專利名稱：治療神經損傷和中風的nk-1受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用NK-1拮抗劑治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法。本發(fā)明還涉及NK-1拮抗劑在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及使用包括某些奎寧環(huán)衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮雜降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和為P物質受體拮抗劑的相關化合物治療或預防包括人的哺乳動物的這些疾病的方法。本發(fā)明還涉及上述衍生物和P物質受體拮抗劑相關化合物在制備用于治療或預防上述哺乳動物疾病的藥物中的用途。
下列參考文獻綜合起來涉及奎寧環(huán)、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮雜降冰片烷衍生物及顯示P物質受體拮抗劑活性的相關化合物1992年11月11日公布的美國專利5,162,339；1993年8月3日公布的美國專利5,232,929；1992年11月26日公布的國際專利申請WO 92/20676；1993年1月7日公布的國際專利申請WO 93/00331；1992年12月10日公開的國際專利申請WO 92/21677；1993年1月7日公開的國際專利申請WO 93/00330；1993年4月1日公開的國際專利申請WO 93/06099；1993年5月27日公開的國際專利申請WO 93/10073；1992年4月16日公開的國際專利申請WO 92/06079；1992年7月23日公開的國際專利申請WO 92/12151；1992年9月17日公開的國際專利申請WO 92/15585；1993年5月27日公開的國際專利申請WO 93/10073；1993年9月30日公開的國際專利申請WO 93/19064；1994年4月28日公開的國際專利申請WO 94/08997；1994年3月3日公開的國際專利申請WO 94/04496；1992年12月10日遞交的美國專利申請988,653；1993年3月4日遞交的美國專利申請026,382；1993年9月17日遞交的美國專利申請123,306；1993年6月4日遞交的美國專利申請072,629。所用上述國際專利申請均指定美國并在美國PCT受理局提交。上述專利和專利申請整個作為參考文獻并入本文。
本發(fā)明涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的P物質受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及P物質受體拮抗劑在制備用于治療或預防上述哺乳動物疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興備毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的NK-1受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及NK-1受體拮抗劑在制備用于治療或預防上述哺乳動物疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)系，含NR2R3的側鏈與環(huán)系A的一個碳原子相連；AA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，含NR2R3的側鏈與AA的一個碳原子相連；AAA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，-CH2PR3側鏈與環(huán)AAA的一個碳原子相連；P為NR2，O，S，SO或SO2；Q為SO2，NH， 烷基或(C1-6)烷基 其中所述(C1-6)烷基 與環(huán)AAA的連接點是氮原子，而與X5的連接點是硫原子；W1是氫，鹵素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W2是氫，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V為0，1或2)，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；X1是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；X2和X3獨立地選自氫、鹵素、硝基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；X5是一個含有1-3個選自硫、氮和氧的雜原子的4-6元雜環(huán)(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述雜環(huán)可由1-3個取代基，優(yōu)選由0-2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自苯基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和鹵素；R是含1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的4，5或6元雜環(huán)(例如噻唑基，氮雜環(huán)丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，異噻唑基，咪唑基，異噁唑基或噁唑基)，其中所述雜環(huán)可含有0-3個雙鍵且可任意由一個或多個取代基，優(yōu)選由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；R1選自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V為0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5各自獨立地為(C1-6)烷基，或R4和R5與相連氮原子形成一個含一個氮原子和3-6個碳原子的飽和環(huán))，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一個或二個烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代)，-N-(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基 芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分獨立地選自苯基和芐基且可由1-3個獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和鹵素的取代基取代或不取代；或R1為下式所示基團 其中a為0，1或2，星號代表R2R3NCH2側鏈的間位；式Ib中的點線代表X-Y和Y-Z鍵中的一個可為雙鍵或不為雙鍵；X選自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y選自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(鹵素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3個獨立地選自三氟甲基和鹵素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代；Z選自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；或X，Y和Z與苯并環(huán)和XYZ環(huán)之間共有的兩個碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶環(huán)；R4為(C1-6)烷基或苯基；R2為氫或-CO2(C1-10)烷基；R3選自 其中R6和R10獨立地選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯苯基和苯基，所述苯基可由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，芐氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；R7選自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化鏈烯基，(C5-7)環(huán)烷基和在R6的定義中所舉出的基團；R8為氫或(C1-6)烷基；R9和R19獨立地選自苯基，聯苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R19可用1-3個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；Y1是(CH2)l，其中l(wèi)是1至3的整數，Y1為下式所示基團 Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氨基或(CH2)n(其中n為0，1或2)；x為0-4的整數；y為0-4的整數；z為1-6的整數，其中含(CH2)z的環(huán)可含有0-3個雙鍵，且(CH2)z中的一個碳原子可任意由氧、硫或氮代替；o為2或3；
p為0或1；r為1、2或3；R11為噻吩基，聯苯基或苯基，其由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素、由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；X4為(CH2)q，其中q為1-6的整數，且所述(CH2)q中的碳-碳單鍵中的任一個可任意代之以碳-碳雙鍵，而所述(CH2)q中的任一個碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；m為0-8的整數，(CH2)m的碳-碳單鍵中的任一個(其中該鍵中的兩個碳原子互相連接并與(CH2)m鏈中的另一碳原子相連)可任意由碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵替代，而所述(CH2)m中的任一個碳原子可任意用R17取代；R12是選自氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)的基團；選自聯苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中R12上的連接點在R12不為氫時是碳原子，而每一所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一個苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；R13為氫，苯基或(C1-6)烷基；或R12和R13與相連碳原子一起形成具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，其中既不是螺環(huán)連接點也不與之相鄰的所述碳原子之一可任意由氧、氮或硫替代；R14和R15各自獨立地選自氫，羥基，鹵素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C1-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定義中所述的基團；R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一；R17為肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一；和R18為(C1-6)烷基，氫，苯基或苯基(C1-6)烷基；G選自CH2，氮、氧，硫和羰基；R20是選如下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氫-3-氧代苯并異sulfonazol-2-基，嗎啉-1-基，硫代嗎啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，異氮雜茚基，異喹啉基，呋喃基，吡啶基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基團 其中B和D選自碳、氧和氮，且B和D中至少一個不是碳；E是碳或氮；n為1-5的整數；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二個可由一個或兩個碳原子的連接基團橋接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳可與1-3個不是含羰基環(huán)的組成成員的碳原子一起構成一個(C3-5)稠合碳環(huán)；條件是(a)m為0時，R16和R17中之一不存在，而另一個為氫，(b)R3為式VIII所示基團時，R14和R15不能與同一碳原子相連，(c)R14和R15與同一碳原子相連時，要么R14和R15各自獨立地選自氫、氟、(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15與相連碳原子一起構成一個(C3-6)飽和碳環(huán)，該碳環(huán)與R14和R15和它們所連的含氮環(huán)一起構成螺環(huán)化合物；(d)R12和R13不能都是氫，(e)R14或R15與X4或(CH2)y的一個與環(huán)上氮相鄰的碳原子相連時，R14或R15分別必須是其中連接點為碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能與R13成環(huán)。
本發(fā)明還涉及以上定義的化合物在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
W和-CN2NR2R3側鏈與之相連的式Ib化合物的稠合二環(huán)核可以是，但不局限于，下列基團之一苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2-羥基吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑啉亞胺基、二氫苯并噻吩基-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為對治療或預防這種疾病有效量的下面段(1)-(47A)所定義的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
(1)一種式Ia或Ib的化合物，其中R3的含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基為順式構型。(R3為式VII或VIII所示基團時，這里所用的“順式構型”意指“3”位上的非氫取代基與R12呈順式)。
(2)一種式Ia的化合物，其中R3為式III、VII或IX所示基團；R2為氫，A為苯基或二氫吲哚基；W為任意由1-5個氟原子取代的(C1-3)烷氧基；而R為噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基或噁唑基，且R可任意用一或兩個(C1-3)烷基取代。
(3)一種式Ib的化合物，其中R3為式III、VII或IX所示基團；R2為氫；W和-CH2NR2R3側鏈所連結的稠合二環(huán)體系是苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；而W為可任意由1-5個氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(4)一種上面段1、2或3所定義的化合物，其中(a)R3為式III所示基團，R9為二苯甲基；(b)R3為式VII所示基團，R12為苯基，R13、R14、R15和R16各自為氫，m為0，X4為-(CH2)3-；或(c)R3為式IX所示基團，r為2，R19為二苯甲基。
(5)式Ia的化合物，其中(a)R3為式III所示基團，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型，R9為二苯甲基，A為苯基；或(b)R3為式VII所示基團，其中R12和含氮環(huán)的“3”位上的取代基呈順式構型，A為苯基，R12為苯基，R2、R13、R14、R15和R16各自為氫，m為0，W為甲氧基或異丙氧基，X4為-(CH2)3-，R為噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基或噻二唑基。
(6)式Ib的化合物，其中R3為式IX所示基團，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型，R19為二苯甲基，r為2，W和-CH2NR2R3側鏈所連的稠合二環(huán)體系為苯并異噁唑基或苯并噻唑基。
(7)式Ib的化合物，其中R3為式IX所示的基團，R19為二苯甲基，W和-CH2NR2R3側鏈所連的稠合二環(huán)體系為苯并異噁唑基，W為甲氧基。
(8)式Ib的化合物，其中R3為式VII所示基團，R12為苯基，R13、R14、R15和R16各自為氫，m為0，X4為-(CH2)3-，W和-CH2NR2R3側鏈所連的稠合二環(huán)體系為苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基。
(9)式Ia的化合物，其中R3為式VII所示基團，R13、R14、R15和R16各自為氫，m為0，X4為-(CH2)3-，A為苯基，W為甲氧基，R選自噻唑基，咪唑基、噻二唑基和異噁唑基。
(10)選自如下的式Ia或Ib的化合物(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[5-(2-咪唑基)-2-甲氧基芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-2-噻唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺；(2S，3S)-[5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-甲氧基芐基]-(2-苯基哌啶-3-基)胺；(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(5-噁唑基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-(6-甲氧基-2-甲基苯并噁唑-5-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)胺；和(1SR，2SR，3SR，4RS)-3-[6-甲氧基-3-甲基苯并異惡唑-5-基]甲基氨基-2-二苯甲基氮雜降冰片烷。
(11)式Ic的化合物，其中R3為式II、III、VII或IX所示基團；R2為氫；環(huán)AA為苯基或二氫吲哚基；W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-3)烷氧基；R1為S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)、S(O)V-芳基(其中V為0、1或2)、-O-芳基、(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基(其中烷基之一或二者可任意由1-3個的氟原子取代)、-N(SO2-(C1-10烷基)2或(C1-10)烷基-N-SO2-芳基(其中所述芳基為苯基或芐基且可任意由1-3個獨立選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和鹵素的取代基取代)。
(12)上段11定義的化合物，其中R3為式II所示基團。O為2，R6和R7各為苯基。
(13)上段11所定義的化合物，其中R3為式VII所示基團，R13、R11、R15和R16各自為氫，R12為苯基，m為0，X4為-(CH2)3-。
(14)上段11所定義的化合物，其中R3為式IX所示基團，R19為二苯甲基，r為2。
(15)上段11所定義的化合物，其中R3為式III所示基團，R8不是氫，R9為二苯甲基。
(16)式Ic的化合物，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型。
