(gè)基團(tuán)中，苯基和芐基可被取代，如為氯苯基或三氟苯基。
鹽化羧基是指例如與等當(dāng)量的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨形成的鹽，也可為與有機(jī)堿形成的鹽如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，嗎啉，芐基胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡萄胺。
鈉鹽是優(yōu)選的。
含一或多個(gè)雜原子的雜環(huán)基是指例如飽和單環(huán)雜環(huán)基如下述基團(tuán)環(huán)氧乙烷基，oxolamyl，二氧戊環(huán)基(dioxolannyl)，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基。
對(duì)于任意可被選自硫，氧和氮原子的雜原子間斷的烷基，鏈烯基或炔基是指含一或多個(gè)上述原子的基團(tuán)，它們的結(jié)構(gòu)相同或不同，很明顯的，這些雜原子不能位于基團(tuán)的末端。它們可為例如烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基或丙氧基丙基，為烷氧烷氧基烷基如甲氧乙氧基甲基，或也可為烷硫基烷基如丙硫基丙基、苯硫基乙基、甲硫基甲基。
酯化，醚化或保護(hù)的羥基分別指 ，α2-O-α3或-O-P基團(tuán)，是根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員己知的常規(guī)方法從羥基得到的，其中P表示保護(hù)基，α1，α2，α3表示至多含12個(gè)碳原子的，如上所述可被任意取代特別是被R3取代的烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或芳烷基。
保護(hù)基P的實(shí)例以及被保護(hù)的羥基基團(tuán)的生成具體見本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)用書＂Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene，Harvard University，在1981年由Wiley-interscience Publishers，John Wiley & Sons出版。
由P表示的羥基保護(hù)基選自下述基團(tuán)例如甲酰基，乙酰基，氯代乙酰基，溴代乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙?；?，甲氧基乙?；?，苯氧基乙?；?，苯甲?；?，苯甲?；柞；?，對(duì)硝基苯甲酰基。也可為下述基團(tuán)乙氧基羰基，甲氧基羰基，丙氧基羰基，βββ-三氯乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，1-環(huán)丙基乙氧基羰基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，甲氧基四氫吡喃基，三苯甲基芐基，4-甲氧基芐基，二苯甲基，三氯乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，鄰苯二甲酰，丙?；□；?，異丁酰基，戊?；?，異戊?；蒗；?，琥珀酰和新戊?；?，苯基乙?；?，苯基丙?；?，甲磺酰基，氯代苯甲酰基，對(duì)硝基苯甲?；?，對(duì)叔丁基苯甲酰基，辛?；?，丙烯?；?，甲基氨基甲?；交被柞；?，萘氨基甲酰基。P可特別表示 或也可表示硅衍生物如三甲基甲硅烷基基團(tuán) 表示氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或也可表示定義如下的雜環(huán)基 -烷基 和-烷氧基 是在這些基團(tuán)中，烷基、烷氧基和 的定義如上，例如為N，N-二甲基氨基甲基或NN-二甲基氨基甲氧基。氨基和特別是 也可表示被一或兩個(gè)選自如上定義和如上取代的烷基的烷基基團(tuán)取代的氨基，特別是被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基，烷氧基，氰基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)取代，例如為羥烷基，氰基烷基和羧基烷基。
當(dāng)如上定義的式(I)產(chǎn)物含有通過酸成鹽的氨基時(shí)，業(yè)已知道這些酸鹽也被認(rèn)為是本發(fā)明的主題。
式(I)化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸的加成鹽可為，例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草二酸，二羥乙酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸如甲二磺酸，α，β-乙二磺酸，芳基單磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。
特別需要提及的是例如與鹽酸和甲磺酸形成的鹽。
特別的，本發(fā)明的主題是如上定義的式(I)化合物，其中(H)表示或者基團(tuán) 其中Z1表示氧原子，為亞砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基團(tuán)，其中R4選自氫原子和烷基，烷基苯基和苯基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基，烷氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，而苯基本身可被一或多個(gè)選自鹵原子，羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基和游離、鹽化、酯化的羧基任意取代或者基團(tuán) 其中Z2或者表示被一或兩個(gè)烷基基團(tuán)任意取代的-CH2-；環(huán)烷基，或4-7元的氧代基團(tuán)，或苯基取代的硼原子，Ar表示被一或多個(gè)選自鹵原子和下述的基團(tuán)任意取代的芳基氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，游離，鹽化、酯化或酰胺化的羧基，烷基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，氨基，單或雙烷基氨基，氨基烷基，單或雙烷基氨基烷基，氨基烷氧基，單或雙烷基氨基烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基和哌嗪基，它們可在第二氮原子上被烷基，苯基烷基，烷基苯基或苯基任意取代，它們本身也可被一或多個(gè)選自鹵原子，羥基和烷氧基的基團(tuán)取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)R3選自氫原子，芳基和烷基，鏈烯基和炔基，它們可被一或多個(gè)氧，氮或硫原子任意中斷，可被任意氧化，所有這些可被一或多個(gè)基團(tuán)任意取代，取代的基團(tuán)選自鹵原子和下述基團(tuán)任意鹽化，酯化或醚化的羥基，烷氧基，芳氧基，烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，游離、鹽、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，單或雙烷基氨基，苯基，芐基和苯基乙基，它們本身可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選自鹵原子和羥基，烷基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基的基團(tuán)任意取代。所說的式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的特別一個(gè)方面是指定義如上的式(I)化合物，其中Ar表示如上所述任意取代的苯基或吡啶基及(H)，R3，X和Y定義如上，所述的式(I)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明一個(gè)更加特別的方面是相應(yīng)于式(F)的定義如上的式(I)產(chǎn)物 其中(H)表示或者基團(tuán) 其中Z1表示氧原子，為亞砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基團(tuán)，其中R4選自氫原子和烷基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基，烷氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，或者基團(tuán) 其中Z2或者表示被一或兩個(gè)烷基基團(tuán)任意取代的-CH2-基團(tuán)環(huán)烷基，或4-7元的氧代基團(tuán)，或苯基取代的硼原子，W1，W2和W3相同或不同，選自氫原子，鹵原子和下述基團(tuán)羥基，烷氧基，氰基，氨基，單或雙烷基氨基，硝基，三氟甲基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，烷硫基和芳硫基，R3選自氫原子和烷基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和任意鹽化或醚化的羥基，烷氧基和游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)所述的式(F)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(F)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物中，定義如上的式(I)化合物更具體的名稱如下-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈。-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-硫雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，本發(fā)明的另一方面也涉及如上定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于使式(II)化合物
