專利名稱：含有麥芽糖糊精和氨基酸的腹膜透析溶液的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及腹膜透析。尤其涉及腹膜透析溶液。
眾所周知，使用透析可維持腎功能衰竭至腎臟不再具備足夠功能的病員。使用兩種主要的透析方法是，血液透析和腹膜透析。血液透析利用人造腎臟透析機(jī)，令病員血液流經(jīng)該機(jī)器。機(jī)器中的膜片起人造腎臟作用并清潔血液。血液透析是種體外處置，要求專門機(jī)器。因此，血液透析有其固有缺陷。
腹膜透析的進(jìn)展克服了血液透析的某些缺點(diǎn)。腹膜透析中，病員自已的腹膜用作半透膜。由于在體腔的這種膜的里層存在大量血管和毛細(xì)血管，腹膜能夠起天然半透膜的作用。
腹膜透析時(shí)，利用導(dǎo)管將透析溶液導(dǎo)入腹腔。經(jīng)足夠時(shí)間后，得到了透析液和血液之間溶質(zhì)的交換。通過(guò)提供自血液到透析液的合適的滲透梯度方式，獲得了流體的去除，使水流出血液。這就使得血液恢復(fù)了酸堿、電解質(zhì)和流體合適的平衡，并且使得透析溶液通過(guò)導(dǎo)管被簡(jiǎn)單地自體腔引流。
腹膜透析有許多優(yōu)點(diǎn)。然而遇到的困難之一是提供一種包含合適滲透劑的透析液。所需要的是得到足夠的滲透梯度。為得到該滲透梯度則要使用滲透劑。滲透劑維持所需要的滲透梯度，使水和有毒物質(zhì)通過(guò)腹膜輸運(yùn)進(jìn)入透析溶液。
為使之合宜，滲透劑需要滿足至少一對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。首先，它必須是無(wú)毒并且基本上是生物學(xué)惰性。但是，該試劑應(yīng)是可代謝的。該試劑不應(yīng)很快地透過(guò)腹膜進(jìn)入血液?；跐M足這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，人們能夠讓最大的超濾梯度得以保持，也能防止毒素或不需要的物質(zhì)在血液內(nèi)積存。
可以認(rèn)為，就滲透溶液中的滲透劑而言，目前沒(méi)有一個(gè)現(xiàn)用物質(zhì)能滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前最廣泛使用的滲透劑是右旋(葡萄)糖。右旋糖相當(dāng)安全，并且進(jìn)入血液后易于代謝。
但是使用右旋糖遇到的問(wèn)題之一是，它很快地被血液自透析液中吸收。由于右旋糖穿過(guò)腹膜如此之快，使得注入兩到三小時(shí)之內(nèi)滲透梯度消散。這就會(huì)造成超濾方向倒轉(zhuǎn)，使得水在這種交換容許的時(shí)間終端時(shí)自透析液中被再吸收。
涉及右旋糖的另一個(gè)問(wèn)題是，由于它很快地被血液吸收，就表示病員大比例地納入能量。對(duì)非糖尿病病員，這個(gè)問(wèn)題不明顯。然而對(duì)葡萄糖耐量已受損的病員，這就表示為嚴(yán)重的代謝負(fù)擔(dān)。右旋糖對(duì)高血糖或肥胖病員也會(huì)造成許多問(wèn)題。
用右旋糖遇到的另一個(gè)問(wèn)題涉及透析溶液的制備。透析溶液類同于其他醫(yī)療制品和溶液，通常以加熱來(lái)滅菌。令人不快的是，在生理PH值的右旋糖加熱滅菌會(huì)使該糖焦糖化。為彌補(bǔ)這個(gè)問(wèn)題，公知方法是將透析液的PH值調(diào)節(jié)到5-5.5范圍之內(nèi)，在這個(gè)低PH值，加熱時(shí)右旋糖焦糖化減至最小。然而可以相信，這種低pH值在某些病員經(jīng)受透析液流入時(shí)會(huì)引起疼痛。另外，低PH值溶液會(huì)引起其他問(wèn)題，例如會(huì)影響腹膜宿主防護(hù)。
為解決上述一些問(wèn)題，已提議許多物質(zhì)來(lái)代替右旋糖。可以認(rèn)為，提議的現(xiàn)用材料中沒(méi)有一個(gè)被證實(shí)是右旋糖的合適替代品。
右旋糖酐、聚陰離子和葡萄糖聚合物已被建議替代右旋糖。由于它們的高分子量，可以認(rèn)為它們經(jīng)過(guò)腹膜進(jìn)入血液的擴(kuò)散應(yīng)被減至最小。但是，每單位數(shù)量的這些材料的低滲透活性要求該材料在透析流體中必須是高濃度(W/V)，為的是令其有效。另外，這些材料的系統(tǒng)吸收，主要通過(guò)淋巴，卻伴隨著緩慢代謝，這就增加了這些試劑長(zhǎng)效安全性的嚴(yán)重問(wèn)題。