(17)式Ic的化合物，其中R3為式II所示基團，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型，O為2，R6和R7各為苯基，環(huán)AA為苯基或二氫吲哚基。
(18)式Ic的化合物，其中R3為式III所示基團，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型，R8不是氫，R9為二苯甲基，環(huán)AA為苯基。
(19)式Ic的化合物，其中R3為式VII所示基團，其中R12和含氮環(huán)的“3”位上的取代基呈順式構型，環(huán)AA苯基，R12為苯基，R2、R13、R14、R15和R16各自為氫，m為0，X4為-(CH2)2-或-(CH2)3-，R1選自S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基以及二(C1-6)烷基氨基。
(20)上段19所定義的化合物，其中x4為-(CH2)2-，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(21)上段19所定義的化合物，其中X4為-(CH2)3-，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基。
(22)式Ic的化合物，其中R3是式IX所示基團，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位上的取代基呈順式構型，r為2，R19為二苯甲基。
(23)上段22所定義的化合物，其中環(huán)AA為苯基，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-5)烷氧基，R1選自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)、二(C1-6)烷氨基和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(24)上段15所定義的化合物，其中環(huán)AA為苯基，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1選自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(25)上段15所定義的化合物，其中環(huán)AA苯基，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1選自氨基、(C1-6)烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
(26)上段12所定義的化合物，其中環(huán)AA苯基，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1選自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(27)上段12所定義的化合物，其中環(huán)AA為苯基，W1為任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基，R1選自氨基，(C1-6)烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
(28)上段24所定義的化合物，其中相對于含NR2R3的側鏈的連接點，W1連在環(huán)AA的“2”位上，R1連在環(huán)AA的“5”位上。
(29)上段25所定義的化合物，其中相對于含NR2R3的側鏈的連接點，W1連在環(huán)AA的“2”位上，R1連在環(huán)AA的“5”位上。
(30)上段26所定義的化合物，其中相對于含NR2R3的側鏈的連接點，W1連在環(huán)AA的“2”位上，R1連在環(huán)AA的“5”位上。
(31)上段27所定義的化合物，其中相對于含NR2R3的側鏈的連接點，W1連在環(huán)AA的“2”位上，R1連在環(huán)AA的“5”位上。
(32)上段13所定義的化合物，其中環(huán)AA為苯基，W1選自異丙氧基，OCF3，OCH3，OCHF2和OCH2CF3，R1選自-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0、1或2)和(C1-10)烷基-N-SO2-(C1-10)烷基。
(33)選自下組的一種化合物(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基磺酰苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基硫基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-二甲氨基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-三氟乙酰氨基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺。
(34)式Ic的化合物，其中R3為式VII所示基團，m為0，R13、R15、R16和R17各自為氫，R12為苯基，R14為-COOH，環(huán)AA為苯基，W1為(C1-3烷氧基、R1選自(C1-5)烷基、-SCH3、SO2CH3、SOCH3、(C1-6)烷氨基和二(C1-6)烷氨基。
(35)式Ic的化合物，具有如下結構式 (36)式Id的化合物，其中R6、R10、R11和R13為苯基，R8為氫，R9為任意由氯、氟、任意由1-3個氟原子取代的C1-6)烷基或任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基取代的苯基，m為0，n為3或4。
(37)式Id的化合物，選自如下組(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基芐基)氨基哌啶；和(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)]氨基哌啶。
(38)式Id的化合物，其中R3為式II所示基團，其中O為2或3，R6和R7各自為苯基或取代的苯基。
(39)式Id的化合物，其中R3為式III所示基團，R8為氫，R9為苯基或取代的苯基。
(40)式Id的化合物，其中R3為式IV所示基團，其中l(wèi)為1或2，R10和R11各自為苯基或取代的苯基。
(41)式Id的化合物，其中R3為式V所示基團，其中n為0或1，R10和R11各自為苯基或取代的苯基。
(42)式Id的化合物，其中R3為式VI所示基團，其中p為1，R10和R11各自為苯基或取代的苯基。
(43)式Id的化合物，其中R3是式VII所示基團，其中q為2、3或4，m為0，R12為苯基或取代的苯基。
(44)式Id的化合物，其中R3為式VIII所示基團，其中y為0，X為0或1，Z為3或4，m為0，R12為苯基或取代的苯基。
(45)式Id的化合物，其中R3為式VII所示基團，R6、R14、R13、R16和R15為氫，R12為苯基，X1為2-甲氧基，X2和X3獨立地選自氫、氯、氟、甲基、(C1-6)烷氧基和三氟甲基，m為0，q為3或4。
(46)式Id的化合物，其中R3為式VII所示基團，且所述化合物選自如下順式-3-(2-氯芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-三氟甲基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，2S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-1-(5-N-甲基甲酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-2-苯基哌啶；順式-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧基)芐氨基]哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽；順式-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶鹽酸鹽；3-(2-甲氧基芐氨基)-2，4-二苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；和(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基哌啶。
(47)式Id的化合物，其中R3為式II或III所示基團，且所述化合物選自如下(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(47A)式Ie的化合物，選自如下2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲磺酰胺；{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丁基酰胺；和
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丁基酰胺。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中W為Y或X(CH2)n；Y為任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)鏈烯基或任意取代的(C3-8)環(huán)烷基；X為任意取代的(C1-6)烷氧基，羥基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n為0-6的整數；Ar1，Ar2和Ar3各自獨立地為任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；R1，R2和R3各自獨立地選自氫，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基團選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基和硫代碼啉代；以及其中前述取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和烷氧基上的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和其中前述取代的(C1-5)雜環(huán)基團上的取代基與環(huán)上氮或硫原子相連，且當與環(huán)上硫原子相連時獨立地選自氧、二氧和((C1-4)烷基，而當與環(huán)上氮原子相連時獨立地選自氧和(C1-4)烷基；和其中所述取代的Ar1基團上的取代基獨立地選自任意由1-3個鹵素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3個鹵原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亞磺?；?C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基亞磺?；〈缓推渲兴鋈〈腁r2和Ar3上的取代基獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亞磺?；?、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；條件是當Y未被取代或用(C1-4)烷基取代時，它與奎寧環(huán)的4位或6位相連。
本發(fā)明還涉及以上定義的式X化合物在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為對治療或預防該疾病有效量的下段(48)-(54)所定義的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
(48)式X的化合物，其中W為X(CH2)n。
(49)式X的化合物，其中W為Y。
(50)式X的化合物，其中Ar1為取代的芳基，W為Y。
(51)式X的化合物，其中Ar1為單、二或三取代的苯基，W為Y。
(52)式X的化合物，其中Ar1為在2位和5位上二取代的苯基，W為Y。
(53)式X的化合物，其中Ar1是對甲氧苯基，Ar2和Ar3各自為苯基，W為Y。
(54)式X的化合物，選自如下(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基芐氨基)-(6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-正丙基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基亞磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氧基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫，(C1-6)直鏈或支化烷基，(C3-7)環(huán)烷基(其中碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1個或多個獨立選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、三鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；R3為選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；含3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代；其中所述芳基和雜芳基各自可任意用一個或多個取代基取代，且所述(C3-7)環(huán)烷基可任意由1個或2個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、氨基、苯基、三鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR13、NH(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NR24C(O)-(C1-6)烷基和-NHC(O)-(C1-6)烷基；R5和R6之一為氫，另一個選自羥甲基、氫、(C1-3)烷基、(C1-8)酰氧基(C1-3)烷基、(C1-8)烷氧甲基和芐氧甲基；R7和R8獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R9選自甲基、羥甲基、HC(O)-、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CONR17R18、R17R18NCO2-、R19OCO2-、C6H5CH2CO2CH2-、C6H5CO2CH2-、(C1-4)烷基-CH(OH)-、C6H5CH(OH)-、C6H5CH2CH(OH)-、CH2鹵原子、R20SO2OCH2、-CO2R16和R21CO2-；R10和R11獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R12為氫、芐基或下式所示基團 其中m為0-12的整數，(CH2)m的碳-碳單鍵中的任一個(該鍵的兩個碳原子互相鍵合并與(CH2)m鏈中另一個碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R23取代；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R24獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R22和R23獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異惡唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2個獨立地選自如下的基團取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；或R9與相連碳原子、吡咯烷環(huán)上的氮原子、與R7相連的碳原子及與R5和R6相連的碳原子一起構成第二個吡咯烷環(huán)；條件是當R9與相連碳原子、吡咯烷環(huán)上的氮原子、與R7相連的碳原子及與R5和R6相連的碳原子一起構成第二個吡咯烷環(huán)(因而形成含橋頭氮的雙環(huán)結構)時，要么沒有R12，要么R12存在且第二吡咯烷環(huán)的氮帶正電荷。本發(fā)明還涉及上述式(XI)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
含兩個吡咯烷環(huán)的式XI化合物可由下面兩式之一表示，這取決于R12存在與否。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或以預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為對治療或預防疾病有效量的下段(55)-(59)所定義的化合物或其一種藥學上可接受的鹽。
(55)式XI的化合物，其中R1為二苯甲基。
(56)式XI的化合物，其中R1為二苯甲基，R3為選自苯基或2，3-二氫化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3個取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10和R11各自為氫，R9選自羥甲基、甲氧甲基、-CO2R16、-CONR17R18、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-，C6H5CH2CO2CH2-、-CH2鹵素和R20SO2OCH2-，R12為氫或芐基。
(57)式XI的化合物，其中R1為苯基，R3為選自苯基或2，3-二氫化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3個取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10和R11各自為氫，R9選自羥甲基、甲氧甲基、-CO2R18、-CONR17R18、R14R15NCO2CH2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CH2鹵素，R20SO2OCH2-，R12為氫或芐基。
(58)式XI的化合物，其中R1為二苯甲基，R3為選自苯基或2，3-二氫化茚基的芳基(其中所述芳基各自可任意由1、2或3個取代基取代)，R5，R6，R7，R8，R10、R11和R13各自為氫，且其中R9與其相連碳原子、吡咯烷環(huán)上的氮、與R7相連的碳和與R5和R6相連的碳一起構成第二吡咯烷(因而構成含橋頭氮的雙環(huán)結構)。
(59)式XI的化合物，選自如下(2S，3S，4R)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(甲氧羰基甲基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(羰甲基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-二甲氨基氨基甲酰乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-三氟甲氧苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-甲氧基乙基)吡咯烷；(2S，3S，4R)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-甲氧基乙基)吡咯烷；