Ar-N＝X(II)其中X和Ar的定義如上，其中任意的反應(yīng)基團(tuán)是任意的被保護(hù)，在三級(jí)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者與式(III)化合物反應(yīng) 其中(H)的定義如上及R′3的定義同R3，其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)任意的被保護(hù)，以得到式(Ia)產(chǎn)物 其中Ar，(H)和R′3的定義如上，或者與式(X)化合物反應(yīng) 其中R′3的定義如上，R4和R5相同或不同，表示羥烷基其中羥基官能團(tuán)任意被保護(hù)，如果需要是在羥基脫保護(hù)之后，得到式(IV)二醇化合物 其中Ar，X和R′3的定義如上，Y的定義如上和alk1和alk2相同或不同，表示烷基，再使式(IV)化合物或者與式(V)化合物反應(yīng) 其中，S1和S2相同或不同，代表氫原子或烷基，它們可任意取代，或S1和S2與C＝O一起形成含4-7元的環(huán)鏈烷酮(Cycloalkanone)基，以便得式(Ib)產(chǎn)品 其中，(Hb)代表含2個(gè)氧原子的及被環(huán)烷基或被1個(gè)或2個(gè)本身任意被取代的烷基任意取代的4-7元飽和雜環(huán)，或與光氣或光氣衍生物或N，N′-碳酰二咪唑(carbonyl diimidazole)反應(yīng)，以便得到式(Ic)的產(chǎn)品。 其中Ar，Y，X和R′3定義同上，(Hc)代表含二個(gè)氧原子和在碳原子上被氧代基團(tuán)取代的，4-7元飽和雜環(huán)，或與式(VI)化合物反應(yīng)R-B(OH)2(VI)其中R代表苯基，以便得式(Id)產(chǎn)品 其中Ar，Y，X和R′3定義同上，和(Hd)代表含二個(gè)氧原子和苯基取代的一個(gè)硼原子的4-7元飽和雜環(huán)，式(IV)產(chǎn)品的羥基殘基如果必要和需要，可以加以保護(hù)以便得到式(IV′)產(chǎn)品，—由此所得式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)產(chǎn)品，定義同上，如果適當(dāng)?shù)脑?，和如果必要或需要，可以任何順序進(jìn)行如下任何一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)a)任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，該反應(yīng)用R′3進(jìn)行，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以進(jìn)行酯化作用，酰胺化作用或成鹽試劑作用，b)把＞C＝NH轉(zhuǎn)變成羰基官能團(tuán)的水介反應(yīng)c)把＞C＝O基團(tuán)轉(zhuǎn)成＞C＝S基團(tuán)，d)把一個(gè)＞＝S基團(tuán)或多個(gè)轉(zhuǎn)成＞C＝O基團(tuán)，e)當(dāng)R′3代表烷氧基烷基時(shí)，把R′3轉(zhuǎn)成羥基烷基，f)當(dāng)R′3代表氫原子，式HaL-R″3的試劑作用，其中R″3具有除氫外的R′3定義，Hal代表鹵原子，以便得式(Ia)、(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)產(chǎn)品，定義同上，其中R″3定義如前。g)如果必要，對(duì)f所得的產(chǎn)品，用R″3可以進(jìn)行任意保護(hù)基團(tuán)的消去試劑的作用，或如果適合的話，酯化，酰胺化或成鹽試劑的作用。—如上所定義的式(Ib)和(IV′)產(chǎn)品可以進(jìn)行前述f)的反應(yīng)，然后水介成式(VII)產(chǎn)品 其中，Ar，X、Y，alk1，alk2和R″3定義如上，(VII)可以進(jìn)行與如上定義的式(IV)產(chǎn)品的相同的反應(yīng)，以便得式(Ib)，(Ic)或(Id)相應(yīng)的產(chǎn)品，其中，R″3具有上面所述的意思。
—如上定義的式(Ia)、(IV)，(IV′)，(VII)，(Ib)、(Ic)和(Id)產(chǎn)品，如果適當(dāng)?shù)脑?，并且如果需要或必要時(shí)，可以任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下面反應(yīng)—采用無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的鹽化反應(yīng)以便得相應(yīng)的鹽，—采用保護(hù)的活性的功能團(tuán)進(jìn)行任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，式(II)產(chǎn)品與式(III)或(X)產(chǎn)品作用優(yōu)選地在例如四氫呋喃或二氯乙烷的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，但二乙醚或異丙醚也可以采用。
所進(jìn)行的操作于叔堿，例如三乙胺或也可在吡啶，或甲乙吡啶的存在下進(jìn)行。
如上定義的式(IV)產(chǎn)品與如上定義的式(V)化合物反應(yīng)，得到如上定義的式(Ib)產(chǎn)品，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的常規(guī)條件和特別是上面列為參照的Theodora W.Greene＂Protection Group Synthesis＂中所述的條件進(jìn)行。
當(dāng)S1和S2都代表氫原子時(shí)，在公開的L.Hough J.K.N.Jonesand M.S.Magson，J.Chem.Soc.，1525(1952)中特別描述了該反應(yīng)。
S1和S2殘基之一可以具體代表氫原子或甲基或叔-丁基，而另一個(gè)具體代表甲基。
S1和S2殘基也可以與C＝O形成環(huán)烷酮?dú)埢?，例如，具體地是環(huán)戊酮、環(huán)己酮或環(huán)庚酮。這類式(V)化合物與如上定義的式(IV)產(chǎn)品的反應(yīng)具體描述在公開的W.A.R.Van Heeswijk，J.B.Goedhartand J.F.G.Vliegenthart，Carbohydr.Res.58，337(1977)中。
從如上定義的式(IV)產(chǎn)品中得到上面定義的式(IC)產(chǎn)品，可以通過與光氣或其衍生物，如具體地三光氣或NN′-碳酰二咪唑進(jìn)行反應(yīng)，其描述例如公開在W.N.Haworth和C.R.Porter，J.Chem.Soc.151(1930)；R.L.Letsinger和K.K.Ogilvie，J.org，Chem.32，296(1967)；J.P.Kutney和A.H.Ratcliffe，Synth Common.5，47(1975)中。
通過式(IV)產(chǎn)品與式(VI)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)可以得到如上定義的式(Id)產(chǎn)品，具體可如公開在R.J.Ferrier，Methods Carbohydr.Chem.VI，419-426(1972)中的方式進(jìn)行。
如上定義式(IV)產(chǎn)品的二個(gè)羥基殘基可以被保護(hù)，以得到如上定義的式(IV′)產(chǎn)品，具體體通過二氫吡喃或氯硅烷，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯的作用進(jìn)行。
R3所限定的得到和任意加以保護(hù)的任意活性官能團(tuán)是羥基或氨基官能團(tuán)。通常保護(hù)基團(tuán)可以用于保護(hù)這些官能團(tuán)。這里可以提到的例如如下的氨基殘基保護(hù)基團(tuán)叔-丁基、叔-戊基、三氯乙?；?、氯乙?；?、二苯甲基、三苯甲基、甲?；?、芐氧基羰基。
作為羥基殘基的保護(hù)基團(tuán)，這里可以提到基團(tuán)，例如，甲?；?，氯乙?；臍溥拎?，三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基。
業(yè)已知道上述說明不是限制，并且其它的保護(hù)基團(tuán)，例如在肽化學(xué)中已知的保護(hù)基，也可以使用。這類保護(hù)基團(tuán)的說明例如在法國(guó)專利BF2,499,995中找到，該專利的內(nèi)容通過參照方式包括在本發(fā)明中。
保護(hù)基團(tuán)的任意消去反應(yīng)按照在上面專利BF2,499,995中的說明進(jìn)行。優(yōu)選的消去方法是從鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙酸中選出的酸進(jìn)行酸的水介。優(yōu)選是鹽酸。
把＞C＝NH基團(tuán)轉(zhuǎn)變成酮基團(tuán)的任意水介反應(yīng)優(yōu)選是采用酸，例如在回流下的鹽酸水溶液，進(jìn)行當(dāng)＞C＝NH基團(tuán)水介成羰基是在也含＞C＝S基的分子上進(jìn)行時(shí)，可以轉(zhuǎn)成＞C＝O基團(tuán)。由R3任意限定的游離OH殘基隨后可以轉(zhuǎn)成SH殘基。
