專利名稱：生產(chǎn)環(huán)氧化物的方法
背景技術(shù)：
本申請與麥克(Merck)申請19045，19046，19046IA以及美國專利5,169,952有關(guān)。
本發(fā)明涉及合成能抑制人免疫缺陷病毒(HIV)編碼蛋白酶的化合物，尤其是EPO541,168(
公開日1993年5月12日)中所公開的并被稱作“化合物J”的化合物，或它們的可藥用鹽的新型中間體及方法。 化合物J這些化合物在預(yù)防HIV感染，治療HIV感染以及治療HIV引起的獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病，AIDS)的方面十分有價(jià)值。
更具體講，本發(fā)明方法包括生產(chǎn)上述HIV蛋白酶抑制劑即化合物J的環(huán)氧化物中間體的制備。該方法涉及烯丙基丙酮化合物通過中間體碘代亞氨基內(nèi)酯形成碘醇。然后堿誘導(dǎo)環(huán)化碘醇，生成環(huán)氧化物中間體。碘醇的生成具有高非對映立體選擇性，并且該方法中基本不存在酰胺鍵水解現(xiàn)象。
稱之為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒是許多復(fù)雜疾病的病原體(因子)，這些復(fù)雜疾病包括免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合癥；AIDS)和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)變性。這類病毒先前被稱作LAV，HTLV-III，或ARV。逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特征在于，病毒編碼的蛋白酶參與廣泛的前體多蛋白翻譯后加工，以生成病毒組裝和功能所需的成熟病毒蛋白。抑制此加工過程，可以防止一般感染病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人在Proc.Nat’1 Acad.Sci.，85，4686(1988)中證實(shí)，遺傳滅活HIV編碼的蛋白酶可導(dǎo)致不成熟、非感染病毒顆粒產(chǎn)生。這些結(jié)果標(biāo)明，抑制HIV蛋白酶是治療AIDS以及預(yù)防或治療HIV感染的一種可行的方法。
HIV核苷酸序列顯示，在一開放可讀框中存在逆轉(zhuǎn)錄酶基因〔Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)〕。氨基酸序列同源性提供了逆轉(zhuǎn)錄酶(pol)序列編碼逆轉(zhuǎn)錄酶，核酸內(nèi)切酶和HIV蛋白酶的證據(jù)〔Toh.H.等人，EMBOJ.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)〕?？捎杀景l(fā)明的新中間體和方法所制備的最終產(chǎn)物化合物(包括化合物J)是HIV蛋白酶抑制劑，并公開于EPO541,168中(1993年5月12日公開)。
以前，化合物J及相關(guān)化合物的合成要通過12步步驟完成，其中使用羥基被保護(hù)的二氫化-5(S)-羥基甲基-3(2H)呋喃酮進(jìn)行烷基化，并包括用含哌啶的基團(tuán)取代上述烷基化呋喃酮上的醇離去基團(tuán)。然后水解偶合產(chǎn)物，使呋喃酮開環(huán)形成含羥基酸的基團(tuán)，此酸最后偶合成2(R)-羥基-1(S)-氨基-1，2-二氫化茚。該方法見EPO541,168中所述。冗長的路線(12步)使得該方法費(fèi)時(shí)并使勞動強(qiáng)度增大，此外該方法還需要使用大量昂貴試劑和昂貴的原材料。因此需要提供需要較少反應(yīng)步驟和/或更有效反應(yīng)試劑的路線，以獲得所希望的既經(jīng)濟(jì)又省時(shí)的優(yōu)點(diǎn)。
已知烯屬叔酰胺A發(fā)生碘內(nèi)酰胺化作用時(shí)，伴隨有隨后的帶電荷碘代亞氨基內(nèi)酰胺B中間體的水解，得到碘內(nèi)酯C，成為唯一分離的產(chǎn)物(反應(yīng)路線α)。參見Tamaru，Y.等人，J.Am.Chem.Soc.，106，1079-1085(1984)；Trost，B.M.等人編輯的Comprehensive OrganicSynthesis；Selectivity，Strategy，& Efficiency in Modern OrganicChemistry，Volume4，Pergamon Press，New York 1991，p.398-421。在此方法中，眾所周知，能發(fā)生十分有效的由2位至4位手性轉(zhuǎn)移，以高非對映立體選擇性得到2，4-順式產(chǎn)物(由相應(yīng)的羥基-酸D表示)。反應(yīng)路線α 在另一已知方法中，丙酮化合物與(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯在強(qiáng)堿LHMDS存在下反應(yīng)，生成環(huán)氧化物(見反應(yīng)路線β)。由于原料(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯和產(chǎn)物均為環(huán)氧化物，故丙酮化合物陰離子也與產(chǎn)物環(huán)氧化合物反應(yīng)；因此，除形成產(chǎn)物環(huán)氧化物(產(chǎn)率71％)之外，隨后還形成約20％雙加成副產(chǎn)物。用MeOH結(jié)晶后，需要另外用MTBE重結(jié)晶，以得到無二聚體的環(huán)氧化物；因此按丙酮化合物計(jì)，總分離產(chǎn)率在56-61％范圍內(nèi)。雙親核加成產(chǎn)物的形成是使用親電試劑甲苯碘酸縮水甘油酯的固有問題。(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯還是目前合成化合物J的最昂貴原料。應(yīng)路線β 對于所要的2(R)產(chǎn)物而言，已知丙酮化合物中間體的烯醇鋰與親電試劑的反應(yīng)，可以以很高的選擇性和高產(chǎn)率發(fā)生。參見Askin，D.等人，J.Org.Chem.，57，2771-2773(1992)；Askin，D.等人，Tetrahedron Lett.，35，673-676(1994)。大家還已知，鹵代醇衍生物能完全轉(zhuǎn)化成化合物J所需的環(huán)氧化物中間體。然而，出乎意料的是，在本發(fā)明的反應(yīng)條件下，可導(dǎo)致碘代醇能以優(yōu)良的產(chǎn)率，按丙酮化合物中間體計(jì)，總產(chǎn)率超過70％的產(chǎn)率分離出。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了合成式I環(huán)氧化合物的方法 該方法包括由烯丙基丙酮化合物反應(yīng)物形成鹵代醇的第一步，隨后為堿誘導(dǎo)環(huán)化步驟。附加的第一步包括丙酮化合物形成烯丙基丙酮化合物的烯丙基化作用。產(chǎn)物用作合成腎素或HIV蛋白酶或其它蛋白酶的抑制劑的中間體。
