專利名稱：新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明總的涉及藥學(xué)上新的和有用的有機(jī)化合物，更具體地涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、特別是抑郁癥的O-氨基甲酰基苯丙氨基醇化合物，包括它們的外消旋物和對(duì)映體及藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及它們的制備方法。
現(xiàn)有技術(shù)的描述有機(jī)氨基甲酸烷酯已有效地用于控制各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。例如，美國(guó)專利2,884,444、2,937,119和3,313,697揭示了氨基甲酸酯在CNS疾病中的功能，特別是作為抗癲癇藥和中樞作用性肌肉松弛劑。
苯乙胺衍生物，用于控制CNS疾病的一類重要的治療藥物，迄今主要用于治療肥胖癥、發(fā)作性睡病、輕度腦功能不全和輕度抑郁癥。
藥理學(xué)上有用化合物的新近設(shè)計(jì)基于氨基酸或其衍生物，這主要?dú)w因于這些在生物系統(tǒng)中見(jiàn)到的化合物中很多來(lái)自氨基酸或其衍生物。而且，在大多數(shù)情況下，藥學(xué)上有用的化合物是在與酶或受體結(jié)合后起作用的，它們可觸發(fā)酶或受體的調(diào)節(jié)機(jī)制。
發(fā)明概述本發(fā)明者深入全面研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)來(lái)自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酰基衍生物對(duì)于CNS疾病、特別對(duì)于抑郁癥，在藥學(xué)上是有用的。
因而，本發(fā)明的主要目的是提供如下結(jié)構(gòu)式I、II和III所表示的新型氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另-個(gè)目的是結(jié)構(gòu)式I、II和III所表示的來(lái)自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酸酯衍生物的制備方法。
發(fā)明的詳述本發(fā)明的新型化合物借助堿性氮原子與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適合于形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸，其具體例子包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、天門(mén)冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸等。其它的酸可參考“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977；66(1)1-19。
按照本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式I、II和III的化合物分別如下面反應(yīng)流程I、II和III中所述加以制備。下面結(jié)合反應(yīng)流程給出本發(fā)明新化合物的制備方法。
結(jié)構(gòu)式I的化合物如下面反應(yīng)流程I所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程I 在反應(yīng)流程I中，先將3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV)在堿性水溶液中與氯甲酸芐酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為N-芐氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(V)，用光氣使(V)氨基甲酰化，然后用過(guò)量濃氫氧化銨水溶液氨解，得到O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI)。水解除去氮保護(hù)基團(tuán)芐氧羰基，得到O-氨基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇(I)，再用氯化氫醚液處理，得到O-氨基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽(VII)。
反應(yīng)流程I中所述反應(yīng)條件詳情如下。在第一步中，起始原料(IV)的濃度在0.1-3mol之間，氯甲酸芐酯用1-2當(dāng)量。堿性水溶液pH值為7-14，轉(zhuǎn)化反應(yīng)在-10至70℃下進(jìn)行。
對(duì)于化合物(V)向(VI)的轉(zhuǎn)化，在化合物(V)的濃度為0.05-2mol時(shí)，使用1-2摩爾當(dāng)量光氣，純的或在甲苯中的溶液。鹵代烷如二氯甲烷，醚溶劑如四氫呋喃、芳族溶劑如甲苯，以及它們的混合物，可被用作溶劑。建議使用堿作為酸清除劑，但反應(yīng)可在無(wú)堿情況下完成。為此目的，典型地可使用叔胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺、三異丙胺、DBU(1，6-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯基胺。反應(yīng)性氨可以純的或在水或低級(jí)烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)中的溶液而加以使用，用量為1-1,000摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度在-30至60℃之間。
關(guān)于從化合物(VI)制備(I)的步驟，將醚類溶劑如THF，醇溶劑如甲醇，水，芳族溶劑如甲苯、苯或二甲苯，酯溶劑如乙酸乙酯，或它們的任何組合的混合物，用作反應(yīng)介質(zhì)，在-10-150℃溫度，1-100個(gè)大氣壓的氫氣壓力下，在催化劑，如鈀(0.1％-10％在木炭、礬土或其它支持物上)、鉑、氧化鉑、銠、銥或釔的存在下，進(jìn)行氫化反應(yīng)。典型的化合物(VI)底物濃度為0.05-5mol。
為了從游離堿(I)制備鹽(VII)，可使用醚溶劑如THF、醇溶劑如甲醇、酯溶劑如乙酸乙酯、芳族溶劑，或它們的任何組合的混合物。為了沉淀，采用非極性有機(jī)溶劑，例如二烷基醚，其中烷基典型地代表C1-C6低級(jí)烷基，既可是直鏈的也可是支鏈的。在初始溶液中，底物(I)的濃度為0.05-5摩爾級(jí)。