用所謂的lawesson的下式試劑把＞C＝O基團(tuán)或基團(tuán)組進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)變成＞C＝O基團(tuán) 該試劑是例如FLUKA公司出售的產(chǎn)品，該試劑的應(yīng)用在例如Bull.Soc.Chim.Belg.Vo1.87，No.3，(1987)P.229中公開。
當(dāng)要把二個(gè)＞C＝O官能團(tuán)轉(zhuǎn)成二個(gè)＞C＝S基團(tuán)時(shí)，在過量的LaweSSon試劑存在下進(jìn)行操作。當(dāng)人們以一個(gè)含＞C＝S官能團(tuán)和＞C＝O官能團(tuán)的分子開始時(shí)，并要把所述的＞C＝O官能團(tuán)轉(zhuǎn)成＞C＝S官能團(tuán)時(shí)，情況也是如此。
另一方面，當(dāng)人們的含二個(gè)＞C＝O官能團(tuán)的分子開始，并要得到只含一個(gè)＞C＝S官能團(tuán)的產(chǎn)品時(shí)，在不足的Lawesson試劑存在下進(jìn)行操作，然后，通?？梢缘玫饺N產(chǎn)品的混合物各含＞C＝O官能團(tuán)和＞C＝S官能團(tuán)的二個(gè)產(chǎn)品及含兩＞C＝S官能團(tuán)的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品然后用常規(guī)方法，例如層析法可以加以分離。
在強(qiáng)堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下采用式Hal-R″3試劑對(duì)式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)或(IV′)產(chǎn)品進(jìn)行作用。在季銨鹽例如叔丁基銨存在下通過相轉(zhuǎn)移反應(yīng)，可以進(jìn)行操作?！〈鵕″3可以帶有的保護(hù)基團(tuán)，可以是例如那些以前對(duì)于R3所述的一個(gè)。在上面所指出的條件下進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)。
例如用鹽酸可以進(jìn)行叔丁基二甲基甲硅烷基的消去。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以如上定義式(1)產(chǎn)品的任意酯化作用，其中R″3含游離OH殘基。在堿如吡啶存在下，這里可以用例如酸或官能衍生物，例如，一種酐，如乙酸酐。
在本技術(shù)領(lǐng)域人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行如上定義的式(1)產(chǎn)品的任意酯化或鹽化作用，其中R″3代表COOH基。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以進(jìn)行如上定義的式(1)產(chǎn)品的任意酰胺作用，其中R″3含COOH殘基?？捎貌坊蚴灏纷饔糜谒岬墓倌苎苌?，例如對(duì)稱或混合酐。
本發(fā)明的目的也是式(I′)產(chǎn)品的制備方法 其中Ar，X，Y，R′3和(H)具有的定義如上，特征是式(VIII)產(chǎn)品Ar-Hal (VIII)其中Ar的定義如上和Hal代表鹵原子，與式(IX)產(chǎn)品反應(yīng) 其中X，Y，R′3和(H)的定義如上，是在催化劑和任意在溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
就式(VIII)產(chǎn)品而論，術(shù)語Hal優(yōu)選指氯原子，但也可以代表溴原子或碘原子。
催化劑的作用可能在捕集釋放出的鹵化氫，因而促進(jìn)式(VIII)產(chǎn)品與式(IX)產(chǎn)品的縮合反應(yīng)，得到所要的產(chǎn)品。
本發(fā)明較具體的目的是如上定義的方法，其中，催化劑是天然或氧化形式金屬或堿。
當(dāng)所用催化劑是金屬時(shí)，這個(gè)金屬可以是銅或鎳。它可以是天然形式，金屬氧化物形式或金屬鹽類的形式。
金屬鹽類可以是氯化物或乙酸鹽。
當(dāng)催化劑是堿時(shí)，這個(gè)堿可以是蘇打或鉀堿，如果需要，二甲亞砜也可以加到反應(yīng)介質(zhì)中。
本發(fā)明較具體的目的是如上定義的方法，其中催化劑選自氧化亞銅，氧化銅、天然形式的銅和堿例如蘇打或鉀堿。
用作催化劑的天然形式的銅優(yōu)選是粉末狀。
本發(fā)明具體目的是如上定義的方法，其中催化劑是氧化亞銅。
所用的溶劑優(yōu)選自高沸點(diǎn)的醚，例如苯基氧化物(phenyloxide)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲亞砜，但也可以是高沸點(diǎn)的油，例如石蠟或凡士林。
本發(fā)明的較具體的目的是如上定義的方法，其特征是在醚類溶劑例如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲亞砜存在下進(jìn)行操作。
本發(fā)明非常具體的目的是如上定義的方法其中所用溶劑為苯基氧化物或三甘醇二甲醚。
上述定義的產(chǎn)品的制備可在一定壓力或大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的目的是如上定義的方法其特征為溫度大于100℃，優(yōu)選溫度大于150℃時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明較具體的目的是上面定義的方法，其特征在于大于2小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明更具體的目的是上面定義的方法，其特征在于是在氧化亞銅存在下，在三甘醇二甲醚，溫度大于或等于200℃及大于3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的產(chǎn)品具有有用的藥理性質(zhì)，特別產(chǎn)品固定雄性激素受體，并且具有抗雄性激素活性。
實(shí)驗(yàn)部分所給的試驗(yàn)說明了這些性質(zhì)。
這些性質(zhì)使得本發(fā)明上面定義的式(1)產(chǎn)品可用于作藥，主要用于
可以單獨(dú)或與LHRH類似物相結(jié)合治療前列腺的腺瘤和瘤形成以及前列腺良性肥大。本發(fā)明產(chǎn)品也可用來治療具有雄性激素受體的良性或惡性瘤和更具體的治療乳房癌、皮癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴系癌、腎癌和肝癌?！委熎つw病，例如粉刺，多皮脂溢、脫發(fā)或多毛癥。因此，這些產(chǎn)品單獨(dú)或與抗菌素相結(jié)合用于皮膚病學(xué)，抗菌素如壬二酸、棱鏈孢酸、紅霉素衍生物，以及維生素A酸衍生物或5-還原酶抑制劑例如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基3-氧代4-氮雜-雄(甾)-1-烯-17-甲酰胺(或Finasteride，Merck llth ed.)，也可用于治療粉刺、脫發(fā)或多毛癥。這些產(chǎn)品也可以與一種刺激頭發(fā)生長(zhǎng)的產(chǎn)品，例如Minoxidil，結(jié)合治療脫發(fā)。
上面定義的式(1)產(chǎn)品也可以用于獸醫(yī)范圍以治療行為疾病，例如攻擊性、雄性激素依賴病，例如狗體中的Circum analun和具有雄性激素的腫瘤。這些產(chǎn)品也可以用于動(dòng)物的化學(xué)閹割。
以放射活性形式如上定義的式(1)產(chǎn)品(氚、碳14、碘125或氟)18)也可以用作雄性激素受體的特殊標(biāo)記。這些產(chǎn)品也可以用于醫(yī)學(xué)成象用于診斷學(xué)。
因此，本發(fā)明目的是用如上定義式(1)藥學(xué)上可接受產(chǎn)品作為藥物的應(yīng)用及特別是如上定義式(F)藥學(xué)上可接受產(chǎn)品作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明較具體的目的是用作藥物的下列產(chǎn)品-4-(2，4-二氧代1-(4-羥丁基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4，5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4，5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺(4，5-癸烷1-乙腈，-4-(2，4-二氧代1-(4-羥丁基)8-硫雜1，3-二氮雜螺(4，5_癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈。
該產(chǎn)品施藥方式可以是胃腸外，頰的，經(jīng)舌的、直腸或局部途徑。
本發(fā)明的目的也是藥物組合物，其特征是組合物含至少一種如上定義的藥物作為活性組份。
這些組合物可以以溶液或可注射懸浮液，片劑、涂布片劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳膏、軟膏、凝膠和洗劑存在。這些組合物也可以以脂質(zhì)體形式存在。用常規(guī)方法制備這些藥學(xué)形式。活性成分可以與這些組合物通常使用的賦形劑結(jié)合起來，例如水溶性或非水溶性載體、滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可油、動(dòng)物或植物來源的脂肪物質(zhì)，石蠟衍生物、甘醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