還探索了小分子量物質(zhì)。這些物質(zhì)包括甘油、山梨糖醇、木糖醇和果糖。但是，認(rèn)為這些物質(zhì)造成許多安全性問(wèn)題，同時(shí)未給出超過(guò)右旋糖的實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)。
對(duì)右旋糖有吸引力的代用品是氨基酸。近期研究表明，氨基酸有良好的耐藥力。但是由于它的低分子量，它們十分快地通過(guò)腹膜，導(dǎo)致滲透梯度快速消失。此外，氨基酸的快速攝取導(dǎo)致龐大的氮負(fù)荷，并且將氨基酸的使用限制于每天更換一兩次。
最近，探索了多肽是一類有潛力的滲透劑。應(yīng)當(dāng)相信，多肽將緩慢地通過(guò)腹膜，因此在透析液和血液之間保持一種延長(zhǎng)的滲透梯度。Gilchrist等人的US4906616和Klein的EP0218900公開(kāi)了多肽在腹膜透析溶液中用作滲透劑。這些專利的每一個(gè)都討論右旋糖的多肽的代品。正如所公開(kāi)的，多肽僅僅是滲透劑用在這些配方內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)相信，Gilchrist等人和Klein建議的多肽溶液具有非常有限的臨床應(yīng)用。象氨基酸一樣，雖然尺寸較大，這些多肽組合物從腹膜中很快地被吸收。這會(huì)導(dǎo)致尿毒綜合癥。另外，這些含有多肽的材料具有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的潛在能力。這是因?yàn)樗枚嚯牡某叽纭?br> 還探索了葡萄糖聚合物用在腹膜透析溶液中。US4761237公開(kāi)了將葡萄糖聚合物用于透析溶液。EP0076355公開(kāi)的透析溶液包括結(jié)合鈉、鈣、鎂、氯化物、乳酸鹽以及氫氧化鈉的常規(guī)電解質(zhì)與包括葡萄糖聚合物一起作為滲透劑的所謂改良物。EP0153164公開(kāi)的腹膜透析溶液含有的滲透劑是一種葡萄糖聚合物的混合物。可以認(rèn)為US4886789和EP0153164二者相關(guān)。
可以認(rèn)為，公開(kāi)的溶液并沒(méi)有解決上述的所有問(wèn)題。
因此需要一種改良的腹膜透析溶液。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種改良的透析溶液。該改良的透析溶液提供了氨基酸和麥芽糖糊精的一種混合物在腹膜透析溶液中用作滲透劑。
為此目的，在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的腹膜透析溶液包括大約2-6％(w/v)的麥芽糖糊精和大約0.25-2％(w/v)的必須氨基酸及非必須氨基酸的混合物當(dāng)作滲透劑。
一種實(shí)施方案中，氨基酸包括必須氨基酸及非必須氨基酸兩者。
一種實(shí)施方案中，所述溶液包括120-大約140(mEq/L)的鈉，70-大約110(mEq/L)的氯化物，0-大約45.00(mEq/L)的乳酸鹽，0-大約45.00(mEq/L)的碳酸氫鹽，0-大約4.00(mEq/L)的鈣，0-大約4.00(mEq/L)的鎂。
一種實(shí)施方案中，麥芽糖糊精是由淀粉水解衍生并具有下列組成重均分子量(Mw)10000-16000道爾頓數(shù)均分子量(Mn) 4000-8000道爾頓聚合分散度1.0-4.0分餾物＞100000道爾頓 NMT1.0％單、二、三糖 NMT5.0％分布 正常α(1-4) NLT90％鋁(10％溶液) ＜10ppb水溶解度 NLT10％(w/v)pH(10％溶液) 5.0-7.0重金屬＜5ppmDP(聚合度)大于20 ≥75％DP大于50 ≥50％DP大于100 ≥25％一種實(shí)施方案中，氨基酸包括氨基酸濃度(mg％)亮氨酸 74-112纈氨酸 100-151蘇氨酸 47-71異亮氨酸61-92賴氨酸鹽酸鹽55-83組氨酸 52-78蛋氨酸 32-48苯丙氨酸42-62色氨酸 20-30