結(jié)構(gòu)式(II)的化合物如下面反應(yīng)流程II所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程II 在反應(yīng)流程II中，將(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV′)在堿性水溶液中與氯甲酸芐酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為N-芐氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(V′)，用光氣使(V′)氨基甲?；?，然后將氯甲酸酯中間體氨解，得到(D)-O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI′)。水解除去氮保護(hù)基團(tuán)芐氧羰基，得到(D)-O-氨基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇(II)，再用氯化氫醚液處理，得到(D)-O-氨基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽(VII′)。
反應(yīng)流程II中所述反應(yīng)步驟在與反應(yīng)流程I相同條件下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式III的化合物如下面反應(yīng)流程III所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程III 在反應(yīng)流程III中，先將(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(IV″)在堿性水溶液中與氯甲酸芐酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為N-芐氧羰基苯丙氨基醇(V″)，用光氣使(V″)氨基甲?；缓蟀苯?，得到(L)-O-氨基甲?；?N-芐氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(VI″)。水解除去氮保護(hù)基團(tuán)芐氧羰基，得到(L)-O-氨基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇(III)，再用氯化氫醚液處理，得到(L)-O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽(VII)。
反應(yīng)流程(III)中所述反應(yīng)步驟在與反應(yīng)流程I相同的條件下進(jìn)行。
在作為各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、特別是抑郁癥的治療劑用于治療時(shí)，本發(fā)明的化合物以每天0.7-7,000mg的劑量投予患者。對(duì)于一個(gè)體重約70kg的正常成人，給藥量折換成每日劑量0.01-100mg/kg體重。但是，具體采用的劑量可因患者需要、病情嚴(yán)重性和化合物活性而異。對(duì)特定情況最適劑量的確定，屬于本領(lǐng)域的常識(shí)。
在本發(fā)明的化合物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是治療抑郁癥時(shí)，較好為口服給藥。因?yàn)檫@些化合物口服吸收良好，通常不必采取非胃腸道給藥。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物與藥物載體合用為佳。載體與氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物的比例對(duì)于藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到效應(yīng)不是關(guān)鍵性的，它們可根據(jù)組合物是填充在膠囊中或形成片劑而有相當(dāng)大的變動(dòng)。在壓片時(shí)，通常合乎需要的是采用至少與藥物活性成分同樣多的藥物載體。各種食用藥物載體或它們的混合物均可使用。例如，合適的載體為乳糖、磷酸氫鈣和玉米淀粉的混合物。還可加入其它藥學(xué)上可接受的成分，包括潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。
本發(fā)明的化合物在治療抑郁癥上的治療效應(yīng)用公知的抑郁癥藥理學(xué)篩選方法“強(qiáng)制游泳試驗(yàn)”加以證明，結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1小鼠口服給藥(1小時(shí))劑量固定時(shí)間抑制(mg/kg) 秒(平均值) (％)對(duì)照 0 132 -化合物II3050 62對(duì)照 0 105 -化合物II30 132.5 n.s.*對(duì)照 0 154 -化合物I 3077 30*n.s.無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義如表1所示，化合物II顯示對(duì)抑郁癥的強(qiáng)制游泳模型有最強(qiáng)的效應(yīng)。而化合物II的光學(xué)對(duì)映體即化合物III在30mg/kg劑量水平時(shí)對(duì)此特殊的模型不表現(xiàn)活性?；衔颕I和化合物III的外消旋混合物即化合物I顯示出藥理活性成分即化合物II的一半強(qiáng)度這一發(fā)現(xiàn)則不足為奇了。
借助下面的實(shí)施例可獲得對(duì)本發(fā)明的更好理解。這些實(shí)施例是用來(lái)闡述本發(fā)明而不能看作是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-芐氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制備在裝有機(jī)械攪拌器和滴液漏斗的500ml RB燒瓶中，將D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(45.5g，300mmol)溶于220ml蒸餾水，并冷卻于冰浴中。用50％NaOH將溶液的pH調(diào)至14。將氯甲酸芐酯(49.3ml，345mmol)裝進(jìn)滴液漏斗，經(jīng)0.5小時(shí)緩緩加到充分?jǐn)嚢柘碌娜芤褐?。滴加完畢后，將反?yīng)混合物0℃攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀析出，為白色固體。將其濾集并用蒸餾水充分洗滌。真空干燥后，這樣得到的固體稱重104g，不作進(jìn)一步提純，得率99.8％。
