專(zhuān)利名稱(chēng)：口溶性壓制制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及于口腔中可迅速崩解并溶解的具有合適硬度的口溶性壓制制劑及其制造方法。更具體地說(shuō)，涉及可用于藥學(xué)領(lǐng)域的口溶性壓制制劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“口溶性壓制制劑”是指僅含在口中而不需在口腔內(nèi)含水就實(shí)際上能充分崩解和被唾液溶解并有合適硬度的壓制制劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)際上能充分崩解和溶解”是指該壓制制劑于口腔內(nèi)在約1-120秒內(nèi)，較佳地在1-60秒內(nèi)，更佳地在約1-40秒內(nèi)崩解或溶解。術(shù)語(yǔ)“合適的硬度”是指該壓制制劑具有不會(huì)在制造步驟和分發(fā)階段破裂的足夠硬度。
背景技術(shù)：
盡管有各種已知的用于口服的藥劑劑型存在，但對(duì)易被患者吞服的劑型的考慮尚不充分。因此，人們一直十分關(guān)注可被不易吞咽制劑的老人和兒童方便地服用的劑型的開(kāi)發(fā)。
例如，就常用作口服制劑的片劑和膠囊而言，許多具有較弱吞咽能力的老年和兒童患者就不愿服用這些固體制劑，抱怨藥物難以吞咽或會(huì)在咽喉或食道阻塞，可咀嚼的片劑不適合于咀嚼能力較弱的老人和兒童。
就粉劑或顆粒劑而言，它們難以吞咽，因?yàn)樗鼈円子诹粼诳谇粌?nèi)，從而在口內(nèi)產(chǎn)生不快的感覺(jué)。有時(shí)，老人會(huì)因粉劑而噎塞或由于顆粒劑嵌在假牙中而感覺(jué)疼痛或不快。另外，粉劑和顆粒劑須在撕開(kāi)各包裝袋后使用，但老人或兒童往往難以撕開(kāi)包裝袋或會(huì)將一部分內(nèi)容物灑落。
服用這些口服制劑需要飲水，在許多時(shí)候，老人或兒童尤其需要服用大量的水，因?yàn)樗麄兺萄世щy。然而，存在著這樣一種狀況，由于夜晚排尿的問(wèn)題，尤其是上床休息之前，只能適量飲水。另外，對(duì)需要在日常生活中持續(xù)服用口服制劑的患者而言，由于周?chē)h(huán)境，在某些情形下難以得到水，這樣，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致順應(yīng)性下降。
糖漿等被認(rèn)為是適合老人和兒童的理想劑型，但不能期望難以測(cè)定所需體積的老人和兒童會(huì)按正確的劑量使用這些制劑。另外，由于許多老年患者幾乎不能靠自己把液劑送入口中，除了患者可要求護(hù)士予以幫助的情況之外，鑒于服藥過(guò)程中的難題，這種劑型不能總被認(rèn)為是對(duì)老人和兒童適合的劑型。
考慮到上述情況，作為適合老人和兒童的制劑，已有開(kāi)發(fā)下述口溶性制劑的嘗試。然而，由于(1)生產(chǎn)這些制劑需要復(fù)雜的生產(chǎn)步驟和新的工廠和設(shè)備投資，(2)在活性成分應(yīng)用上的限制，(3)由于伴隨所追求的作為這些制劑特性的在口腔內(nèi)的快速崩解和溶解而產(chǎn)生的這些制劑的硬度不夠，在處理這些制劑上存在困難等缺點(diǎn)，上述嘗試事實(shí)上是不充分的。
鑒于正在來(lái)臨的老齡化這一社會(huì)情況，由于慢性病的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)和老年人往往需長(zhǎng)期服藥，因此，開(kāi)發(fā)一種尤其是可方便老年人服用的實(shí)用的制劑正成為一種迫切需求。而且，為保持生活質(zhì)量，宜開(kāi)發(fā)一種可根據(jù)各患者的能力和生活條件而容易吞咽和使用的制劑。
日本專(zhuān)利審定公報(bào)1983年第24410號(hào)公開(kāi)了一種具有優(yōu)異崩解性的多孔片劑的生產(chǎn)方法，它包括將片劑的內(nèi)容物與對(duì)片劑的內(nèi)容物呈惰性的溶劑(該溶劑會(huì)在-30℃至+25℃的溫度范圍內(nèi)凝固，溶劑的用量占整個(gè)混合物的5-80重量％)混合，然后將混合物傾至惰性冷卻介質(zhì)中使其固化，在低于溶劑的凝固點(diǎn)的溫度將固化的混合物壓縮，將混合物制成片劑，再通過(guò)冷凍干燥、自發(fā)干燥等使溶劑揮發(fā)。
日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1991年第86837號(hào)公開(kāi)了一種具有足夠強(qiáng)度的容易溶解的載體物質(zhì)，該物質(zhì)可通過(guò)將包含水溶性水合凝膠或泡沫物質(zhì)的組合物與無(wú)水有機(jī)液體干燥劑如無(wú)水乙醇在約0℃或更低的溫度下接觸直至組合物中所有的水分基本上被除去而得到。
然而，這些生產(chǎn)方法均需要復(fù)雜的生產(chǎn)步驟和附加的生產(chǎn)設(shè)備如冷凍干燥機(jī)等，從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本提高。
日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1990年第32014號(hào)公開(kāi)了一種適合口服的濕法生產(chǎn)的片劑形式的固體制劑。然而，由于這些片劑系通過(guò)使用乙醇/水或僅使用水來(lái)制備濕物料并將濕物料在模具中干燥而得到，與通常的生產(chǎn)方法相比，生產(chǎn)這些片劑的方法生產(chǎn)率低下。
日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1986年第15830號(hào)公開(kāi)了一種具有多孔超細(xì)晶體結(jié)構(gòu)的抗酸劑組合物，該組合物含抗酸劑、糖果用的甜料和含增塑劑的糖果基料。日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1991年第209336號(hào)公開(kāi)了一種藥學(xué)組合物，該組合物系通過(guò)將至少一種藥學(xué)活性化合物的顆粒在由至少一種單糖或多糖衍生的晶體糖醇的晶體基質(zhì)中均勻分散而得到。然而，這些生產(chǎn)方法均存在下述缺點(diǎn)，即由于考慮到在100℃或更高溫度熔化糖組分的步驟，活性成分的應(yīng)用受到熱穩(wěn)定性的限制。
此外，盡管R.P.Scherer公司生產(chǎn)的牌名“Zydis”的口內(nèi)溶解的藥物制劑已在市場(chǎng)上有銷(xiāo)售，但由于其通過(guò)冷凍干燥進(jìn)行生產(chǎn)，而需要冷凍干燥機(jī)等附加的生產(chǎn)設(shè)備且生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，成本較高。而且，由于通過(guò)冷凍干燥制得的藥學(xué)制劑的強(qiáng)度較差，使用時(shí)需要予以特別注意，因此，對(duì)供老年人使用而言，并不令人滿(mǎn)意。例如，與普通的片劑不同，當(dāng)裝在包裝袋里時(shí)，擠壓該包裝并不能方便地取出該制劑(PTP擠出包裝)。