常用劑量，根據(jù)治療病人不同和疾病程度而變化，例如每人每天可以口服從10mg到500mg。
本發(fā)明起始原料所用的式(11)產(chǎn)品可以通過當(dāng)X代表氧原子時(shí)與光氣作用，或者當(dāng)X代表在式(A)相應(yīng)胺上為硫原子時(shí)與硫光氣反應(yīng)得到Ar-NH2(A)
在歐洲專利0494819中給出這種制備的實(shí)施例。當(dāng)Ar代表苯基殘基時(shí)，這個(gè)類型的產(chǎn)品也在法國(guó)專利BF2,329,276中描述，式(A)的胺類在歐洲專利EP0,002,892或法國(guó)專利BF2,142,804中加以描述。
式(X)產(chǎn)品是已知或根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(1953)，75，4841，BEILI4526或J.org.Chem.27 2901(1962)所述的方法，從相應(yīng)氰醇中可以制備該產(chǎn)品。
其中R′3不為氫原子的式(X)產(chǎn)品可以在上述條件下如R″3Hal作用于式(Ia)產(chǎn)品那樣通過式R″3Hal產(chǎn)品對(duì)2-氰基2-氨基丙烷的作用得到。在參照J(rèn)Ilek etal.Collect.Czech.chem.Comm.54(8)2248(1989)中敘述了這一類型制備的實(shí)施例。
為了獲得如上所述的式(I′)產(chǎn)品，在前述方法的初始階段所用的式(VIII)和(IX)產(chǎn)品是已知的及商業(yè)上可得到的，或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法加以制備。
特別在下列公開的文獻(xiàn)中描述式(IX)產(chǎn)品的制備-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA 50，4881a，1956)-Tetrahedron 43，1753(1987)-J.Org.Chem.52，2407(1987)-Zh.Org.Khim.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或在專利-German DRP 637，318(1935)-European EP 0,130,875-Japanese JP 81,121,524。
為乙內(nèi)酰脲衍生物的式(IX)產(chǎn)品廣泛應(yīng)用，并在文獻(xiàn)，例如下面文章中提到-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2,217,914-European Patent 0.091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974)。
上面定義的式(III)產(chǎn)品商業(yè)上可以得到，例如，后面所述制備實(shí)施例中所用的那些產(chǎn)品。這兒可以提到的例如4-氨基-四氫-2H-吡喃-4-腈4-氨基四氫-2H-硫代吡喃4-腈4-氨基1-甲基哌啶4-腈本發(fā)明的目的是作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是用作可以制備如上所述式(I)產(chǎn)品，如上所述式(IV)和(IX)產(chǎn)品的中間體的新的工業(yè)產(chǎn)品，其中Ar有上面指示的意義，除去由鹵原子、和氰基、硝基、三氟甲基和游離、成鹽、酰胺化或酯化羰基選出的二個(gè)基團(tuán)所取代的苯基外。
如下實(shí)施例說明本發(fā)明，然而沒有限制它。
實(shí)施例14-(4-亞氨基2-氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈第一步4-氨基-四氫-2H-吡喃-4-腈8ml氫氧化銨，1.58g氯化銨和1.23g氰化鈉依次加入，所得溶液于冰/甲醇浴中冷卻至約-7℃，在溫度≤0℃時(shí)加入2ml四氫-4H-吡喃4-酮，反應(yīng)介質(zhì)靜置升至環(huán)境溫度，并激烈攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷提取三次后，用鹽水洗、干燥，得2.49g所要產(chǎn)品(半透明晶體)。M.P＝約46-47℃物理分析I.R.(CHCl3)cm-1NH23390-3374-3324C≡N 2225NH2變形 1605第2步4-(4-亞氨基2-氧代8-氧雜1，3-氮雜螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈把上面第1步所得的883mg產(chǎn)品加到7ml1，2-二氯乙烷和0.3ml三乙胺中用歐洲專利申請(qǐng)EP0494819制備實(shí)施例7所得的6.4ml產(chǎn)品在溫度約-7℃，15分鐘的滴加入前面所得混合物，然后，整個(gè)溶液靜置又升至環(huán)境溫度。
反應(yīng)介質(zhì)靜置1小時(shí)，蒸發(fā)至干，用二氯甲烷-丙酮7/1作洗脫劑于硅膠上純化，用這個(gè)方法可以得到1.85g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)，M.P.＝249-250℃物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH3340-3295C≡N 2240C＝O 1750共軛系1678-1612-1572-1508芳香實(shí)施例24-(2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈把1.66g實(shí)施例1的產(chǎn)品加到30ml甲醇、10ml氯仿、10ml 2N鹽酸中，混合物回流50分鐘，加100ml水，用乙酸乙酯提取3小時(shí)，用鹽水洗有機(jī)相、干燥，用二氯甲烷-丙酮85-15作洗脫劑于硅膠上純化。在大約70℃，把所得產(chǎn)品溶于100ml異丙醇中，過濾，接著濃縮，冰冷卻1小時(shí)，分離并干燥，用這個(gè)方法，可以得1.425g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝192-193℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH的吸收峰C≡N2240C＝O1790-1732芳香1614-1582-1506實(shí)施例34-(2，4-二氧代1-(4-羥丁基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈加入55mg 50％氫化鈉，把340mg實(shí)施例2產(chǎn)品和25ml二甲基亞砜在25分鐘內(nèi)滴加加入。用0.5ml二甲基亞砜漂洗，在停止氫氣釋放后的20分鐘，加入0.41g 4-碘代丁氧基三甲基硅烷，在環(huán)境溫度整個(gè)靜置反應(yīng)18小時(shí)。
把反應(yīng)介質(zhì)然后注入到10ml水中，用醚提取4次。有機(jī)相先用水洗，然后用鹽水洗，干燥，并將其溶于10ml甲醇和1ml 2N鹽酸的混合物中，30分鐘后，把混合物傾入20ml飽和氯化鈉溶液中，用氯仿提取三次，接著干燥。用二氯甲烷-丙酮8-2作洗脫液于硅膠上純化，得369mg所要產(chǎn)品(易碎的白色泡沫)物理分析I.R.(CHCl3)cm-1OH 3636-3485C≡N 2235C＝O 1775-1721芳香 1615-1602-1577-1505實(shí)施例44-(2，4-二氧代1-(2-羥乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈把82mg 50％氫化鈉，510mg實(shí)施例2的產(chǎn)品，4ml二甲亞砜混合在一起，用0.5ml二甲亞砜漂洗，停止氫氣釋放后的20分鐘，一次加入572mg 2-碘代乙氧基二甲基叔丁基硅烷，溶液于40℃放置1小時(shí)時(shí)30分鐘，然后環(huán)境溫度下放置18小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)傾入含0.2g磷酸二氫鉀的40ml水中，用乙醚提取4次，提取物用水洗滌，然后用鹽水洗、干燥。用二氯甲烷-乙酸乙酯作洗脫液于硅膠上純化，將殘留物溶于16ml甲醇、3ml 2N鹽酸中，于40℃加熱40分鐘，把所得混合物傾入50ml 50％碳酸氫鈉中，用氯仿提取三次，提取物用鹽水洗、干燥。用二氯甲烷-丙酮8-2作洗脫劑于硅膠上純化，得451mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝196-197℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH3450C≡N 2240＞＝O1775-1718芳香 1615-1576-1508實(shí)施例5 4-(2，4-二氧代1-(3-羥丙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例4的操作，開始用109mg 50％氫化鈉，510mg實(shí)施例2產(chǎn)品和4ml二甲亞砜，用0.5ml的二甲亞砜漂洗，然后，停止氫氣釋放后的20分鐘，加入1.004g 3-溴丙氧基二苯基叔-丁基硅烷，將溶液升至50℃。如實(shí)施例4的方法，將該溶液溶于30ml甲醇，10ml 2N鹽酸，10ml氯仿中并回流。
