專利名稱：含硝?；钠S胺衍生物及其在治療心血管疾病和治療升高眼壓中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及芐胺衍生物，它在制藥工業(yè)中用于藥物的制造。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中已以不同方法說明了取代的硝?；衔铮缢m用于治療心血管疾病。
發(fā)明的說明本發(fā)明的對(duì)象是化學(xué)式I的化合物(見附頁的式子)及其鹽，其中，A1是1-15C-亞烷基，5-7C-亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷，和其中R1是氫，1-7C-烷基或3-8C-環(huán)烷基，和R2是氫，1-7C-烷基，3-8C-環(huán)烷基或A2-Y，或其中R1和R2一起與和它們相連的氮原子形成一個(gè)不取代的或取代的5-，6-或7-元的雜環(huán)，它選自吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和高哌嗪(Homopiperazin)；其中A2是1-15C-亞烷基，5-7C-亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷，Y是R3、NH2，NH-R4或S-R5，-取代的吡咯烷基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羥基的取代基所取代；-取代的哌啶基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羥基的取代基所取代；-取代的哌嗪基在2-，3-，5-或6-位可被一個(gè)1-4C-烷基取代，并在4-位被選自下列基團(tuán)的一個(gè)取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲?；?、吡啶甲?；?、煙酰基、異煙酰基，需要時(shí)被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基和R4；
-取代的嗎啉基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的1-4C-烷基取代，和-取代的高哌嗪基在4-位被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基和在苯基上被R6、R7和R8取代的苯甲?；?；并且其中R3是呋喃基、萘基、四氫代萘基、被-O-Al-ONO2取代的苯基或被R6、R7和R8取代的苯基，R4是1-7C-烷基或取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被R6、R7和R8取代的苯基，被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基，需要時(shí)被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基，二苯并-5-7C-環(huán)烷基、二苯并環(huán)庚烯基或苯并-吡啶并-5-7C-環(huán)烷基，和并且其中R6是氫，1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基-羰基、鹵素、氨基、單或二-(1-4C-烷基)氨基或硝基，R7是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或硝基，R8是氫或三氟甲基，p是0或1，和Ar是一個(gè)完全或部分不飽和的碳?xì)洵h(huán)系，它是單環(huán)(帶有5至6個(gè)環(huán)原子)或雙環(huán)(帶有9至10個(gè)環(huán)原子)，其中1、2或3個(gè)碳原子可被選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子取代，并可被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-4C-烯基、3-4C-烯氧基、3-8C-環(huán)烷基、5-10C-環(huán)烷基烷氧基烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲?；?，氨基甲酰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、氧代、硝基、氰基、1-4C-烷基-磺酰氨基、氨基、單-或二-(1-4C-烷基)-氨基、酰脲基、單一或二-(1-4C-烷基)酰脲基、單-或二-(3-8C-環(huán)烷基)酰脲基、三氟甲基，全部或部分被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、四氫糠氧基或嗎啉基。
1-15C-亞烷基是直鏈或支鏈的具有1-15個(gè)碳原子的亞烷基。例如這些基團(tuán)是亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2-CH2)，亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)，亞丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)，亞戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)，亞己基(-CH2-(CH2)4-CH2-)，亞辛基(-CH2-(CH2)6-CH2-)，亞癸基(-CH2-(CH2)8-CH2-)，亞十四烷基(-CH2-(CH2)12-CH2-)，1，2-二甲基亞乙基[CH(CH3)-CH(CH3)]，1，1-二甲基亞乙基[-C(CH3)2-CH2-]，亞異丙基[-C(CH3)2-]，2，2-二甲基亞丙基[CH2-C(CH3)2-CH2-]，2-甲基亞丙基[-CH2-CH(CH3)-CH2-]和2-甲基亞乙基[-CH2-CH(CH3)-]。
5-7C-亞環(huán)烷基是具有5-7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基。優(yōu)選亞環(huán)己基，例如1，2-和1，4-亞環(huán)己基。