丙氨酸68-103脯氨酸43-65精氨酸60-113甘氨酸36-55絲氨酸48-72酪氨酸20-35天冬氨酸 55-83蘇氨酸55-83一種實(shí)施方案中，氨基酸選擇如下比例苯丙氨酸/酪氨酸1.3-3.0必須/總量氨基酸0.4-0.7一種實(shí)施方案中，麥芽糖糊精和氨基酸在溶液中構(gòu)成唯一滲透劑。另一個(gè)實(shí)施方案中，提供的腹膜透析溶液包括麥芽糖糊精(％w/v)2.0-6.0氨基酸(％w/v) 0.25-2.0鈉(mEq/L)120-140氯化物(mEq/L) 70-110乳酸鹽(mEq/L)0.0-45.0碳酸氫鹽(mEq/L) 0.0-45.0鈣(mEq/L)0.0-4.0鎂(mEq/L)0.0-4.0pH 6.0-7.4一種實(shí)施方案中，提供得到用于腹膜透析溶液的滲透劑的一種方法，包括選擇兩種組分作為滲透劑的步驟，一種組分具有的重均分子量等于或大于10000道爾頓且構(gòu)成該組合物的大約2.0-6.0％(w/v)，第二種組分具有的分子量等于或小于300道爾頓且構(gòu)成該組合物的大約0.25-2.0％(w/v)。
一種方法的實(shí)施方案中，滲透劑包括麥芽糖糊精和氨基酸。
另個(gè)實(shí)施方案中，提供向病員注入之前進(jìn)行混合的兩部分設(shè)定的腹膜透析溶液，它包括以第一種裝置收納的第一部分包括大約2.0-6.0％(w/v)麥芽糖糊精且PH值大約4.0-5.5；以第二種裝置收納的第二部分包括氨基酸；既可在第一種裝置又可在第二種裝置中包括足夠量的下列配劑，這樣，當(dāng)?shù)谝徊糠趾偷诙糠只旌蠒r(shí)得到配劑如下120-大約140(mEq/L)的鈉，70.0-大約110.00(mEq/L)的氯化物，0.0-大約45.0(mEq/L)的乳酸鹽，0.0-大約45.0(mEq/L)的碳酸氫鹽，0.0-大約4.0(mEq/L)的鈣，0-大約4.0(mEq/L)的鎂。
一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳酸鹽加碳酸氫鹽之和為20-大約45(mEq/L)的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它提供了一種改良的腹膜透析溶液。
進(jìn)而言之，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它提供的一種改良的滲透劑用在腹膜透析溶液中。
本發(fā)明的另個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供的透析溶液容許在長(zhǎng)的駐留時(shí)間內(nèi)持續(xù)超濾。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)甚至是它提供了大的和小的分子量溶質(zhì)的一種結(jié)合體。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供增大注入容量的選擇，以便得到改良的效能。
本發(fā)明的另個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它提供滲透劑的結(jié)合體，以便得到改良的安全性。
進(jìn)而言之，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它提供了卡路里(熱量)和氮源相平衡的腹腔補(bǔ)充，以便改良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。
再者，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它提供具備生理pH值的溶液，在病員注入腹膜透析溶液時(shí)有助于減少疼痛。
并且，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是隨著生理PH值它提供了降低的滲透壓度，以便恢復(fù)腹膜細(xì)胞功能。
本發(fā)明其他優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，顯而易見(jiàn)，將在代表優(yōu)選實(shí)施方案的敘述部分和附圖中得到說(shuō)明。


圖1圖式說(shuō)明根據(jù)下述試驗(yàn)得到腹內(nèi)容量對(duì)溶液時(shí)間的分布圖。