縮寫詞符號 保護(hù)基BOC(Boc) 叔丁氧羰基CBZ(Cbz) 芐氧羰基(芐酯基)TBS(TBDMS)叔丁基二甲基甲硅烷基符號 活性基團(tuán)Ts或tosyl或tosylate 對-甲苯磺酰基Ns或nosyl或nosylate 3-硝基苯磺?；鵗f或trifyl或triflate 三氟甲磺?；鵐s或mesyl或mesylate 甲磺酰基符號 偶合試劑BOP試劑 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻BOP-C1雙(2-氧代-3-噁唑啉基(次磷酰氯)EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽其它BOC-ON 2-(叔丁羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC)2O(BOC2O或Boc2O) 二碳酸二叔丁酯n-Bu4N+F-四丁基氟化銨nBuLi(n-Buli)正丁基鋰(S)-CSA (1S)-(+)-10-樟腦磺酸DABCO二氮雜二環(huán)辛烷DBN 二氮雜二環(huán)壬烷DBU 二氮雜二環(huán)十一烷DI 去離子的DIEA或DIPEA 二異丙基乙胺DMA 二甲基乙酰胺DMAP 二甲氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMPU 二甲基四氫嘧啶酮DMSO 二甲亞砜Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯h小時(shí)IPA 2-丙醇KF 費(fèi)歇爾水滴定LDA 二異丙基氮化鋰LHMDS六甲基二硅基疊氮化鋰L-PGA(L)-焦谷氨酸MeCN 乙腈MTBE 甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷酮r.t. 室溫TFA 三氟乙酸TG 熱重量分析法加熱損失THF 四氟呋喃TLC 薄層色譜TMEDA 四甲基乙二胺TMU 四甲基脲發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明方法用下述反應(yīng)路線圖解說明。
反應(yīng)路線γ
上述反應(yīng)路線包括三步，首先烯丙基化丙酮化合物，繼之形成鹵醇， 然后堿誘導(dǎo)環(huán)化，形成產(chǎn)物環(huán)氧化物。
在本發(fā)明中，合成式I環(huán)氧化物的方法， 包括下列步驟(a)在約-40℃到約100℃的溫度范圍內(nèi)，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物 與約一至二當(dāng)量鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中接觸，生成式III鹵代醇 和(b)在溶劑或溶劑混合物中加入堿誘發(fā)式I環(huán)氧化物的生成。始于丙酮化合物為反應(yīng)物時(shí)，本發(fā)明合成式I環(huán)氧化物的方法， 包括下述步驟(a)在強(qiáng)堿存在下，使一當(dāng)量下述丙酮化合物， 與約一當(dāng)量烯丙基鹵化物反應(yīng)，得到式II烯丙基丙酮化合物 (b)在約-40℃到約100℃的溫度范圍內(nèi)，在混有弱堿水溶液的溶劑中，使上步產(chǎn)物與一至二當(dāng)量鹵化劑混合，生成式III鹵代醇， 和(c)在溶劑或溶劑混合物中加堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物。
在制備反應(yīng)路線γ中的烯丙基丙酮化合物時(shí)，優(yōu)選的烯丙基化試劑包括烯丙基鹵，如烯丙基氯，烯丙基溴或烯丙基碘，以及其它烯丙基親電試劑如甲磺酸烯丙酯或在過渡金屬催化劑存在下的烯丙基酯。最優(yōu)選的烯丙化劑包括烯丙基鹵，如烯丙基氯，烯丙基溴，和烯丙基碘。
對于此烯丙基化反應(yīng)，優(yōu)選的堿為強(qiáng)堿，并且包括氨化物堿如胺的鋰，鈉，鉀或鎂鹽，這里的胺如二乙胺，二異丙胺，二環(huán)己胺，哌啶，吡咯烷，或雙(三甲硅基)胺；烷基金屬如C1-6烷基鋰，象正-，異-，仲-，及叔-丁基鋰，甲基，乙基，或芳基鋰如苯基鋰；格氏試劑如甲基-，乙基-，丙基-，或丁基鹵化鎂；醇鹽，如鋰，鈉，鉀或鎂的甲醇鹽，乙醇鹽，異丙醇鹽，叔丁醇鹽，叔戊醇鹽。
在烯丙基化反應(yīng)中，最優(yōu)選的堿為六甲基二硅基疊氮化鋰(LHMDS)。
同樣在烯丙基化反應(yīng)中，優(yōu)選的溶劑包括醚類溶劑，如THF，DMF，MTBE，乙醚，二甘醇二甲醚，或二丁醚；烴類溶劑，如戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯或乙基苯；或其它與堿和有機(jī)金屬試劑相容的溶劑，如DMSO，DMPU，NMP，TMU，TMEDA，和冠醚；并且包括這些溶劑的混合物。
烯丙基化作用的最優(yōu)選溶劑為適合烯丙基化作用的醚類溶劑，如THF，DME，和MTBE。
烯丙基化作用的優(yōu)選溫度為-78℃至+30℃。反應(yīng)溫度保持時(shí)間至少持續(xù)15分鐘，典型的多至3小時(shí)。
為了形成鹵代醇，優(yōu)選的鹵化劑包括鹵素，鹵間化合物，鹵鎓鹽，或次鹵酸鹽或酯，鹵氧鹽或鹵氧酸(oxyhalogen salts or acids)，鹵代-酰胺，鹵代脲，鹵代-氨基甲酸酯，鹵代-磺酰胺，鹵代-胺，或其它鹵代氮化合物，或它們與鹵化物鹽或相轉(zhuǎn)移催化劑或與這兩類物質(zhì)的結(jié)合物。優(yōu)選的鹵化劑為次鹵酸鹽或酯，鹵代酰胺，鹵代脲，鹵代氨基甲酸酯，鹵代磺酰胺，鹵代胺，或其它鹵代氮化合物如N-碘丁二酰亞胺，混有碘化物鹽的N-溴丁二酰亞胺，或混有碘化物鹽的N-氯丁二酰亞胺。最優(yōu)選的鹵化劑為N-碘丁二酰亞胺，與碘化鹽化合的N-溴丁二酰亞胺，或與碘化物鹽化合的N-氯丁二酰亞胺。
適合鹵代醇形成的反應(yīng)條件為在普通有機(jī)溶劑中含有弱堿或水的溶液，懸浮液，或其它兩相體系，這里的堿如碳酸氫鈉，碳酸鈣，氫氧化鎂，堿性氧化鋁，中性氧化鋁，乙酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫二鉀，氟化鉀或其它鹽。優(yōu)選的反應(yīng)條件是使用弱堿如碳酸氫鈉，堿式氧化鋁，氟化鉀，或水。最優(yōu)選的反應(yīng)條件是使用堿式氧化鋁，或碳酸氫鈉。溶劑必須與此反應(yīng)條件相容，并且包括醚，芳烴氯化烴，酯，醇，MeCN，DMF，DMPU，或酮類。優(yōu)選氯化烴，醚和酯。最優(yōu)選二氯甲烷，IPAC，EtOAc，DME，和MTBE。溫度范圍在約-40℃和約100℃之間，但優(yōu)選在約0和約35℃之間。反應(yīng)溫度保持持續(xù)至少10分鐘，并且一般在約48小時(shí)之前停止反應(yīng)。