上述通過(guò)冷凍干燥制得的口溶性藥物制劑(以下稱(chēng)“凍干制劑”)尤其在崩解和溶解方面性能優(yōu)異，但由于其不具有在生產(chǎn)步驟和分發(fā)階段保持其劑型所需的足夠硬度，其貯藏壽命并不令人滿(mǎn)意。
除了慣用的冷凍干燥法以外，已見(jiàn)報(bào)道的還有其它通過(guò)壓片制成的口溶性藥物制劑。
日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1993年第271054號(hào)公開(kāi)了一種具有合適強(qiáng)度和多孔結(jié)構(gòu)的口溶性片劑，該片劑可迅速在口腔內(nèi)崩解和溶解，系通過(guò)制備活性成分、糖和足以濕潤(rùn)糖粒表面的數(shù)量的水的混合物，將混合物壓片和干燥而得到。
上述通過(guò)壓片得到的口溶性藥物制劑(以下稱(chēng)“壓片制成的制劑”)并不需要制取凍干制劑的生產(chǎn)步驟，且由于其具有在分發(fā)期間保持其劑型所需的足夠硬度，它在貯藏壽命方面是令人滿(mǎn)意的。然而，壓片制成的制劑僅將混合物或摻和物壓片而制成，改善作為口溶性藥物制劑的特征的在口腔內(nèi)的快速崩解性和溶解性的余地仍然很大。
此外，下述文獻(xiàn)將焦點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)糖的成型性和直接壓片。日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1993年第310558號(hào)公開(kāi)了一種當(dāng)將粘合性和成型性低的甘露糖醇或乳糖與堆積密度小于60g/100ml的山梨糖醇顆粒摻和時(shí)，其它成型性高的添加劑如纖維素化合物、丙烯酸化合物、明膠等的量可以減少，并可得到具有優(yōu)異崩解性的固體藥學(xué)組合物。同樣地，日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1984年第118058號(hào)和DE-A-1617638公開(kāi)了一種使用具有特殊堆積密度的山梨糖醇的制劑。這些文獻(xiàn)也許提示，當(dāng)直接壓片時(shí)，具有特殊堆積密度的山梨糖醇可作為粘合劑。然而，這些文獻(xiàn)的發(fā)明涉及在通常壓片所需的壓力下，制造硬度有所改善的片劑所需的添加劑和生產(chǎn)方法，并且，它們的目的是用于直接壓片的添加劑的生產(chǎn)。
根據(jù)日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1993年第170669號(hào)，在具有高β-乳糖含量的乳糖中添加糖醇和用輥筒式干燥法干燥所得水溶液，可改善乳糖的成型性。然而，由于需要特定的糖，這些方法復(fù)雜和昂貴，因此，并不實(shí)用。
美國(guó)專(zhuān)利No.4,698,101公開(kāi)了一種將果糖與麥芽糖水溶液造粒而得到的以果糖為基材的藥學(xué)輔助劑，它可用于直接壓片。
根據(jù)PCT申請(qǐng)的日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)1992年第505918號(hào)公開(kāi)了一種將果糖與含山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、甘露糖醇、異麥芽糖醇或它們的混合物的多元醇水溶液造粒而得到的以果糖為基材的藥學(xué)輔助劑，它可用于直接壓片。
盡管果糖是用作造粒的核心，這些文獻(xiàn)涉及慣用的片劑，而不涉及口內(nèi)溶解的片劑。而且，還有一個(gè)問(wèn)題是，當(dāng)按常規(guī)操作時(shí)，由于果糖的吸濕性大，顆粒會(huì)吸水，其結(jié)果，并不能得到足夠的流動(dòng)性，壓片往往會(huì)遇到障礙。
本發(fā)明的目的在于提供(1)一種可在口腔內(nèi)迅速崩解和溶解并具有足以避免破裂的硬度的口溶性壓制制劑，(2)一種用常用生產(chǎn)步驟生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，(3)一種可方便地服用而無(wú)需飲水的口溶性壓制制劑及其制造方法，和(4)一種具有優(yōu)異的工業(yè)生產(chǎn)率并且活性成分含量具有均勻性和劑型具有恒定性的有用的口溶性壓制制劑。發(fā)明的公開(kāi)一般而言，通過(guò)壓縮如壓片得到的產(chǎn)品(壓制制劑如片劑)具有作為模制品的合適硬度。然而，由于這些產(chǎn)品的目的是通過(guò)口服，由模制品在消化道中崩解和溶解而進(jìn)行活性成分的吸收，因此，在生產(chǎn)這些產(chǎn)品時(shí)并未考慮其在口腔內(nèi)的快速崩解和溶解。
所以，它們?cè)诳谇粌?nèi)的崩解和溶解并不充分，并且不能同時(shí)達(dá)到快速崩解和溶解。
為解決上述問(wèn)題，用于構(gòu)成口溶性壓制制劑的原料應(yīng)同時(shí)具有下述特性。即，它在口腔內(nèi)應(yīng)具有快速溶解速率，并當(dāng)以壓型法如壓片法生產(chǎn)時(shí)，具有可給出合適硬度的高度成型性。
首先，本發(fā)明者對(duì)一般用作添加劑如賦形劑的糖類(lèi)是否可用作口含壓制制劑的原料進(jìn)行了研究。
將通常用作藥劑賦形劑等添加劑的各種糖在10-50kg/cm2壓力下壓片制得片劑，并對(duì)其測(cè)定了口含的溶解時(shí)間以及硬度。
其結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有上述兩種特性的原料，但意外地發(fā)現(xiàn)，糖類(lèi)可分為兩類(lèi)，即，一類(lèi)在制成片劑時(shí)，在口腔內(nèi)具有快速的溶解速率，而另一類(lèi)則具有可給出合適硬度的高度成型性。
然而，當(dāng)在壓制制劑中僅用成型性小的糖或成型性大的糖時(shí)，不能同時(shí)得到合適的硬度和在口腔內(nèi)的快速崩解性和溶解性。
關(guān)于這一點(diǎn)，成型性小的糖成型性差，但當(dāng)制成片劑時(shí)，其在口腔內(nèi)的溶解特別快，在約15秒以?xún)?nèi)。然而，得不到足夠的硬度。例如，當(dāng)在50g/cm2的壓力下，用直徑8mm的沖頭將150mg成型性小的糖制成片劑時(shí)，所得片劑不具有足夠的硬度。
而成型性大的糖成型性?xún)?yōu)異乃不言而喻，但其在口腔內(nèi)的崩解性劣于成型性小的糖。
例如，，當(dāng)在50g/cm2的壓力下，用直徑8mm的沖頭將150mg成型性大的糖制成片劑時(shí)，所得片劑雖具有足夠的硬度，但在口腔內(nèi)的快速崩解性和溶解性則得不到。
而且，當(dāng)將成型性大的糖和成型性小的糖簡(jiǎn)單地進(jìn)行混合(機(jī)械混合)和壓片時(shí)，得不到在口腔內(nèi)的快速崩解性和溶解性。例如，當(dāng)在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上用10mmR和直徑10mm的沖頭以441kg/cm2的壓力，將189g乳糖、10g麥芽糖醇和1g硬脂酸鎂混合和將該混合物壓片，制成各重300mg的片劑時(shí)，得不到在口腔內(nèi)的快速崩解性和溶解性。