圖2圖式說(shuō)明根據(jù)下述試驗(yàn)得到腹內(nèi)容量對(duì)溶液時(shí)間的分布圖。
圖3圖式說(shuō)明根據(jù)下述試驗(yàn)單獨(dú)給藥麥芽糖糊精的吸收率百分?jǐn)?shù)。
圖4圖式說(shuō)明根據(jù)下述試驗(yàn)麥芽糖糊精和氨基酸一起給藥的吸收率百分?jǐn)?shù)。
圖5圖式說(shuō)明根據(jù)下述試驗(yàn)溶液的性能。
代表優(yōu)選方案詳述本發(fā)明提供的改良腹膜透析溶液最好包含麥芽糖糊精和氨基酸作滲透劑。該透析溶液優(yōu)選包括精確設(shè)定的氨基酸和麥芽糖糊精混合物用作腹膜透析溶液的滲透劑。
如下文詳述，利用氨基酸和麥芽糖糊精作腹膜透析溶液的滲透劑，克服了常規(guī)滲透劑的缺點(diǎn)。麥芽糖糊精和氨基酸提供的滲透劑使得能夠提供高和低分子量溶質(zhì)的一種結(jié)合體。作為滲透劑優(yōu)選利用大約0.25-2％(w/v)的必須和非必須氨基酸混合物及大約2-6％(w/v)的麥芽糖糊精。
所用麥芽糖糊精優(yōu)選從淀粉水解衍生。麥芽糖糊精優(yōu)選具有下列組成重均分子量(Mw) 10000-16000道爾頓數(shù)均分子量(Mn) 4000-8000道爾頓聚合分散度 1.0-4.0分餾物＞100000道爾頓 NMT1.0％單、二、三糖 NMT5.0％分布 正常α(1-4) NLT90％鋁(10％溶液) ＜10ppb水溶解度 NLT10％(w/v)pH(10％溶液) 5.0-7.0重金屬＜5ppmDP(聚合度)大于20 ≥75％DP大于40 ≥50％DP大于80 ≥25％除麥芽糖糊精之外，溶液優(yōu)選含有必須和非必須氨基酸的混合物并有如下組成氨基酸濃度(mg％)亮氨酸74-112纈氨酸100-151
蘇氨酸 47-71異亮氨酸61-92賴氨酸鹽酸鹽55-83組氨酸 52-78蛋氨酸 32-48苯丙氨酸42-62色氨酸 20-30丙氨酸 68-103脯氨酸 43-65精氨酸 60-113甘氨酸 36-55絲氨酸 48-72酪氨酸 20-35天冬氨酸55-83谷氨酸 55-83優(yōu)選比例苯丙氨酸/酪氨酸1.3-3.0必須/總量氨基酸0.4-0.7盡管優(yōu)選麥芽糖糊精和氨基酸用作滲透劑，其他高和低分子量組合物仍可結(jié)合使用?？梢哉J(rèn)為，高分子量的組合物其重均分子量應(yīng)當(dāng)大于或等于10000道耳頓。低分子量組合物的分子量應(yīng)當(dāng)小于或等于300道耳頓。這些組合物優(yōu)選具有的分子量分別在下列范圍之內(nèi)約10000-16000道耳頓；和大約100-300道耳頓。
作為非限制性實(shí)施例，現(xiàn)將本發(fā)明溶液實(shí)施例列舉如下
麥芽糖糊精(％w/v)2.0-6.0氨基酸(％w/v) 0.25-2.0鈉(mEq/L)120-140氯化物(mEq/L) 70-110乳酸鹽(mEq/L)0.0-45.0碳酸氫鹽(mEq/L) 0.0-45.0鈣(mEq/L)0.0-4.0鎂(mEq/L)0.0-4.0pH 6.0-7.4上例中，彼此不相容的成分可在滅菌時(shí)分開(kāi)而輸注前混合在一起。作為非限制性實(shí)施例，組合物可盛在隔離的箱室或容器內(nèi)，如下所示箱室1 箱室2麥芽糖糊精(％w/v)2-6.0氨基酸(％w/v)0.0 0.25-2.0鈉(mEq/L)0-3000-300氯化物(mEq/L)0-2500-250乳酸鹽(mEq/L)0-1000-100碳酸氫鹽(mEq/L) 0-1000-100鈣(mEq/L)0-10 0-10鎂(mEq/L)0-5.00-5.0pH 4.0-5.56.0-7.5優(yōu)選箱室1中僅含有麥芽糖糊精。一種實(shí)施方案中，乳酸鹽與麥芽糖糊精一道盛在箱室1。
兩箱室的各成分在注入病人腹腔前被混合。
