專利名稱：藥用的水懸浮液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有高劑量撲熱息痛的藥用懸浮水液，其中的撲熱息痛被包埋在聚合物中以賦予控釋特性。本發(fā)明還涉及制備這類懸浮液的方法。
日服藥通常是多種劑型提供給病人，所用劑型如片劑、膠囊、溶液或懸浮液。包括兒科和老年病病人在內(nèi)的許多病人都認(rèn)為液體口服劑型比固體口服劑型更好。這類病人更樂于接受液體劑型是因為這種劑型易于吞咽。另外，如果所用藥劑更易于咽下的話，則病人就更傾向于遵從其藥物使用說明。
對于液體藥物劑型所普遍存在的問題是當(dāng)所說藥物以注體劑型咽下時一般會出現(xiàn)藥物本身那令人不適的味道。撲熱息痛是一種苦味藥。這種味道可以通過在配方中加入能摭蓋藥物苦味或不愉快味道的甜味劑或調(diào)味劑加以克服。然而，這些添加劑在隱蔽藥物的不愉快味道方面并非完全有效。
撲熱息痛在人體內(nèi)作用的持續(xù)時間大約是4小時，在此之后該藥的治療活性下降。將該藥配成緩釋的液體懸浮可以延長撲熱息痛的治療作用時間。這類制劑是兒科病人所需的，這樣的話，這些兒童的父母就不必在半夜叫醒孩子服藥。同樣地，老年病人也將從這樣的配方受益，因為這類易于咽下，而且還消除了液間再次服藥的必要。因此，需要有一種既具緩釋特性又適口的藥用撲熱息痛液體懸浮液。
本發(fā)明的特點在于一種含有治療有效量的控釋撲熱息痛粉的藥用水懸浮液，所說的撲熱息痛粉末懸浮在一種懸浮系統(tǒng)中，該系系包括穩(wěn)定懸浮液有效量的黃原膠、羥乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉，及有效量的遮味組合物和水。
本發(fā)明的控釋撲熱息痛粉為Pharmasome，它含有撲熱息痛和乙酸丁酸纖維素或乙基纖維素。
本發(fā)明更進(jìn)一步的特點在于制備藥用水懸浮液的方法，它包括將治療量的控釋撲熱息痛粉混合物于懸浮系統(tǒng)中，該懸浮系統(tǒng)包括穩(wěn)定懸浮液有效量的黃原膠、羥乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉，及有效量的遮味劑和水。
本發(fā)明為含高劑量控釋撲熱息痛制劑提供了穩(wěn)定的、可傾倒的水懸浮液，當(dāng)其與甜味劑和調(diào)味劑相結(jié)合時，則提供了撲熱息痛的適口劑型。該劑型在生理條件下還具有化學(xué)穩(wěn)定性，尤其適合兒科及老年科病人使用。
本發(fā)明的懸浮系統(tǒng)適用于在水溶液中懸浮高濃度的控釋撲熱息痛粉(可達(dá)15％)。一般說來，該懸浮液可以含有總量為20克的撲熱息痛。優(yōu)選的是，每100毫升懸浮液中含撲熱息痛1.0-15克，更優(yōu)選的是，每100毫升懸浮液中含撲熱息痛3.2-10克。
本發(fā)明中所用的撲熱息痛是控釋粉末型，如撲熱息痛Pharmasome，它公開于美國專利US4,940,588和US4,952,402中(兩文引入本文作為參考)，并可通過Elan Corporation，Ireland購得。撲熱息痛Pharmasomes，為包埋于乙酸丁酸纖維素或乙基纖維素聚合物基質(zhì)中的撲熱息痛顆粒。本文所用的“Pharmasomes”描述了含有包埋于聚合物基質(zhì)中的撲熱息痛之微顆粒。本文所用的“控釋撲熱息痛粉”指在US4,940,588和US4,952.402中描述的撲熱息痛Pharmasome。
用于基質(zhì)中的聚合物可以決定控釋撲熱息痛粉是具有即釋特點還是緩釋特點。本發(fā)明中含有乙基纖維基質(zhì)的Pharmasome顯示出即釋的特點，并且該基質(zhì)主要用于遮味。另一方面，含乙酸丁酸纖維素基質(zhì)的Pharmasome顯示出緩釋特點。將即釋和緩釋Pharmasome聯(lián)合用于病人，其中撲熱息痛達(dá)到治療濃度的時間將被延長，例如維持8小時。通過改變即釋和緩釋Pharmasomes的比例，可以得到其它的釋放特點。
懸浮液中活性成分的含量就足以以便利的劑量單位提供治療量的活性成分。懸浮液中的撲熱息痛因此而為治療有效量，即為在口服后產(chǎn)生所需治療反應(yīng)的量，該量易于由本領(lǐng)域的專業(yè)人員確定。為確定該量，必須考慮具體所用化合物、藥物的生物利用度特征、劑量方案、病人的年齡和體重及其它因素。
本發(fā)明的撲熱息痛懸浮液采用了含有黃原膠、預(yù)膠化淀粉和助(中羥乙基纖維素)的懸浮系統(tǒng)。優(yōu)選的，懸浮系統(tǒng)包括在每100毫升懸浮液中含0.15-0.30克黃原膠、0.65-0.80克預(yù)膠化淀粉和0.45-0.60克助懸劑(例如羥乙基纖維素)，更優(yōu)選的是，本發(fā)明的懸浮系統(tǒng)包括每100毫升懸浮液中含0.20-0.25克黃原膠、0.70-0.77克預(yù)膠化淀粉和0.53-0.56克羥乙基纖維素。
