專利名稱：含有環(huán)糊精的粘膜粘著性乳劑的制作方法
用于陰道的療效好、使用方便的組合物的發(fā)展要求該組合物具有對(duì)陰道粘膜的滿意粘著力，以防止該制品被排泄掉。因此，一種陰道組合物應(yīng)優(yōu)選地表現(xiàn)出充分的粘膜粘著性能。目前用來治療陰道不適的凝膠、泡沫、乳膏、栓劑以及片劑在置入陰道腔內(nèi)之后便很快散開了，而且對(duì)陰道壁的生物粘著性不足。因此，在用藥后常常出現(xiàn)令人不愉快的外泄，至使這種制品的療效受到限制。本發(fā)明通過提供一種含有10％-70％(重量)環(huán)糊精的粘膜粘著性乳劑來解決這一問題。
具體地說，本發(fā)明涉及環(huán)糊精或其衍生物作為乳劑或水溶液中的一種粘膜粘著劑的應(yīng)用，以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其中所述環(huán)糊精或其衍生物的用量是10％-70％(重量)。所說的這種粘膜組合物可施于，例如鼻腔、口腔，特別是陰道的粘膜上。優(yōu)選的是，該組合物含有一種藥物，例如滅菌、滅微生物、避孕，特別是抗真菌的藥物?？梢员话ㄔ谠摻M合物中的抗真菌藥物是，例如咪康唑、克霉唑、酮康唑、特康唑、益康唑、布康唑、氟康唑，而尤其優(yōu)選的是伊曲康唑。
本發(fā)明的另一方面涉及粘膜粘著性乳劑，它含有伊曲康唑和以該組合物總重量為基準(zhǔn)其含量為10％-70％(重量)的環(huán)糊精或其衍生物。任選地，所說的組合物，除環(huán)糊精之外還含有其他具有粘膜粘著性的成分。
伊曲康唑是一種廣譜抗真菌化合物，公開在美國專利號(hào)4,267,179中。除了其有用的粘膜粘著性能之外，本發(fā)明的伊曲康唑組合物表現(xiàn)出的優(yōu)越性還在于，對(duì)陰道不適的治愈率比目前市售的抗真菌組合物高，復(fù)發(fā)率低。而且，本發(fā)明的伊曲康唑組合物還具有優(yōu)異的理化穩(wěn)定性。
伊曲康唑的通用名稱是4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3二草脲胺-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3-H-1，2，4-三唑-3-酮。本文使用的術(shù)語“伊曲康唑”包括其游離堿形式、藥物上可接受的加成鹽、立體化學(xué)異構(gòu)體形式以及其互變形式。優(yōu)選的伊曲康唑化合物是游離堿形式的(±)-(順式)的形式。酸加成形式可以通過該堿形式與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)獲得。合適的酸包括，例如無機(jī)酸，如氫鹵酸，象鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。上面所使用的加成鹽一詞還包括溶劑化物。所述溶劑化物應(yīng)屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類溶劑化物的例子是，比如水合物、醇化物之類。
制成該藥物的加成鹽形式可能是為了增加其在水相中的溶解度。
本發(fā)明的組合物包含環(huán)糊精或其衍生物。合適的環(huán)糊精衍生物是α-，β-，γ-環(huán)糊精或其醚和混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐單元中的一個(gè)或多個(gè)羥基被下列基團(tuán)所取代C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，尤其是羥乙基、羥丙基和羥丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特別是乙酰基；C1-6烷氧羰基-C1-6烷基或羧C1-6烷氧-C1-6烷基，尤其是羧甲氧丙基或羧乙氧丙基；C1-6烷-羰-氧C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧丙基。作為配位劑和/或加溶劑，尤其值得一提的是β-環(huán)糊精衍生物(CD)、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD。
上面的混合醚指的是這樣的環(huán)糊精衍生物，其中至少有兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)，例如羥丙基或羥乙基所醚化。
采用平均摩爾取代度(M.S.)來衡量每摩爾葡糖酐的烷氧單元的平均摩爾數(shù)。M.S.值可以用各種分析技術(shù)測(cè)定，例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)以及紅外光譜(IR)等方法。對(duì)于某一給定的環(huán)糊精衍生物，依據(jù)所使用的技術(shù)不同，得到的數(shù)值可能稍有不同。在應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的環(huán)糊精羥烷基衍生物中，按照質(zhì)譜法測(cè)定的M.S.為0.125-10，特別為0.3-3，或0.3-1.5。M.S.的優(yōu)選范圍是約0.3-約0.8，特別是約0.35-約0.5，更特別是約0.4。用NMR或IR測(cè)定的M.S.值的優(yōu)選范圍是0.3-1，特別是0.55-0.75。