二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷是具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)狀碳?xì)浠衔?，它被兩個(gè)(相同或不同的)具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基取代。優(yōu)選的二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷基是1，4-二亞甲基環(huán)己烷基。
1-7C-烷基是具有1-7個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。例如庚基-，己基-，新戊基-，異戊基-，戊基-，丁基-，異丁基-，仲-丁基-，叔-丁基，丙基-，異丙基-，乙基-和甲基。
3-8C-環(huán)烷基是環(huán)丙基-，環(huán)丁基-，環(huán)-戊基-，環(huán)-己基-，環(huán)-庚基-和環(huán)-辛基-。
1-4C-烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如是丁基-，異-丁基-，仲-丁基-，叔-丁基-，丙基-，異丙基-，乙基-和甲基。
1-4C-烷氧基是在氧原子之旁含有一個(gè)上述的1-4C-烷基的基團(tuán)，例如是甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的意義中鹵素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧羰基是這樣一種基團(tuán)，它在羰基之旁含有一個(gè)上述的1-4C-烷氧基。例如是甲氧羰基-和乙氧羰基。
1-4C-烷基羰基是這樣一種基團(tuán)，它在羰基之旁有一個(gè)上述的1-4C-烷基。例如乙?；?。
作為二苯并-5-7C-環(huán)烷基有二苯并環(huán)戊基-，二苯并環(huán)己基-和特別是二苯并環(huán)庚基-。
作為苯并-吡啶并-5-7C-環(huán)烷基有苯并-吡啶并環(huán)戊基-，苯并-吡啶并環(huán)己基-和特別是苯并-吡啶并環(huán)庚基。
單-或二-(1-4C-烷基)氨基是這樣的氨基，它被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的上述1-4C-烷基取代。例如是甲氨基-，乙氨基-，二甲氨基-，二乙氨基-和二-異丙氨基。
1-4C-烷硫基是這樣的基團(tuán)，它在硫原子旁含有一個(gè)前述的1-4C-烷基。優(yōu)選為甲硫基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基是前述的1-4C-烷基中的一個(gè)基團(tuán)，它被一個(gè)上述1-4C-烷氧基基團(tuán)取代。例如是甲氧基甲基-，甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基是前述一個(gè)1-4C-烷氧基，它被另一個(gè)1-4C-烷氧基取代。例如有甲氧基乙氧基。
3-4C-烯基例如是2-丁烯基和特別是烯丙基。
3-4C-烯氧基除了氧原子外還含有一個(gè)3-4C-烯基。作為例子的3-4C-烯氧基是烯丙氧基。
5-10C-環(huán)烷基烷氧基烷基是一個(gè)烷氧基烷基，它被一個(gè)環(huán)烷基取代。例如是環(huán)丙基甲氧基乙基。
作為1-4C-烷基羰基氨基例如是乙酰氨基(-NH-COCH3)。
氨基甲?；荖H2-CO-。
氨基甲?；?1-4C-烷基是一個(gè)上述1-4C-烷基-，它被氨基甲?；〈Ｗ鳛槔拥陌被柞；?1-4C-烷基是氨基甲?；谆?。
1-4C-烷基磺酰氨基是一個(gè)磺酰氨基，在其上連接有一個(gè)上述1-4C-烷基。例如甲基磺酰氨基。
酰脲基是-NH-CO-NH2基。作為單-1-4C-烷基酰脲基例如是3-甲基酰脲基，作為二-1-4C-烷基酰脲基有3，3-二甲基酰脲基。作為例子的單-或二-3-8C-環(huán)烷基酰脲基例如有3-環(huán)己基酰脲基-和3，3-二環(huán)己基酰脲基。
作為完全或部分被氟取代的1-4C-烷氧基例如有1，2，2-三氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基-，全氟乙氧基-和尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，三氟甲氧基-，2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作為取代的吡咯烷基例如是2-甲基吡咯烷基-，2，5-二甲基吡咯烷基-和3-羥基吡咯烷基。
作為取代的哌啶基是例如3-羥基哌啶基-、2-正丙基哌啶基-、5-乙基-2-甲基哌啶基-、4-正-丙基哌啶基-、4，4-二甲基哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-、4-羥基哌啶基、2-乙基-2-甲基哌啶基-、2-甲基哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-和2-乙基哌啶基。
作為取代的哌嗪基例如是4-甲基哌嗪基-、4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪基-、4-苯基哌嗪基-、4-(2-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-、4-(2-氯苯基)-哌嗪基-、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基-、4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-氟苯基)哌嗪基-、4-(4-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪基-、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪基-、4-乙酰基哌嗪基-、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-吡啶基羰基)哌嗪基-、3-甲基-4-苯基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-芐基哌嗪基-、4-丙基-哌嗪基-、4