適用于本發(fā)明的黃原膠是由野油茶菜黃單胞桿菌(Xanthamonascampestris)產(chǎn)生的高分子量多糖。US4,752,580和US3,485,719描述了制備該多糖的技術(shù)和菌株，該文獻(xiàn)引本文體為參考。用于本發(fā)明的黃原膠在1％鹽溶液中的粘度應(yīng)為約1,000-1,700cp(mPA.sec.).用LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度測量化以60rpm、3號錠于25℃檢量1％溶液的粘度。黃原膠可徑商售購得(R.T.Vanderbilt Companyand kelco，a division of Merck)。適宜的黃原膠的例子有keltrolTM.KeltrolTMT、KelreolTMTF和KeltrolTM1000(Keltrol是Merck.Inc.的商標(biāo))優(yōu)選用于藥物懸浮液的黃原膠是KeltrolTM、KeltrolTMF、KeltrolTMF、KeltrolTMTF和KeltrolTM1000。
用于懸浮液中的預(yù)膠化淀粉NF得自改性的、穩(wěn)定的蠟狀玉米食物淀粉。將預(yù)膠化的淀粉預(yù)煮，以使之膨脹并在加入冷水時開始迅速變得粘稠。適宜的商售可得預(yù)膠化淀粉可購自National Starch andChemical Co.，品牌名稱為ULTRA-TEXTM和ULTRA-SPERSE。
適用于本發(fā)明的羥乙基纖維素NF為來源于纖維素的非離子水溶性聚合物。通過用氫氧化鈉處理纖維素并與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，引入羥乙基基團，產(chǎn)生了纖維素的羥乙基醚。適宜的商售可得羥乙基纖維互包括NATROSOL(Aquqlon Co.)。
本發(fā)明懸浮液的pH值為約3-6之間，優(yōu)選約pH4.0-5.0。優(yōu)選檸檬酸作為加入懸浮液調(diào)節(jié)pH值的成分。
作為總的原則，懸浮液中顆粒狀固體的直徑為1-150μm，優(yōu)選的直徑為約7-120μm。
本發(fā)明的懸浮液還包括使產(chǎn)品更適口的遮味組合物。總的來說，遮味組合物含有至少一種甜哧劑和一種調(diào)味劑。也可加入著色劑。加入混合物中的調(diào)味劑和著色劑，可根據(jù)這類懸浮液的消費者的喜好不同而改變。例如，因為兒童、成人或老年人的口味常常不同，所以可對加入懸浮液中的調(diào)味劑和著色劑的類型作相應(yīng)的改變。
本領(lǐng)域已熟知適于加入本發(fā)明懸浮液中的調(diào)味劑和著色劑。適宜的調(diào)味劑包括天然和/或人造調(diào)味劑，如薄荷類(即薄荷糖等)、薄荷醇、肉桂、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、天然和人造果味劑(即櫻桃、葡萄、柑桔、草莓等)以及將其中兩種或多種調(diào)味劑聯(lián)用。調(diào)味劑作為懸浮液的次要成分以有效提供懸浮液適口味道的量存在，即每100毫升懸浮液中的調(diào)味劑一般為約0-5克。
著色劑加入懸浮液中使之產(chǎn)生吸引人的顏色。應(yīng)選擇避免與懸浮液中的其它成分有化學(xué)不相容性的著色劑。用于藥物懸浮液中的適宜著色劑已為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員民熟知。
適于加入本發(fā)明懸浮劑中的甜味劑包括但不限于糖類，如單糖、雙糖和多糖。適宜的糖類的例子包括木糖。核糖、葡萄糖，甘露糖、果糖、部分水解的淀粉或玉米糖漿固體和糖醇，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油或其任意的組合。優(yōu)選的是，加入懸浮液的糖類甜味就是遮糖。
用于懸浮液中的糖量根據(jù)所需的甜味不同而變化。也可根據(jù)不同的消費在而變化，其中兒科配方較成人配方通常含更多的甜味劑。一般情況下，懸浮液中糖類甜味劑的量為每100毫升懸浮液中的15-90克。優(yōu)選的是每100毫升懸浮液含約30-70克甜味劑。
也可用水溶性人造甜味劑替代糖甜味劑，或兩者合用。適宜的甜味劑例子包括但不限于天冬酰苯丙氨酸甲酯、Sucralose、環(huán)己基氨基磺酸酯、糖精及其適當(dāng)?shù)慕M合。用于懸浮液中人造甜味劑的量根據(jù)消遇者的不同而變化。總的說來，其量可以是每100毫升懸浮液中約0-5克。
還可以在本發(fā)明懸浮液中加入濕潤劑，以利于分散疏水的藥物活性成分。應(yīng)選擇懸浮液中濕潤劑的濃度，以使在用最低適宜量的濕潤劑時達(dá)到藥物活性成分在懸浮液中的最理想分散。本領(lǐng)域的專業(yè)人員根據(jù)經(jīng)驗性方法易于確定適宜的濕潤劑和其在避免懸浮液中的絮凝作用同時能達(dá)到藥物活性成分的最優(yōu)分散效果的各自濃度。適宜的濕潤劑列于USP PharmacopeiaXXI。