(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲氨基]-雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-丙基苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基丙基)苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-苯基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(1SR，2SR，3SR，4RS)-1-氮雜-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氮基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷；(2SR，3SR，4RS)-N-1-苯甲基-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-丙基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-(1-甲基-1-丙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-三氟甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-二苯甲基-3-[(2-甲氧基-5-氯苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-(1，1-二甲基乙基)苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷；和(2SR，3SR，4RS)-2-苯基-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲氨基]-4-(2-羥乙基)吡咯烷。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防選自中風、癇癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為氫，(C1-8)烷基，含兩個稠合環(huán)的飽和(C6-10)碳環(huán)體系，含兩個環(huán)的飽和(C6-10)碳環(huán)橋環(huán)體系，或芐基，其中所述芐基的苯基部分可任意由1個或多個獨立選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-8)烷氧基的取代基取代；R2為氫、芐基或下式所示基團 其中m為0-12的整數，(CH2)m的任一碳-碳單鍵(其中該鍵的兩個碳原子互相鍵合且與(CH2)m鏈上的另一碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R9取代；R8和R9獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基-(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2個獨立選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；或R1和R2與相連氮一起構成含3-8個碳原子的飽和或不飽和單環(huán)，含6-10個碳原子的稠合雙環(huán)、或含6-10個碳原子的飽和橋接環(huán)；R4為選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；和含3-7個碳原子的環(huán)烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；其中所述芳基和雜芳基各自可任意用1個或多個取代基取代，且所述(C3-7)環(huán)烷基可任意用1、2或3個取代基取代，所述取代各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR12、NH2(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NH-SO2-(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2(C1-6)烷基；R3為氫、(C3-8)環(huán)烷基、(C1-6)直鏈或支化烷基或任意由1個或多個獨立地選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；R5為氫、(C1-6)烷基或任意由1個或多個獨立地選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；R6選自氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-6)烷基、二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1個或多個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、三鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；及其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和R12為氫，(C1-3)烷基或苯基。
本發(fā)明還涉及如上所定義的式XII化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括下述化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為對治療或預防該疾病有效量的下段(60)-(62)所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(60)式XII的化合物，其中R2為氫，或R2和R1與相連氮原子一起構成含5-7個碳原子的單環(huán)；R3為氫、甲基或苯基；R5為氫；R4為苯基或2，3-二氫化茚基，其中所述苯基或2，3-二氫化茚基可任意由1-3個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、-C(O)NH)(C1-8)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-C(O)H、-CH2OR12、-NH(C1-6)烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NHSO2(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2-(C1-6)烷基；R6為苯基。
(61)XII化合物，其中R1為烷基，R6為未取代苯基，R4為單取代或雙取代的芳基，即C-2位被烷氧基取代或C-5位被烷基、烷氧基或三鹵代烷氧基取代，或在C-2和C-5位均如此取代(即，C-2位烷氧基、C-5位烷基烷氧基或三鹵代烷氧基)，R2，R3和R5各為氫。
(62)式XII化合物，選自如下1-N-環(huán)己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-吡咯烷基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)戊基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-苯基甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)辛基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)丁基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；
1-N-(2-金剛烷基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-(1，1-二甲基乙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-異丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-(1-苯基乙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-(2-降冰片基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-5-異丙基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；1-N-環(huán)己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲基]-1，2-乙二胺；和1-N-環(huán)己基-1-N-(6-羥基己基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2-乙二胺。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為C5-7環(huán)烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1-3個獨立選自如下基團的取代基取代氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3個碳原子的烷氧羰基，及芐氧羰基；R2為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯苯基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1或2個獨立地選自如下基團的取代基取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3個碳原子的烷氧羰基，及芐氧羰基；和R3為噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基。本發(fā)明還涉及以上定義的式XIII化合物或其藥學上可接受鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人本)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為治療或預防該疾病有效量的下段(63)-(65)所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(63)式XIII的化合物，其中R1為苯基或取代苯基。
(64)式XIII的化合物，其中R1為甲氧基苯基。
(65)式XIII的化合物，其中所述化合物為(±)-順式-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.05，7]十一烷-8-胺。
本發(fā)明還涉及一種治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防該疾病有效量的下式化合物 其中m為0-8的整數，(CH2)m的任一碳-碳單鍵(其中該鍵的兩個碳原子相互鍵合且與(CH2)m鏈上另一個碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且所述(CH2)m的任一碳原子可任意由R8取代；w為0-2的整數；
Y為1-4的整數；z為1-4的整數，且其中所述(CH2)z的任一碳原子可任意由R4取代；R1為氫或任意由羥基、烷氧基或氟取代的(C1-8)烷基；R2為選自如下的基團氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代，且其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1-3個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；R5為氫、苯基或(C1-6)烷基；或R2和R5與相連碳原子一起構成(C3-7)飽和碳環(huán)，其中所述碳原子之一可任意用氧、氮或硫替代；R3為選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；和C3-7環(huán)烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)，其中所述芳基和雜芳基可任意由1個或多個取代取基取代，而所述(C3-7)環(huán)烷基可任意由1個或2個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷基氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；R4獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，羥基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基以及在R2的定義中所述基團；R6為NHCOR9、NHCH2R9、NHSO2R9或R2和R4的任一定義中所述基團之一；R8為肟基(＝NOH)或在R2和R4的任一定義中所述基團之一；R9為(C1-6)烷基、氫、苯基或苯基(C1-6)烷基；條件是(a)m為0時，R8不存在，R6為氫，(b)R4、R6和R8都不能與其相連碳原子一起與R5形成環(huán)，(c)y和z的總和必須小于7。本發(fā)明還涉及上述定義的式XIV化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所化合物為對治療或預防該疾病有效量的下段(66)-(68)所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(66)式XIV的化合物，其中R2為選自氫、苯基、萘基和二苯甲基的基團；其中所述苯基、萘基和二苯甲基可任意由1個或多個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代。
(67)式XIV的化合物，其中R2為選自氫、苯基、萘基和二苯甲基的基團；其中所述苯基、萘基和二苯甲基各自可任意由1個或多個選自如下的取代基取代鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和R4獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、羥基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基和苯基。
(68)式XIV的化合物，其中所述化合物是(3RS，4RS)-3-苯基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物施給治療或預防該疾病有效量的下式化合物 其中X1是C1-5烷氧基或鹵代(C1-5)烷氧基；X2是氫、鹵素、(C1-5)烷基、(C2-5)鏈烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亞磺?；?、(C1-5)烷基磺?；?、鹵代(C1-5)烷基、鹵代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被鹵素取代)、(C1-5)烷基 烷基磺?；?在烷基磺?；糠挚杀畸u素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被鹵素取代)或(C1-5)烷基 烷?；?在烷?；糠挚杀畸u素取代)；Ar1和Ar2各自獨立地為噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；A為Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；R1為氫、(C1-5)烷基、芐基或-(CH2)P-Y；R2為氫、(C1-5)烷基(可被選自羥基、氨基、甲硫基和巰基的取代基取代)、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；Y為-CN、-CH2Z或-COZ；Z為羥基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)；m，n和p各自獨立地為0、1、2或3；和R1和R2可連成一個環(huán)。
本發(fā)明還涉及如上定義的式XV化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為治療或預防該疾病有效量的下段(69)所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(69)式XV的化合物，其中所述化合物選自(3R，4S，5S，6S)-N-氨基甲酰基甲基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N-羧甲基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-3-(2-氨基甲?；量┩?1-基)羰基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(3R*，4S*，5S*，6S*)-N-(1-氨基甲酰基乙基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N-(1-氨基甲?；?3-甲基丁基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；和(3R，4S，5S，6S)-N-(2-氨基甲?；一?-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為被一個或多個(優(yōu)選1-3個)選自下列基團的取代基取代或不取代的苯基氫，鹵原子，硝基，被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷基，被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，-C(O)-NH-C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基，羥基C1-4烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，-S(O)V-C1-10烷基(其中V為0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V為0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5相互獨立地為C1-6烷基，或R4和R5與它們所連氮原子一起形成含一個氮和3-6個碳的飽和環(huán))，C1-10烷基 烷基(其中一個或兩個烷基可被1-3個氟原子取代或不取代)，-N(SO2-C1-10烷基)2和C1-10烷基 芳基；其中所述-S(O)V-芳基、-O-芳基和C1-10烷基-N-SO2-芳基的芳基部分獨立地選自苯基和芐基，并可被1-3個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵原子的取代基取代或不取代；或R1為用下式基團取代的苯基 其中a為0，1或2，星號表示R1連結點的間位；R2選自C1-6直鏈或支鏈烷基，其中一個碳原子可被氮、氧或硫代替或不替的C3-7環(huán)烷基；選自聯苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基C2-6烷基，二苯甲基和芐基，其中每個所述芳基和雜芳基及所述芐基，苯基-C2-6烷基和二苯甲基的苯基部分可被獨立選自以下基團的一個或多個取代基(優(yōu)選1-3個取代基)取代或不取代鹵原子、硝基、可被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷基、可被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基、氨基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)-NH-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-NHC(O)H和-NHC(O)-C1-6烷基；并且其中所述二苯甲基的一個苯基可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替或不代替；