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪基-、4-二苯甲基哌嗪基-、4-正丁基哌嗪基-、4-異丁基哌嗪基-、4-叔丁基哌嗪基、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基-、4-(1-苯乙基)哌嗪基-、4-(2-苯乙基)哌嗪基-、4-(2-羥基苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪基-、4-異丙基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-羥基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-羥基苯基)哌嗪基-、4-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪基-、4-(2-羥基-3-苯氧基丙基)哌嗪基-、4-(4-硝基苯基)哌嗪基-、4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪基-、4-乙氧羰基哌嗪基和4-(4-氯二苯甲基)哌嗪基。
作為取代的嗎啉子基是例如3，5-二甲基嗎啉子基。
作為取代的高哌嗪基例如是4-甲基-、4-乙氧羰基-、4-乙?；?、4-(2-甲氧基苯基)-和4-苯甲?；哌哙夯?。
需要時(shí)，被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基例如是二苯甲基-、雙-4，4’-氟代二苯甲基-、雙4，4’-氯代二苯甲基、4-氯代二苯甲基-和4-甲基二苯甲基。
作為例子，被R6、R7和R8取代的苯基是這些基團(tuán)如3，4-二羥基-、3-羥基-4-甲氧基-、3，4-二甲氧基-、2-甲氧基-、2-乙氧基-、3-甲氧基-、4-甲氧基-、2-羥基-、3-羥基-、4-羥基-、3，4-二羥基-、4-乙酰基-、4-氟-、4-氯-、2-氯-、3-氯-、3，4-二氯-、3-三氟甲基-、2-三氟甲基-、2-甲基-、3-甲基-、4-甲基、2，3-二甲基-、2，4-二甲基-、3，4-二甲基-、2，5-二甲基-、4-硝基-、2，6-二硝基-4-三氟甲基-和5-氯-2-甲基氨基苯基。
作為例子任選的取代基Ar是下列基團(tuán)苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-烯丙基苯基、2-乙?；?4-丁酰氨基-苯基、4-氨基甲?；谆交?、4-甲基苯基、2-四氫糠氧基-苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-乙?；?4-(3，3-二乙基酰脲基)-苯基、2-環(huán)己基苯基、4-羥基-3-氨基甲?；交?-(2-甲氧基乙基〕-苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-烯丙基氧基苯基、2-環(huán)戊基苯基、2-氰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-羥基苯基、2-環(huán)丙基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-(3-環(huán)己基酰脲基)-苯基、2-甲硫基苯基、4-氨基甲?；交?、4-環(huán)丙基甲氧基乙基苯基、2，5-二氯苯基、2-丁?；?4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-乙酰基苯基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、4-咔唑基、1-萘基、5，8-二氫-1-萘基、5，6-二氫-1-萘基、1-茚-4-基、1-茚-7-基、2-甲基-4-吲哚基、6，7-二羥基-5，6，7，8-四氫-1-萘基、4-吲哚基、3，4-二氫-2-羥基喹啉-5-基(二-3，4-二氫-α-羥基喹啉-5-基)、8-羥基-α-羥基喹啉-5-基、2-萘基、2-噻唑基、4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基、7-乙基-2-苯并-呋喃基、2-乙酰基-7-苯并呋喃基、5-甲基-2H-苯并吡喃酮-8-基、1，4-苯并-二噁烷-5-基、4-2，3-二氫化茚(4-Indany)和5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-萘基。
對(duì)于式I化合物，作為其鹽可考慮所有的酸性加成鹽，特別值得提及的是藥理學(xué)上可相容的在藥物制備中通常應(yīng)用的無機(jī)和有機(jī)酸的鹽。藥理上不相容的鹽，例如在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)本發(fā)明的化合物時(shí)作為工藝產(chǎn)品產(chǎn)生的藥理上不相容的鹽，可用專業(yè)人員熟悉的方法轉(zhuǎn)化成在藥理上相容的鹽。水溶性的和水不溶的與下列酸的酸加成鹽適用作這些鹽，例如這些酸是鹽酸，氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、Embonsure，硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中在鹽的制備中-酸的加入量按酸是一元酸還是多元酸和按情況而定，并按需要那一種鹽-等摩爾或非等摩爾的情況而定。
要強(qiáng)調(diào)的是這樣的化學(xué)式I的化合物及其鹽，其中A1是2-10C-亞烷基或二亞甲基環(huán)己烷，和其中R1是氫，和R2是氫或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)不取代或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亞烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、吡啶甲?；?、煙?；悷燉；⒍郊谆蚏4基，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是在需要情況下被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯并環(huán)庚基-、二苯并環(huán)庚烯基或苯并-吡啶并-環(huán)庚基；和和其中p是數(shù)目1，和Ar是苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，2-烯丙基苯基，2-氯-5-甲基苯基，2-烯丙基氧基苯基、2-環(huán)戊基苯基、2-氰基苯基或1-萘基。