由此，為了尋找一種可同時(shí)滿(mǎn)足上述兩種特性，即在成型性小的糖保持其快速溶解速率的同時(shí)，可改善其成型性以在壓型時(shí)得到合適硬度的方法，本發(fā)明者對(duì)溶解性好而成型性小的糖與成型性大的糖的組合如它們的摻和比例和摻和方法等進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果，通過(guò)將成型性小的糖與成型性大的糖造粒，來(lái)彌補(bǔ)成型性差但崩解性和溶解性?xún)?yōu)異的糖即成型性小的糖的不足以及成型性大的糖的不足，得到一種令人感興趣的原料。通過(guò)對(duì)該原料進(jìn)行常用的壓型步驟如壓片步驟而得到的壓制制劑當(dāng)被含在口中時(shí)，顯示合適的硬度和快速的崩解性和溶解性。
換言之，本發(fā)明者為了解決上述問(wèn)題，對(duì)口溶性壓制制劑進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)由具有快速崩解性和溶解性的、成型性小的糖與成型性大的糖造粒而得到的原料進(jìn)行常用的壓型步驟，所得模制品僅被含在口中，即在口腔內(nèi)顯示快速崩解性和溶解性，并具有合適的硬度，這樣，在生產(chǎn)步驟和分發(fā)階段，劑型不會(huì)破裂。在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
此外，由于在造粒步驟中用成型性大的糖代替常用的水溶性高分子粘合劑如羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)來(lái)作為粘合劑，本發(fā)明的口溶性壓制制劑在組分和形狀方面完全不同于慣用的口溶性制劑。
還有，本發(fā)明是在另一個(gè)發(fā)現(xiàn)即發(fā)現(xiàn)與成型性大的糖一起造粒的成型性小的糖可用作生產(chǎn)口溶性壓制制劑，較佳的是口溶性片劑的原料的基礎(chǔ)上得以完成的。
由此，本發(fā)明提供一種可在口腔內(nèi)快速崩解和溶解的口溶性壓制制劑，它包含一種成型性小的糖和另一種成型性大的糖。
作為本發(fā)明的成分之一而在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“成型性小的糖”是指當(dāng)其150mg被用直徑8mm的沖頭以10-50kg/cm2的壓力制成片劑時(shí)，一般顯示0-2kg硬度的糖。這種糖的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇等，其中，以乳糖和甘露醇為佳。
這些糖可單獨(dú)使用或?qū)煞N或兩種以上混合使用。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“成型性大的糖”是指當(dāng)其150mg被用直徑8mm的沖頭以10-50kg/cm2的壓力制成片劑時(shí)，一般顯示2kg或2kg以上硬度的糖。這種糖的例子包括麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、寡聚糖等，其中，以麥芽糖和麥芽糖醇為佳。
若寡聚糖在口腔內(nèi)顯示快速溶解性并由兩種或多種單糖殘基組成，則本發(fā)明中使用的寡聚糖不受特殊限制。優(yōu)選由2-6個(gè)單糖殘基組成的寡聚糖，對(duì)組成寡聚糖的單糖殘基的類(lèi)型和組合沒(méi)有限制。寡聚糖的說(shuō)明性例子包括乳蔗糖(lactosucrose)粉(例如Nyuka Oligo LS-55P(產(chǎn)品名，林原商事公司生產(chǎn)))。根據(jù)組成寡聚糖的單糖類(lèi)型和組合，寡聚糖可分為均寡糖和雜寡糖，兩者均可用于本發(fā)明。
這些糖可單獨(dú)使用或?qū)煞N或兩種以上混合使用。
本發(fā)明的口溶性壓制制劑使用成型性小的糖作為其主要成分，成型性大的糖對(duì)成型性小的糖的摻和比例為2-20％，優(yōu)選5-10％。
若摻和比例小于2％，則無(wú)法得到具有合適硬度的片劑，從而會(huì)導(dǎo)致片劑在貯存或運(yùn)輸或從包裝中取出時(shí)容易破裂。而摻和比例大于20％，則片劑硬度過(guò)大，無(wú)法得到所需的快速崩解性和溶解性?？紤]到生產(chǎn)方法的產(chǎn)業(yè)化，從造粒操作效率的角度出發(fā)，摻和比例以在5-10％的范圍內(nèi)為宜。
較佳的是，在本發(fā)明中，使用將成型性小的乳糖和/或甘露醇與以口溶性壓制制劑的總重量計(jì)，為5-7.5重量％的成型性好的麥芽糖或麥芽糖醇造粒而得的顆粒?；钚猿煞挚赏ㄟ^(guò)下述步驟進(jìn)行混合(1)混合活性成分與成型性小的糖，或(2)混合活性成分與將成型性小的糖和成型性大的糖造粒而得的顆粒。或者，活性成分可通過(guò)下述步驟混合(3)混合將成型性小的糖和成型性大的糖造粒而得的顆粒與將活性成分和成型性大的糖造粒而得的顆粒，(4)將成型性小的糖與活性成分和成型性大的糖按任何次序地造粒，(5)用成型性大的糖(第1層)涂布成型性小的糖(芯核)，再用活性成分(第2層)涂布，將所得產(chǎn)物與成型性大的糖造粒，或(6)用活性成分涂布成型性小的糖，并將涂布產(chǎn)物與成型性大的糖造粒。以口溶性壓制制劑的總重量即成型性小的糖的總重量或成型性小的糖和活性成分的總重量計(jì)，成型性大的糖的添加量宜為5-7.5重量％。
若流動(dòng)性得以保持，則顆粒的粒徑分布和粒徑不受限制，可使用通常用于壓片的粒徑分布。例如，粒徑可為1000-10μm。
用于本發(fā)明制劑中的活性成分不受特殊限制，其優(yōu)選例子包括用于吞咽片劑有困難的患者、老人和兒童的藥物、用于需要在日常生活中不喝水服藥的患者的藥物、用于飲水受到限制的患者的制劑以及用于分次服用的藥物。
具有較高使用價(jià)值的藥物的說(shuō)明性例子包括抗酸藥如碳酸氫鈉、干氫氧化鋁凝膠、碳酸鈣、氫氧化鎂、鋁硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成鋁碳酸鎂、氫氧化鎂鋁、氫氧化鎂凝膠、氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸鎂的混合干凝膠、氫氧化鋁、碳酸鎂和碳酸鈣的共沉淀物、偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁二鎂鉍、氫氧化鎂和硫酸鋁鉀的共沉淀物、牡蠣殼粉、氨基乙酸、莨菪浸膏等；5-羥色胺5HT3受體拮抗劑如(R)-5-〔(1-甲基-3-吲哚基)羰基〕-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑鹽酸鹽及它們的鹽、ondansetron、granisetron等；非甾體消炎藥如吲哚美辛、布洛芬、異丁芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸、甲芬那酸、氟比洛芬、氟芬那酸、酮洛芬、保泰松、水楊酸甲酯等；甾體消炎藥如可的松、氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、曲安西龍、氟輕松等；利尿藥如芐氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、戊基氫