堿誘導(dǎo)環(huán)化形成環(huán)氧化物過程通過用堿處理鹵代醇而完成。對于這種環(huán)化作用，優(yōu)選的堿包括鋰，鈉，鉀，鎂，鈣，或四烷基銨的氫氧化物和氧化物；醇鹽如鋰，鈉，鉀，鎂，和四烷基銨的甲醇鹽，乙醇鹽，正-和異-丙醇鹽，正-，異-，仲-和叔-丁醇鹽。其它合適的堿包括叔胺和阻胺如三乙胺，DIEA，DBU，DBN，DABCO，甲基嗎啉，二異丙胺，二環(huán)己胺，雙-(三甲硅基)胺或四甲基哌啶以及它們的金屬氨化物。最優(yōu)選的堿為鋰，鈉，鉀，或四烷基胺的氫氧化物；醇鹽如鋰，鈉和鉀的甲醇鹽，乙醇鹽，異-丙醇鹽，或叔丁醇鹽；或叔胺如DIEA。堿金屬氫氧化物是指LiOH，KOH或NaOH或它們的混合物。
同樣對于堿誘導(dǎo)的環(huán)化作用，優(yōu)選的溶劑為醚，酯，烴，芳烴溶劑，氯化烴，酮，水，醇，DMSO，MECN，DMF，或DMPU，或其它極性溶劑，或它們的混合物。最優(yōu)選的溶劑為醚，酯，醇，或極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
堿誘導(dǎo)環(huán)化作用在約-40℃和約100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)溫度至少保持持續(xù)約10分鐘，并且一般在約48小時(shí)之前停止反應(yīng)。
在本發(fā)明的方法中，除上述溶劑之外，還可使用各種溶劑。烴類溶劑包括戊烷，己烷，庚烷，環(huán)己烷，甲基-環(huán)己烷，苯，甲苯和二甲苯。用作溶劑的芳烴包括苯，甲苯，二甲苯和乙基苯。用作溶劑的氯化烴包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，三氯乙烯，四氯乙烯，氯苯和二氯苯。用作溶劑的醚有乙醚，二丁醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷，和MTBE。用作溶劑的酯有乙酸乙酯，IPAC，和乙酸乙氧基乙酯。用作溶劑的酮包括丙酮，MEK和MIBK。用作溶劑的醇包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，和甲氧基乙醇。用作溶劑的極性非質(zhì)子傳遞溶劑包括DMF，DMA，DMSO，DMPU，TMU，NMP和乙腈。用作溶劑的叔胺包括三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，DABCO，DBU，DBN，五甲基哌啶，和DMAP。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，合成式I環(huán)氧化物的方法包括下列步驟 (a)在約-40℃到約100℃的溫度范圍內(nèi)，在混有弱堿水溶液的溶劑中，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物， 與約一至二當(dāng)量鹵化劑接觸，生成下述式III鹵代醇， 所述鹵化劑選自N-碘代丁二酰亞胺，N-溴丁二酰亞胺或N-氯丁二酰亞胺，后兩種鹵化劑可與碘化物鹽一起使用，所述溶劑選自二氯甲烷，IPAC，EtOAc，DME和MTBE，所述弱堿選自堿性氧化鋁或碳酸氫鈉，和(b)在水中加入堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物，所述堿選自包含氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化四烷基銨；鋰，鈉或鉀的任何C1-4醇鹽，以及DIEA。
在本發(fā)明使用丙酮化合物反應(yīng)物的另一方案中，本發(fā)明合成式I環(huán)氧化物的方法， 包括下列步驟(a)使一當(dāng)量下述丙酮化合物 與約一當(dāng)量烯丙基鹵在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，所述烯丙基鹵選自烯丙基氯，烯丙基溴和烯丙基碘，得到式II烯丙基丙酮化合物， (b)在約-40℃到約100℃的溫度范圍內(nèi)，使上步所制產(chǎn)物與約一至二當(dāng)量鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中混合，生成式III鹵代醇， 所述鹵化劑選自以下基團(tuán)包括N-碘丁二酰亞胺，N-溴丁二酰亞胺或N-氯丁二酰亞胺，其中后兩種鹵化劑可與碘化物鹽一起使用，所述溶劑選自以下基團(tuán)包括二氯甲烷，IPAC，EtOAc，DME和MTBE，所述弱堿選自堿性氧化鋁或碳酸氫鈉，和(c)在水中加入堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物，所述堿選自以下基團(tuán)包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化四烷基銨；鋰，鈉或鉀的任何C1-4醇鹽；和DIEA。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，合成式I環(huán)氧化物的方法， 包括下述步驟(a)室溫下，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物 (其中所述烯丙基丙酮化合物溶在乙酸異丙酯內(nèi))與約一至二當(dāng)量N-碘丁二酰亞胺在約0.5M碳酸氫鈉水溶液中接觸，生成式III碘醇，和 (b)在水中加入堿金屬氫氧化物，誘發(fā)上步式III碘醇形成式I環(huán)氧化物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，合成式I環(huán)氧化物的方法， 包括下列步驟(a)使一當(dāng)量下述丙酮化合物， (其中所述丙酮化合物溶在醚類溶劑內(nèi))，與約一當(dāng)量烯丙基溴和約一當(dāng)量約1.0-2.0M六甲基二硅基疊氮化鋰(溶在醚類溶劑中)反應(yīng)，得到式II烯丙基丙酮化合物， (b)室溫下，使上步產(chǎn)物與約一至二當(dāng)量N-碘丁二酰亞胺在約0.5M碳酸氫鈉水溶液中混合，生成式III碘醇，和 (c)在水中加入堿金屬氫氧化物，誘發(fā)上步式III碘醇形成式I環(huán)氧化物。
本發(fā)明的方法及中間體可用于制備最終產(chǎn)物化合物，后者用于抑制HIV蛋白酶，預(yù)防或治療人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染以及治療隨之發(fā)生的病理學(xué)疾病例如AIDS。所述治療AIDS或預(yù)防或治療由HIV引起的感染包括(但不限于)治療各種HIV感染的疾病AIDS，ARC(艾滋病相關(guān)綜合癥)，包括有癥狀和無癥狀的，以及實(shí)際感染了HIV或可能感染了HIV。例如，在懷疑過去通過例如輸血，器官移植，體液交換，叮咬，意外針刺，或在外科手術(shù)過程中沾染了病人的血液而感染了HIV之后，可用由本發(fā)明的方法和中間體所制的最終產(chǎn)物治療由HIV引起的HIV感染。