作為非限制性實(shí)施例，腹膜透析的動(dòng)物模型陳述如下。通過(guò)動(dòng)物模型可見(jiàn)，含大溶質(zhì)(mw10000-16000道耳頓)和小溶質(zhì)(分子量100-300道耳頓)結(jié)合體的溶液對(duì)于流體和溶質(zhì)經(jīng)腹膜透析輸送給病員是理想的。該實(shí)驗(yàn)還建議，含結(jié)合滲透劑的溶液比各含單獨(dú)滲透劑的溶液更有效。當(dāng)本發(fā)明限定組合物的麥芽糖糊精作為大溶質(zhì)與按上面給定比例氨基酸一起使用時(shí)，在長(zhǎng)的駐留時(shí)間里觀察到有出乎預(yù)料的透析效率的效果，該透析效率以每克所吸收滲透劑的超濾(UE)來(lái)決定。參見(jiàn)圖5。1號(hào)實(shí)施例引言將不同重均分子量的麥芽糖糊精作為右旋糖的選擇替代滲透劑，以腹膜透析溶液向正常鼠給藥進(jìn)行研究。還用結(jié)合的麥芽糖糊精/氨基酸進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)。材料制備使用不同酶水解度的麥芽糖糊精粉進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。
制備5％(w/v)溶液并對(duì)分子量、滲透壓度和pH進(jìn)行分析，如下所示樣品ID重均分子量Mw 滲透壓度(mOsm/kg) pHG6 38000 17 5.3G17 12700 38 5.1G29 2400 65 5.2G40 2000 103 5.3
G17D21600 30 5.1G29D 3400 44 5.2單獨(dú)制備氨基酸，以重量百分比計(jì)表示如下 Leu8.45％；Val12.27％；Thr5.36％；Ile7.00％；Lys5.45％；His5.91％；Met3.64％；Phe4.73％；Trp2.27％；Ala7.73％；Pro4.91％；Arg6.82％；Gly4.18％；Ser5.45％； Tyr2.73％；Asp6.55％和Glu6.55％。
表1總結(jié)了麥芽糖糊精單獨(dú)配劑或與氨基酸一起配劑的情況。令所有溶液成分溶解，然后通過(guò)0.22μm過(guò)濾器滅菌過(guò)濾進(jìn)入Viaflex袋。14C右旋糖酐的生理鹽水注入每個(gè)溶液袋(1μCi/30ml)作為稀釋標(biāo)記以測(cè)量腹內(nèi)容量。
分析溶液的pH、滲透壓度、鈉和氯化物。
表1麥芽糖糊精透析溶液的組成



實(shí)驗(yàn)程序7.5％麥芽糖糊精單獨(dú)給藥Sprague-Dawley雄鼠(Harlan Sprague Dawley Inc.，Indianapolis，Indiana)重300-370克，在兩個(gè)處理日過(guò)程中給藥7.5％(w/v)的麥芽糖糊精溶液(n＝6/組)。溶液注入前，經(jīng)尾靜脈采集1.5ml基線血樣。在12000xg條件下經(jīng)10分鐘離心分離出血漿并冷凍儲(chǔ)存。
給定處置日期間，先將每只鼠稱重，Metafane吸入法麻醉，剃掉腹毛，用23號(hào)針管腹內(nèi)注入透析溶液(90ml/kg)。注入前將透析溶液暖至室溫。透析溶液(25-35ml)含有大約1μCi的14C右旋糖酐作稀釋標(biāo)記以測(cè)量腹內(nèi)容量。
令鼠復(fù)原并容許它自由接近水。駐留期間第2和4小時(shí)采集透析液試樣(0.2ml)并冷凍。還采集2小時(shí)的血樣以測(cè)定尿和肌酸酐的透析液對(duì)血漿之比(D/P)。
在8小時(shí)駐留周期的末期，經(jīng)尾動(dòng)脈采2ml血樣，分離并冷凍血漿。尾靜脈注入T-61溶液將鼠無(wú)痛至死。立即以中線切開(kāi)打開(kāi)腹腔，收集透析液并稱重記錄容量。冷凍儲(chǔ)存5ml透析液樣品備進(jìn)一步分析。3％麥芽糖糊精/0.75％氨基酸如前述進(jìn)行透析程序，使用重270-400克的Sprague-Dawley鼠。在兩個(gè)處置日期間以3％麥芽糖糊精/0.75％氨基酸溶液或4.25％右旋糖(Dextrose Dianeal)溶液(n＝6/組)給鼠投藥。4％麥芽糖糊精/1％氨基酸按前述進(jìn)行透析程序，使用Sprague-Dawley公司的重350-380克鼠。在兩個(gè)處置日期間以4％麥芽糖糊精/1％氨基酸溶液或單獨(dú)的1％氨基酸(n＝6/組)給鼠投藥。試樣分析滲透壓度以凝固點(diǎn)降低方式對(duì)所有透析液都測(cè)其滲透壓度。[儀器用Osmometer Advanced Instrument Model(3MO)]14C右旋糖酐所有透析液試樣進(jìn)行右旋糖放射標(biāo)記分析。將0.1或.05ml的透析液試樣加至盛在7ml玻璃閃爍管中的1ml水中。