用二氯甲烷-丙酮8-2作洗脫液在硅膠上純化后，得441mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝155-156℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1一般OH/NH的吸收C≡N 2240＞＝O 1778-1714芳香 1618-1580-1539-1511實(shí)施例63-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷1-丁酸乙酯按照實(shí)施例3的操作，起始原料用123mg 50％氫化鈉，510mg實(shí)施例2產(chǎn)品，3.5ml二甲亞砜，用0.5ml二甲亞砜漂洗，在停止釋放氫氣后的15分鐘，加入454mg 4-溴丁酸乙酯，溶液開至40℃50分鐘，傾入含0.4g磷酸二氫鉀的40ml水中，用乙醚提取四次，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗，干燥，用二氯甲烷-乙酸乙酯85-15作洗脫劑于硅膠上純化，用這個(gè)方法，得584mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝129-130℃。物理分析I.R.(CHCl3)cm-1C≡N2230＞＝O1776-1722芳香 1614-1575-1505實(shí)施例73-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷1-丁酸把522mg實(shí)施例6的產(chǎn)品和20ml甲醇一起混合，溶液加熱至30℃，再回到環(huán)境溫度，然后加2ml 2N蘇打，反應(yīng)介質(zhì)靜置4小時(shí)30分鐘然后傾入30ml H2O中，調(diào)節(jié)ph 2-3。用乙酸乙酯提取三次，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗，干燥，用二氯甲烷-甲醇9-1作洗脫劑于硅膠上純化，在0.2ml異丙醇，5ml乙醚中研制固化，用這個(gè)方法，得345mg所要產(chǎn)品(白色固體)。M.P.＝151-152℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH綜合吸收C≡N2240＞＝O 1780-1720芳香1615-1581-1510實(shí)施例83-(4-甲氧基苯基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]-癸烷2，4-二酮。
按照實(shí)施例1第2步操作，起始原料是實(shí)施例1第1步所得380mg產(chǎn)品，4ml 1，2-二氯乙烷和0.25ml三乙胺，降至-5℃，以滴狀加入450mg異氰酸4-甲氧基苯酯，接著用1ml 1，2-二氯乙烷漂洗，余下的反應(yīng)介質(zhì)升至環(huán)境溫度，1小時(shí)后，分離，接著干燥，溶于20ml甲醇6ml氯仿6ml 2N鹽酸中，所得溶液回流2小時(shí)，濃縮溶液，將濃縮物溶于30ml水中，用乙酸乙酯提取五次，有機(jī)相用50％碳酸氫鈉洗，然后用鹽水洗，干燥，用二氯甲烷-丙酮85-15作洗脫液于硅膠上純化。得493mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝253-254℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH吸收區(qū)C＝O1774-1715芳香1609-1590-1518。
實(shí)施例94-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈加入55mg 50％氫化鈉，在約20分鐘內(nèi)把340mg實(shí)施例2產(chǎn)品和3ml二甲亞砜滴入，用0.2ml二甲亞砜漂洗溶液，在停止釋放氫氣后的20分鐘，加入0.1ml 1-溴2-氟乙烷，整個(gè)溶液在50℃加熱1小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)傾入含0.2g磷酸二氫鉀的10ml冰冷水中，用乙醚提取五次，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗、干燥。用二氯甲烷-丙酮85-15作洗脫液于硅膠上純化殘留物，接著干燥，于異丙醇中重結(jié)晶。用這個(gè)方法中，得281mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝192-193℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1C＝O1777-1723芳香1616-1576-1505。
實(shí)施例103-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷1-乙腈引入55mg 50％氫化鈉，把340mg實(shí)施例2產(chǎn)品，2.5ml二甲亞砜以滴狀于20分鐘加入，用0.5ml二甲亞砜漂洗反應(yīng)介質(zhì)。停止釋放氫氣后的15分鐘，加入0.1ml溴乙腈，反應(yīng)介質(zhì)靜置1小時(shí)。并將其傾入含約0.3g磷酸二氫鉀的15ml水中，用乙酸乙酯提取三次，提取物用水洗，然后用鹽水洗，干燥，用二氯甲烷-丙酮85-15作洗脫液于硅膠上純化。將所得樹脂在約40℃溶于15ml二氯甲烷和30ml異丙醇的混合物中，進(jìn)行濃縮直至得到晶體。用這個(gè)方法，得267mg所得產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝210-211℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1C≡N 2238＞＝O 1782-1730芳香 1612-1570-1504實(shí)施例113-(4-甲基硫代苯基)8-氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷2，4-二酮按實(shí)施例8的操作，起始原料用380mg 4-甲基硫代苯基異氰酸酯，4ml 1，2-二氯乙烷和0.15ml三乙胺。
用這個(gè)方法，得513mg所要產(chǎn)品。M.P.＝256-257℃。I.R.液體石蠟cm-1OH/NH吸收區(qū)＞＝O1776-1720芳香 1500實(shí)施例12 4-(4-亞氨基2-氧代8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈第1步4-氨基四氫-2H-硫代吡喃4-腈按實(shí)施例1第1步的方法操作，起始原料用8ml氫氧化銨，1.58g氯化銨，1.23g氰化鈉，2.51g四氫4H-硫代吡喃4-酮，在環(huán)境溫度把整個(gè)溶液攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷提取三次，接著用鹽水洗、干燥。用這個(gè)方法，得2.88g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝51-52℃。物理分析I.R.(CHCl3)cm-1NH23398-3381-3321NH2變形 1617-1584C≡N 2225第2步4-(4-亞氨基2-氧8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例1第2步方法進(jìn)行操作，起始原料用1.42g上面第1步所得產(chǎn)品，14ml1，2-二氯乙烷，0.5ml三乙胺，反應(yīng)介質(zhì)溫度在-10℃和-5℃之間反應(yīng)約20分鐘，加入按歐洲專利申請(qǐng)EP0494819實(shí)施例7制備所得的9.1ml產(chǎn)品，整個(gè)溶液靜置又回到環(huán)境溫度。反應(yīng)介質(zhì)靜置1小時(shí)20分鐘，接著干燥，用二氯甲烷-丙酮9-1作洗脫劑于硅膠上純化，用這個(gè)方法。得2.49g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝226-227℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1NH 3330-3250-3210-3170-3120C≡N2240C＝O1750C＝N1675-1658芳香1612-1572-1510。
實(shí)施例13 4-(2，4-二氧代8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例2方法進(jìn)行操作，起始原料用2.34g實(shí)施例12產(chǎn)品，25ml甲醇，5ml氯仿，加入4.5ml 2N鹽酸，反應(yīng)介質(zhì)回流1小時(shí)。以二氯甲烷-丙酮95-5作洗脫劑于硅膠上純化后，用異丙醇重結(jié)晶。用這個(gè)方法，得368mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝209-210℃物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH 3340C≡N 2245＞C＝O1781-1736芳香 1612-1576-1508。
實(shí)施例144-(2，4-二氧代1-(4-羥丁基)8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈用實(shí)施例3方法操作，起始原料用55mg 50％氫化鈉、355mg實(shí)施例13產(chǎn)品，在20分鐘滴狀加入2.5ml-二甲亞砜并用0.5ml二甲亞砜漂洗。氫氣釋放停止后的20分鐘后，加入0.41g 4-碘代丁氧基三甲基硅烷。然后把反應(yīng)介質(zhì)傾八含0.1g磷酸二氫鉀的25ml水中，用乙醚提取三次，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗，干燥。所得產(chǎn)品溶于10ml甲醇，1ml 2N鹽酸中，靜置30分鐘，傾入到30ml 50％氯化鈉中，用乙酸乙酯提取三次，然后用鹽水洗滌提取物并干燥。用二氯甲烷-丙酮9-1作洗脫液于硅膠上純化，用這種方法得317mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝139-140℃。物理分析I.R.(CHCl3)cm-1OH3628C≡N 2235＞C＝O1774-1722芳香 1615-1601-1505。