特別要強(qiáng)調(diào)的是這樣的式I化合物及其鹽，其中A1是2-10C-亞烷基或二亞甲基環(huán)己烷，和其中R1是氫，和R2是氫或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)不取代的或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亞烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基羰基、煙酰基、二苯甲基和R4，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯甲基、二苯并環(huán)庚基、二苯并環(huán)庚烯基或被氯取代的苯并-吡啶并-環(huán)庚基；和此外其中p是1，和Ar是苯基，2-烯丙基苯基或1-萘基。
本發(fā)明其它對(duì)象是式I化合物及其鹽的制造方法。此方法的特征在于，將其中A1具有上述的意義的式II的醛(見化學(xué)式附頁)與以銨鹽形式存在的式III化合物(見化學(xué)式附頁)，其中R1和R2具有上述意義，在氰基硼氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。并且在必要時(shí)接著將得到的化合物轉(zhuǎn)化成鹽或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離化合物。
本方法按專業(yè)人員所熟悉的方法進(jìn)行，例如在下面一般制造規(guī)程所敘述的那樣。
以下的實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，其中Fp是熔點(diǎn)，RT是室溫。h是小時(shí)。實(shí)例一般操作規(guī)程方案A將10毫摩爾醛II和10毫摩爾(以銨鹽形式存在)的氨基化合物III溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?如甲醇，乙醇或四氫呋喃)，與10毫摩爾氰基硼氫鈉反應(yīng)并在室溫下攪拌1小時(shí)。加入10毫摩爾的氰基硼氫鈉后，繼續(xù)攪拌20小時(shí)。除去溶劑，將殘?jiān)苡谒鸵宜嵋阴セ旌衔镏小⒂袡C(jī)相分離出并用硫酸鎂干燥，將其濃縮。殘?jiān)蒙V法和/或用重結(jié)晶法進(jìn)行提純。方案B加入40毫摩爾(以銨鹽形式存在)氨基化合物III代替10毫摩爾。方案C加入100毫摩爾(以銨鹽形式存在)氨基化合物III代替10毫摩爾。1.2-(2-硝?；已趸?-N-(2-苯乙基)芐基胺按操作方案A由2-(2-硝?；已趸?苯甲醛和2-苯乙基氯化銨制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯)進(jìn)行提純。標(biāo)題化合物以對(duì)甲苯磺酸鹽形式分離出來并用二乙醚重結(jié)晶，對(duì)甲苯磺酸鹽的熔點(diǎn)147-149℃。2.N-{2-[4-甲基-α-苯基芐基)硫基-乙基]-4-(2-硝?；已趸?-芐基胺按操作方案A由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和2-[(4-甲基-α-苯基芐基)硫基]氯化銨在四氫呋喃中制備。用色譜法在硅膠上(二氯甲烷)進(jìn)行提純。鹽酸鹽的熔點(diǎn)98-103℃。3.N-[2-(7-氯-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)-庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]-4-(2硝?；已趸?芐胺按操作方案A由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和N-[2-(7-氯-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)一庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]胺·2HCl在四氫呋喃中制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯/甲醇7∶1)提純。在乙酸乙酯中以二鹽酸鹽形式重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp148-151℃。4.N-{2-[(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-苯)硫基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)芐胺按操作方案A由2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?苯甲醛和N-{2-[(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)硫基]-乙基}胺在四氫呋喃中制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶2)提純。熔點(diǎn)Fp97-99℃。5.N-[2-(2.2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]哌嗪按操作方案B由2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?苯甲醛和哌嗪×2HCl在甲醇中制備。濃縮反應(yīng)溶液后，殘?jiān)谔妓徕c水溶液中吸收并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用碳酸鉀干燥。標(biāo)題化合物以鹽酸鹽沉淀形式在甲醇/二乙醚中重結(jié)晶。鹽酸的熔點(diǎn)Fp200℃(分解)。6.3-(2-硝?；已趸?芐胺按操作方案C由3-(2-硝?；已趸?苯甲醛和乙酸銨在乙醇中制備。標(biāo)題化合物以鹽酸鹽形式在二乙醚中沉淀出來。鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp131.8-132.5℃。7.N-乙?；?N′-[2-(2.2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]哌嗪按操作方案A由N-乙?；哙骸罤Cl和2-(2，2-二甲基-3-硝?；?苯甲醛在甲醇中制備。以對(duì)甲基苯磺酸鹽形式在乙酸乙酯中重結(jié)晶。對(duì)甲基苯磺酸鹽的熔點(diǎn)Fp123-126℃。8.2-(2-硝?；已趸?芐胺按操作方案C由2-(2-硝?；已趸?苯甲醛和乙酸銨在甲醇中制備。用色譜法在硅膠上(甲醇/乙醇1∶1)提純。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽從二乙醚中沉淀出。鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp124.1-125.7℃。9.N-[2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]-N-(3-吡啶羰基)哌嗪按操作方案A由2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?苯甲醛和N-(3-吡啶羰基)哌嗪×2HCl在甲醇中制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯/甲醇5∶1)提純。標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在甲醇/二乙醚中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp127-129℃。10.N-(3-(2-硝?；已趸?芐基哌嗪按操作方案B由3-(2-硝?；已趸?苯甲醛和哌嗪-二乙酸鹽在甲醇中制備。標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在甲醇/二乙醚中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp165-167℃。11.1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-[3-(2-硝?；一?芐基]哌嗪按操作方案A由3-(2-硝?；已趸?苯甲醛和N-(2-羥基-3-苯氧基-丙基)哌嗪×2HCl制備。標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp167-169℃。12.二-(2-[(4-硝?；谆鵞反]環(huán)己基]甲氧基)芐基)胺按操作方案C由2-[(4-硝?；谆鵞反式]-環(huán)己基)甲氧基]苯甲醛和乙酸銨制備。用色譜法在硅膠上提純(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶1)。熔點(diǎn)Fp92-97℃。13.N-二苯基甲基-N′-[4-(2-硝?；已趸?芐基]哌嗪按操作方案A由N-二苯基甲基哌嗪×2HCl和4-(2-硝?；已趸?-苯甲醛在甲醇中制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶2)提純。熔點(diǎn)Fp127-129℃。14.N-[4-(2-硝?；已趸?芐基]高哌嗪按操作方案B由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和高哌嗪-二乙酸鹽在甲醇中制備。標(biāo)題化合物的草酸鹽在甲醇中重結(jié)晶。草酸鹽的熔點(diǎn)Fp179℃(分解)。15.N-[4-(2-硝?；已趸?芐基]-N′-(2-羥基-苯氧基丙基)-1，6-己二胺按操作方案A由N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1，6-己二胺×2HCl和4-(2-硝?；已趸?苯甲醛在甲醇中制備。標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在甲醇中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp193-196℃。16.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-N′-[4-(2-硝?；已趸?芐基1.8-辛二胺按操作方案A由N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-1.8-辛二胺和4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制備。標(biāo)題化合物的鹽酸鹽在甲醇/乙醇/二乙醚中重結(jié)晶，鹽酸鹽的熔點(diǎn)FP151.1-151.7℃。17.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-N′-[2-(2-硝?；已趸?芐基]-1，8-辛二胺按操作方案A由N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-1，8-辛二胺×2HCl和2-(2-硝?；已趸?苯甲醛在甲醇中制備。用色譜法在硅膠上(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺16∶4∶1)提純。標(biāo)題化合物的草酸鹽在乙醇/二乙醚中重結(jié)晶。草酸鹽的熔點(diǎn)Fp157-158℃。18.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]N′-[3-(2-硝?；已趸?芐基]-1，8-辛二胺按操作方案A由3-(2-硝?；已趸?苯甲醛和N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-1，8-辛二胺×2HCl在甲醇中制備。將標(biāo)題化合物的草酸鹽在乙醇/二乙醚中重結(jié)晶。草酸鹽的熔點(diǎn)Fp148-149℃。19.N-(2-羥基-3-萘氧基丙基)-N′-[ 4-(2-硝?；已趸?芐基]-1，4-丁二胺按操作方案A由N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1，4-丁二胺和4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制備。