m為0-8的整數，(CH2)m鏈中兩個碳原子通過碳-碳單鍵相互連結并與鏈中其它碳原子連結，(CH2)m中任何一個這種碳-碳單鍵可被碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵代替或不代替，所述(CH2)m的任一碳原子可被R4取代或不取代；R3選自NHC(O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR8、CO2H和R2、R6和R7的定義中列出的那些基團；A為CH2、氮、氧、碳或羰基；R8為C1-6烷基、氫、苯基或苯基C1-6烷基；R4選自肟基(＝NOH)和R2、R6和R7中列出的那些基團；R9為選自如下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氫-3-氧代苯并異sulfonazol-2-基，嗎啉-1-基，硫代嗎啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，氮雜茚基，異喹啉基，呋喃基，吡啶基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式基團 其中B和D選自碳、氧和氮，B和D中至少一個不是碳；E為碳或氮；n為1-5的整數；所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一個碳原子可被C1-6烷基或C2-6螺烷基取代或不取代；并且所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一對碳原子可被一或兩個碳原子的連接基團橋連，或所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一對相鄰碳原子與1-3個非含羰基環(huán)成員的碳原子一起，形成C3-5稠合碳環(huán)；
X為(CH2)q，其中q為2或3，其中在所述(CH2)q中一個碳-碳單鍵可被碳-碳雙鍵代替或不代替，其中所述(CH2)q的任何一個碳原子可被R6取代或不取代，其中所述(CH2)q的任一碳原子可被R7取代或不取代；R6和R7獨立地選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氧代基(＝O)、氰基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、-COOH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基和R2的定義中所列基團；及Y為(CH2)z，其中z為0或1；條件是(a)當A為-(CH2)-或羰基時，R9不能為呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)當m為0時，R3和R4之一不存在，且另一個為氫；和(c)當R6或R7連在與環(huán)氮原子相鄰的X的碳原子上時，R6或R7必須分別為其中連結點為碳原子的取代基。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XVI化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為治療或預防這種疾病有效量的以下(70)-(75)段中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(70)其中z為1的式XVI化合物。
(71)其中q為3的式XVI化合物。
(72)其中q為3，m為0，R3為氫及R4不存在的式XVI化合物。
(73)這樣的式XVI化合物，其中R1為被1-3個獨立選自由1-3個氟原子取代或不取代的C1-6烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
(74)其中z為1，m為0，R4不存在，R3、R6和R7各為氫的式XVI化合物。
(75)選自下列的式XVI化合物(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-苯基-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷；和(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷。
其它式I化合物包括(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基)-5-三氟甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-碘苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-異丙氧基苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，6α(R*)]]-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧苯基)-7-苯基-1，8-二氮雜螺[5，5]十一烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷；(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷；和(±)-[3R-[3α，5α(R*)]]-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4，5]癸烷。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其學藥上可接受的鹽 其中Ar1和Ar2各自獨立地為芳基或取代芳基；R1為具有1-6個碳原子的烷基；R2為氫或具有1-6個碳原子的烷基；X和Y每個單獨而言，獨立地為氫、具有2-12個碳原子的二烷基磷?；?、具有1-6個碳原子的烷基；或X和Y一起代表含3、4或5個碳原子，任選含有最多2個雙鍵，任選帶有選自氧代、羥基和C1-6烷基的1或2個取代基的烴鏈；條件是，當X和Y一起時代表一基團時，它們連在相鄰碳原子上及條件是如果X和Y為氫，則另一個必須為鏈烯基或炔基。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XVII化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防上述疾病中的用途。
式XVII中所用術語“烷硫基”指-SR4(R4為烷基)，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。
式XVII中所用術語“二烷基磷酰基”指-P(O)(OR5)(OR6)(R5和R6為烷基)，包括但不限于二乙基磷酰基、乙基甲基磷酰基等。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物的用途，其中所述化合物為以下(76-79)段中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(76)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各為苯基，R1為甲基，R2為氫，X為鏈烯基或炔基，Y為氫。
(77)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各為苯基，R1為甲基，R2為氫，X和Y各為烷基。
(78)式XVII化合物，其中Ar1和Ar2各為苯基，R1為甲基，R2為氫，X和Y代表CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2。
(79)選自下列的式XVII化合物(2S，3S)-N-(5-異丙烯基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-乙烯基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(2-甲氧基-4，5-二甲基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5，6，7，8-四氫-3-甲氧基-2-萘基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲氧基-2，2-二氫化茚-6-基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基-5-乙基芐基氨基)-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；和(2S，3S)-2-二苯甲基-N-[2-甲氧基-5-(二乙基磷?；?苯基]甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽
其中Ar1和Ar2各自獨立地為噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；X為-CONR3R4-、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；R1、R3和R4各自獨立地為氫或具有1-4個碳原子的烷基；R2為具有1-4個碳原子的烷基；Y為C1-4烷磺?；榛屯轷；糠志哂?-4個碳原子的N-烷基-N-烷?；被?其在烷?；糠挚杀畸u原子取代)，烷基和烷磺?；糠志哂?-4個碳原子的N-烷基-N-烷磺酰氨基(其在烷磺酰部分可被鹵原子取代)，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷酰氨基(其可被鹵原子取代)或C1-4烷磺酰氨基(其可被鹵原子取代)。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XVIII化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為，治療或預防這種疾病有效量的以下(80)-(86)段中定義的化合物和其藥學上可接受的鹽。
(80)式XVIII化合物，其中Ar1和Ar2各為苯基。
(81)在(80)段中描述的化合物，其中R2為甲基，R1為氫。
(82)在(81)段中描述的化合物，其中X在奎守環(huán)的3-位，X為羧基或氨基羰基。
(83)在(82)段中描述的化合物，其中Y為所述鏈烯基。
(84)在(83)段中描述的化合物，其中Y為異丙烯基。
(85)在(82)段中描述的化合物，其中Y為甲磺?；?、N-乙酰-N-甲基氨基或N-甲基-N-甲磺酰氨基。
(86)選自如下的式XVIII化合物(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙烯基-2-甲氧芐基-氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-4-(2-甲氧基-5-甲磺?；S基氨基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-[5-(N-乙酰-N-甲氨基)-2-甲氧芐基氨基]-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-5-[2-甲氧基-5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)芐氨基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-甲磺酰芐氨基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R為C1-6烷基；X為帶有一個或多個通過雜原子相連的取代基的C1-6烷基；Ar1和Ar2各自獨立地為芳基，可被一個C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、苯氧基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代或不取代；Y為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、Z-(CH2)P-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y在奎寧環(huán)的4-，5-或6-位；R1為氫、C1-6烷基、芐基或-(CH2)r-W；
R2為氫或可被一個羥基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W取代的C1-6烷基；Z為C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4R5或取代或未取代的芳基；每個W獨立地為氰基、羥甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、單-C1-6烷基氨基甲基、二C1-6烷基氨基甲基、羧基、氨基甲?；駽1-6烷氧羰基；R4、R5和R6獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基或取代或未取代的芳基或雜環(huán)基團；p為0至6；和m、n和r各自獨立地為0至3。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XIX化合物或其藥學上可接受鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物的用途，其中所述化合物為治療或預防這種疾病有效量的以下(87)-(91)段中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(87)式XIX化合物，其中X為帶有1個或2個選自下列的取代基的C1-6烷基羥基、鹵原子、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C2-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、氰基和疊氮基。
(88)在(87)段中描述的化合物，其中R為甲基，OR基團在2-位；Ar1和Ar2各為苯基、單氯苯基或單氟苯基；Y為氫或Z-(CH2)P-，其中Z為C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4或-CONR4OR5；Y在5-或6-位。
(89)在(88)段中描述的化合物，其中X為其有選自羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基的1-2個取代基的C1-6烷基；Ar1和Ar2各為苯基；Y為氫或羧基。
(90)第(89)段中描述的化合物，其中X為-C(CH3)2OH、-C(OH)(CH3)CH2OH、-C(CH3)2OCH3或-C(CH3)2SCH2CH3。
(91)選自如下的(90)段中描述的化合物(2S，3S)-N-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-苯基]甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(2S，3S)-2-二苯甲基-N-[5-(1-羥基-1-羥基甲基乙基)-2-甲氧苯基]甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-3-[5-(1-乙硫基-1-甲基乙基)-2-甲氧基苯基]甲基氨基-6-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-羧酸。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X和Y各自為氫、鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基或三C1-6烷基甲硅烷基；Ar1和Ar2各為鹵素取代或未取代的芳基；A為-CO-或-(CH2)-；Z-A-在奎寧環(huán)的2或3位；Z為羥基、C1-6烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中R1和R2各自而言，為氫或C1-6烷基；R1和R2與它們所連氮原子一起，代表哌啶子基、吡咯烷-1-基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、或哌嗪-1-基；R3為氫、C1-6烷基、芐基或-(CH2)r-W2；R4為氫或可被羥基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚甲基或-(CH2)s-W3取代的C1-6烷基；R3和R4一起，代表CH2或CH2CH2；W1、W2和W3各為氰基、羥甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、(C1-6烷基氨基)甲基、(二C1-6烷基氨基)甲基、羧基、(C1-6烷基)氨基甲?；⒒?二C1-6烷基)氨基甲?；?，氨基甲酰基或(C1-6烷氧基)羰基；及m、n、r和s各為0，1，2或3。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XX化合物或其藥學上可接受鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
式XX中所用術語“烷硫基”指-S-烷基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、異丙硫基等；
式XX中所用術語“烷基亞磺酰基”指-SO-烷基，包括但不限于甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；?；式XX中所用術語“烷磺酰基”指-SO2-烷基，包括但不限于甲磺酰基、乙磺?；惐酋；?；及式XX中所用術語“芳基”指包括但不限于苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等的芳族基團。這些芳基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基等取代。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，所述化合物為治療可預防這種疾病有效量的以下(92)段中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(92)選自下列的式XX化合物(3S，4R，5S，6S)-N-甲基氨基甲?；?6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-N，N-(3-氧雜-1，5-亞戊基)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二甲基芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3S，4R，5S，6S)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3-氟-5-三氟甲基芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3S，4R，5S，6S)-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；和(3S，4R，5S，6S)-N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-(3，5-二(三氟甲基)芐氧基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。
本發(fā)明還涉及治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的方法，包括給予所述哺乳動物治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y為C2-4亞烷基；Z為價鍵或C1-6亞烷基；R1為苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異惡唑基、四唑基、喹啉基、苯基C1-6烷基-或二苯甲基，其中每個環(huán)部分可被一個或多個獨立選自鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代C1-6烷氧基取代或不取代；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、氰基、氨基或羧基；及R4代表式(II)或(III)的基團 其中X1、X2和X3各為鹵原子、氫、硝基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；籕1和Q2為各為H2、氧或硫；A為價鍵、亞甲基、氧、硫或NH；R5和R6各為氫或C1-6烷基；及R6為氫、鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