實(shí)施例15 4-(2，4-二氧代8，8-二氧化物8-硫雜1，3-二氮雜螺[45]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈將355mg實(shí)施例12產(chǎn)品和4ml二氯甲烷混在一起，并在20分鐘內(nèi)22和25℃之間加入990mg間氯過苯甲酸(metachloroperbenzoicacid)，20ml二氯甲烷。用1ml二氯甲烷漂洗溶液，靜置1小時(shí)，加入15ml硫代硫酸鈉，猛烈攪拌10分鐘。加入15ml碳酸氫鈉飽和溶液，接著用乙酸乙酯提取三次，用水洗，然后用鹽水洗并于燥。用二氯甲烷-丙酮(95-5)作洗脫劑于硅膠上純化殘留物，接著用異丙醇結(jié)晶，用這個(gè)方法，得365mg所要產(chǎn)品(白色晶體)。M.P.＝257-258℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1C≡N 2235＞C＝O 1790-1735SO21297-1133芳香 1613-1575-1508。
實(shí)施例16 4-(2，4-二氧代8-氧代8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈(異構(gòu)體＂A＂)把355mg實(shí)施例13產(chǎn)品，20ml甲醇，4ml偏高碘酸鈉混合在一起，回流。蒸出甲醇，殘留物溶于20ml水中，用乙酸乙酯提取四次，有機(jī)相用鹽水洗并干燥。用二氯甲烷-甲醇95-5作洗脫劑于硅膠上純化，收集900mg異構(gòu)體＂A＂亞砜，用丙酮重結(jié)晶，得292mg稱為異構(gòu)體＂A＂的所要產(chǎn)品。M.P.＝260-277℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1一般OH/NH吸收C≡N 2235＞C＝O1789-1725S--＞O1010芳香 1612-1572-1509。
實(shí)施例174-(2，4-二氧8-氧8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈(異構(gòu)體＂B＂)按實(shí)施例16的方法操作，用二氯甲烷-甲醇9-1作洗脫劑于硅膠上純化。
用丙酮重結(jié)晶得到80mg異構(gòu)體＂B＂亞砜，用這個(gè)方法，可以得72mg稱為＂B＂異構(gòu)體的所要產(chǎn)品。M.P.＝295℃物理分析I.R.液體石蠟cm-1NH/OH吸收C≡N 2240＞C＝O1797-1730S--＞O1015芳香 1618-1580-1509。
實(shí)施例183-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷1-丁酸乙酯按照實(shí)施例6的方法操作，起始原料用96mg 50％氫化鈉，和390mg實(shí)施例13的產(chǎn)品，在約20分鐘引入2.5ml二甲亞砜，用0.5ml二甲基亞砜漂洗溶液。氫氣釋放停止后約20分鐘，加入370mg 4-溴丁酸乙酯，將溶液升至40℃1小時(shí)。然后傾入含0.1g磷酸二氫鉀的15ml冰冷水中，用乙醚提取四次，有機(jī)相用水洗，然后用鹽水洗并干燥。用二氯甲烷-乙酸乙酯95-5作洗脫劑于硅膠上純化后，得449mg所要產(chǎn)品(易碎白色泡沫)。物理分析I.R.(CHCl3cm-1C≡N 2236＞＝O1774-1723芳香 1615-1575-1505。
實(shí)施例193-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-硫雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷1-丁酸按照實(shí)施例7的方法操作，起始原料用440mg實(shí)施例18的產(chǎn)品，20ml甲醇，2ml 2N蘇打，在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)30分鐘，并加3ml2N鹽酸。用二氯甲烷-甲醇95-5作洗脫液于硅膠上純化，得346mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝197-198℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1C≡N 2235＞C＝O1770-1725Acid 1710芳香 1615-1575-1505。
實(shí)施例20 4-(4-亞氨基8-甲基2-硫代(thioxo)1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈第1步4-氨基1-甲基哌啶4-腈按照實(shí)施例1第1步的方法操作，起始原料用8ml氫氧化銨，1.58g氯化銨，1.23g氰化鈉和2.5ml1-甲基哌啶酮加入，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，接著用氯仿提取三次，有機(jī)相用鹽水洗并干燥，用這個(gè)方法得2.41g所要產(chǎn)品(橙黃色糖漿)。物理分析I.R.(CHCl3)cm-1NH23378-3320C≡N 2226NH2變形 1602步驟24-(4-亞氨基8-甲基2-硫代1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例1第2步的方法操作，起始原料用140mg上面第1步所得產(chǎn)品，1.5ml 1，2-二氯乙烷，0.1ml三乙胺和按歐洲專利申請(qǐng)EP0494819制備實(shí)施例11所得230mg產(chǎn)品并滴加入1.5ml 1，2-二氯乙烷。反應(yīng)介質(zhì)靜置2小時(shí)，蒸發(fā)至于，用二氯甲烷-丙酮8-2作洗脫劑于硅膠上純化殘留物，用這種方法得315mg所要產(chǎn)品(象牙色結(jié)晶)。M.P.＞264℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1NH3190C≡N 2240＞＝NH1700-1688-1678芳香 1618-1580-1518-1505實(shí)施例214-(8-甲基8-氧代2-硫代1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈把300mg實(shí)施例20產(chǎn)品，6ml甲醇、1.5ml 2N鹽酸混合在一起，回流1小時(shí)，然后再回到環(huán)境溫度，將反應(yīng)介質(zhì)傾入20ml 50％氫氧化銨、氯化鈉飽和溶液中，用乙酸乙酯提取三次，干燥提取物。用二氯甲烷-甲醇9-1作洗脫液于硅膠上純化，用這個(gè)方法得260mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝229-230℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1OH/NH3330-3340+締合的C≡N 2236C＝Ol757芳香1614-1580-1514-1502實(shí)施例224-(4-亞氨基8-甲基2-氧代1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈按實(shí)施例20第2步方法操作，起始原料用153mg實(shí)施例20第1步所得的產(chǎn)品，1.5ml，1，2-二氯乙烷和0.1ml三乙胺，把溶液置于冰水浴上，加入由歐洲專利申請(qǐng)EP0494819制備實(shí)施例7所得的1ml產(chǎn)品，整個(gè)溶液靜置升至室溫，反應(yīng)介質(zhì)靜置1小時(shí)，干燥，用二氯甲烷-甲醇7-3作洗脫劑于硅膠上純化殘留物，用這個(gè)方法得到277mg所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝199-200℃。物理分析I.R.液體石蠟cm-1NH 3290-3240-3130C≡N2224C＝O1746C＝NH 1677-1669芳香1609-1568-1512。
實(shí)施例23 4-(2，4-二氧代8-甲基1，3，8-三氮雜螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈用實(shí)施例2的方法進(jìn)行操作，起始原料用3g實(shí)施例22的產(chǎn)品，70ml甲醇，17ml 2N鹽酸，該溶液回流1小時(shí)30分鐘，并傾入200ml氫氧化銨+100g氯化鈉飽和的冰中，用乙酸乙酯提取四次，用鹽水洗提取物，干燥，用二氯甲烷-甲醇9-1作洗脫液于硅膠上純化，用二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶后，得2.12g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝188-189℃。物理分析I.R.(CHCl3)cm-1＝C-NH 3445C≡N 2230＞＝O 1789-1729芳香 1615-1576-1505。
實(shí)施例24 4-(8，8-二甲基)2，4-二氧代7，9-二氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈第1步二[(四氫2H吡喃-2-基)氧]2-丙酮把9g 2，5-二羥基1，4-二惡烷2，5-二甲醇導(dǎo)入60ml二惡烷中，在約70℃懸浮15分鐘，然后放置至室溫。然后加入20ml 3，4-二氫2H-吡喃和300mg對(duì)甲苯磺酸單水合物，溫度維持約40℃，然后在室溫反應(yīng)介質(zhì)靜置過夜。
然后將它傾入到300ml碳酸氫鈉飽和溶液+10ml三乙胺的混合物中，用二氯甲烷提取四次，有機(jī)相用鹽水洗，干燥。