氯噻嗪、氫氯噻嗪、布美他尼等；抗精神病藥如emonapride、地西泮、硝西泮、氟硝西泮、勞拉西泮、普拉西泮、氟地西泮、氟硝西泮、氯丙嗪、利血平、氯氟哌醇、三氟哌多、氟哌啶醇、莫哌隆、溴哌利多、依替唑侖等；催眠藥如巴比妥、硫噴妥、苯巴比妥、環(huán)己巴比妥、氯甲西泮、三唑侖、阿普唑侖等；抗癲癇藥如乙琥胺、丙戊酸鈉、乙酰唑胺、甲丙氨酯等；抗帕金森氏病藥如氯唑沙宗、左旋多巴等；止吐藥如甲氧氯普胺、甲氧氯普胺鹽酸鹽等；激素類(lèi)藥如胰島素、睪酮、甲睪酮、黃體酮、雌二醇等；鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、阿司匹林、可待因、乙酰苯胺、氨基比林、氯索洛芬等；磺胺類(lèi)藥如磺胺、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲二唑等；冠狀血管擴(kuò)張劑如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、戊四硝酯、丙帕硝酯、雙嘧達(dá)莫、罌粟堿鹽酸鹽等；H2受體拮抗劑如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁鹽酸鹽、羅沙替丁乙酸酯鹽酸鹽等；抗心律失常藥如阿義馬林、吲哚洛爾、普萘洛爾、奎尼丁、氨力農(nóng)、米力農(nóng)等；強(qiáng)心藥如咖啡因、地高辛、洋地黃毒甙等；鈣拮抗劑如尼卡地平鹽酸鹽、地爾硫鹽酸鹽、nivadipine、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、尼魯?shù)仄降龋豢菇M胺藥如苯海拉明鹽酸鹽、卡比沙明、二苯拉林、芬苯扎胺、馬來(lái)那敏、溴苯那敏馬來(lái)酸鹽、二苯基咪唑、克立咪唑等；抗菌藥如四環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素、青霉素G、克林霉素、卡那霉素、新霉素硫酸鹽、鏈霉素、慶大霉素等；抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿苷、白消安、放線(xiàn)菌素、博來(lái)霉素、絲裂霉素等；抗糖尿病藥如格列本脲、依帕司他等；抗痛風(fēng)藥如別嘌醇、秋水仙堿、苯溴馬隆等；抗過(guò)敏藥如酮替芬富馬酸鹽、色甘酸鈉、氨來(lái)呫諾等；抗高血壓藥如可樂(lè)定、阿替洛爾、多沙唑嗪、比索洛爾、西拉普利、賴(lài)諾普利、尼伐地平、manidipine、硝酸異山梨酯、地爾硫、尼可地爾、胍乙啶硫酸鹽、氨磺洛爾鹽酸鹽、阿拉普利、地拉普利鹽酸鹽、依那普利馬來(lái)酸鹽等；
作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如茚氯秦鹽酸鹽、硫比利鹽酸鹽、二苯美侖鹽酸鹽等；鉀通道激活劑如YM934(2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物)等；骨骼肌松弛劑如丹曲林鈉等；解痙藥如乙哌立松鹽酸鹽、替托尼定鹽酸鹽、丁基東莨菪堿、甲溴阿托品等；抗高血脂藥如simvastatin、普伐他汀鈉等；支氣管擴(kuò)張藥如福莫特羅富馬酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽、丙卡特羅鹽酸鹽等；α-腎上腺素能受體阻滯劑如tamsulosin鹽酸鹽、哌唑嗪等；降血糖藥；口服避孕藥；鎮(zhèn)痛藥/消炎藥如氯索洛芬等；消化道蠕動(dòng)改善劑如多潘立酮、西沙必利等；胃藥和消化性抗?jié)兯幦缣嫫杖鹜?；治骨質(zhì)疏松藥如阿法骨化醇等；前列腺肥大治療藥如氯地孕酮乙酸酯等；祛痰藥如氨溴索等；抗過(guò)敏性鼻炎藥如奧沙米特、酮替芬等；治療哮喘的藥物如氮斯汀、丙卡特羅、特非那定等；具有解熱/鎮(zhèn)痛/消炎活性和抗胃潰瘍活性等的動(dòng)物藥以及用于治療生殖器官等的動(dòng)物器官藥；此外，由于本發(fā)明的口溶性壓制制劑在口腔內(nèi)崩解和溶解，因此，可用于必要時(shí)活性成分在口腔內(nèi)吸附的場(chǎng)合。在這一點(diǎn)上，除了上述活性成分以外，可舉出下述肽進(jìn)行說(shuō)明。
作為代表性的肽，各種在上消化道上會(huì)被降解但可經(jīng)下消化道吸收并顯示生理作用的多肽、蛋白質(zhì)及它們的衍生物等可有效地用作本發(fā)明的活性成分。這些肽的例子包括胰島素、降鈣素、增壓素、加壓素、去氨加壓素、LH-RH(黃體激素釋放激素)、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、催產(chǎn)素、促胃液素、環(huán)孢素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、胰泌素、h-ANP(人心房促尿鈉排泄肽)、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、MSH(促黑色素細(xì)胞激素)、β-內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽、腦啡肽、神經(jīng)加壓素、韓蛙皮素、VIP(血管活性腸肽)、CCK-8(縮膽囊素-8)、PTH(甲狀旁腺激素)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)、TRH(促甲狀腺素釋放激素)、內(nèi)皮素、hGH(人生長(zhǎng)激素)和細(xì)胞素如白細(xì)胞介素、干擾素、菌落刺激因子、腫瘤壞死因子等以及這些肽的衍生物。
上述肽和蛋白質(zhì)除了其天然衍生物外，還包括它們的藥理活性衍生物和同系物。例如，可用于本發(fā)明的降鈣素除了天然存在的產(chǎn)物如鮭降鈣素、人降鈣素、豬降鈣素、鰻降鈣素和禽降鈣素以外，還包括其類(lèi)似物如〔Asul，7〕-鰻降鈣素(elcatonin)。至于胰島素，包括人胰島素、豬胰島素和牛胰島素，此外，還包括它們的同系物如基因重組體等；用于本發(fā)明的優(yōu)選的活性成分是法莫替丁、tamsulosin鹽酸鹽和YM934。
活性成分不受特殊限制，不僅藥物而且其它各種物質(zhì)也可以利用其特性而用于本發(fā)明制劑，例如，它們包括診斷藥如造影劑等、保健食品、生理功能食品和口含制劑如不良口氣清除劑、牙斑顯示劑等。
雖然視使用的各活性成分的性質(zhì)而異，活性成分的使用量宜占總的固體成分的50％(重量)或更少，較佳的是占20％(重量)或更少。
本發(fā)明的口溶性壓制制劑的原料系通過(guò)將成型性小的糖與成型性大的糖造粒而制得。使用這種原料使在口腔內(nèi)可快速崩解和溶解的口溶性壓制制劑的生產(chǎn)成為可能。因此，生產(chǎn)本發(fā)明的壓制制劑時(shí)，基本上在生產(chǎn)過(guò)程的任何步驟中添加感興趣的活性成分即可達(dá)到所要求的目的?；钚猿煞挚纱嬖谟诒景l(fā)明的口溶性壓制制劑的任何部分。