條件是當Z為價鍵時，R3必須為氫。
本發(fā)明還涉及以上定義的式XXX化合物或其藥學上可接受鹽在制備用于治療或預防上述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括以下化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為治療或預防這種疾病有效量的以下(93)段中定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(93)選自下列的式XXI化合物(2S*，3S*，4S*，5R*)-4-羧基-3-[N-(5-異丙基-2-甲氧芐基)氨基]-5-甲基-2-苯基吡咯烷，和(2S*，3S*，5S*)-5-羧基-3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧芐基)氨基]-2-苯基哌啶，文中所用的術語“鹵素”，除非另有說明，包括氯、氟、溴和碘。
文中所用的術語“烷基”，除非另有說明，包括飽和單價烴殘基，有直鏈、支鏈或環(huán)狀片段或其結合。
文中所用術語“鏈烯基”，除非另有說明，指具有一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團，包括但不限于乙烯基，1-和2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-和2-丁烯基。
文中所用術語“烷氧基”(除非另有說明)指-O-烷基，其中烷基如上所定義，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
文中所用術語“烷硫基”(除非另有說明)指-S-烷基，其中烷基如上所定義，包括但不限于甲硫基，乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基和叔丁硫基。
文中所用術語“環(huán)烷基”(除非另有說明)指環(huán)狀烴基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
文中所用術語“一個或多個取代基”包括一個到基于存在的結合位點可能的最大數目的取代基。
式I、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI化合物含有手性中心，因此存在不同的對映體形式。這些化合物的上述定義包括該化合物的所有光學異構體和所有立體異構體，和其混合物。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、X1X、XX和XXI化合物可按如下所述進行制備。除非另有說明，在以下的討論中結構式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI和基團II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX均如上文所定義。
可按1992年12月10日提交的美國專利申請988,653中所述，制備式Ia和Ib化合物。該申請整個并入本文作為參考。
可接1992年8月19日提交的美國專利申請932,392和1993年10月7日提交的PCT/US 93/09407所述，制備式Ic化合物，后一申請指定了美國，并在美國受理局提交，于1994年6月23日公布，公布號為WO 94/13663。這些申請整個并入本文作為參考。
可按PCT專利申請PCT/US 92/03571中所述制備式Id化合物，該申請指定了美國，于1992年5月5日在美國受理局提交，于1993年1月7日以WO93/00331公布。該申請整個并入本文作為參考。
可按美國專利申請123,306(1993年9月17日提交)和PCT專利申請PCT/IB94/00221中所述，制備式Ie化合物，后一申請指定美國，于1994年7月18日在國際局提交。該申請整個并入本文作為參考。
當R3為式II基團時，用于合成式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按1992年11月11日公布的美國專利5,162,339中所述方法制備。該專利整個并入本文作為參考。
當R3為式III基團時，用于制備式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按PCT專利申請PCT/US 91/02853中所述方法制備，該申請指定美國，于1991年4月25日在美國受理局提交，并于1991年12月12日以WO 91/18899公布。該申請整個并入本文作為參考。
當R3為式IV、V或VI的基團時，用于制備式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的起始物式NH2R3，可按PCT專利申請PCT/US 91/03369中所述進行制備，該申請于1991年5月14日在美國受理局提交，并于1992年2月6日以WO 92/01688公布。該申請整個并入本文作為參考。
當R3為式VII基團時，用于制備式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列專利(申請)中所述方法制備1993年8月3日公布的美國專利5,232,929,1991年11月27日提交的美國專利申請800,667，于1991年4月12日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 91/02541(指定美國，于1991年12月12日以WO 91/188 78公布)，和于1992年1月14日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/00065(指定美國，于1992年10月5日以WO 92/17449公布)。這些申請整個并入本文作為參考。
當R3為式VIII基團時，用于制備式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列專利申請中所述方法制備于1991年8月20日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 91/05 776(指定美國，于1992年4月16日以WO 92/06079公布)，1991年11月27日提交的美國專利申請800,667和于1992年1月14日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/000 65(指定美國，于1992年10月15日以WO 92/17449公布)。這些申請整個并入本文作為參考。
當R3為式IX基團時，用于制備式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的式NH2R3起始物，可按下列專利(申請)中所述方法制備1991年6月21日提交的美國專利申請719,884和1992年6月11日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/04697(指定美國，于1993年1月7日以WO 93/00330公布)。這些申請整個并入本文作為參考。
式X化合物可按1992年5月19日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/04002(指定美國，于1992年9月17日以WO92/15585公布)中所述方法進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XI化合物可按1992年6月11日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/04697(指定美國，于1993年1月7日以93/00330公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XII化合物可按1992年9月18日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/07730(指定美國，1993年5月27日以WO 93/10073公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XIII化合物可按1992年8月20日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 92/06819(指定美國，1993年5月1日以93/06099公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XIV化合物可按1992年5月18日提交的美國專利申請885，110和1993年2月23日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 93/01429(指定美國，于1993年11月25日以WO 93/23380公布)中所述方法制備。這些申請整個并入本文作為參考。
式XV化合物可按1992年5月19日提交的PCT專利申請PCT/US 92/04002(指定美國，1992年11月26日以WO 92/20676公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XVI化合物可按1993年4月7日提交的美國專利申請026,382和1993年10月10日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 93/11793(指定美國，于1994年9月15日以WO 94/20500公布)中所述方法制備。這些申請整個并入本文作為參考。
式XVII化合物可按1993年9月30日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 93/09169(指定美國，1994年5月11日以94/10170公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XVIII化合物可按1993年9月30日在美國受理局提交的PCT專利申請PCT/US 93/09168(指定美國，1994年4月28日以WO 94/08997公布)中所述進行制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XIX化合物可按1994年5月13日在日本受理局提交的PCT專利申請PCT/JP 94/00781(指定美國)中所述方法制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XX化合物可按1994年7月5日在日本受理局提交的PCT專利申請PCT/JP 94/01092(指定美國)中所述方法制備。該申請整個并入本文作為參考。
式XXI化合物可按1994年9月13日在日本受理局提交的PCT專利申請PCT/JP 94/01514(指定美國)中所述方法制備。該申請整個并入本文作為參考。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX化合物(以下統(tǒng)稱為“治療劑”)和其藥學上可接受鹽可用作P物質受體拮抗劑，即，它們具有拮抗速激肽在哺乳動物P物質受體位點之作用的能力。它們和其它NK-1拮抗劑能夠作為治療和預防中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的治療劑。
堿性的治療劑能夠與各種有機或無機酸形成大量不同的鹽。
能形成用于本發(fā)明的適當藥用鹽的酸，是那些形成無毒酸加成鹽的酸，這種鹽即含藥理上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和pamoatc[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽]。
雖然這種鹽給動物施用時必須是藥學上可接受的，但實際上經常希望開始從反應混合物中以藥學上不可接受鹽形式分離治療劑，然后通過用堿試劑處理簡單地轉化成游離堿化合物，再轉化游離堿成為藥學上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿治療劑的酸加成鹽容易制備在水性溶劑介質中或在適當有機溶劑如甲醇或乙醇中，用基本等當量的所選有機或無機酸處理堿化合物，小心蒸發(fā)溶劑，易于獲得所希望的固態(tài)鹽。
同時具有酸性的本發(fā)明治療劑能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成堿鹽。用作制備藥學上可接受的治療劑堿鹽的試劑，化學堿是那些與酸性治療劑形成無毒堿鹽的堿。這種無毒堿鹽包括從諸如鈉、鉀、鈣和鎂的藥理上可接受陽離子產生的鹽。這些鹽易于制備用含所希望的藥理可接受陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然后蒸發(fā)所成溶液至干，優(yōu)選減壓蒸發(fā)?；蛘?，這些鹽可這樣制備將酸性化合物的低級烷醇溶液與所希望的堿金屬醇鹽一起混合，以前述方法將所成溶液蒸發(fā)至干。在兩種方法中都優(yōu)選使用化學計量的試劑，以保證反應完全和終產物的最大產率。
如上所述，本發(fā)明治療劑和其藥學上可接受鹽顯示P物質受體結合活性。它們及其它NK-1拮抗劑在治療或預防中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷(如中風或癇癇中)和肌萎縮性側索硬化等哺乳動物(包括人體)疾病中有用。
預期在治療和預防前述哺乳動物(包括人體)疾病中有活性的其它P物質受體拮抗劑，是下列文獻中描述的那些化合物1992年8月19日公布的歐洲專利申請EP499,313；1992年12月30日公布的歐洲專利申請EP520,555；1993年1月13日公布的歐洲專利申請EP522,808；1993年2月24日公布的歐洲專利申請EP528,495；1993年7月22日公布的PCT專利申請WO 93/14084；1993年1月21日公布的PCT專利申請WO 93/01169；1993年1月21日公布的PCT專利申請WO 93/01165；1993年1月21日公布的PCT專利申請WO 93/01159；1992年11月26日公布的PCT專利申請WO 92/00661；1992年12月12日公布的歐洲專利申請EP 517,589；1991年5月22日公布的歐洲專利申請EP 428,434；和1990年3月28日公布的歐洲專利申請EP 360,390。
本發(fā)明治療劑和其藥學上可接受的鹽以及其它NK-1拮抗劑，可通過口服、表皮或胃腸外途徑給藥。雖然根據治療對象的體重和狀態(tài)及所選給藥途徑不同給藥劑量要有變化，但一般最理想的給藥劑量在每天約5.0mg至約1500mg范圍內。但使用每公斤體重每天約0.001mg至約21mg的劑量水平是有利的?？诜o藥的優(yōu)選劑量為約0.001至5mg/kg體重/天。軟膏或滴眼液優(yōu)選含有約0.01-5％，優(yōu)選約1％濃度的活性成分。
但還會根據所治療動物的種類和其對所述藥物的個體反應、以及所選藥物制劑的類別和給藥持續(xù)時間和間隔時間而變化。在某些情形下低于前述范圍下限的劑量水平也足夠，而在另一些情形下可使用更大的劑量而不引起有害的副作用，只要將這種大劑量分成幾個小劑量在一天內給藥。
本發(fā)明治療劑、它們的藥學上可接受的鹽、以及其它NK-1拮抗劑，可單獨或與藥學上可接受載體或稀釋劑結合通過前述任一途徑給藥，可一次或分多次給藥。更具體地講，本發(fā)明新的治療劑可以多種不同劑型給藥，即，它們可與各種藥學上可接受惰性載體結合、形成片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖果、栓劑、水懸液、注射液、酏劑、糖漿等。這種載體包括固態(tài)稀釋劑或填料、無菌水性介質和各種無毒有機溶劑等。另外，口服藥物組合物可被適當甜化和/或香化。一般，在這種劑型中本發(fā)明治療化合物的濃度為約5.0％至約70％(重量)。
對于口服給藥，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘油的片劑，可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復合硅酸鹽，與制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石對片劑制備是非常有用的。相似固態(tài)組合物也可用作明膠膠囊的填料；用于這一目的的優(yōu)選材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當希望用水懸液和/或酏劑口服給藥時，可將活性成分結合各種甜味劑或香味劑、著色劑或染料以及需要時的乳化劑和/或懸浮劑，與諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種混合物的稀釋劑混合。
對于胃腸外給藥，可使用治療劑在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液。需要時水溶液應適當緩沖化，首先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液適于靜脈內注射。油溶液適于關節(jié)內、肌內和皮下注射。所有這些溶液在無菌條件下的制備均可用本領域技術人員熟知的標準藥學技術完成。
治療劑作為P物質受體拮抗劑的活性可通過抑制小牛尾組織中P物質與其受體位點結合的能力來測定，使用放射性配體通過放射自顯影使速激肽受體顯現。本文所述化合物的P物質拮抗活性，可用M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，第258卷，5158頁(1983)中描述的標準檢測方法進行評價。該方法基本涉及測定減低所述離體牛組織中放射標記P物質在其受體位點的量50％所需要的個體化合物的量，從而得到每個實驗化合物的特征性IC50值。
在此操作中，從-70℃冰箱中取出小牛尾組織，在50體積(重量/體積)冰冷的50mM PH7.7 Tris(即，trimethamine 2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸鹽緩沖液中勻化。將勻漿在30,000XG離心20分鐘。將沉淀重懸于50體積Tris緩沖液中，再勻化，然后在30,000XG再離心20分鐘。將沉淀重懸于40體積的含2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、4μg/ml桿菌肽、4μg/ml亮抑蛋白酶肽、2μg抑糜蛋白酶素和200μg/ml胎牛血清的冰冷50mM Tris緩沖液(PH7.7)中。這一步產生了組織制備物。
按以下方法進行放射配體結合加入100μl實驗化合物使?jié)舛冗_1μM，然后加入100μl放射性配體使終濃度為0.5mM，最后加入800μl上述產生的組織制備物，開始反應。終體積為1.0ml，反應混合物在室溫(約20℃)渦旋培養(yǎng)20分鐘。各管內物然后用一細胞收集器過濾，用50mM Tris緩沖液(PH7.7)洗滌玻璃纖維濾器(What-man GF/B)4次，在過濾步驟前濾器已預浸2小時。然后在β計數器中以53％計數效率測定放射活性，用標準統(tǒng)計學方法計算IC50值。
權利要求