用乙酸乙酯/三乙胺8/2作洗脫液通過硅膠純化之后，得17g所要產(chǎn)品(淺黃色糖漿)分析IRCHCl3(cm-1)無OH3190O＝C1736第2步2-氨基3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)丙腈把上面第1步所得的5.6g產(chǎn)品加到8ml氫氧化銨中，混合物冷至約-5℃，依次加入1.58g氯化銨和1.23g氰化鈉，整個(gè)溶液靜置再回到室溫約40分鐘，攪拌下加熱至40℃±5℃過夜。反應(yīng)介質(zhì)回到室溫，用氯仿提取三次，有機(jī)相用鹽水洗，干燥。
用乙酸乙酯/三乙胺3/7作洗脫劑于硅膠上純化之后，得4.41g所要產(chǎn)品(淺黃色糖漿)。分析IR CHCl3(cm-1)-CN2235NH23390-3317第3步4-(5-亞氨基-2-氧代-4，4-二(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈上面第2步所得的570mg產(chǎn)品導(dǎo)入到5ml異丙醚和0.28ml三乙胺中，混合物降至-30℃，然后在1小時(shí)內(nèi)加入1，2-二氯乙烷18.4g和2.32g制備1所得產(chǎn)品。
加入4ml二氯甲烷，然后反應(yīng)介質(zhì)靜置回升至室溫，靜置約2小時(shí)并干燥。用二氯甲烷/丙酮9/1作洗脫劑于硅膠上純化后，得700mg所要產(chǎn)品。分析IRCHCl3(cm-1)NH 3442-3317-CN 2235C＝O1757C≡N1670芳香1614-1575-1505第4步4-(4，4-二(羥甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈上面第3步所得300mg產(chǎn)品導(dǎo)入到3ml甲醇和7.5ml 2N鹽酸中，混合物回流1小時(shí)30分鐘。
溶液又回到室溫，并傾入5ml碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯提取四次，然后用飽和氯化鈉溶液洗提取物，干燥。
用二氯甲烷-甲醇9/1作洗脫劑于硅膠上純化。
把所得產(chǎn)品置于20ml異丙醇中回流，然后濃縮，得225mg所得產(chǎn)品(白色結(jié)晶)，M.P.207-208℃。分析IR液體石蠟(cm-1)OH/NH3525-3365-3250CN2240C＝O 1778-1738芳香 1618-1578-1506第5步4-(8，8-二甲基)2，4-二氧代7，9-二氧雜1，3-二氮雜螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈把上面第4步所得的0.329g產(chǎn)品，0.5ml 2，2-二甲氧基丙烷，0.02g對(duì)甲苯磺酸和5ml丙酮混合在一起，攪拌4小時(shí)，混合物用碳酸氫鈉溶液水介，用乙酸乙酯提取。收集有機(jī)相，用水洗，干燥，過濾和濃縮。用二氯甲烷-丙酮95-5作洗脫于硅膠上層析。
異丙醇重結(jié)晶后，得0.240g所要產(chǎn)品(白色結(jié)晶)。M.P.＝203℃。分析IR液體石蠟cm-1CN 2240C＝O1782-1730芳香1615-1580-1507實(shí)施例25片劑制備具有下列組份—實(shí)施例3的產(chǎn)品 100mg—用于制備片劑的賦形劑s.q.可達(dá)300mg(詳細(xì)賦形劑乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)本發(fā)明產(chǎn)品的藥物學(xué)研究本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)雄性激素受體親和性的研究雄性Sprague Dawley EOPS鼠重180-200g，宰殺前閹割24小時(shí)，去除前列腺，稱重，0℃在緩沖溶液(10mM Tris，0.25M蔗糖，0.1mMPMSF(苯甲磺?；?，20mM鉬酸鈉，加HCl至pH7.4即刻加入2mM的DTT(DL二硫蘇糖醇)用Potter玻璃進(jìn)行均勻化。比率為每8ml緩液1克組織。
在0℃將勻質(zhì)物以209,000g超高速離心30分鐘，將所得(＝細(xì)胞溶質(zhì))的等分的上層清液孵育30分鐘及在0℃孵育24小時(shí)，采用的是固定濃度(T)的氚化睪(甾)酮并在增加濃度(0-2500.10-9M)的無標(biāo)記的睪(甾)酮或受試產(chǎn)品的存在下進(jìn)行。然后用碳葡聚糖吸附法在每次孵育測(cè)量連接的氚化睪(甾)酮(B)的濃度。計(jì)算相對(duì)連結(jié)的親和性(RBA)。
劃出下面兩條曲線連接的氚化激素B/T的百分比作為未標(biāo)記的參照激素濃度的對(duì)數(shù)函數(shù)作和B/T作為無標(biāo)記受試產(chǎn)品濃度的對(duì)數(shù)函數(shù)。測(cè)定方程I50＝(B/T最大+B/T最小)/2的直線B/T最大＝在濃度(T)孵育這種氚化的激素時(shí)的連結(jié)氚化的激素的百分比B/T最?。皆诖筮^量未標(biāo)記激素(2500.10-9M)存在下在濃度T的孵育這種氚化的激素時(shí)的連結(jié)氚化的激素的百分比。
權(quán)利要求
1.通式(I)產(chǎn)物 其中(H)表示4-7元飽和雜環(huán)基，可含有或者一個(gè)氧原子、硫原子、或氮原子，它們可被任意氧化，氮原子可被選自R3的基團(tuán)任意取代，或者兩個(gè)氧原子和任選的含苯基取代的硼原子，這樣形成的雜環(huán)可在碳原子上被氧代基團(tuán)，一或多個(gè)烷基，任意取代的其本身，或4-7元環(huán)烷基任意地取代，Ar表示被一或多個(gè)選自下述基團(tuán)的基團(tuán)取代的芳基i)鹵原子和氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，ii)基團(tuán) 其中氮原子任意的被氧化，R1和R2為或者，相同或不同，選自氫原子和任意取代的烷基，或者與其相連的氮原子一起形成5，6或7元的單環(huán)，或由8-14元縮合環(huán)組成的基團(tuán)，這些相同或不同的基團(tuán)可任意含有一或多個(gè)選自氧，氮和硫原子的其他雜原子，并且可被任意取代，iii)任意取代的烷基，烷氧基，烷硫基和芳硫基，iiii)烷基 和烷氧基 與如上定義的 X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)，R3選自氫原子，芳基和烷基，鏈烯基和炔基，它們可被一或多個(gè)氧，氮或硫原子任意中斷，可被任意氧化，所有這些可被任意取代的基團(tuán)，其取代基或環(huán)上取代基可為 和如上定義任意取代的烷基，芳基，烷氧基，鏈烯基和炔基，選自鹵原子和下述基團(tuán)任意鹽化，酯化或醚化的羥基，烷氧基，芳氧基，烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，巰基，烷硫基和芳硫基，其中硫原子可被任意氧化，?；?，酰氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，單或雙烷基氨基，芳基和芳烷基，后兩個(gè)基團(tuán)可被選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)鹵原子，下述基團(tuán)任意被取代羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，游離、鹽化或酯化的羧基和四唑基，所有的硫原子都可被任意氧化為亞砜或砜，所說的式(I)產(chǎn)物可為所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述式(I)產(chǎn)物，其中(H)表示或者基團(tuán) 其中Z1表示氧原子，為亞砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4基團(tuán)，其中R4選自氫原子和烷基，烷基苯基和苯基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基，烷氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，而苯基本身可被一或多個(gè)選自鹵原子，羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基和游離、鹽化、酯化的羧基或者基團(tuán) 其中Z2或者表示被一或兩個(gè)烷基基團(tuán)任意取代的-CH2-環(huán)烷基，或4-7元的氧代基團(tuán)，或苯基取代的硼原子，Ar表示被一或多個(gè)選自鹵原子和下述的基團(tuán)任意取代的芳基氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，烷基、烷氧基，烷硫基，芳硫基，氨基，單或雙烷基氨基，氨基烷基，單或雙烷基氨基烷基，氨基烷氧基，單或雙烷基氨基烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基和哌嗪基，它們可在第二氮原子上被烷基，苯基烷基，烷基苯基或苯基任意取代，它們本身也可被一或多個(gè)選自鹵原子，羥基和烷氧基的基團(tuán)取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)R3選自氫原子，芳基和烷基，鏈烯基和炔基，它們可被一或多個(gè)氧，氮或硫原子任意中斷，可被任意氧化，所有這些可被一或多個(gè)基團(tuán)任意取代的基團(tuán)所取代，并選自鹵原子和下述基團(tuán)任意鹽化，酯化或醚化的羥基，烷氧基，芳氧基，烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，單或雙烷基氨基，苯基，芐基和苯基乙基，它們本身可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)選自鹵原子和羥基，烷基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基的基團(tuán)任意取代。所說的式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述式(I)產(chǎn)物，其中Ar表示如權(quán)利要求2任意取代的苯基或吡啶基和(H)，R3，X和Y的定義如權(quán)利要求1或2，所說的式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