加入3ml的ReadyGel閃爍合劑(Beckman)并搖晃閃爍管直到膠化。試樣計(jì)數(shù)的儀器是Beckman Scintillation Counter Model LS 5000 TD。麥芽糖糊精以酶水解出游離葡萄糖方式試驗(yàn)分析新鮮的和用過(guò)的透析液試樣的麥芽糖糊精含量。用950μL濃度為0.6mg/ml糊精糖苷酶的0.01M醋酸鈉溶液于55℃溫育50μL透析液試樣。然后以下面方法分析水解溶液的葡萄糖己糖激酶催化葡萄糖磷酸化。偶聯(lián)反應(yīng)中，以葡萄糖-6-磷酸脫氫酶催化，NAD還原成NADH。所得吸收率的改變與葡萄糖濃度成正比。BUN/肌酸酐在Boehringer Mannheim/Hitachi 704分析儀上分析血漿和透析液試樣。
BUN通過(guò)尿酶作用水解尿。偶聯(lián)反應(yīng)中，NADH氧化成NAD。所得吸收率的改變與尿濃度成正比。
肌酸酐/Pap肌酸酐酶將肌酸酐轉(zhuǎn)化成肌酸。肌酸酶將肌酸轉(zhuǎn)化成肌氨酸。肌氨酸氧化酶使肌氨酸氧化產(chǎn)生過(guò)氧化氫以形成紅色苯醌亞胺染料方式用在指示劑反應(yīng)中。結(jié)果根據(jù)試樣分析進(jìn)行下列計(jì)算凈超濾依據(jù)注入容量和8小時(shí)透析結(jié)束時(shí)容量之間的差別測(cè)定所有鼠8小時(shí)駐留的凈超濾。腹內(nèi)容量根據(jù)駐留期間14C右旋糖從透析液消失量看第2和4小時(shí)透析液容量的估計(jì)量。根據(jù)下面方程式定時(shí)間t時(shí)的腹內(nèi)容量估計(jì)量Vt=DPM in-[DPM in-DPM out]*t8Ct/W]]>其中DPM in＝注入容量*14C右旋糖濃度。
DPM out＝于8小時(shí)引流容量*14C右旋糖濃度。
Ct＝時(shí)間t時(shí)的14C右旋糖濃度。
W＝體重(kg)。
圖1和圖2圖式說(shuō)明容量分布。先前研究的2.5％右旋糖Dianeal(n＝11)容量分布以已有資料被包括。透析液滲透壓度測(cè)定第2、4和8小時(shí)滲透壓度結(jié)果。滲透劑的吸收率用下面方程測(cè)定每個(gè)時(shí)間間隔的吸收率(％)[Vo*Co]-[Vt*Ct]*100[Vo*Co]]]>其中Vo＝注入容量(ml)Co＝(t＝0)時(shí)滲透劑濃度(g/dl)Vt＝時(shí)間t時(shí)容量(ml)Ct＝時(shí)間t時(shí)濃度(g/d1)注意第2和4小時(shí)容量是基于14C右旋糖酐稀釋度進(jìn)行估計(jì)。
于8小時(shí)測(cè)定以結(jié)合體給藥麥芽糖糊精的吸收百分比。結(jié)果對(duì)本項(xiàng)研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Tukey統(tǒng)計(jì)分析。如示在α＝0.05時(shí)測(cè)定的組平均值具有統(tǒng)計(jì)意義。在同一條線下的平均數(shù)并無(wú)顯著差別。<

其中1＝7.5％G17D2＝7.5％G173＝7.5％G29D4＝7.5％G295＝4％G17D＋1％AA6＝4％G17＋1％AA7＝2.5％右旋糖結(jié)論圖1-5圖式說(shuō)明了結(jié)果。
當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，與2.5％Dianeal相比較盡管初始滲透壓度較低，葡萄糖聚合物8小時(shí)的引流容量得到增多。添加1％氨基酸使得到8小時(shí)等效凈UF所需要的葡萄糖聚合物數(shù)量減少46％。
在8小時(shí)末葡萄糖聚合物的吸收百分?jǐn)?shù)比單獨(dú)用葡萄糖時(shí)明顯降低。加入氨基酸不改變吸收的葡萄糖聚合物的百分?jǐn)?shù)。而結(jié)合體溶液(GP＋氨基酸)則得到每克吸收的滲透劑的凈UF較高。