1.下列化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞造成的缺血性神經損傷、興奮毒性神經損傷和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為(a)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)系，含NR2R3的側鏈與環(huán)系A的一個碳原子相連；AA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，含NR2R3的側鏈與AA的一個碳原子相連；AAA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，-CH2PR3側鏈與環(huán)AAA的一個碳原子相連；P為NR2，O，S，SO或SO2；Q為SO2，NH， 烷基或(C1-6)烷基 其中所述(C1-6)烷基 與環(huán)AAA的連接點是氮原子，而與X5的連接點是硫原子；W1是氫，鹵素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W2是氫，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V為0，1或2)，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；X1是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；X2和X3獨立地選自氫、鹵素、硝基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；X5是一個含有1-3個選自硫、氮和氧的雜原子的4-6元雜環(huán)(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述雜環(huán)可由1-3個取代基，優(yōu)選由0-2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自苯基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和鹵素；R是含1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的4，5或6元雜環(huán)(例如噻唑基，氮雜環(huán)丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，異噻唑基，咪唑基，異噁唑基或噁唑基)，其中所述雜環(huán)可含有0-3個雙鍵且可任意由一個或多個取代基，優(yōu)選由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；R1選自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V為0，1或2)，-O-芳基，-S02NR4R5(其中R4和R5各自獨立地為(C1-6)烷基，或R4和R5與相連氮原子形成一個含一個氮原子和3-6個碳原子的飽和環(huán))，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一個或二個烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代)，-N(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基 芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分獨立地選自苯基和芐基且可由1-3個獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和鹵素的取代基取代或不取代；或R1為下式所示基團 其中a為0，1或2，星號代表R2R3NCH2側鏈的間位；式Ib中的點線代表X-Y和Y-Z鍵中的一個可為雙鍵或不為雙鍵；X選自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y選自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(鹵素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3個獨立地選自三氟甲基和鹵素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代；Z選自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；或X，Y和Z與苯并環(huán)和XYZ環(huán)之間共有的兩個碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶環(huán)；R4為(C1-6)烷基或苯基；R2為氫或-CO2(C1-10)烷基；R3選自 其中R6和R10獨立地選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯苯基和苯基，所述苯基可由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，芐氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；R7選自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化鏈烯基，(C5-7)環(huán)烷基和在R6的定義中所舉出的基團；R8為氫或(C1-6)烷基；R9和R19獨立地選自苯基，聯苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R19可用1-3個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；Y1是(CH2)l，其中l(wèi)是1至3的整數，Y1為下式所示基團 Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氮基或(CH2)n(其中n為0，1或2)；x為0-4的整數；y為0-4的整數；z為1-6的整數，其中含(CH2)z的環(huán)可含有0-3個雙鍵，且(CH2)z中的一個碳原子可任意由氧、硫或氮代替；o為2或3；p為0或1；r為1、2或3；R11為噻吩基，聯苯基或苯基，其由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素、由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；X4為(CH2)q，其中q為1-6的整數，且所述(CH2)q中的碳-碳單鍵中的任一個可任意代之以碳-碳雙鍵，而所述(CH2)q中的任一個碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；m為0-8的整數，(CH2)m的碳-碳單鍵中的任一個(其中該鍵中的兩個碳原子互相連接并與(CH2)m鏈中的另一碳原子相連)可任意由碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵替代，而所述(CH2)m中的任一個碳原子可任意用R17取代；R12是選自氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)的基團；選自聯苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中R12不為氫時連結點是碳原子，而每一所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一個苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；R13為氫，苯基或(C1-6)烷基；或R12和R13與相連碳原子一起形成具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，其中既不是螺環(huán)連接點也不與之相鄰的所述碳原子之一可任意由氧、氮或硫替代；R14和R15各自獨立地選自氫，羥基，鹵素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定義中所述的基團；R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一；R17為肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一和R18為(C1-6)烷基，氫，苯基或苯基(C1-6)烷基；G選自CH2，氮、氧，硫和羰基；R20是選如下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氫-3-氧代苯并異sulfonazol-2-基，嗎啉-1-基，硫代嗎啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，異氮雜茚基，異喹啉基，呋喃基，吡啶基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基團 其中B和D選自碳、氧和氮，且B和D中至少一個不是碳；E是碳或氮；n為1-5的整數；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二個可由一個或兩個碳原子的連接基團橋接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳可與1-3個不是含羰基環(huán)的組成成員的碳原子一起構成一個(C3-5)稠合碳環(huán)；條件是(a)m為0時，R16和R17中之一不存在，而另一個為氫，(b)R3為式VIII所示基團時，R14和R15不能與同一碳原子相連，(c)R14和R15與同一碳原子相連時，要么R14和R15各自獨立地選自氫、氟、(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15與相連碳原子一起構成一個(C3-6)飽和碳環(huán)，該碳環(huán)與R14和R15和它們所連的含氮環(huán)一起構成螺環(huán)化合物；(d)R12和R13不能都是氫，(e)R14或R15與X4或(CH2)y的一個與環(huán)上氮相鄰的碳原子相連時，R14或R15分別必須是其中連接點為碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能與R13成環(huán)；或(b)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中W為Y或X(CH2)n；Y為任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)鏈烯基或任意取代的(C3-8)環(huán)烷基；X為任意取代的(C1-6)烷氧基，羥基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n為0-6的整數；Ar1，Ar2和Ar3各自獨立地為任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；R1，R2和R3各自獨立地選自氫，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)雜環(huán)基團，其中所述雜環(huán)基團選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基和硫代碼啉代；以及其中前述取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和烷氧基上的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和其中前述取代的(C1-5)雜環(huán)基團上的取代基與環(huán)上氮或硫原子相連，且當與環(huán)上硫原子相連時獨立地選自氧、二氧和(C1-4)烷基，而當與環(huán)上氮原子相連時獨立地選自氧和(C1-4)烷基；和其中所述取代的Ar1基團上的取代基獨立地選自任意由1-3個鹵素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3個鹵原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亞磺?；?，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基亞磺?；〈?；和其中所述取代的Ar2和Ar3上的取代基獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亞磺?；?、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；條件是當Y未被取代或用(C1-4)烷基取代時，它與奎寧環(huán)的4位或6位相連；(c)治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫，(C1-6)直鏈或支化烷基，(C3-7)環(huán)烷基(其中碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基一(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1個或多個獨立選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氨基、三鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；R3為選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；含3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代；其中所述芳基和雜芳基各自可任意用一個或多個取代基取代，且所述(C3-7)環(huán)烷基可任意由1個或2個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、氨基、苯基、三鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷基氨基、-C(O)NH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR13、NH(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NR24C(O)-(C1-6)烷基和-NHC(O)-(C1-6)烷基；R5和R6之一為氫，另一個選自羥甲基、氫、(C1-3)烷基、(C1-8)酰氧基(C1-3)烷基、(C1-8)烷氧甲基和芐氧甲基；R7和R8獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R9選自甲基、羥甲基、HC(O)-、R14R15NCO2CH2-、R16OCO2CH2-、(C1-4)烷基-CO2CH2-、-CONR17R18、R17R18NCO2-、R19OCO2-、C6H5CH2CO2CH2-、C6H5CO2CH2-、(C1-4)烷基-CH(OH)-、C6H5CH(OH)-、C6H5CH2CH(OH)-、CH2鹵原子、R20SO2OCH2、-CO2R16和R21CO2-；R10和R11獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R12為氫、芐基或下式所示基團 其中m為0-12的整數，(CH2)m的碳-碳單鍵中的任一個(該鍵的兩個碳原子互相鍵合并與(CH2)m鏈中另一個碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R23取代；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R24獨立地選自氫、(C1-3)烷基和苯基；R22和R23獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2個獨立地選自如下的基團取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且其中所述二苯甲基的苯基之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；或R9與相連碳原子、吡咯烷環(huán)上的氮原子、與R7相連的碳原子及與R5和R6相連的碳原子一起構成第二個吡咯烷環(huán)；條件是當R9與相連碳原子、吡咯烷環(huán)上的氮原子、與R7相連的碳原子及與R5和R6相連的碳原子一起構成第二個吡咯烷環(huán)(因而形成含橋頭氮的雙環(huán)結構)時，要么沒有R12，要么R12存在且第二吡咯烷環(huán)的氮帶正電荷；或(d)治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為氫，(C1-8)烷基，含兩個稠合環(huán)的飽和(C6-10)碳環(huán)體系，含兩個環(huán)的飽和(C6-10)碳環(huán)橋環(huán)體系，或芐基，其中所述芐基的苯基部分可任意由1個或多個獨立選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-8)烷氧基的取代基取代；R2為氫、芐基或下式所示基團 其中m為O-12的整數，(CH2)m的任一碳-碳單鍵(其中該鍵的兩個碳原子互相鍵合且與(CH2)m鏈上的另一碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且(CH2)m的任一碳原子可任意用R9取代；R8和R9獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基-(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1或2個獨立選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；且所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；或R1和R2與相連氮一起構成含3-8個碳原子的飽和或不飽和單環(huán)，含6-10個碳原子的稠合雙環(huán)、或含6-10個碳原子的飽和橋接環(huán)；R4為選自苯基和萘基的芳基；選自2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；和含3-7個碳原子的環(huán)烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)；其中所述芳基和雜芳基各自可任意用1個或多個取代基取代，且所述(C3-7)環(huán)烷基可任意用1、2或3個取代基取代，所述取代各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CHO、-CH2OR12、NH2(C1-6)烷基-、-NHCHO、-NHC(O)-(C1-6)烷基、-NH-SO2-(C1-6)烷基和(C1-6)烷基-N-SO2(C1-6)烷基R3為氫、(C3-8)環(huán)烷基、(C1-6)直鏈或支化烷基或任意由1個或多個獨立地選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；R5為氫、(C1-6)烷基或任意由1個或多個獨立地選自鹵素、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基和任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基的取代基取代的苯基；R6選自氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基-(C2-6)烷基、二苯甲基和芐基，其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1個或多個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、三鹵代烷氧基(如三氟甲氧基)、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基；及其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；和R12為氫，(C1-6)烷基或苯基；(e)治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為C5-7環(huán)烷基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1-3個獨立選自如下基團的取代基取代氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3個碳原子的烷氧羰基，及芐氧羰基；R2為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯苯基、苯基或取代苯基，其中所述取代苯基由1或2個獨立地選自如下基團的取代基取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羧基、烷氧基部分有1-3個碳原子的烷氧羰基，及芐氧羰基；和R3為噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；或(f)治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中