盡管無(wú)特殊限制，含活性成分的原料的說(shuō)明性例子包括(I)包含將活性成分和成型性小的糖與成型性大的糖造粒而制得的顆粒的原料，(II)包含活性成分和將成型性小的糖與成型性大的糖造粒而制得的顆粒的原料，(III)包含將成型性小的糖與成型性大的糖造粒而制得的顆粒和將活性成分與成型性大的糖造粒而制得的另一種顆粒的原料，(IV)包含將成型性小的糖與活性成分和成型性大的糖以任何次序造粒而制得的顆粒的原料，(V)用成型性大的糖(第1層)涂布成型性小的糖(芯核)后，再用活性成分(第2層)涂布所得產(chǎn)物，然后將所得產(chǎn)物與成型性大的糖(第3層)造粒而制得的原料，或(VI)用活性成分涂布成型性小的糖，并將涂布產(chǎn)物與成型性大的糖造粒而制得的原料。
活性成分可加至組合物的任何部分和在任何生產(chǎn)步驟添加。
當(dāng)活性成分的劑量很小和活性成分含量難以達(dá)到均勻時(shí)，尤其優(yōu)選的實(shí)施方式是上述結(jié)構(gòu)(V)。當(dāng)活性成分的成型性小時(shí)，優(yōu)選上述結(jié)構(gòu)(I)或(III)。
因此，本發(fā)明的口溶性壓制制劑均包含活性成分、成型性小的糖和成型性大的糖，并通過(guò)將最終與成型性大的糖造粒所得的顆粒進(jìn)行壓型而得到。
一般而言，以使用溶解時(shí)不產(chǎn)生不快滋味的活性成分為宜。當(dāng)使用產(chǎn)生不快滋味的成分時(shí)，宜進(jìn)行合適的掩蔽處理(例如，WO92/09275)。
此外，當(dāng)需要將活性成分制成緩釋劑型時(shí)，宜進(jìn)行合適的慣用的緩釋處理(例如，加拿大專(zhuān)利No.2,038,400-0)，這樣，可控制活性成分從所得顆粒的釋放。
本發(fā)明的固體制劑具有進(jìn)行處理所需(尤其是進(jìn)行與制劑有關(guān)的處理所需)的足夠的強(qiáng)度，因此，可按與通常的片劑相同的方式實(shí)際應(yīng)用。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“進(jìn)行與制劑有關(guān)的處理所需的足夠的強(qiáng)度”是指一種至少可經(jīng)受普通的泡罩包裝的強(qiáng)度且這種強(qiáng)度還可經(jīng)受其它處理如交貨、運(yùn)輸?shù)龋辉谄瑒╅L(zhǎng)度方向上的硬度可用作可用于泡罩包裝的強(qiáng)度的指標(biāo)，即將制劑從普通的泡罩包裝的內(nèi)層中推出而取出制劑所需的強(qiáng)度。這種硬度視片劑的大小和形狀而異，當(dāng)片劑的直徑為約8.0mm時(shí)，宜為1.0kg或更大，當(dāng)直徑約為10.0mm時(shí)，則宜為1.5kg或更大，而當(dāng)直徑約為12.0mm時(shí)，則宜為2.0kg或更大。本發(fā)明的固體制劑具有從泡罩包裝中取出制劑所需的足夠強(qiáng)度，而不論其大小如何。
作為瓶裝(玻璃、塑料等容器包裝，片劑被置于其中)所需的強(qiáng)度，即當(dāng)瓶子運(yùn)輸或裝入時(shí)可經(jīng)受片劑之間和片劑與容器壁之間的接觸所需的強(qiáng)度，片劑的硬度宜為3kg或3kg以上。本發(fā)明的制劑具有運(yùn)輸和裝入含制劑的包裝瓶所需的足夠強(qiáng)度。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“快速崩解和溶解”是指在不飲水的情況下，制劑在口腔內(nèi)被唾液事實(shí)上充分地崩解或溶解。術(shù)語(yǔ)“事實(shí)上充分地崩解或溶解”是指雖然各人存在差異，制劑在口腔內(nèi)一般于約1-120秒內(nèi)，較佳地在約1-60秒內(nèi)，更佳地在1-40秒內(nèi)崩解或溶解。
本發(fā)明的制劑在口腔內(nèi)由于唾液而迅速變脆并逐漸崩解或溶解，當(dāng)口腔壓力即上腭和舌頭之間的壓力或“舔”的動(dòng)作等作用于制劑時(shí)，崩解或溶解更為迅速。
口渴或口腔內(nèi)含少量唾液的人可在其量足以濕潤(rùn)口腔的冷水或熱水的幫助下利用本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑在制劑于口腔內(nèi)崩解或溶解后或在部分崩解或溶解的條件下，也可與少量水一起吞服。即使以這種服藥方式，本發(fā)明的制劑仍具有容易吞服、僅需少量水等長(zhǎng)處。
當(dāng)然，本發(fā)明的制劑可與水一起服用而沒(méi)有與普通片劑類(lèi)似的問(wèn)題?？筛鶕?jù)各患者的選擇或條件，用這些服藥方式的任一種使用本發(fā)明的制劑，只要對(duì)其中所含活性成分無(wú)限制即可。(制造方法)下面詳細(xì)描述本發(fā)明的口溶性壓制制劑的制造方法，但這些方法不對(duì)本發(fā)明的范圍起限定作用。第一種方法在成型性小的糖中加入活性成分，將所得混合物與成型性大的糖造粒。在所得顆粒中，活性成分的顆粒和成型性小的糖與成型性大的糖結(jié)合在一起。以將所得顆粒再與成型性大的糖造粒為佳。將所得顆粒壓型以得到例如口溶性片劑。第二種方法將成型性小的糖與成型性大的糖造粒。將所得顆粒與活性成分混合，并將所得混合物壓型以得到例如口溶性片劑。第三種方法將成型性小的糖與成型性大的糖造粒以得到顆粒。另外，將活性成分與成型性大的糖造粒以得到顆粒?；旌线@些顆粒并將這些顆粒壓型以得到例如口溶性片劑。第四種方法將成型性小的糖以任何次序地與活性成分和成型性大的糖造粒。將所得顆粒壓型以得到例如口溶性片劑。第五種方法用成型性大的糖(第1層)涂布成型性小的糖(芯核)，再用活性成分(第2層)涂布所得產(chǎn)物，然后將所得產(chǎn)物與成型性大的糖(第3層)造粒。將所得顆粒壓型以得到例如口溶性片劑。第六種方法用活性成分涂布成型性小的糖，并將所得產(chǎn)物與成型性大的糖造粒。將所得顆粒壓型以得到例如口溶性片劑。
造?？墒褂美缌骰苍炝C(jī)(大川原制作所生產(chǎn))、立式混合器(三英制作所生產(chǎn))、攪拌造粒機(jī)(深江工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))等，通過(guò)將活性成分與成型性小的糖和其它添加劑混合并用作為粘合劑的成型性大的糖的水溶液涂布所得混合物和/或?qū)⑺没旌衔镌炝６M(jìn)行。更具體地說(shuō)，當(dāng)使用流化床造粒機(jī)時(shí)，根據(jù)常用操作條件如在噴出壓力0.3-2kg/cm2和溫度20-30℃下進(jìn)行造粒以得到具有所需粒徑的顆粒。這時(shí)，當(dāng)作為造粒的預(yù)處理而使用一部分粘合劑側(cè)面噴涂以進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布時(shí)，可進(jìn)一步改善本發(fā)明的效果。
可使用一般用于片劑壓型的壓片機(jī)如單沖壓片機(jī)(菊水制作所生產(chǎn))、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(畑制作所生產(chǎn))等壓片來(lái)進(jìn)行壓型。壓片時(shí)的壓型壓力可根據(jù)所得模制品的硬度和溶解性而任意選擇，因此，無(wú)特殊限制。就本發(fā)明的口溶性壓制制劑而言，通過(guò)適當(dāng)利用包括噴射生理學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑或水并進(jìn)行干燥的步驟；包括濕度處理和干燥的步驟或類(lèi)似步驟，可在保持溶解性的同時(shí)，進(jìn)一步改善壓片后的片劑硬度。