熔點(diǎn)＝90-92℃〔α〕D20＝+43.4(c＝1.0，EtOH)分析計(jì)算值C，71.56；H，6.71；N，4.91實(shí)測(cè)值C，71.35；H，6.71；N，4.91實(shí)施例2氨基甲酸N-芐氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制備在氮?dú)庀?，?00ml RB燒瓶中裝入N-芐氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(13.56g，50mmol)和安替比林(11.29g，60mmol)的250ml無(wú)水THF溶液。將反應(yīng)混合物冷卻于冰浴中，在劇烈攪拌下迅速加入光氣(1.93M甲苯溶液30.3ml，58.5mmol)。攪拌1小時(shí)后，用TLC檢測(cè)到從起始物質(zhì)生成了相應(yīng)的氯甲酸酯。將這樣制得的氯甲酸酯溶液從插管經(jīng)0.5小時(shí)緩緩加入被充分?jǐn)嚢韬陀帽评渲械臍溲趸@水溶液(75ml，28-30％，190mmol)。將所得的反應(yīng)混合液繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。收集分離出的有機(jī)相。水相以二氯甲烷(100ml)提取兩次。合并有機(jī)相，用鹽水(50ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，再經(jīng)過(guò)濃縮，得到17.8克(113％)的泡沫狀固體。用塊速柱層析提純，得14.8g標(biāo)題化合物，為白色固體，得率94％。
熔點(diǎn)＝121-125℃〔α〕D20＝+28.6(c＝2.0，EtOH)分析計(jì)算值C，65.84；H，6.14；N，8.53實(shí)測(cè)值C，66.68；H，6.21；N，7.80實(shí)施例3氨基甲酸D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯鹽酸鹽的制備在160ml Parr反應(yīng)器中，加入氨基甲酸N-芐氧羰基-D-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯(9.43g)、25ml無(wú)水甲醇和10％鈀炭(0.32g)。然后，將反應(yīng)器關(guān)閉并用氫氣吹掃1分鐘。在40Psi氫氣壓力和45℃溫度條件下，反應(yīng)于2小時(shí)內(nèi)完成。濾去催化劑。此后，將有機(jī)層濃縮成5.97g(10％)淡黃色粘稠液體。將此液體傾入50ml無(wú)水THF并冷卻至0℃，然后在緩慢攪拌下將無(wú)水氯化氫氣體通入溶液0.5小時(shí)，加入50ml無(wú)水乙醚，得到沉淀，與THF-乙醚(1∶1)混合物一起過(guò)濾，得到6.1g標(biāo)題化合物，為白色固體，得率88％。
熔點(diǎn)＝172-174℃
〔α〕D20＝-12.9(c＝2.0，H2O)分析計(jì)算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37實(shí)測(cè)值C，51.90；H，6.60；N，12.15；Cl，15.52實(shí)施例4N-芐氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制備除了用(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例1同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝90-92℃〔α〕D20＝-42.0(c＝1.0，EtOH)分析計(jì)算值C，71.56；H，6.71；N，4.91實(shí)測(cè)值C，70.98；H，6.67；N，4.95實(shí)施例5氨基甲酸N-芐氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制備除了用N-芐氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例2同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝121-128℃〔α〕D20＝-28.9(c＝2.0，EtOH)分析計(jì)算值C，65.84；H，6.14；N，8.53實(shí)測(cè)值C，65.45；H，6.15；N，8.32實(shí)施例6氨基甲酸L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯鹽酸鹽的制備除了用氨基甲酸N-芐氧羰基-L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例3同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝175-177℃〔α〕D20＝+13.1(c＝1.0，H2O)分析計(jì)算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37實(shí)測(cè)值C，51.95；H，6.58；N，12.09；Cl，15.37實(shí)施例7N-芐氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的制備除了用(D，L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例1同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝72-75℃分析計(jì)算值C，71.56；H，6.71；N，4.91實(shí)測(cè)值C，71.37；H，6.74；N，4.84實(shí)施例8氨基甲酸N-芐氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯的制備除了用N-芐氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例2同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝130-133℃分析計(jì)算值C，65.84；H，6.14；N，8.53實(shí)測(cè)值C，65.85；H，6.14；N，8.49實(shí)施例9氨基甲酸D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯鹽酸鹽的制備除了用氨基甲酸N-芐氧羰基-D，L-3-苯基-2-氨基-1-丙醇酯作起始物質(zhì)外，按與實(shí)施例3同樣的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝163-165℃
分析計(jì)算值C，52.60；H，6.55；N，12.14；Cl，15.37實(shí)測(cè)值C，51.92；H，6.56；N，11.95；Cl，15.82本說(shuō)明書(shū)所揭示的本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施方案，對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在閱讀上述說(shuō)明書(shū)后會(huì)容易明白的。在這點(diǎn)上，雖然本發(fā)明的具體實(shí)施方案已作相當(dāng)詳細(xì)的描述，仍可對(duì)這些實(shí)施方案作改變和修改，而不背離所描述的和要求保護(hù)的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)式I所示的O-氨基甲?；?(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如下結(jié)構(gòu)式II所示的O-氨基甲?；?(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其藥學(xué)上可接受的鹽