防腐劑可用作本發(fā)明懸浮液的添加劑。這類防腐劑包括苯甲酸鈉、山梨酸鉀、EDTA鹽和對羥苯甲酸酯(如對-羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。山梨酸鉀是目前添加至含撲熱息痛之懸浮液中最優(yōu)選的防腐成分，也可用其它可藥用的防腐劑替代。
表1給出了本發(fā)明撲熱息痛緩釋懸浮液(8小時)的配方。
表1<
表中所列的所有測量值均以25℃測得的每100毫升懸浮液中的克數(shù)表示。若所有成分的體積不等于100毫升，則加入純水撲足剩余的體積。
實施例1 制備緩釋撲熱息痛懸浮液(8小時)的配方。
按如下方法制備8小時緩釋兒童用撲熱息痛懸浮液1.將下列物質(zhì)加入裝有High Shear混合器的混合罐中純水USP山梨醇溶液USP 70％。
2.加入山梨酸鉀NF，開始混合直至固體物質(zhì)溶解。
3.在配有攪拌裝置的適當(dāng)大小的預(yù)混罐中裝入甘油USP。保留一部分用于在第4步中沖洗預(yù)混罐的甘油USP。加入黃原膠NF和羥乙基纖維素NF。
4.將第3步中制備的甘油和膠漿從預(yù)混罐中立即泵入主混罐。用保留的甘油USP沖洗預(yù)混罐。
5.加入預(yù)膠化淀粉，持續(xù)混合。
6.加入蔗糖，持續(xù)混合。
7.加入下列物質(zhì)聚山梨酸酯60NF檸檬酸USP，無水即釋撲熱息痛Pharmasome或緩釋撲熱息痛Pharmasome8.在純水USP中溶解著色劑，加至混合罐中。
9.取純水USP沖洗染色液容器。將所有的洗液和未用的水加至混合罐中。
10.加入調(diào)味劑。
11.停止混合。加入純水USP使該批混合物達(dá)到目標(biāo)重量，然后完成混合。
所得懸浮液的組分示于下列表2中。
表2
1.每5ml中的量相當(dāng)于80mg撲熱息痛。即釋Pharmasome含75.0％(w/w)撲熱息痛和25％(w/w)乙基纖維素聚合物。
2.每5ml中的量相當(dāng)于240mg撲熱息痛。緩釋Pharmasome含50％(w/w)撲熱息痛和50％(w/w)乙酸丁酸纖維素聚合物。
3.用于制備撲熱息痛Pharmasome4.在完成的產(chǎn)品中不存在。
盡管本發(fā)明以具體的實施方案進(jìn)行公開，很顯然，本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以容易設(shè)計本發(fā)明的其它實施方案和修改而不違背本發(fā)明實質(zhì)精神。懸而未決的權(quán)利要求意在包括所有的這類實施方案及等同的修改。
權(quán)利要求
1.一種藥物水懸浮液，它含有治療量的控釋撲熱息痛粉、有效量的遮味組合物和水；所說的撲熱息痛粉被懸浮于含有穩(wěn)定懸浮液有效量的黃原膠、羥乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉的懸浮系統(tǒng)中。
2.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說的撲熱息痛的濃度達(dá)每100毫升懸浮液約20克。
3.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說黃原膠的濃度為每100毫升懸浮液約0.15～3.0克。
4.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說預(yù)膠化淀粉的濃度為每100毫升懸浮液約0.65～0.80克。
5.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說羥乙基纖維素的濃度為每100毫升懸浮液約0.45～0.60克。
6.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說控釋撲熱息痛粉是即釋和緩釋撲熱息痛粉的混合物。
7.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說懸浮液的pH值是約3～6。
8.權(quán)利要求1的懸浮液，其中所說控釋撲熱息痛粉是Pharmasome。
9.權(quán)利要求8的懸浮液，其中所說的Pharmasome含有撲熱息痛和乙酸丁酸纖維素。
10.權(quán)利要求8的懸浮液，其中所說的Pharasome含有撲熱息痛和乙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于藥物水懸浮液及其制備方法。該懸浮液含有治療量的控釋撲熱息痛粉、有效量的遮味組合物和水，所說撲熱息痛粉懸浮于含有穩(wěn)定懸浮液有效量的黃原膠、羥乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉的懸浮系統(tǒng)中。
文檔編號A61K9/00GK1132070SQ9512145
公開日1996年10月2日 申請日期1995年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月21日
發(fā)明者S·M·拉納拉治, M·N·沙 申請人:麥克尼爾-Ppc公司