4.權(quán)利要求1-3任一所述并相應(yīng)于式(F)的式(I)產(chǎn)物 其中(H)表示或者基團(tuán) 其中Z1表示氧原子，為亞砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基團(tuán)，其中R4選自氫原子和烷基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和羥基，烷氧基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，或者基團(tuán) 其中Z2或者表示被一或兩個(gè)烷基基團(tuán)任意取代的-CH2-基團(tuán)環(huán)烷基，或4-7元的氧代基團(tuán)，或苯基取代的硼原子，W1，W2和W3相同或不同，選自氫原子，鹵原子和下述基團(tuán)羥基，烷氧基，氰基，氨基，單或雙烷基氨基，硝基，三氟甲基，游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基，烷硫基和芳硫基，R3選自氫原子和烷基，它們可被一或多個(gè)選自鹵原子和任意鹽化或醚化的羥基，烷氧基和游離、鹽化、酯化或酰胺化的羧基的基團(tuán)任意取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基團(tuán)所述的式(F)產(chǎn)物包括所有可能的外消旋物，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所說式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
5.下述產(chǎn)物-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈。-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-硫雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈。
6.權(quán)利要求1所述式(I)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于使式(II)化合物Ar-N＝C＝X (II)其中X和Ar的定義如上，其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)是任意的被保護(hù)，在三級(jí)堿的存在下，進(jìn)行反應(yīng)或者與式(III)化合物反應(yīng) 其中(H)的定義如上及R′3的定義同權(quán)利要求1的R3，其中任意的反應(yīng)官能團(tuán)是任意的被保護(hù)，以得到式(Ia)產(chǎn)物 其中Ar，(H)和R′3的定義如上，或者與式(X)化合物反應(yīng) 其中R′3的定義如上，R4和R5相同或不同，表示羥烷基，其中羥基官能團(tuán)是任意被保護(hù)，如果需要是在羥基脫保護(hù)之后，得到式(IV)二醇化合物 其中Ar，X和R′3的定義如上，Y的定義如上同權(quán)利要求1和alk1和alk2相同或不同，表示烷基，再使式(IV)化合物或者與式(V)化合物反應(yīng) 其中，S1和S2相同或不同，代表氫原子或烷基，它們可任意取代，或S1和S2與C＝O一起形成含4-7元的環(huán)鏈烷酮(Cycloalkanone)基，以便得式(Ib)產(chǎn)品 其中，(Hb)代表含2個(gè)氧原子的及被環(huán)烷基或被1個(gè)或2個(gè)本身任意被取代的烷基任意取代的4-7元飽和雜環(huán)，或與光氣或光氣衍生物或N，N′-碳酰二咪唑(carbonyl diimidazole)反應(yīng)，以便得到式(Ic)的產(chǎn)品。 其中Ar，Y，X和R′3定義同上，(Hc)代表含二個(gè)氧原子和在碳原子上被氧代殘基取代的，4-7元飽和雜環(huán)，或與式(VI)化合物反應(yīng)R-B(OH)2(VI)其中R代表苯基，以便得式(Id)產(chǎn)品 其中Ar，Y，X和R′3定義同上，和(Hd)代表含二個(gè)氧原子和苯殘基取代的一個(gè)硼原子的4-7元飽和雜環(huán)，式(IV)產(chǎn)品的羥基如果必要和需要，可以加以保護(hù)以便得到式(IV′)產(chǎn)品，—由此所得式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)產(chǎn)品，定義同上，如果適當(dāng)?shù)脑?，和如果必要或需要，可以任何順序進(jìn)行如下任何一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)a)任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，該反應(yīng)用R′3進(jìn)行，然后，如果適當(dāng)?shù)脑挘梢赃M(jìn)行酯化作用，酰胺化作用或成鹽試劑作用，b)把＞C＝NH轉(zhuǎn)變成羰基官能團(tuán)的水介反應(yīng)c)把＞C＝O基團(tuán)轉(zhuǎn)成＞C＝S基團(tuán)，d)把一個(gè)＞C＝S基團(tuán)或多個(gè)基團(tuán)轉(zhuǎn)成＞C＝O基團(tuán)，e)當(dāng)R′3代表烷氧基烷基時(shí)，把R′3轉(zhuǎn)成羥基烷基，f)當(dāng)R′3代表氫原子，式HaL-R″3的試劑作用，其中R″3具有除氫之外的R′3定義，Hal代表鹵原子，以便得式(Ia)、(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)產(chǎn)品，定義同上，其中R″3定義如前。g)如果必要，對(duì)f所得的產(chǎn)品，用R″3可以進(jìn)行任意保護(hù)基團(tuán)的消去試劑的作用，或如果適合的話，酯化，酰胺化或成鹽試劑的作用?！缟纤x的式(Ib)和(IV′)產(chǎn)品可以進(jìn)行前述f)的反應(yīng)，然后水介成式(VII)產(chǎn)品 其中，Ar，X、Y，alk1，alk2和R″3定義如上，(VII)可以進(jìn)行與如上定義的式(IV)產(chǎn)品的相同的反應(yīng)，以便得式(Ib)，(Ic)或(Id)相應(yīng)的產(chǎn)品，其中，R″3具有上面所述的意思。—如上定義的式(Ia)、(IV)，(IV′)，(VII)，(Ib)、(Ic)和(Id)產(chǎn)品，如果適當(dāng)?shù)脑?，并且如果需要或必要時(shí)，可以任何順序進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下面反應(yīng)—采用無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的鹽化反應(yīng)以便得相應(yīng)的鹽，—用保護(hù)活性的功能團(tuán)進(jìn)行任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，
7.制備式(I′)產(chǎn)物的方法 其中Ar、X、Y、R′3和(H)定義如權(quán)利要求1，其特征在于使式(VIII)化合物Ar-Hal (VIII)其中Ar定義如前，Hal表示鹵原子，與式(IX)化合物反應(yīng) 其中X、Y、R′3和(H)的定義如權(quán)利要求1。
8.權(quán)利要求1-3所述的可藥用的式(I)產(chǎn)物用作藥品。
9.權(quán)利要求4所述的可藥用的式(F)產(chǎn)物用作藥品。
10.下列產(chǎn)物用作藥品-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈。4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羥基丁基)8-硫雜1，3-二氮雜螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)芐腈
11.含權(quán)利要求8-10任一所述的至少一種藥品作為活性組份的藥物組合物。
12.用作新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是用作可以制備如權(quán)利要求1所述式(I)產(chǎn)物，如上所述式(IV)和式(IX)產(chǎn)物的中間體的新的工業(yè)產(chǎn)品，其中Ar的定義同權(quán)利要求1，除下述情況下外被兩個(gè)基團(tuán)選自鹵原子和氰基、硝基、三氟甲基和游離、鹽化、酰胺化或酯化的羧基的基團(tuán)取代的苯基。
全文摘要
本發(fā)明目的特別涉及式(I)產(chǎn)物，其中Ar表示任意取代的芳基，特別是被氰基，硝基，鹵素，三氟甲基，游離、酯化或鹽化的羧基，烷氧基，烷硫基所取代，X表示氧原子或硫原子，RY表示氧或硫或NH，(H)表示含O，S或N的任意取代的飽和雜環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1127753SQ95117799
公開日1996年7月31日 申請(qǐng)日期1995年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月29日
發(fā)明者A·克勞斯納, F·古貝特, J·-G·特伊什 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司