最終產(chǎn)物HIV蛋白酶抑制劑還可用于抗病毒化合物篩選試驗(yàn)的準(zhǔn)備及實(shí)施。例如，最終產(chǎn)物可用于分離酶突變體，它是一種篩選更有效抗病毒化合物的極好工具。另外，這類化合物還可用于例如通過競爭抑制作用確定或測定其它抗病毒劑與HIV蛋白酶的結(jié)合部位。因此，由本發(fā)明的方法和中間體所制備的最終產(chǎn)物化合物是可出售的用于這些目的的具有商業(yè)價(jià)值的產(chǎn)品。
可由本發(fā)明的中間體及方法所制得的中間體見EPO 541,164中所公開。此HIV蛋白酶抑制劑可以以藥物組合物形式對需要此種治療的病人施用，所述的藥物組合物包括藥物載體和治療有效量的上述化合物或其可藥用鹽。EPO 541,164公開了此化合物的合適的藥物制劑，給藥途徑，鹽的形式及劑量。
本發(fā)明化合物可能具有不對稱中心，并且可以以外消旋物，外消旋混合物以及單一的非對映體或?qū)τ丑w形式存在，并且所有這些異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)任何變量(如芳基，雜環(huán)，R，R1，R2，n，X等)在任何結(jié)構(gòu)(成分)中的存在超過一次時(shí)，每一處的定義獨(dú)立于其它每一處的定義。還有，只有當(dāng)各取代基和/或變量的組合能夠得到穩(wěn)定化合物，這種組合形式才是允許的。
除已說明的之外，本文中所用的“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)的支鏈-和直鏈飽和脂族烴基(Me指甲基，Et指乙基，Pr指丙基，Bu指丁基；t-Bu指叔丁基)；“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。本文中所用的“芳基”是指苯基(Ph)或萘基。
以下詳細(xì)說明了采用本發(fā)明新方法的代表性實(shí)驗(yàn)方法。這些方法僅僅是示范性的，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)作是對本發(fā)明新方法的限制。
實(shí)施例1丙酮化合物轉(zhuǎn)化成烯丙基丙酮化合物 丙酮化合物32.1g烯丙基溴 12.70g1.0M六甲基二硅基疊氮化鋰(LHMDS)的THF溶液 105ml四氫呋喃(THF) 200ml在1000ml配有滴液漏斗的三口燒瓶內(nèi)，將丙酮化合物溶于200mlTHF中并鼓入氮?dú)饷摽諝?0分鐘。該混合物冷卻至-25℃，通過已稱重的注射器加入烯丙基溴。氮?dú)鈮合峦ㄟ^套管將LHMDS轉(zhuǎn)至滴液漏斗內(nèi)。20分鐘內(nèi)，使LHMDS緩慢滴加到磁力攪拌的反應(yīng)混合物中。當(dāng)冷卻浴為-30℃時(shí)，反應(yīng)混合物的內(nèi)溫達(dá)到-14℃?；旌衔镌?20至-15℃陳化30分鐘。加水(100ml)和IPAC(100ml)且將溫度升至5℃。下層水相棄之并將有機(jī)相用100ml 0.2M混在3％NaCl水溶液的HCl，30ml鹽水，以及30ml 0.5M碳酸氫鈉洗滌。蒸發(fā)(55℃，100托)有機(jī)相至油狀物，再加入40ml IPAC，并將混合物再次蒸發(fā)至油狀物。這時(shí)，粗烯丙基丙酮化合物可直接用于下步，或者通過用30∶1己烷-IPAC或30∶1甲基環(huán)己烷-IPAC重結(jié)晶純化，以87％產(chǎn)率得到白色晶狀固體烯丙基丙酮化合物。烯丙基丙酮化合物的主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的13CNMR(62.5MHz)171.0140.4140.2134.8129.6128.6128.2127.1126.6125.6124.0117.996.8 78.965.6 47.5 38.638.0 36.1 26.6 24.1ppm實(shí)施例2用NIS轉(zhuǎn)化烯丙基丙酮化合物成為碘醇并環(huán)化成環(huán)氧化物 烯丙基丙酮化合物(上面所制的粗產(chǎn)物)約0.1molN-碘丁二酰亞胺(NIS) 29.24g碳酸氫鈉水溶液(0.5M)350ml乙酸異丙酯(IPAC)300ml將粗烯丙基丙酮化合物溶于IPAC內(nèi)并與碳酸氫鈉水溶液和NIS-同攪拌17h。加入亞硫酸氫鈉水溶液(38-40％)并分離出上層有機(jī)相。有機(jī)相用300ml水和2×100ml鹽水洗滌。這里，粗碘醇的IPAC溶液可以直接用于下步反應(yīng)，或者將此溶液蒸發(fā)并用甲基環(huán)己烷-IPAC結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶固體碘醇，13C NMR，m.p.旋光(rotation)。碘醇(上面所制的IPAC溶液)約0.1mol氫氧化鋰-水合物 50g水200ml碘醇的主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的13C NMR(62.5MHz)172.2140.6140.4139.3129.5128.8128.2127.2126.8125.7124.0 96.979.1 68.7 65.8 43.740.6 39.0 36.2 26.524.3 16.3ppm實(shí)施例3利用NCS/NaI轉(zhuǎn)化烯丙基丙酮化合物成為碘醇并環(huán)化成環(huán)氧化物將溶在IPAC中的碘醇與氫氧化鋰在水中于25-30℃攪拌3h。上層有機(jī)相用200ml水和200ml鹽水洗滌，用約2g硫酸鎂干燥。過濾IPAC溶液并蒸發(fā)(50-60℃，100托)減少至約50ml，此時(shí)環(huán)氧化物開始結(jié)晶。使混合物在30分鐘內(nèi)冷卻至25℃并在30分鐘內(nèi)攪拌下以每批10ml分批加入75ml甲基環(huán)己烷?；旌衔镪惢?小時(shí)，濾出結(jié)晶并用2×20ml甲基環(huán)己烷洗滌，干燥，得到24.10g(64％)環(huán)氧化物，為白色結(jié)晶，純度99.9A％(HPLC檢測)。將母液和洗滌液蒸發(fā)至油狀并溶于40ml IPAC。溶液在25℃用10g Darco G60碳處理2h，通過Solkafloc墊過濾。濾液蒸發(fā)至約20ml，加入40ml甲基環(huán)己烷。濾出結(jié)晶環(huán)氧化物并用2×10ml甲基環(huán)己烷洗滌，又得到另外4.96g(13％)環(huán)氧化物，純度96.2A％(HPLC檢測)。