m為0-8的整數，(CH2)m的任一碳-碳單鍵(其中該鍵的兩個碳原子相互鍵合且與(CH2)m鏈上另一個碳原子鍵合)可任意由碳-碳雙鍵或叁鍵替代，且所述(CH2)m的任一碳原子可任意由R8取代；w為0-2的整數；y為1-4的整數；z為1-4的整數，且其中所述(CH2)z的任一碳原子可任意由R4取代；R1為氫或任意由羥基、烷氧基或氟取代的(C1-8)烷基；R2為選自如下的基團氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任意由氮、氧或硫替代)；選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中所述二苯甲基的苯基部分之一可任意由萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代，且其中所述芳基和雜芳基及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分各自可任意由1-3個獨立地選自如下的取代基取代鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基R5為氫、苯基或(C1-6)烷基；或R2和R5與相連碳原子一起構成(C3-7)飽和碳環(huán)，其中所述碳原子之一可任意用氧、氮或硫替代；R3為選自苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；和C3-7環(huán)烷基(其中所述碳原子之一可任意由氮、氧或硫替代)，其中所述芳基和雜芳基可任意由1個或多個取代取基取代，而所述(C3-7)環(huán)烷基可任意由1個或2個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3個氟原子取代的(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷基氨基、-CONH-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-CONH-(C1-6)烷基、-NHCHO和-NHC(O)-(C1-6)烷基R4獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、氧代(＝O)、腈、(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基-O-C(O)-、(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-O-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，羥基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-C(O)-、(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基以及在R2的定義中所述基團；R6為NHCOR9、NHCH2R9、NHSO2R9或R2和R4的任一定義中所述基團之一；R8為肟基(＝NOH)或在R2和R4的任一定義中所述基團之一；R9為(C1-6)烷基、氫、苯基或苯基(C1-6)烷基；條件是(a)m為0時，R8不存在，R6為氫，(b)R4、R6和R8都不能與其相連碳原子一起與R5形成環(huán)，(c)y和z的總和必須小于7；或(g)治療或預防該疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X1是C1-5烷氧基或鹵代(C1-5)烷氧基；X2是氫、鹵素、(C1-6)烷基、(C2-5)鏈烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亞磺?；?C1-5)烷基磺?；?、鹵代(C1-5)烷基、鹵代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被鹵素取代)、(C1-5)烷基 烷基磺?；?在烷基磺酰基部分可被鹵素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被鹵素取代)或(C1-5)烷基 烷酰基(在烷?；糠挚杀畸u素取代)；Ar1和Ar2各自獨立地為噻吩基、苯基、氟代苯基、氟代苯基或溴代苯基；A為Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；R1為氫、(C1-5)烷基、芐基或-(CH2)P-Y；R2為氫、(C1-5)烷基(可被選自羥基、氨基、甲硫基和巰基的取代基取代)、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；Y為-CN、-CH2Z或-COZ；Z為羥基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)；m，n和p各自獨立地為0、1、2或3；和R1和R2可連成一個環(huán)；或(h)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為被一個或多個(優(yōu)選1-3個)選自下列基團的取代基取代或不取代的苯基氫，鹵原子，硝基，被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷基，被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，-C(O)-NH-C1-6烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基，羥基C1-4烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，-S(O)V-C1-10烷基(其中V為0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V為0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5相互獨立地為C1-6烷基，或R4和R5與它們所連氮原子一起形成含一個氮和3-6個碳的飽和環(huán))，C1-10烷基 烷基(其中一個或兩個烷基可被1-3個氟原子取代或不取代)，-N(SO2-C1-10烷基)2和C1-10烷基 芳基；其中所述-S(O)V-芳基、-O-芳基和C1-10烷基 芳基的芳基部分獨立地選自苯基和芐基，并可被1-3個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵原子的取代基取代或不取代；或R1為用下式基團取代的苯基 其中a為0，1或2，星號表示R1連結點的間位；R2選自C1-6直鏈或支鏈烷基，其中一個碳原子可被氮、氧或硫代替或不替的C3-7環(huán)烷基；選自聯苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基C2-6烷基，二苯甲基和芐基，其中每個所述芳基和雜芳基及所述芐基，苯基-C2-6烷基和二苯甲基的苯基部分可被獨立選自以下基團的一個或多個取代基(優(yōu)選1-3個取代基)取代或不取代鹵原子、硝基、可被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷基、可被1-3個氟原子取代或不取代的C1-10烷氧基、氨基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-O-C(O)-、C1-6烷基-O-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)-NH-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-NH-C1-6烷基、-NHC(O)H和-NHC(O)-C1-6烷基；并且其中所述二苯甲基的一個苯基可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基代替或不代替；m為0-8的整數，(CH2)m鏈中兩個碳原子通過碳-碳單鍵相互連結并與鏈中其它碳原子連結，(CH2)m中任何一個這種碳-碳單鍵可被碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵代替或不代替，所述(CH2)m的任一碳原子可被R4取代或不取代；R3選自NHC(O)R8、NHCH2R8、SO2R8、AR8、CO2H和R2、R6和R7的定義中列出的那些基團；A為CH2、氮、氧、碳或羰基；R8為C1-6烷基、氫、苯基或苯基C1-6烷基；R4選自肟基(＝NOH)和R2、R6和R7中列出的那些基團；R9為選自如下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氫-3-氧代苯并異sulfonazol-2-基，嗎啉-1-基，硫代嗎啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，氮雜茚基，異喹啉基，呋喃基，吡啶基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式基團 其中B和D選自碳、氧和氮，B和D中至少一個不是碳；E為碳或氮；n為1-5的整數；所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一個碳原子可被C1-6烷基或C2-6螺烷基取代或不取代；并且所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一對碳原子可被一或兩個碳原子的連接基團橋連，或所述(CH2)n和(CH2)n+1的任何一對相鄰碳原子與1-3個非含羰基環(huán)成員的碳原子一起，形成C3-5稠合碳環(huán)；X為(CH2)q，其中q為2或3，其中在所述(CH2)q中一個碳-碳單鍵可被碳-碳雙鍵代替或不代替，其中所述(CH2)q的任何一個碳原子可被R6取代或不取代，其中所述(CH2)q的任一碳原子可被R7取代或不取代；R6和R7獨立地選自氫、羥基、鹵原子、氨基、氧代基(＝O)、氰基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、-COOH、C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基和R2的定義中所列基團；及Y為(CH2)z，其中z為0或1；條件是(a)當A為-(CH2)-或羰基時，R9不能為呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)當m為0時，R3和R4之一不存在，且另一個為氫；和(c)當R6或R7連在與環(huán)氮原子相鄰的X的碳原子上時，R6或R7必須分別為其中連結點為碳原子的取代基；或(i)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar1和Ar2各自獨立地為芳基或取代芳基；R1為具有1-6個碳原子的烷基；R2為氫或具有1-6個碳原子的烷基；X和Y每個單獨而言，獨立地為氫、具有2-12個碳原子的二烷基磷酰基、具有1-6個碳原子的烷基；或X和Y一起代表含3、4或5個碳原子，任選含有最多2個雙鍵，任選帶有選自氧代、羥基和C1-6烷基的1或2個取代基的烴鏈；條件是，當X和Y一起時代表一基團時，它們連在相鄰碳原子上；及條件是如果X和Y為氫，則另一個必須為鏈烯基或炔基；或(j)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar1和Ar2各自獨立地為噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；X為-CONR3R4-、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；R1、R3和R4各自獨立地為氫或具有1-4個碳原子的烷基；R2為具有1-4個碳原子的烷基；Y為C1-4烷磺酰基，烷基和烷酰基部分具有1-4個碳原子的N-烷基-N-烷?；被?其在烷?；糠挚杀畸u原子取代)，烷基和烷磺酰基部分具有1-4個碳原子的N-烷基-N-烷磺酰氨基(其在烷磺酰部分可被鹵原子取代)，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷酰氨基(其可被鹵原子取代)或C1-4烷磺酰氨基(其可被鹵原子取代)；或(k)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R為C1-6烷基；X為帶有一個或多個通過雜原子相連的取代基的C1-6烷基；Ar1和Ar2各自獨立地為芳基，可被一個C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、苯氧基、單C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代或不取代；Y為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、Z-(CH2)P-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y在奎寧環(huán)的4-，5-或6-位；R1為氫、C1-6烷基、芐基或-(CH2)r-W；R2為氫或可被一個羥基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W取代的C1-6烷基；Z為C1-6烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4R5或取代或未取代的芳基；每個W獨立地為氰基、羥甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、單-C1-6烷基氨基甲基、二C1-6烷基氨基甲基、羧基、氨基甲?；駽1-6烷氧羰基；R4、R5和R6獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基或取代或未取代的芳基或雜環(huán)基團；p為0至6；和m、n和r各自獨立地為0至3；或(1)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X和Y各自為氫、鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基或三C1-6烷基甲硅烷基；Ar1和Ar2各為鹵素取代或未取代的芳基；A為-CO-或-(CH2)-；Z-A-在奎寧環(huán)的2或3位；Z為羥基、C1-6烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中R1和R2各自而言，為氫或C1-6烷基；R1和R2與它們所連氮原子一起，代表哌啶子基、吡咯烷-1-基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、或哌嗪-1-基；R3為氫、C1-6烷基、芐基或-(CH2)r-W2；R4為氫或可被羥基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚甲基或-(CH2)s-W3取代的C1-6烷基；R3和R4一起，代表CH2或CH2CH2；W1、W2和W3各為氰基、羥甲基、C2-6烷氧甲基、氨基甲基、(C1-6烷基氨基)甲基、(二C1-6烷基氨基)甲基、羧基、(C1-6烷基)氨基甲?；?、或(二C1-6烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰基或(C1-6烷氧基)羰基；及m、n、r和s各為0，1，2或3。(m)治療或預防這種疾病有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Y為C2-4亞烷基；Z為價鍵或C1-6亞烷基；R1為苯基、聯苯基、2，3-二氫化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、喹啉基、苯基C1-6烷基-或二苯甲基，其中每個環(huán)部分可被一個或多個獨立選自鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代C1-6烷氧基取代或不取代；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、氰基、氨基或羧基；及R4代表式(II)或(III)的基團 其中X1、X2和X3各為鹵原子、氫、硝基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基或C1-6烷基磺?；籕1和Q2為各為H2、氧或硫；A為價鍵、亞甲基、氧、硫或NH；R5和R6各為氫或C1-6烷基；及R6為氫、鹵原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或C1-6烷氧基；條件是當Z為價鍵時，R3必須為氫。
2.權利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)系，含NR2R3的側鏈與環(huán)系A的一個碳原子相連；AA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，含NR2R3的側鏈與AA的一個碳原子相連；AAA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，-CH2PR3側鏈與環(huán)AAA的一個碳原子相連；P為NR2，O，S，SO或SO2；Q為SO2，NH， 烷基或(C1-6)烷基 其中所述(C1-6)烷基 與環(huán)AAA的連接點是氮原子，而與X5的連接點是硫原子；W1是氫，鹵素或(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W2是氫，(C1-6)烷基，S-(C1-3)烷基，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；W是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，-S(O)V-(C1-6)烷基(其中V為0，1或2)，鹵素或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；X1是氫，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基或由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基；X2和X3獨立地選自氫、鹵素、硝基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-10)烷氧基，三氟甲基，羥基，苯基，氰基，氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-CO-NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-CO-NH-(C1-6)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，-NHCHO和-NHCO-(C1-6)烷基；X5是一個含有1-3個選自硫、氮和氧的雜原子的4-6元雜環(huán)(例如噻唑基，吡咯基，噻吩基，三唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基或咪唑基)，其中所述雜環(huán)可由1-3個取代基，優(yōu)選由0-2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自苯基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基，由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基和鹵素；R是含1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的4，5或6元雜環(huán)(例如噻唑基，氮雜環(huán)丁烷基，吡唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，異噻唑基，咪唑基，異噁唑基或噁唑基)，其中所述雜環(huán)可含有0-3個雙鍵且可任意由一個或多個取代基，優(yōu)選由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷基和由1-3個氟原子取代或未取代的(C1-6)烷氧基；R1選自氨基，(C1-6)烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，-S(O)V-(C1-10)烷基(其中V為0，1或2)，-S(O)V-芳基(其中V為0，1或2)，-O-芳基，-SO2NR4R5(其中R4和R5各自獨立地為(C1-6)烷基，或R4和R5與相連氮原子形成一個含一個氮原子和3-6個碳原子的飽和環(huán))，-NHCO(C1-6)烷基，-NHCOCF3，(C1-10)烷基 