應(yīng)當(dāng)了解，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本文所述代表優(yōu)選實(shí)施例可作許多變化和改進(jìn)，其并未背離或超出本發(fā)明精神和范圍，也并不減少伴隨的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)檫@些變化和改進(jìn)已被申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)所覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種腹膜透析溶液，包括大約2.0-6.0％(w/v)的麥芽糖糊精；和大約0.25-2.0％(w/v)的氨基酸作為滲透劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中氨基酸包括必須和非必須氨基酸兩者。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中包括鈉、氯化物、乳酸鹽、碳酸氫鹽、鈣和鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中包括鈉(mEq/L)120-約140氯化物(mEq/L) 70-約110乳酸鹽(mEq/L) 0-約45.00碳酸氫鹽(mEq/L)0-約45.00鈣(mEq/L) 0-約4.00鎂(mEq/L) 0-約4.00。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其pH值為大約6.0-7.4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中的麥芽糖糊精具有下列組成重均分子量(Mw)10000-16000道爾頓數(shù)均分子量(Mn)4000-8000道爾頓聚合分散度1.0-4.0分餾物＞100000道爾頓NMT1.0％單、二、三糖NMT5.0％分布正常α(1-4) NIT 90％鋁(10％溶液)＜10ppb水溶解度NLT 10％(w/v)pH(10％溶液)5.0-7.0重金屬 ＜5ppmDP(聚合度)大于20≥75％DP大于50≥50％DP大于100 ≥25％
7.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中的麥芽糖糊精是由淀粉水解衍生的。
8.權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中氨基酸包括氨基酸濃度(mg％)亮氨酸 74-112纈氨酸 100-151蘇氨酸 47-71異亮氨酸61-92賴氨酸鹽酸鹽55-83組氨酸 52-78蛋氨酸 32-48苯丙氨酸42-62色氨酸 20-30丙氨酸68-103脯氨酸43-65精氨酸60-113甘氨酸36-55絲氨酸48-72酪氨酸20-35天冬氨酸 55-83谷氨酸55-83。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中選擇氨基酸具有如下比例苯丙氨酸/酪氨酸1.3-3.0必須/總量氨基酸0.4-0.7。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的腹膜透析溶液，其中麥芽糖糊精和氨基酸構(gòu)成包括唯一的滲透劑。
11.一種腹膜透析溶液，包括麥芽糖糊精(％w/v)2.0-6.0氨基酸(％w/v)0.25-2.0鈉(mEq/L)120-140氯化物(mEq/L)70-110乳酸鹽(mEq/L)0.0-45.0碳酸氫鹽(mEq/L) 0.0-45.0鈣(mEq/L)0.0-4.0鎂(mEq/L)0.0-4.06.0-7.4。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的腹膜透析溶液，其中的麥芽糖糊精是由淀粉水解衍生的，并具有下列組成重均分子量(Mw)10000-16000道爾頓數(shù)均分子量(Mn)4000-8000道爾頓聚合分散度1.0-4.0分餾物＞100000道爾頓 NMT1.0％單、二、三糖 NMT5.0％分布 正常α(1-4) NLT 90％鋁(10％溶液) ＜10ppb水溶解度 NLT 10％(w/v)pH(10％溶液) 5.0-7.0重金屬＜5ppmDP(聚合度)大于20 ≥75％DP大于40 ≥50％DP大于80 ≥25％。