碘醇向環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化也可通過下述方式完成向碘醇(505mg，1.0mmol)的IPAC(2-3ml)溶液中加入1.7M叔丁醇鉀的THF溶液(0.70ml，1.2mmol)或者5M氫氧化鉀甲醇溶液(0.24ml，1.2mmol)或DIEA(155mg，1.2mmol)，隨后用2×2ml水洗滌并用甲基環(huán)己烷-IPAC結(jié)晶。烯丙基丙酮化合物 26.15gN-氯丁二酰亞胺(NCS) 22.7g碘化鈉25.5g碳酸氫鈉水溶液(0.5M) 350ml乙酸異丙酯(IPAC) 300ml將NCS和碘化鈉一同在200ml水中攪拌20分鐘?；旌衔镒兂缮钭厣?，然后立即分離出黑色固體。將固體溶解并通過進(jìn)一步陳化而褪色成清亮黃色溶液。粗烯丙基丙酮化合物溶于IPAC中并與碳酸氫鈉水溶液和上面所制的清亮黃色溶液一同攪拌17h。加入亞硫酸氫鈉(38-40％)水溶液，分出上層有機(jī)相。有機(jī)相用300ml水和2×100ml鹽水洗滌。這里，粗碘醇IPAC溶液可直接用于下步反應(yīng)，或者將此溶液蒸發(fā)并用甲基環(huán)己烷-IPAC結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶固體碘醇。
實(shí)施例4酰胺1的制備 將(-)-順式-1-氨基-1，2-二氫化茚-2-醇(884g，5.93mol)在17.8L無水THF(KF＝55mg/ml)(KF代表水的費(fèi)歇爾滴定值)和三乙胺(868ml，6.22mol)中的溶液在配有熱電偶探頭，機(jī)械攪拌器，以及氮?dú)馊肟诮庸芎凸呐萜鞯?0L圓底燒瓶中冷卻至15℃。然后在75分鐘內(nèi)加入3-苯基丙酰氯(1000g，5.93mol)，此期間用冰-水冷卻浴冷卻維持內(nèi)溫在14-24℃之間。加完之后，混合物在18至20℃陳化30分鐘并通過HPLC分析檢查(-)-順式-1-氨基-1，2-二氫化茚-2-醇的消失。
反應(yīng)進(jìn)程通過高效液相色譜(HPLC)分析監(jiān)測25cm DupontC8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min，進(jìn)樣體積＝20ml，檢測＝200nm，樣品制備＝500X稀釋。近似保留時(shí)間
保留時(shí)間(分)成分6.3 順式-氨基-1，2-二氫化茚醇反應(yīng)物用對-甲苯磺酸吡啶鎓(241g，0.96mol，0.16當(dāng)量)處理并攪拌10分鐘(在用等量體積水稀釋1ml樣液之后，混合物的pH值在4.3-4.6之間)。然后，加入2-甲氧基丙烯(1.27L，13.24mol，2.2當(dāng)量)并將反應(yīng)物加熱到38-40℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至20℃并用乙酸乙酯(12L)和5％NaHCO3水溶液(10L)分配。攪拌混合物并分層，乙酸乙酯提取液用5％NaHCO3水溶液(10L)和水(4L)洗滌。乙酸乙酯提取液通過常壓蒸餾干燥并將溶劑換成環(huán)己烷(總體積～30L)。在蒸餾和濃縮末尾(剩下乙酸乙酯提取液的20體積％)，使熱環(huán)己烷溶液緩慢冷卻至25℃，以結(jié)晶出產(chǎn)物。所得到的漿狀物進(jìn)一步冷卻到10℃并陳化1h。過濾分離產(chǎn)物，并用冷(10℃)環(huán)己烷(2×800ml)洗滌濕濾餅。洗滌后的濾餅在40℃于真空(26″Hg柱)下干燥，得到1.65kg丙酮化合物1(86.4％，HPLC98面積％)，1H NMR(300.13MHz，CDCl3，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ7.36-7.14(m，9H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，4.66(m，1H)3.15(m，2H)，3.06(brs，2H)，2.97(m，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δc168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1.元素分析C21H23NO2計(jì)算值C，78.47；H，7.21；N，4.36。實(shí)測值C，78.65；H，7.24；N，4.40。
實(shí)施例5環(huán)氧化物3的制備(甲苯磺酸酯法)
將丙酮化合物1(1000g，3.11mol)和2(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯2(853g，3.74mol，1.2當(dāng)量)的15.6L THF(KF＝22mg/ml)溶液在配有熱電偶，機(jī)械攪拌器，滴液漏斗和氮?dú)馊肟诮庸艿?0L 4-頸圓底燒瓶中通過真空-氮清洗方法脫氣3次并冷至-56℃。然后，在2小時(shí)內(nèi)加入六甲基二硅基疊氮化鋰(LiN[(CH3)3Si]2)(2.6L，1.38M，1.15當(dāng)量)，此期間保持內(nèi)溫在-50至-45℃之間。反應(yīng)混合物在-45至-40℃攪拌1h，然后使之在1h內(nèi)溫?zé)嶂?25℃?；旌衔镌?25至-22℃之間攪拌4h(或者攪拌至原料丙酮化合物只有3.0面積％為止)。
反應(yīng)進(jìn)程通過HPLC分析監(jiān)測25cm×4.6nm Zorbax Silica柱，含20％乙酸乙酯的己烷，2.0ml/min，進(jìn)樣體積＝20ml，檢測＝254nm，樣品制備＝100X稀釋。近似保留時(shí)間保留時(shí)間(min)成分5.5 酰胺16.5 甲苯磺酸縮水甘油酯213.5 環(huán)氧化物3反應(yīng)混合物在-15℃用DI水(6.7L)中止反應(yīng)并用乙酸乙酯(10L)分配。攪拌混合物并分離各層。乙酸乙酯提取液用1％NaHCO3水溶液(5L)和飽和NaCl溶液(0.5L)的混合物洗滌。真空(28″Hg柱)濃縮乙酸乙酯提取液(28.3L)并再加入另外的乙酸乙酯，以完成溶劑向乙酸乙酯的轉(zhuǎn)換(最終體積＝11.7L)。乙酸乙酯濃縮液進(jìn)一步將溶劑轉(zhuǎn)換成MeOH以結(jié)晶出產(chǎn)物，并濃縮至最終體積3.2L。殘留的乙酸乙酯溶劑通過加入10L甲醇而除去，并收集10L餾出液。所得到的漿狀物在22℃攪拌1h，然后冷卻至5℃并陳化0.5h。過濾分離產(chǎn)物，濕濾餅用冷甲醇(2×250ml)洗滌。濕濾餅在25℃真空(26″Hg柱)下干燥，得到727g環(huán)氧化物3(61.2％，主要環(huán)氧化物的HPLC98.7面積％)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.0，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1.