將標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp150-152℃。20.N-[3-(1-萘氧基)-2-羥丙基]-N′[3-(2-硝酰基乙氧基)芐基]-1，4-丁二胺按操作方案A由N-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-1，4-丁二胺和3-(2-硝?；已趸?苯甲醛在甲醇中制備。將標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶。二鹽酸鹽的熔點(diǎn)Fp145-147℃。21.N-[2-(10-硝酰基癸氧基)芐基]-16-己二胺按操作方案B由2-(10-硝?；镅趸?苯甲醛和1，6-己二胺二乙酸鹽在甲醇中制備。將標(biāo)題化合物的二草酸鹽在乙醇中重結(jié)晶，二草酸鹽的熔點(diǎn)Fp122-127℃。行業(yè)可應(yīng)用性化學(xué)式I的化合物具有的性能極有價(jià)值，這種性能使它在行業(yè)上具有可應(yīng)用性，它提供特別有效的活性物質(zhì)，可用于治療心血管疾病和眼內(nèi)壓升高的疾病。
在其極好的有效性中伴隨僅極小的毒性，并無明顯的副作用，化學(xué)式I的化合物展示了技術(shù)水平的提高。由于分子中的硝酸酯基團(tuán)使化學(xué)式I的化合物原則上適用于預(yù)防和治療人類的這些疾病，因?yàn)橐阎赏ㄟ^有機(jī)硝酸酯(如甘油硝酸三酯，異山梨醇-5-單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯)和通過這些能分裂出一氧化氮的化合物(嗎多明)來治療這些疾病。
化學(xué)式I的化合物可用于預(yù)防和治療局部缺血心臟病(心絞痛、心肌梗塞)、心臟代償障礙、(肺)的)動(dòng)脈高壓、(腦)血栓和動(dòng)脈粥樣硬化、(外周)脈管收縮、心律失常、某些胃腸障礙(例如痙攣、刺激性結(jié)腸)以及預(yù)防和治療升高的眼睛內(nèi)壓。除此之外化學(xué)式I的化合物還表現(xiàn)出凝血烷拮抗作用(thromboxanantagonistische)和抗病毒的作用以及抗支氣管痙攣的特性。
本發(fā)明的其它對(duì)象是對(duì)患有上述病的哺乳動(dòng)物，尤其是人的治療方法，該方法的特征在于將化學(xué)式I的一種或多種化合物以治療有效的和藥理上相容的量對(duì)患病個(gè)體進(jìn)行治療。
此外本發(fā)明的對(duì)象是用于治療上述疾病的化學(xué)式I的化合物。
本發(fā)明同樣也包括化學(xué)式I的化合物用于制造藥物的應(yīng)用，此藥物用于克服上述疾病。
本發(fā)明的另一對(duì)象是含有一種或多種化學(xué)式I的化合物的藥物。
此藥物按已知的、專業(yè)人員熟悉的方法制造。作為藥物，藥理上有效的化學(xué)式I化合物(＝有效物質(zhì))以其本身或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃幬镏鷦┫嘟Y(jié)合的形式，如以藥片、糖衣丸、膠丸、栓劑、膏藥(例如作為TTS)、乳液、懸浮液、氣溶膠、噴霧劑、軟膏、乳脂、膠體或溶液劑形式應(yīng)用，其中有效物質(zhì)含量最好在0.1-95％之間。
適用于所需的藥物形式的助劑是專業(yè)人員基于其專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)所熟悉的。除了溶劑、膠體形成劑、栓劑基劑、藥片助劑和其它有效物質(zhì)載體外例如還可應(yīng)用抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、溶劑、染料或尤其是滲透促進(jìn)劑和絡(luò)合物形成劑(例如環(huán)糊精)。
有效物質(zhì)可經(jīng)口、經(jīng)直腸或腸胃外(特別是經(jīng)舌、頰、靜脈或皮膚)使用。
一般在人類醫(yī)學(xué)上有利的是，有效物質(zhì)口服每日劑量約0.01至約10，最好是0.05-5mg/kg體重，需要情況下以多次形式，最好1-4次給藥以達(dá)到所希望的結(jié)果來治療。經(jīng)腸胃外的治療可以類似(特別是有效物質(zhì)在靜脈內(nèi)的治療)一般應(yīng)用低劑量。在潛入給藥(einschleichenderDosierung)開始治療時(shí)服用小劑量，然后慢慢過渡到高劑量，在達(dá)到所希望的治療效果后回復(fù)到小劑量。
各所需的有效物質(zhì)最佳劑量和使用方式可通過每一專業(yè)人員基于其專業(yè)知識(shí)很容易實(shí)行。
化學(xué)式I的化合物應(yīng)用于上述疾病的治療時(shí)，藥物制劑中也可含有其它一種或多種其它種類的藥理活性組分，如其它抗高血壓藥，血管舒張藥、α-1-受體阻滯劑、α-2-受體興奮劑、β-1-受體阻滯劑，β-2-受體興奮劑，ACE-抑制劑，利尿劑，促尿食鹽排泄劑，生物堿，止痛劑，脂肪沉積劑，抗溶脹劑，抗膽堿能劑，甲基黃嘌呤，抗必律失常劑，抗組胺劑，興奮劑，血清受體阻滯劑等等。如硝苯地平，雙肼屈嗪，哌唑嗪，可樂定，阿替洛爾，拉貝洛爾，非諾特羅，卡托普利、地高心，米力農(nóng)，美夫西特，氯帕胺，螺內(nèi)酯，氯噻酮，呋塞米，泊利噻嗪，氫氯噻嗪，利血平，雙氫麥角汀，瑞西那明，羅夫木屬-總生物堿，乙酰水楊酸，苯扎貝特，華法林、阿托品，茶堿，利多卡因，阿司咪唑，溴隱亭，酮色林等等。藥理學(xué)化學(xué)式I化合物的藥理作用在麻醉的家兔體內(nèi)和在所謂大鼠主動(dòng)脈體外試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。
在麻醉家兔內(nèi)注入試驗(yàn)化合物后，測(cè)定動(dòng)脈血壓降低的百分率和對(duì)心律的影響(百分率變化)。
在大鼠的主動(dòng)脈試驗(yàn)中，被研究化合物的舒緩作用在大鼠的肺動(dòng)脈的螺旋紋(Spiralstreifen)上進(jìn)行測(cè)定。通過累計(jì)加入量，由濃度作用曲線測(cè)定該藥物阻止收縮的平均值為50％的劑量(＝EC50)。
在下表中，被研究的化合物用號(hào)碼標(biāo)志，它相當(dāng)于實(shí)例的號(hào)碼。麻醉家兔的血壓和心律測(cè)定本試驗(yàn)按類似在國(guó)際專利申請(qǐng)Wo 92/04337中所描述的方法進(jìn)行，研究結(jié)果列于表I。