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的腹膜透析溶液，其中氨基酸包括氨基酸濃度(mg％)亮氨酸 74-112纈氨酸 100-151蘇氨酸 47-71異亮氨酸61-92賴氨酸鹽酸鹽55-83組氨酸52-78蛋氨酸32-48苯丙氨酸 42-62色氨酸20-30丙氨酸68-103脯氨酸43-65精氨酸60-113甘氨酸36-55絲氨酸48-72酪氨酸20-35天冬氨酸 55-83谷氨酸55-83。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的腹膜透析溶液，其中選擇氨基酸具有如下比例苯丙氨酸/酪氨酸1.3-3.0必須/總量氨基酸0.4-0.7。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的腹膜透析溶液，其中麥芽糖糊精和氨基酸構(gòu)成唯一的滲透劑。
16.一種制備腹膜透析溶液的滲透劑的方法，包括選擇兩種組分作為滲透劑的步驟，一種組分具有的重均分子量大于或等于10000道爾頓且構(gòu)成該組合物的大約2.0-6.0％(w/v)，第二種組分具有的分子量等于或小于300道爾頓且構(gòu)成該組合物的大約0.25-2.0％(w/v)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的滲透劑包括麥芽糖糊精和氨基酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的麥芽糖糊精是由淀粉水解衍生的，并具有下列組成重均分子量(Mw) 10000-16000道爾頓數(shù)均分子量(Mn) 4000-8000道爾頓聚合分散度1.0-4.0分餾物＞100000道爾頓NMT1.0％單、二、三糖NMT5.0％分布 正常α(1-4) NLT90％鋁(10％溶液) ＜10ppb水溶解度 NLT10％(w/v)pH(10％溶液) 5.0-7.0重金屬 ＜5ppmDP(聚合度)大于20 ≥75％DP大于50 ≥50％DP大于100 ≥25％。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的氨基酸包括氨基酸濃度(mg％)亮氨酸74-112纈氨酸100-151蘇氨酸47-71異亮氨酸 61-92賴氨酸鹽酸鹽55-83組氨酸 52-78蛋氨酸 32-48苯丙氨酸42-62色氨酸 20-30丙氨酸 68-103脯氨酸 43-65精氨酸 60-113甘氨酸 36-55絲氨酸 48-72酪氨酸 20-35天冬氨酸55-83谷氨酸 55-83
20.一種兩部分的腹膜透析溶液，該溶液定為向病員注入前進(jìn)行混合，包括以第一種裝置收納的第一部分包括大約2.0-6.0％(w/v)麥芽糖糊精且pH值大約4.0-5.5；以第二種裝置收納的第二部分包括氨基酸；既可在第一種裝置又可在第二種裝置中包括足夠量的下列配劑，這樣，當(dāng)?shù)谝徊糠趾偷诙糠只旌蠒r(shí)得到配劑如下120-大約140(mEq/L)的鈉，70.0-大約110.00(mEq/L)的氯化物，0.0-大約5.0(mEq/L)的乳酸鹽，0.0-大約45.0(mEq/L)的碳酸氫鹽，0.0-大約4.0(mEq/L)的鈣，0-大約4.0(mEq/L)的鎂。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的一種兩部分的腹膜透析溶液，其中第一和第二種裝置是在一個(gè)容器的兩個(gè)隔離的箱室。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的一種兩部分的腹膜透析溶液，其中包括第一部分和第二部分的混合物的所得溶液pH為大約6.0-7.4。
全文摘要
一種腹膜透析溶液，包括的滲透劑為大約2.0-6.0％(w/v)的麥芽糖糊精和大約0.25-2.0％(w/v)的氨基酸。腹膜透析溶液還包括其他成分，諸如鈉、鈣、鎂、氯化物、乳酸鹽和碳酸氫鹽。
文檔編號(hào)A61M1/28GK1122106SQ95190042
公開(kāi)日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1995年1月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月21日
發(fā)明者L·馬蒂斯, R·布克, T·索克利, L·W·亨德森, B·法勒 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際有限公司