烷基(其中一個或二個烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代)，-N(SO2-(C1-10)烷基)2和(C1-10)烷基 芳基；而所述-S(O)V-芳基，-O-芳基和(C1-10)烷基 芳基的芳基部分獨立地選自苯基和芐基且可由1-3個獨立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和鹵素的取代基取代或不取代；或R1為下式所示基團 其中a為0，1或2，星號代表R2R3NCH2側鏈的間位；式Ib中的點線代表X-Y和Y-Z鍵中的一個可為雙鍵或不為雙鍵；X選自＝CH-，-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R4)-，-NH-，＝N-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y選自C＝O，C＝NR4，C＝S，＝CH-，-CH2-，＝C[(C1-6)烷基]-，-CH[(C1-6)烷基]-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝N-，-NH-，-N(R4)-，＝C(鹵素)-，＝C(OR4)-，＝C(SR4)-，＝C(NR4)-，-O-，-S-和SO2，其中所述＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可由1-3個蟲立地選自三氟甲基和鹵素的取代基取代或不取代，而所述＝C[(C1-6)烷基]和-CH[(C1-6)烷基]-的烷基部分可由1-3個氟原子取代或不取代；Z選自＝CH-，-CH2-，＝N-，-NH-，-S-，-N(R4)-，＝C(C6H5)-，-CH(C6H5)-，＝C[(C1-6)烷基]-和-CH[(C1-6)烷基]-；或X，Y和Z與苯并環(huán)和XYZ環(huán)之間共有的兩個碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶環(huán)；R4為(C1-6)烷基或苯基；R2為氫或-CO2(C1-10)烷基；R3選自 其中R6和R10獨立地選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯苯基和苯基，所述苯基可由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代的不取代的(C1-10)烷基，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基，羧基，芐氧基羰基和(C1-3)烷氧基羰基；R7選自(C3-4)支化烷基，(C5-6)支化鏈烯基，(C5-7)環(huán)烷基和在R6的定義中所舉出的基團；R8為氫或(C1-6)烷基；R9和R10獨立地選自苯基，聯苯基，萘基，吡啶基，二苯甲基，噻吩基和呋喃基，且R9和R10可用1-3個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素，由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；Y1是(CH2)l，其中l(wèi)是1至3的整數，Y1為下式所示基團 Z1是氧、硫、氨基、(C1-3)烷氨基或(CH2)n(其中n為0，1或2)；x為0-4的整數；y為0-4的整數；z為1-6的整數，其中含(CH2)z的環(huán)可含有0-3個雙鍵，且(CH2)z中的一個碳原子可任意由氧、硫或氮代替；o為2或3；p為0或1；r為1、2或3；R11為噻吩基，聯苯基或苯基，其由1或2個取代基取代或不取代，取代基獨立地選自鹵素、由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷基和由1-3個氟原子取代或不取代的(C1-10)烷氧基；X4為(CH2)q，其中q為1-6的整數，且所述(CH2)q中的碳-碳單鍵中的任一個可任意代之以碳-碳雙鍵，而所述(CH2)q中的任一個碳原子可任意用R14取代，而且也可任意由R15取代；m為0-8的整數，(CH2)m的碳-碳單鍵中的任一個(其中該鍵中的兩個碳原子互相連接并與(CH2)m鏈中的另一碳原子相連)可任意由碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵替代，而所述(CH2)m中的任一個碳原子可任意用R17取代；R12是選自氫、(C1-6)直鏈或支化烷基、(C3-7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可任由氮、氧或硫替代)的基團；選自聯苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基的芳基；選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的雜芳基；苯基(C2-6)烷基，二苯甲基和芐基，其中R12不為氫時連結點是碳原子，而每一所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意由一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、硝基、任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷基，任意由1-3個氟原子取代的(C1-10)烷氧基，氨基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基， (C1-6)烷基氨基，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基，-C(O)NH-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-NH-(C1-6)烷基，-NHCHO和-NHCO(C1-6)烷基，且所述二苯甲基的一個苯基部分可任意用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基替代；R13為氫，苯基或(C1-6)烷基；或R12和R13與相連碳原子一起形成具有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)，其中既不是螺環(huán)連接點也不與之相鄰的所述碳原子可任意由氧、氮或硫替代；R14和R15各自獨立地選自氫，羥基，鹵素，氨基，氧代(＝O)，氰基，羥基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氨基，二(C1-6)烷氨基，(C1-6)烷氧基，-COOH，(C1-6)烷基-O-C(O)-，(C1-6)烷基-O-C(O)-(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-C(O)-O-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基-O-，(C1-6)烷基-C(O)-，(C1-6)烷基-C(O)-(C1-6)烷基，和在R12的定義中所述的基團；R16是NHCOR18，NHCH2R18，SO2R18，GR20CO2H或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一；R17為肟基(＝NOH)或在R12，R14和R15的任一定義中所述的基團之一；和R18為(C1-6)烷基，氫，苯基或苯基(C1-6)烷基；G選自CH2，氮、氧，硫和羰基；R20是選如下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氫-3-氧代苯并異sulfonazol-2-基，嗎啉-1-基，硫代嗎啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，異氮雜茚基，異喹啉基，呋喃基，吡啶基，異噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，噻唑基，噻吩基和下式所示的基團 其中B和D選自碳、氧和氮，且B和D中至少一個不是碳；E是碳或氮；n為1-5的整數；(CH2)n或(CH2)n+1中的任一碳原子可任意由(C1-6)烷基或(C2-6)螺烷基取代，且所述(CH2)n和(CH2)n+1的碳原子中的任意二個可由一個或兩個碳原子的連接基團橋接，或者所述(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳可與1-3個不是含羰基環(huán)的組成成員的碳原子一起構成一個(C3-5)稠合碳環(huán)；條件是(a)m為0時，R16和R17中之一不存在，而另一個為氫，(b)R3為式VIII所示基團時，R14和R15不能與同一碳原子相連，(c)R14和R15與同一碳原子相連時，要么R14和R15各自獨立地選自氫、氟、(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，要么R14和R15與相連碳原子一起構成一個(C3-6)飽和碳環(huán)，該碳環(huán)與R14和R15和它們所連的含氮環(huán)一起構成螺環(huán)化合物；(d)R12和R13不能都是氫，(e)R14或R15與X4或(CH2)y的一個與環(huán)上氮相鄰的碳原子相連時，R14或R15分別必須是其中連接點為碳原子的取代基；和(f)R14，R15，R16和R17都不能與R13成環(huán)。
3.權利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中W為Y或X(CH2)N；Y為任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C2-6)鏈烯基或任意取代的(C3-8)環(huán)烷基；X為任意取代的(C1-6)烷氧基，羥基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n為0-6的整數；Ar1，Ar2和Ar3各自獨立地為任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；R1，R2和R3各自獨立地選自氫，任意取代的(C1-6)烷基，任意取代的(C1-6)烷氧基，任意取代的(C3-8)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；及任意取代的(C1-5)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基團選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基和硫代碼啉代；以及其中前述取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和烷氧基上的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氨基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和其中前述取代的(C1-5)雜環(huán)基團上的取代基與環(huán)上氮或硫原子相連，且當與環(huán)上硫原子相連時獨立地選自氧、二氧和(C1-4)烷基，而當與環(huán)上氮原子相連時獨立地選自氧和(C1-4)烷基；和其中所述取代的Ar1基團上的取代基獨立地選自任意由1-3個鹵素原子取代的(C1-6)烷基，任意由1-3個鹵原子取代的(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷基亞磺?；?，(C2-6)鏈烯基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺?；?，(C1-6)烷基磺酰氨基和二(C1-6)烷氨基(其中烷基之一或二者可任意用(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基亞磺酰基取代)；和其中所述取代的Ar2和Ar3上的取代基獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亞磺?；?、二(C1-4)烷氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；條件是當Y未被取代或用(C1-4)烷基取代時，它與奎寧環(huán)的4位或6位相連。
4.權利要求1的用途，其中化合物是下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X1是C1-5烷氧基或鹵代(C1-5)烷氧基；X2是氫、鹵素、(C1-5)烷基、(C2-5)鏈烯基、(C2-5)炔基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷硫基、(C1-5)烷基亞磺酰基、(C1-5)烷基磺?；?、鹵代(C1-5)烷基、鹵代(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基、二烷氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)、(C1-5)烷基磺酰氨基(可被鹵素取代)、(C1-5)烷基 烷基磺?；?在烷基磺?；糠挚杀畸u素取代)、(C1-5)烷酰氨基(可被鹵素取代)或(C1-5)烷基 烷?；?在烷酰基部分可被鹵素取代)；Ar1和Ar2各自獨立地為噻吩基、苯基、氟代苯基、氯代苯基或溴代苯基；A為Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；R1為氫、(C1-5)烷基、芐基或-(CH2)P-Y；R2為氫、(C1-5)烷基(可被選自羥基、氨基、甲硫基和巰基的取代基取代)、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；Y為-CN、-CH2Z或-COZ；Z為羥基、氨基、(C1-5)烷氧基、(C1-5)烷氨基或二烷基氨基(各烷基部分有1-5個碳原子)；m，n和p各自獨立地為0、1、2或3；和R1和R2可連成一個環(huán)。
5.權利要求2的用途，其中化合物選自下組(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)]氨基哌啶；和以上化合物的藥學上可接受的鹽。
6.權利要求2的用途，其中的化合物選自下組順式-3-(2-氯芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-三氟甲基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，2S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-乙氧羰基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-1-(5-N-甲基甲酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘甲酰氨基)丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基) 2-苯基哌啶；順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁-1-基]-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-2-苯基哌啶；順式-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶；順式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧基)芐氨基]哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧苯基)哌啶鹽酸鹽；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽；順式-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶鹽酸鹽；3-(2-甲氧基芐氨基)-2，4-二苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基哌啶，和以上化合物的藥學上可接受的鹽。
7.權利要求2的用途，其中的化合物選自2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲磺酰胺；{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲氨基]-2-甲氧芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]甲基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丙基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丁基酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨甲基)苯基]異丁基酰胺；和以上化合物的藥學上可接受的鹽。
8.下列化合物在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞引起的中樞缺血性損傷、興奮毒性神經損傷和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為治療或預防這種疾病有效量的選自下列的化合物(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；和以上化合物的藥學上可接受的鹽。
9.權利要求3的用途，其中的化合物選自下組(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-正丙基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基亞磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基甲烷磺酰氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和以上化合物的藥學上可接受的鹽。
10.治療或預防下列疾病有效量的作為NK-1受體拮抗劑的化合物或其藥學上可接受的鹽，在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞引起的中樞缺血性損傷、興奮毒性神經損傷和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物疾病的藥物中的用途。
11.權利要求10的用途，其中所使用的NK-1受體拮抗劑是P物質受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及NK-1拮抗劑在制備用于治療或預防選自中風、癲癇、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經損傷如由中風或血管閉塞(如在開心手術中)引起的中樞缺血性損傷、興奮毒性神經損傷(如中風癲癇中)和肌萎縮性側索硬化的哺乳動物(包括人體)疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包括某些奎寧環(huán)衍生物、哌啶衍生物、吡咯烷衍生物、氮雜降冰片烷衍生物、乙二胺衍生物和為P物質受體拮抗劑的相關化合物在制備用于治療或預防包括人的哺乳動物的這些疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/55GK1132072SQ9512059
公開日1996年10月2日 申請日期1995年12月8日 優(yōu)先權日1994年12月12日
發(fā)明者J·A·洛, R·B·尼爾遜 申請人:輝瑞大藥廠