表1N個(gè)麻醉家兔通過輸入化學(xué)式I的化合物所致的動(dòng)脈血壓下降的百分率(BP)和按百分率計(jì)的心律變化(HP)(N＞1時(shí)為平均值)?；衔锾?hào) 減少％ 變化％ NBP HR3 39.8 -6.2 27 17.9 -0.3 211 17.8 -5.2 113 54.6 -18.42大鼠主動(dòng)脈試驗(yàn)本試驗(yàn)按類似在國(guó)際專利申請(qǐng)wo 92/04337中描述的方法進(jìn)行。研究結(jié)果列于表2。
表2化學(xué)式I化合物在大鼠主動(dòng)脈中的舒緩作用化合物號(hào)EC50標(biāo)準(zhǔn)偏差 誤差范圍 N[μM]30.0055 0.0068 0.001-0.02 660.0015 0.0012 0.0002-0.003 610 0.0067 0.0017 0.004-0.009611 0.0045 0.0026 0.0004-0.019EC50＝阻止收縮50％的濃度N＝檢驗(yàn)的大鼠主動(dòng)脈紋(Rattenaortastreifen)數(shù)目
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽 其中A1是1-15C-亞烷基，5-7C-亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷，和其中R1是氫，1-7C-烷基或3-8C-環(huán)烷基，和R2是氫，1-7C-烷基，3-8C-環(huán)烷基或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)未取代或取代的5-，6-或7-元的雜環(huán)，它選自吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和高哌嗪(Homopiperazin)；其中A2是1-15C-亞烷基，5-7C-亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷，Y是R3、NH2，NH-R4或S-R5，-取代的吡咯烷基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羥基的取代基取代；-取代的哌啶基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羥基的取代基取代；-取代的哌嗪基在2-，3-，5-或6-位可被一個(gè)1-4C-烷基取代并且在4-位可被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲?；?、吡啶甲?；?、煙?；?、異煙?；?，需要時(shí)被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基和R4；-取代的嗎啉基被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的1-4C-烷基取代，和-取代的高哌嗪基在4-位被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基的取代基、被R6。R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基和在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲?；黄渲蠷3是呋喃基、萘基、四氫代萘基、被-O-Al-ONO2取代的苯基或被R6、R7和R8取代的苯基，R4是1-7C-烷基或取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被R6、R7和R8取代的苯基，被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基，需要時(shí)被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基，二苯并-5-7C-環(huán)烷基、二苯環(huán)庚烯基或苯并-吡啶并-5-7C-環(huán)烷基，和并且其中R6是氫，1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基-羰基、鹵素、氨基、單或二-(1-4C-烷基)氨基或硝基，R7是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或硝基，R8是氫或三氟甲基，p是數(shù)目0或1，和Ar是一個(gè)完全或部分不飽和的碳?xì)洵h(huán)系，它是單環(huán)(帶有5至6個(gè)環(huán)原子)或雙環(huán)的(帶有9至10個(gè)環(huán)原子)，其中1、2或3個(gè)碳原子可被選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子取代，并可被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自下列基團(tuán)的取代基取代1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-4C-烯基、3-4C-烯氧基、3-8C-環(huán)烷基、5-10C-環(huán)烷基-烷氧基烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基，氨基甲?；?1-4C-烷基、鹵素、羥基、氧代、硝基、氰基、1-4C-烷基-磺酰氨基、氨基、單-或二-(1-4C-烷基)-氨基、酰脲基、單一或二-(1-4C-烷基)酰脲基、單-或二-(3-8C-環(huán)烷基)-酰脲基、三氟甲基，全部或部分被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、四氫糠氧基或嗎啉基。