本發(fā)明的制劑可含一般用于片劑生產(chǎn)的各種添加劑，只要這些添加劑不影響本發(fā)明的效果即可。
這些添加劑包括崩解劑、粘合劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人工甜味劑、香料、潤(rùn)滑劑、著色劑等；崩解劑的說(shuō)明性例子包括淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等以及羧甲醚纖維素鈣等。粘合劑的說(shuō)明性例子包括阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈淀粉等。
酸味劑的說(shuō)明性例子包括檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸等。發(fā)泡劑的說(shuō)明性例子包括碳酸氫鈉等。人工甜味劑的例子包括糖精鈉、甘草素二鉀、阿司帕坦(天冬酰苯丙氨酸甲酯)、甜菊糖、非洲甜果素等。
香料的例子包括檸檬、萊姆酸橙、橙、薄荷腦等。潤(rùn)滑劑的代表性例子包括硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等。著色劑的例子包括食用色素如食用黃色No.5、食用紅色No.2、食用藍(lán)色No.2等以及食用色淀染料(food lake dye)、氧化鐵紅等。
這些添加劑可在口溶性壓制制劑生產(chǎn)過(guò)程的任意步驟中，例如，當(dāng)混合活性成分與成型性小的糖時(shí)、當(dāng)混合將活性成分與成型性大的糖溶解于水中而制成的涂布液時(shí)、或在這些步驟前后的步驟中，以合適的量單獨(dú)使用或作為兩種或多種成分的混合物使用。工業(yè)實(shí)用性由于各模制品均使用成型性小的糖作為其主要成分，且成型性大的糖摻和至成型性小的糖中的比例為2-20重量％，較佳地為5-10重量％，而成型性大的糖的使用產(chǎn)生了其它有用的物理性能如慣用口溶性壓制制劑所沒(méi)有的合適的硬度等，本發(fā)明的口溶性壓制制劑顯示成型性小的糖特有的優(yōu)異溶解性和由高溶解性產(chǎn)生的優(yōu)異崩解性。
本發(fā)明的口溶性壓制制劑可通過(guò)慣用的生產(chǎn)步驟即造粒和壓片來(lái)制造而無(wú)需采用制造慣用的口溶性壓制制劑所必需的冷凍干燥步驟。因此，由于無(wú)需冷凍干燥所必需的特殊設(shè)備，本發(fā)明的模制品可經(jīng)濟(jì)地、高生產(chǎn)率地進(jìn)行生產(chǎn)。
此外，本發(fā)明的口溶性壓制制劑的合適硬度可使生產(chǎn)步驟和分發(fā)階段對(duì)模制品處理變得容易。
本發(fā)明的口溶性壓制制劑可用于必要時(shí)活性成分在口腔內(nèi)吸收的場(chǎng)合。
硬度試驗(yàn)可按通常方法進(jìn)行，例如，可在Schleuniger片劑硬度測(cè)試器(Schleuniger公司生產(chǎn))上測(cè)試試樣。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式結(jié)合下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例決不對(duì)本發(fā)明起限定作用。(試驗(yàn)例)為更詳細(xì)地描述本發(fā)明的效果，用下述方法測(cè)試實(shí)施例中得到的片劑的性能。(1)硬度試驗(yàn)用片劑硬度測(cè)試器(Schleuniger公司生產(chǎn))測(cè)試試樣硬度。各試驗(yàn)進(jìn)行3-10次(n＝3-10)，下面使用其平均值。(2)在口腔內(nèi)的無(wú)水崩解和溶解試驗(yàn)將壓制制劑的試樣放入各健康男性成年志愿者的無(wú)水口腔內(nèi)，在無(wú)水條件下(口中不含水)，測(cè)定試樣在口腔內(nèi)被唾液完全崩解和溶解所需的時(shí)間。(3)崩解試驗(yàn)按《日本藥局方》第12版中所述的崩解試驗(yàn)法(以下稱(chēng)“JP崩解試驗(yàn)法”)測(cè)試崩解性。各試驗(yàn)進(jìn)行6次，下面使用其平均值。
由于活性成分的理化性質(zhì)和含量?jī)H在很少的情況下影響本發(fā)明模制品的硬度和在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間，在部分下述實(shí)施例中未使用活性成分。實(shí)施例1將20g麥芽糖(林原商事株式會(huì)社生產(chǎn))溶解于180g水中。使用所得的麥芽糖水溶液，將400g甘露醇(東和化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))在流化床造粒機(jī)(大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2的噴出壓力下用最初的10g麥芽糖進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在0.5kg/cm2的噴出壓力下造粒(平均粒徑184μm)。干燥后，摻入0.5％量的硬脂酸鎂，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片(畑制作所生產(chǎn))上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。重復(fù)硬度試驗(yàn)3次(n＝3)。實(shí)施例2除用麥芽糖醇(東和化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))代替麥芽糖外，重復(fù)實(shí)施例1的方法。顆粒的平均粒徑為158μm。實(shí)施例3除用山梨糖醇(東和化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))代替麥芽糖外，重復(fù)實(shí)施例1的方法。顆粒的平均粒徑為146μm。實(shí)施例4除用乳糖(Domo牛奶公司生產(chǎn))代替麥芽糖外，重復(fù)實(shí)施例1的方法。硬度試驗(yàn)重復(fù)3次(n＝3)。顆粒的平均粒徑為136μm。實(shí)施例5除用寡聚糖(Nyuka Oligo LS-55P，林原商事株式會(huì)社生產(chǎn))代替麥芽糖外，重復(fù)實(shí)施例1的方法。硬度試驗(yàn)重復(fù)3次(n＝3)。顆粒的平均粒徑為192μm。實(shí)施例6將200g乳糖與200g甘露醇混合后，用溶于80g水中的20g麥芽糖醇在流化床造粒機(jī)中造粒。這時(shí)，在0.5kg/cm2的噴出壓力下進(jìn)行造粒(平均粒徑202μm)。干燥后，摻入0.5％量的硬脂酸鎂，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。重復(fù)硬度試驗(yàn)3次(n＝3)。
表1實(shí)施例成型性小的糖/成型性大的糖制片壓力硬度時(shí)間*