實(shí)施例6倒數(shù)第二個(gè)化合物6的制備 將2(S)-叔丁基氨基甲?；?4-N-Boc-哌嗪4(1950g，6.83mol，＞99.5％ee)(ee＝對映體過量)和環(huán)氧化物3(2456g，97.52.54S/R環(huán)氧化合物混合物，6.51mol)的異丙醇(2-丙醇，18.6L)漿狀液在72L具有四個(gè)入口管的圓底燒瓶中加熱回流(內(nèi)溫為84-85℃)，其中所述燒瓶裝配有機(jī)械攪拌器，回流冷凝器，蒸汽浴，聚四氟乙烯涂層熱電偶和氮?dú)馊肟诠堋?0分鐘后，得到均相溶液?；旌衔锛訜峄亓?8h。
回流過程中內(nèi)溫為84-85℃。反應(yīng)進(jìn)程通過HPLC分析監(jiān)測25cmDupont C8-RX柱，60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，1.0ml/min.，檢測＝220nm，樣品制備＝2μL，反應(yīng)混合物用乙腈稀釋至1ml。近似保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 成分4.8 哌嗪48.9 環(huán)氧化物315.2 偶合產(chǎn)物528h后，剩余的環(huán)氧化物3和偶合產(chǎn)物5分別為1.5面積％和91-93面積％(HPLC分析)?；旌衔锢鋮s至0至5℃，并在保持溫度低于15℃下加入20.9L 6N HCl。加完之后，溫?zé)峄旌衔镏?2℃。此時(shí)注意到有氣體放出(異丁烯)?；旌衔镌?0至22℃下陳化6h。
反應(yīng)進(jìn)程通過HPLC分析監(jiān)測條件同上。近似保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 成分7.0順式-氨基-1，2-二氫茚醇11.9 倒數(shù)第二個(gè)化合物615.1 偶合產(chǎn)物5冷卻混合物至0℃，緩慢加入7.5L 50％NaOH以調(diào)節(jié)混合物的pH值至pH＝11.6，加入期間保持溫度低于25℃?；旌衔镉靡宜嵋阴?40L)和水(3L)分配。攪拌混合物并分離各層。減壓(29″Hg柱)濃縮有機(jī)相(60L)并將溶劑轉(zhuǎn)換成DMF，并濃縮至10.5L最終體積(KF＝1.8mg/ml)。HPLC測定乙酸乙酯中的6的產(chǎn)率為86.5％。溶在DMF中的倒數(shù)第二個(gè)化合物6可直接用于下步反應(yīng)而不用進(jìn)一步純化。對于分離出的613C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9.
實(shí)施例7化合物J的一水合物的制備 向前步6的DMF溶液(10.5L，KF＝10mg/ml)中加入8L分子篩干燥的DMF(KF.(30mg/L)，在30″Hg柱下，用蒸汽浴加熱混合物以蒸去大部分水和/或任何殘留的異丙醇或乙酸乙酯溶劑。最終濃縮液體積為13.5L(KF＝1.8mg/ml)，然后向25℃的溶液中加入三乙胺(2.86L，20.51mol)，繼之加入3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(96％，1287g，7.84mol)。所形成的漿狀物加熱至68℃。
反應(yīng)進(jìn)程采用與前步相同的條件HPLC分析跟蹤。近似保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 成分2.7 DMF4.2 3-吡啶甲基氯4.8 化合物J9.1 倒數(shù)第二個(gè)化合物6混合物在68℃陳化至殘留倒數(shù)第二個(gè)化合物6＜0.3面積％(HPLC分析)。
混合物在68℃攪拌4h，然后冷卻至25℃，用乙酸乙酯(80ml)及含24L飽和NaHCO3水溶液和蒸餾水(14L)的混合物分配。混合物在55℃攪拌并分離各層。乙酸乙酯層在55℃用水(20L)洗滌三次。大氣壓下濃縮洗滌后的乙酸乙酯層至30L最終釜體積。在大氣濃縮結(jié)束時(shí)，而熱溶液中加入水(560ml)并將混合物冷卻至55℃，用化合物J一水合物引晶。冷卻混合物至4℃并過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙酸乙酯(2×3L)洗滌，并于25℃密封真空下(house vacuum)干燥，得2905g(70.7％)化合物J一水合物，為白色固體。
實(shí)施例82-叔丁基氨基甲酰基吡嗪9 2-吡嗪羧酸(8) 3.35kg(27mol)草酰氯 3.46kg(27.2mol)叔丁胺(KF＝460μg/ml) 9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml)27LDMF120mL1-丙酮 30L氮?dú)夥障?，在配有機(jī)械攪拌裝置的72L 3-頸燒瓶中，將羧酸8懸浮于27L EtOAc和120ml DMF內(nèi)，并將此懸浮液冷卻至2℃。加入草酰氯，維持溫度在5和8℃之間。
草酰氯在5h內(nèi)加完。在放熱加入期間，逸出CO和CO2。所形成的HCl大部分繼續(xù)處在溶液中。出現(xiàn)沉淀，可能是吡嗪酰氯的HCl鹽。通過用叔丁胺中止反應(yīng)的無水樣品，檢測酰鹵的形成。酰鹵形成完成時(shí)仍有＜0.7％酸8存在。
檢測酰氯形成的完成是重要的，這是由于反應(yīng)不完全會導(dǎo)致雙-叔丁基草酰胺雜質(zhì)的形成。