2.按權(quán)利要求1的式I的化合物及其鹽，其中A1是2-10C-亞烷基或二亞甲基環(huán)己烷，和其中R1是氫，和R2是氫或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)未取代的或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被一個(gè)選自1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、吡啶甲酰基、煙?；?、異煙?；?、二苯甲基和R4的取代基取代，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是在需要情況下被鹵素或1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯并環(huán)庚基、二苯并環(huán)庚烯基或苯并-吡啶并-環(huán)庚基；和此外其中p是數(shù)目1，和Ar是苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，2-烯丙基苯基，2-氯-5-甲基苯基，2-烯丙氧基苯基、2-環(huán)戊基苯基、2-氰基苯基或1-萘基。
3.按權(quán)利要求1的式I的化合物及其鹽，其中A1是2-10C-亞烷基或二亞甲基環(huán)己烷，和其中R1是氫，和R2是氫或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)不取代或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亞烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被一個(gè)選自1-4C-烷基羰基、煙?；?、二苯甲基和R4的取代基取代，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯甲基、二苯并環(huán)庚基、二苯并環(huán)庚烯基或被氯取代的苯并-吡啶并-環(huán)庚基；此外其中p是數(shù)目1，和Ar是苯基，2-烯丙基苯基或1-萘基。
4.按權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物或其鹽2-(2-硝?；已趸?-N-(2-苯乙基)芐胺，N-[2-[(4-甲基-α-苯基芐基)硫基]-乙基]-4-(2-硝?；已趸?-芐胺，N-[2-(7-氯-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]-4-(2-硝酰基乙氧基)-芐胺，N-{2-[(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)硫基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?芐胺，N-[2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]哌嗪，3-(2-硝?；已趸?芐胺，N-乙?；?N’-[2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]哌嗪，2-(硝酰基乙氧基〕芐胺，N-[2-(2，2-二甲基-3-硝?；趸?芐基]-N’-(3-吡啶羰基)哌嗪，N-[3-(2-硝?；已趸?芐基]哌嗪，1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-[3-(2-硝酰基乙氧基)芐基]哌嗪，二-{2-[(4-硝酰基甲基[反]環(huán)己基)甲氧基]-芐基}胺，N-二苯甲基-N’-[4-(2-硝酰基乙氧基)-芐基]哌嗪，N-[4-(2-硝酰基乙氧基)芐基]高哌嗪，N-[4-(2-硝酰基乙氧基)芐基]-N’-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1，6-己二胺，N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-N’-[4-(2-硝?；已趸?芐基]-1，8-辛二胺，N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-N’-[2-(2-硝酰基乙氧基)芐基]-1，8-辛二胺，N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羥丙基]-N’-[3-(2-硝酰基乙氧基)芐基]-1，8-辛二胺，N-(2-羥基-3-萘氧基丙基)-N’-[4-(2-硝?；已趸?芐基]-1，4-丁二胺，N-[3-(1-萘氧基)-2-羥丙基]-N’-[3-(2-硝?；已趸?芐基]-1，4-丁二胺，N-[2-(10-硝?；镅趸?芐基]-1，6-己二胺。
5.式I的化合物及其鹽的制備方法，其特征在于使式II的醛與銨鹽形式的式III化合物在氰基硼氫鈉存在下反應(yīng)， 其中A1具有權(quán)利要求1所給定的意義，NH(R1)R2(III)其中R1和R2具有在權(quán)利要求1所給定的意義，并且在需要的情況下接著將得到的化合物轉(zhuǎn)化成鹽或?qū)⒌玫降柠}轉(zhuǎn)化成游離化合物。
6.含有一種或多種權(quán)利要求1的化合物和普通藥物助劑的藥劑。
7.權(quán)利要求1的化合物用于制造預(yù)防和/或治療心血管疾病的藥劑的用途。
8.權(quán)利要求1的化合物用于制造預(yù)防和/或治療有關(guān)升高的眼睛內(nèi)壓的眼睛疾病的藥劑的用途。
全文摘要
式I的化合物，其中A1是1-5C-亞烷基，5-7C亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C-環(huán)烷，其中R1是氫，1-7C-烷基或3-8C-環(huán)烷基，R2是氫，1-7C烷基，3-8C-環(huán)烷基或A2-Y，或其中R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成一個(gè)未取代或取代的5-、6-或7-元雜環(huán)，它選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和高哌嗪，其中A2是1-15C-亞烷基，5-7C-亞環(huán)烷基或二-1-4C-亞烷基-5-7C環(huán)烷，Y是R3，NH
文檔編號(hào)A61K31/55GK1143950SQ95192048
公開日1997年2月26日 申請(qǐng)日期1995年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月19日
發(fā)明者J·布龍, G·J·施特克, H·蒂默曼, M·E·J·菲爾曼, J·F·范德沃夫 申請(qǐng)人:比克荷蘭有限公司