(kg/沖頭) (kg) (秒)1甘露醇∶麥芽糖＝20∶1303 5.9154乳糖∶麥芽糖＝20∶1 334 5.3155甘露醇∶寡聚糖＝20∶1441 3.6206甘露醇∶乳糖∶麥芽糖 388 3.716＝10∶10∶1*在口腔內(nèi)的崩解-溶解時(shí)間實(shí)施例7除用葡萄糖(日本食品化工株式會(huì)社生產(chǎn))代替麥芽糖外，重復(fù)實(shí)施例1的方法來(lái)制備顆粒(平均粒徑295μm)。干燥后，用10mmR和直徑10mm的沖頭于20kg/cm2的壓力下在油壓機(jī)上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。實(shí)施例8除用木糖醇(東和化成工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn))代替葡萄糖外，重復(fù)實(shí)施例7的方法。實(shí)施例9除用蔗糖(日清制糖株式會(huì)社生產(chǎn))代替葡萄糖外，重復(fù)實(shí)施例7的方法。所得顆粒的平均粒徑為355μm。實(shí)施例10將2.832kg甘露醇、2.832kg乳糖、1.0kg法莫替丁和0.225kg阿司帕坦混合后進(jìn)行造粒，其中，在4.0kg/cm2的噴出壓力下用15％麥芽糖水溶液的最初1.0kg進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后造粒。接著，用相同的方法將懸浮在水中的77.8gβ-環(huán)糊精和8.6g薄荷腦噴涂至所得顆粒。干燥后，摻入1％量的硬脂酸鈣，用9.6mmR和直徑8mm的沖頭于84kg/沖頭的壓力下在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得顆粒制成各重150mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為15秒，硬度(n＝5)為3.9kg。實(shí)施例11將20g法莫替丁、270g乳糖、40g甘露醇、8g阿司帕坦和2g檸檬酸鈉混合后，用溶于144g水中的16g麥芽糖在流化床造粒機(jī)(大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2噴出壓力下用最初的8g麥芽糖進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在0.5 kg/cm2的噴出壓力下進(jìn)行造粒(平均粒徑198μm)。造粒后，用相同方式將懸浮在熱水中的0.34g薄荷腦和2.46gβ-CD噴至所得顆粒上。干燥后，摻入0.5％量的硬脂酸鎂，用10mmR和直徑10mm的沖頭以133kg/沖頭的壓力在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(畑制作所生產(chǎn))上將所得顆粒制成各重355.3mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為15秒，硬度(n＝3)為3.8kg。實(shí)施例12將21g麥芽糖溶解189g水中。使用所得的麥芽糖水溶液，將396.9g甘露醇和3.5g格列本脲在流化床造粒機(jī)中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2的噴出壓力下用最初的8g麥芽糖進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在0.6kg/cm2的噴出壓力下進(jìn)行造粒(平均粒徑127μm)。干燥后，摻入0.5％量的硬脂酸鎂，用10mmR和直徑10mm的沖頭以319kg/沖頭的壓力在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為15秒，硬度(n＝10)為3.0kg。實(shí)施例13使用溶于90g水中的10g麥芽糖，將400g甘露醇在流化床造粒機(jī)(大川原制作所生產(chǎn))中造粒(平均粒徑98μm)。這時(shí)，在3kg/cm2噴出壓力下進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布。干燥后，用10mmR和直徑10mm的沖頭以50kg/沖頭的壓力在油壓機(jī)上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為15秒，硬度(n＝3)為4.8kg。實(shí)施例14將35g麥芽糖溶于140g水中。使用所得的麥芽糖水溶液，將350g甘露醇在流化床造粒機(jī)(大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2噴出壓力下用最初的16g麥芽糖進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在0.5kg/cm2的噴出壓力下進(jìn)行造粒(平均粒徑329μm)。干燥后，摻入0.5％量的硬脂酸鎂，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得顆粒制成各重300mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為18秒，硬度(n＝3)為3.0kg。實(shí)施例15使用麥芽糖水溶液，將4kg甘露醇和4kg乳糖的混合物在流化床造粒機(jī)(FLO-5，大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2噴出壓力下用最初的0.2kg麥芽糖的10％麥芽糖水溶液進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在1.5kg/cm2的噴出壓力下用接下來(lái)的0.4kg麥芽糖的30％麥芽糖水溶液進(jìn)行造粒(平均粒徑140μm)。干燥后，將240.4g所得顆粒與8.3g法莫替丁和1.25g硬脂酸鎂混合，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得混合物制成各重300mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為20秒，硬度(n＝5)為3.6kg。實(shí)施例16使用麥芽糖水溶液，將8kg甘露醇在流化床造粒機(jī)(FLO-5，大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在2.5kg/cm2噴出壓力下用最初的2.0kg麥芽糖的10％麥芽糖水溶液進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在1.5kg/cm2的噴出壓力下用接下來(lái)的0.4kg麥芽糖的20％麥芽糖水溶液進(jìn)行造粒。
另外，使用25g麥芽糖制成10％麥芽糖水溶液，將500g對(duì)乙酰氨基酚在流化床造粒機(jī)(大川原制作所生產(chǎn))中造粒。