反應(yīng)可通過HPLC監(jiān)測25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流量1ml/min并且在250nm處檢測；線性梯度從98％0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至30分鐘時(shí)的50％H3PO4水溶液和50％CH3CN。保留時(shí)間酸8＝10.7min，酰胺9＝28.1min。
反應(yīng)混合物在5℃陳化1h。冷卻所形成的漿狀液至0℃，以保持內(nèi)溫低于20℃的速率加入叔丁胺。
加入過程需要6h，因?yàn)榉磻?yīng)是放出大量的熱。從反應(yīng)中清除出少量生成的叔丁胺鹽酸鹽松散白色固體。
混合物在18℃再陳化30分鐘。過濾除去沉淀的銨鹽。濾餅用12LEtOAc洗滌。合并的有機(jī)相用6L3％NaHCO3和2×2L飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)相用200g Darco G60碳處理并通過Solka Flok過濾，濾餅用4L EtOAc洗滌。
碳處理能有效地脫去產(chǎn)物中的某些紫色。
在10mbar壓力下濃縮9的EtOAc溶液至原體積的25％。加入30L 1-丙醇，繼續(xù)蒸餾至最終體積達(dá)到20L為止。
此時(shí)，EtOAc量低于1H NMR(＜1％)的檢測極限。此改變?nèi)軇┑膬?nèi)溫＜30℃。3的1-丙醇/EtOAc溶液在大氣壓下穩(wěn)定回流數(shù)天。
蒸發(fā)等分試樣，得到褐色固體，m.p.87-88℃，13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)168.1，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
實(shí)施例9外消旋-2-叔丁基氨基甲?；哙?物料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺92.4kg(13.4mol)的1-丙醇(12L)溶液，20％Pd(OH)2/C 16wt.％水144g。
吡嗪-2-叔丁基甲酰胺9/1-丙醇溶液置于5加侖高壓釜內(nèi)。加入催化劑并將混合物在65℃于40psi(3atm)H2下氫化。
24h后，反應(yīng)吸收了理論量氫氣且GC表明9＜1％。冷卻混合物，用N2吹除并通過Solka Floc過濾除去催化劑。催化劑用2L溫?zé)?-丙醇洗滌。
人們已發(fā)現(xiàn)，在濾餅洗滌過程中，使用溫?zé)?-丙醇能改進(jìn)過濾并降低產(chǎn)物在濾餅中的損失。
反應(yīng)采用GC監(jiān)測30m Megabore柱，以10℃/min從100℃升至160℃，保留5min，然后以10℃/min升溫至250℃，保留時(shí)間9＝7.0min，10＝9.4min。反應(yīng)也可利用TLC監(jiān)測使用EtOAc/MeOH(50∶50)作為溶劑，茚三酮作為顯色劑。
蒸發(fā)等分試樣表明，酰胺化作用和氫化作用的總產(chǎn)率為88％且10的濃度為133g/L。
蒸發(fā)等分試樣，得10，為白色固體，m.p.150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
實(shí)施例10(S)-2-叔丁基氨基甲?；哙海?S)-樟腦磺酸鹽(S)-11 物料外消旋-2-叔丁基氨基甲酰基哌嗪104.10kg(22.12mol)的1-丙醇溶液 在25.5kg溶液中(S)-(+)-10-樟腦磺酸10.0kg(43.2mol)1-丙醇 12L乙腈 39L水 2.4L胺10的1-丙醇溶液置于100L燒瓶內(nèi)，燒瓶具有附加間歇式濃縮器。溶液在10mbar及溫度＜25℃下濃縮至約12L體積。
此時(shí)產(chǎn)物已從溶液中沉淀出，但當(dāng)混合物加熱至50℃時(shí)，產(chǎn)物又溶解回溶液內(nèi)。
分析均勻等分試樣表明，10的濃度為341g/L。此濃度采用HPLC測定25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速1.5ml/min，檢測波長214nm，恒組成洗脫液(98/2)CH3CN/0.1 H3PO4水溶液。10的保留時(shí)間2.5min。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)，得到清亮，稍帶棕色的溶液。
利用KF滴定法測定含水量并通過1H NMR積分測定CH3CN/1-丙醇之比，結(jié)果表明CH3CN/1-丙醇/H2O之比為26/8/1.6。在溶液中的濃度為72.2g/L。
在20℃，將(S)-10-樟腦磺酸在30分鐘內(nèi)分四批加入。加入CSA之后溫度升至40℃。數(shù)分鐘之后有厚白色沉淀形成。白色漿狀液加熱至76℃，使所有固體都溶解，然后在8h內(nèi)使稍帶棕色溶液冷卻至21℃。
產(chǎn)物在62℃沉淀。無需在21℃陳化而直接過濾產(chǎn)物，并將濾餅用5L CH3CN/1-丙醇/H2O＝26/8/1.6溶劑混合物洗滌。產(chǎn)物在N2抽吸下于真空烘箱內(nèi)35℃下干燥，得到5.6kg(39％)11，為白色結(jié)晶固體，m.p.288-290℃(分解)，[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O).13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8.