3.如下結(jié)構(gòu)式III所示的O-氨基甲?；?(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇及其藥學(xué)上可接受的鹽
4.制備如下結(jié)構(gòu)式I所示的O-氨基甲?；?(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法 其特征在于，包括以下步驟(1)在堿性水溶液介質(zhì)中，用氯甲酸芐酯處理結(jié)構(gòu)式IV所示的(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到結(jié)構(gòu)式V所示的N-芐氧羰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基1-丙醇 (2)將結(jié)構(gòu)式V所示的化合物與光氣反應(yīng)，然后用過(guò)量濃氫氧化銨水溶液處理，得到如下結(jié)構(gòu)式VI所示的O-氨基甲?；?N-芐氧羰基-(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通過(guò)氫解反應(yīng)，使結(jié)構(gòu)式VI的化合物去保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式I所示的O-氨基甲?；?(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
5.按實(shí)施例4所示的方法，其特征還在于繼去保護(hù)基步驟后，進(jìn)一步包括用在醚溶液中的無(wú)水鹽酸處理結(jié)構(gòu)式I所示的化合物，得到如下結(jié)構(gòu)式VII所示的O-氨基甲?；?(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽，一種藥學(xué)上可接受的鹽。
6.制備如下結(jié)構(gòu)式II所示的O-氨基甲?；?(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法， 其特征在于，包括如下步驟(1)在堿性水溶液介質(zhì)中，用氯甲酸芐酯處理結(jié)構(gòu)式IV′所示的(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到結(jié)構(gòu)式V′所示的N-芐氧羰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (2)將結(jié)構(gòu)式V′所示的化合物與光氣反應(yīng)，然后用過(guò)量濃氫氧化銨水溶液處理，得到如下結(jié)構(gòu)式VI′所示的O-氨基甲?；?N-芐氧羰基-(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通過(guò)氫解反應(yīng)，使結(jié)構(gòu)式VI′的化合物去保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式II所示的O-氨基甲?；?(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
7.按實(shí)施例6所示的方法，其特征在于繼去保護(hù)基步驟后，進(jìn)一步包括用在醚溶液中的無(wú)水鹽酸處理結(jié)構(gòu)式II所示的化合物，得到如下結(jié)構(gòu)式VII所示的O-氨基甲?；?(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽，一種藥學(xué)上可接受的鹽。
8.制備如下結(jié)構(gòu)式III所示的O-氨基甲?；?(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法 其特征在于，包括以下步驟(1)在堿性水溶液介質(zhì)中，用氯甲酸芐酯處理結(jié)構(gòu)式IV″所示的(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇， 得到結(jié)構(gòu)式V″所示的N-芐氧羰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (2)將結(jié)構(gòu)式V″所示的化合物與光氣反應(yīng)，然后用過(guò)量濃氫氧化銨水溶液處理，得到如下結(jié)構(gòu)式VI″所示的O-氨基甲?；?N-芐氧羰基-(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇 (3)通過(guò)氫解反應(yīng)，使結(jié)構(gòu)式VI″所示的化合物去保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式III所示的O-氨基甲?；?(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇。
9.按實(shí)施例8所示的方法，其特征在于繼去保護(hù)基步驟后，進(jìn)一步包括用在醚溶液中的無(wú)水鹽酸處理結(jié)構(gòu)式III所示的化合物，得到如下結(jié)構(gòu)式VII″所示的O-氨基甲?；?(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇鹽酸鹽，一種藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)所示O-氧基甲?；?3-苯基-2-氨基-1-丙醇見(jiàn)式(I)，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有用的藥物，其制備方法的特征在于包括以下步驟；在堿性水溶液介質(zhì)中用氯甲酸芐酯處理-3-苯基-2-氨基-1-丙醇，得到N-芐氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇；將此中間體與光氣反應(yīng)，然后用過(guò)量濃氫氧化銨水溶液處理，得到O-氨基甲酰基-N-芐氧羰基3-苯基-2-氨基-1-丙醇，通過(guò)氫解反應(yīng)去保護(hù)基。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1135209SQ95190875
公開(kāi)日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1995年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月9日
發(fā)明者崔溶文, 卞在國(guó) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社油公