將63g所得對(duì)乙酰氨基酚顆粒(平均粒徑120μm)與235.5g預(yù)先制備好的甘露醇顆粒(平均粒徑134μm)和1.5g硬脂酸鎂混合，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得混合物制成各重300mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解溶解時(shí)間為20秒，硬度(n＝5)為4.1kg。實(shí)施例17使用麥芽糖水溶液，將487.5g甘露醇和162.5g乳糖的混合物在流化床造粒機(jī)(Unigrat，大川原制作所生產(chǎn))中造粒。這時(shí)，在3kg/cm2噴出壓力下用最初的13g麥芽糖的10％麥芽糖水溶液進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后在相同條件下用138gYM934(2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物)在50ml甲醇中的溶液進(jìn)行涂布。然后，在1.3kg/cm2噴出壓力下用19.6g麥芽糖的20％水溶液進(jìn)行造粒。
干燥后，將628.1g所得顆粒(平均粒徑161μm)與1.89g硬脂酸鎂混合，用10mmR和直徑10mm的沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得混合物制成各重294mg的片劑。所得片劑按JP崩解試驗(yàn)法測(cè)得的崩解時(shí)間為25秒，硬度(n＝10)為4.5kg。實(shí)施例18使用15％麥芽糖水溶液2.67kg，將8kg甘露醇在流化床造粒機(jī)(FLO-5，大川原制作所生產(chǎn))中造粒并干燥。這時(shí)，在3.0kg/cm2的噴出壓力下用最初的1.0kg麥芽糖水溶液進(jìn)行精細(xì)顆粒涂布，然后造粒。另外，將500g碳酸鈣懸浮在將50g麥芽糖溶于367g水中而得到的溶液中。用大川原加工機(jī)公司生產(chǎn)的噴霧干燥器噴霧干燥所得懸浮液。將110g所得噴霧干燥產(chǎn)物、132g預(yù)先制備好的甘露醇顆粒、20g氫氧化鎂和1.2g硬脂酸鎂混合，用11mmR和直徑11mm的沖頭以154kg/沖頭在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得混合物制成各重525mg的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間為25秒，硬度(n＝5)為3.7kg。實(shí)施例19將10mg鮭降鈣素、100mg明膠和890mg甘露醇在研缽中混合以制備含1％鮭降鈣素的研制粉末。將該研制粉末與8g由實(shí)施例18制得的甘露醇顆?；旌希?.6mmR和直徑8mm的沖頭以20kg/沖頭的壓力在油壓機(jī)上將所得混合物制成各重112.5mg的片劑(相當(dāng)于500IU鮭降鈣素)。所得片劑在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間為10秒，硬度(n＝5)為5.9kg。
權(quán)利要求
1.一種在口腔內(nèi)快速崩解和溶解的口溶性壓制制劑，它包含成型性小的糖和成型性大的糖。
2.一種在口腔內(nèi)快速崩解和溶解的口溶性壓制制劑，它包含成型性小的糖與成型性大的糖造粒形成的顆粒。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的口溶性壓制制劑，其特征在于，所述制劑還包含活性成分。
4.如權(quán)利要求3所述的口溶性壓制制劑，其特征在于，所述成型性小的糖是選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇的至少一種糖。
5.如權(quán)利要求3所述的口溶性壓制制劑，其特征在于，所述成型性大的糖是選自麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇和寡聚糖的至少一種糖。
6.如權(quán)利要求3所述的口溶性壓制制劑，其特征在于，所述成型性大的糖對(duì)所述成型性小的糖的摻和比為2-20重量％。
7.如權(quán)利要求3所述的口溶性壓制制劑，其特征在于，所述制劑是片劑。
8.一種生產(chǎn)在口腔內(nèi)快速崩解和溶解的口溶性壓制制劑的方法，它包括將成型性小的糖與成型性大的糖造粒并將所得顆粒壓型。
9.如權(quán)利要求8所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，所述制劑還包括活性成分。
10.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它包括將活性成分和成型性小的糖與成型性大的糖造粒并將所得顆粒壓型。
11.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它包括將成型性小的糖與成型性大的糖造粒，將所得顆粒與活性成分混合，并將所得混合物壓型。
12.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它包括將成型性小的糖與成型性大的糖造粒以得到第一種顆粒，將活性成分與成型性大的糖造粒以得到第二種顆粒，將第一種顆粒和第二種顆粒混合，并將所得混合物壓型。
13.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它包括將成型性小的糖與活性成分和成型性大的糖造粒，并將所得顆粒壓型。
14.如權(quán)利要求13所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它包括將成型性小的糖(芯核)用成型性大的糖涂布(第1層)，將所得產(chǎn)物用活性成分涂布(第2層)，再將所得產(chǎn)物與成型性大的糖涂布(第3層)，由此得到三層結(jié)構(gòu)的包衣顆粒，將所得顆粒壓型。
15.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，所述成型性小的糖是選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇的至少一種糖。
16.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，所述成型性大的糖是選自麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇和寡聚糖的至少一種糖。
17.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，它還包括添加選自崩解劑、粘合劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人工甜味劑、香料、潤(rùn)滑劑和著色劑的至少一種添加劑的步驟。
18.如權(quán)利要求9所述的生產(chǎn)口溶性壓制制劑的方法，其特征在于，所述壓制制劑是壓片。
19.一種使包含成型性小的糖和成型性大的糖、在口腔內(nèi)快速崩解和溶解口溶性壓制制劑在口腔內(nèi)溶解的方法。
全文摘要
一種包含已與成型性大的糖造粒的成型性小的糖的口溶性壓制制劑。它可在口腔內(nèi)快速崩解和溶解，并具有合適的硬度。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1139878SQ95191408
公開(kāi)日1997年1月8日 申請(qǐng)日期1995年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月31日
發(fā)明者水本隆雄, 增田義典, 福井宗夫 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社