產(chǎn)物的ee為95％，是按照下述手性HPLC法測定等分試樣11(33mg)懸浮于4ml EtOH和1ml Et3N內(nèi)。加入Boc2O(11mg)并使反應(yīng)混合物陳化1h。真空下完全除去溶劑，并將殘留物溶于約1mlEtOAc中，通過含有SiO2的巴斯德吸管(Pasteur pipet)過濾，采用EtOAc為淋洗劑。蒸發(fā)后的產(chǎn)物部分再以約1mg/ml的濃度溶于己烷中。通過Daicel Chiracell AS柱分離對映體，使用己烷/IPA(97∶3)溶劑體系，流速為1ml/min，在228nm處檢測。保留時(shí)間S對映體＝7.4min，R＝9.7min。
實(shí)施例11由鹽11制備(S)-2-叔丁基氨基甲酰基-4-叔丁氧羰基-哌嗪 物料(S)-2-叔丁基氨基甲?；哙憾?S)-(+)-CSA鹽11，95％ee5.54kg(8.53mol)二碳酸二叔丁酯 1.86kg(8.53mol)Et3N5.95L(42.6mol)EtOH Punctilious200度55LEtOAc2L氮?dú)夥障拢?5℃向置在裝有滴液漏斗的100L 3-頸燒瓶內(nèi)的(S)-CSA鹽11中加入EtOH，繼之加入三乙胺。當(dāng)加入Et3N時(shí)固體很容易溶解。將Boc2O溶于EtOAc內(nèi)并加到滴液漏斗內(nèi)。以保持溫度低于25℃的速度加入Boc2O的EtOAc。加入過程需要3h。在Boc2O溶液加完之后將反應(yīng)混合物陳化1h。
反應(yīng)可通過HPLC監(jiān)測25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速1ml/min，檢測波長228nm，恒組成洗脫液(50/50) CH3CN/0.1MKH2PO4，用NaOH調(diào)節(jié)至pH＝6.8。4的保留時(shí)間＝7.2min。手性測定采用與前步驟相同的體系進(jìn)行。反應(yīng)也可用TLC監(jiān)測，使用100％EtOAc作為溶劑(Rf＝0.7)。
在10mbar真空及內(nèi)溫＜20℃下，溶液在間歇型濃縮器內(nèi)濃縮至約10L。通過緩慢加入20L EtOAc完成溶劑轉(zhuǎn)換并再濃縮至約10L。反應(yīng)混合物用60L EtOAc洗入提取器內(nèi)。有機(jī)相用16L 5％Na2CO3水溶液，2×10L Di水和2×6L飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并的水洗滌液再用20L EtOAc反提取并將有機(jī)相用2×3L水和2×4L飽和氯化鈉水溶液洗滌。在10mbar真空及內(nèi)溫＜20℃下，合并的EtOAc提取液在100L間歇型濃縮器內(nèi)濃縮至約8L。通過緩慢吹入約20L環(huán)己烷完成溶劑向環(huán)己烷的轉(zhuǎn)換，并且再濃縮至約8L。向此漿狀液中加入5L環(huán)己烷和280ml EtOAc，當(dāng)所有物質(zhì)均溶解之后將混合物加熱回流。冷卻溶液并于58℃加入晶種(10g)。漿狀液在4h內(nèi)冷卻至22℃，在22℃陳化1h后，過濾分離產(chǎn)物。濾餅用1.8L環(huán)己烷洗滌并于N2抽吸下在真空烘箱中于35℃干燥，得到1.87kg 4(77％，HPLC＞99.9面積％，R-異構(gòu)體量低于檢測水平)，為稍褐色粉末。[α]D25＝22.0°(c＝0.20，MeOH)，m.p.107℃；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3.
上述說明闡明了本發(fā)明的基本原理，而實(shí)施例只用于說明目的，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的實(shí)施包括本發(fā)明方法和方案的所有常規(guī)變化，改變，修飾，刪改或增加，并且它們均在本發(fā)明權(quán)利要求及其等同方法和方案的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括下述步驟(a)在約-40℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物， 與約一至二當(dāng)量鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中接觸，生成式III鹵代醇， 和(b)在溶劑或溶劑混合物中加堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物。
2.合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括下述步驟(a)使一當(dāng)量下式丙酮化合物， 與約一當(dāng)量烯丙基鹵在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，得到式II烯丙基丙酮化合物， (b)在約-40℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，使上步產(chǎn)物與一至二當(dāng)量鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中混合，生成式III鹵代醇， 和(c)在溶劑或溶劑混合物中加堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物。
3.權(quán)利要求1的合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括下述步驟(a)在約-40℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物， 與約一至二當(dāng)量鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中接觸，生成式III鹵代醇， 其中所述鹵化劑選自N-碘丁二酰亞胺，N-溴丁二酰亞胺或N-氯丁二酰亞胺，其中后兩種鹵化劑可與碘化鹽一起使用，所述溶劑選自基團(tuán)包括二氯甲烷，IPAC，EtOAc，DME和MTBE，所述弱堿選自堿性氧化鋁或碳酸氫鈉，和(b)在水中加入堿，誘發(fā)上步的式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物，所述堿選自氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化四烷基銨；鋰，鈉或鉀的任何C1-4醇鹽；以及DIEA。
4.權(quán)利要求2的合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括下述步驟(a)使一當(dāng)量的下式丙酮化合物， 與約一當(dāng)量烯丙基鹵在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，所述烯丙基鹵選自烯丙基氯，烯丙基溴和烯丙基碘，得到式II烯丙基丙酮化合物， (b)在約-40℃至約100℃的溫度范圍內(nèi)，使上步產(chǎn)物與一當(dāng)量至二當(dāng)量的鹵化劑在混有弱堿水溶液的溶劑中混合，形成式III鹵代醇， 所述鹵化劑選自N-碘丁二酰亞胺，N-溴丁二酰亞胺或N-氯丁二酰亞胺，其中后兩種鹵化劑可與碘化物鹽一起使用，所述溶劑選自二氯甲烷，IPAC，EtOAc，DME，和MTBE，所述弱堿選自堿性氧化鋁或碳酸氫鈉，和(c)在水中加堿，誘發(fā)上步式III鹵代醇形成式I環(huán)氧化物，所述堿選自基團(tuán)包括氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化四烷基銨；鋰，鈉或鉀的任何C1-4醇鹽；和DIEA。
5.合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括步驟(a)室溫下，使一當(dāng)量式II烯丙基丙酮化合物， 與約一至二當(dāng)量N-碘丁二酰亞胺在約0.5M碳酸氫鈉水溶液中接觸，其中所述烯丙基丙酮化合物是溶在乙酸異丙酯內(nèi)，生成式III碘醇， 和(b)在水中加入堿金屬氫氧化物，誘發(fā)上步式III碘醇形成式I環(huán)氧化物。
6.合成式I環(huán)氧化物的方法， 該方法包括步驟(a)使一當(dāng)量下式丙酮化合物， 與約一當(dāng)量烯丙基溴和約一當(dāng)量約1.0-2.0M六甲基二硅基疊氮化鋰(在醚類溶劑中)反應(yīng)，其中所述的丙酮化合物是溶在醚類溶劑中，得到式II烯丙基丙酮化合物， (b)室溫下，使上步產(chǎn)物與約一至二當(dāng)量N-碘丁二酰亞胺在約0.5M碳酸氫鈉水溶液中混合，形成式III碘醇， 和(c)在水中加入堿金屬氫氧化物，誘發(fā)上步式III碘醇形成式I環(huán)氧化物。
7.下式化合物
8.下式化合物
9.下式化合物
10.下式化合物
11.下式化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了合成式(I)環(huán)氧化物的方法，該方法至少包括由烯丙基丙酮化合物反應(yīng)物形成鹵代醇，隨后進(jìn)行堿誘導(dǎo)環(huán)化作用。環(huán)氧化物(I)用作合成腎素或HIV蛋白酶或其它蛋白酶的抑制劑的中間體。
文檔編號A61P37/04GK1146768SQ95192714
公開日1997年4月2日 申請日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月4日
發(fā)明者D·阿斯金, K·K·恩, P·E·馬里格里斯, P·J·萊達(dá), K·羅森, R·P·沃蘭蒂, V·烏帕迪亞 申請人:麥克公司