平均取代度(D.S.)指的是每個(gè)葡糖酐單元上被取代的羥基的平均個(gè)數(shù)。D.S.的數(shù)值可以用各種分析技術(shù)測(cè)定，例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)以及紅外光譜(IR)等方法。對(duì)于某一給定的環(huán)糊精衍生物，依據(jù)所使用的技術(shù)不同，得到的數(shù)值可能稍有不同。在應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的環(huán)糊精羥烷基衍生物中，按照質(zhì)譜法測(cè)定的D.S.為0.125-3，特別為0.2-2，或0.2-1.5。D.S.的優(yōu)選范圍是約0.2-約0.7，特別是約0.35-約0.5，更特別是約0.4。用NMR或IR測(cè)定的D.S.值的優(yōu)選范圍是0.3-1，特別是0.55-0.75。
未取代的β-或γ-環(huán)糊精的含量?jī)?yōu)選地低于環(huán)糊精總含量的5％，尤其低于1.5％。特別令人感興趣的環(huán)糊精衍生物是無規(guī)甲基化的β-環(huán)糊精。用于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的更好的β-和γ-環(huán)糊精羥烷基衍生物是這樣的部分取代的環(huán)糊精衍生物，其中在葡糖酐單元中不同位置的羥基處的平均烷基化程度分別為，在3位約0％-20％，2位約2％-70％，6位約5％-90％。
用于本發(fā)明的最優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物是那些含有羥丙基、羥乙基，特別是含2-羥丙基和/或2-(1-羥丙基)取代基的β-環(huán)糊精醚或混合醚。用于本發(fā)明組合物的最優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物是，M.S.為0.35-0.50而且未取代β-環(huán)糊精含量低于1.5％的羥丙基-β-環(huán)糊精。用NMR或IR測(cè)定的M.S.的數(shù)值優(yōu)選地為0.55-0.75。
取代的環(huán)糊精可以按照US-3,459,731、EP-A-0,149,197、EP-A-0,197,571、US-4,535,152、WO-90/12035以及GB-2,189,245所述方法制備。其他描述可用于本發(fā)明的組合物，并可作為環(huán)糊精制備、提純和分析的指南的參考文獻(xiàn)包括“環(huán)糊精技術(shù)”，作者Jozsef Szejtli，“藥物中的環(huán)糊精”一章，1988年Kluwer Academic Publishers出版；“環(huán)糊精化學(xué)”，作者M(jìn).L.Bender等，1978年Springer Verlag(柏林)出版；“糖類化學(xué)進(jìn)展”，第12卷，由M.L.Wolfrom主編，Dexter French等撰寫的“Schardinger糊精”一章中189-260頁，紐約Academic Press出版(157)；“環(huán)糊精及其包合配合物”，作者J.Szejtli，1982年Akademiai Kiado出版，匈亞利布達(dá)佩斯；I.Tabushi的文章Acc.Chem.Research，1982年第15期，66-72頁；W.Sanger，Angewandte Chemie，92，343-361頁(1981)；A.P.Croft和R.A.Bartsch的文章Tetrahedron，39，1417-1474頁(1983)；Irie等，“藥物研究”，5，713-716，(1988)；Pitha等，Int.J.Pharm.，29，73，(1986)；DE 3,118,218；DE-3,317,064；EP-A-94,157；US-4,659,696；以及US-4,383,992。
環(huán)糊精及其衍生物是已知的溶解性和/或穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。尤其對(duì)本發(fā)明的伊曲康唑組合物而言，環(huán)糊精對(duì)抗真菌劑在組合物水相中的溶解性具有促進(jìn)的作用。出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)組合物中含有超過制劑總重量的10％的環(huán)糊精或其衍生物時(shí)，該組合物表現(xiàn)出有用的粘膜粘合性能。
下文將乳劑中每種成分的含量表示為，以制劑總重量為基準(zhǔn)的重量百分?jǐn)?shù)。類似地，所有的比例一詞也用于定義重量與重量的比。
具體地說，藥物的含量可為0.1％-20％，優(yōu)選0.5％-10％，更優(yōu)選1％-5％，特別是1％-2％。環(huán)糊精在本發(fā)明的組合物中的含量為10％-約70％，優(yōu)選25％-60％，特別是40％-50％、一般而言，藥物，具體說伊曲康唑，與環(huán)糊精的比例為約1∶700-1∶2，優(yōu)選7∶120-1∶10，特別是1∶50-1∶25。
本發(fā)明的乳劑由水相和油相組成。該組合物可以采取水包油(O/W)乳劑的形式，其中油相被看作內(nèi)相或分散相，而水相被看作外相或連續(xù)相。所述O/W乳劑的優(yōu)點(diǎn)在于，該藥物，具體說伊曲康唑，溶解在水相，即外相中，它是直接接觸粘膜的。因此，后者將提高藥物的效力并可以降低單位時(shí)間內(nèi)要求的上藥次數(shù)。
替代的方案是，組合物采取油包水(W/O)的乳劑形式，其中水相被看作內(nèi)相或分散相，而油相被看作外相或連續(xù)相。所述W/O乳劑的優(yōu)點(diǎn)在于，它表現(xiàn)出較好的攤開特性和最佳的粘膜粘著性，因此構(gòu)成本發(fā)明的對(duì)患者特別有利的實(shí)施方案。優(yōu)選的是，該乳劑的油相含有礦物油，更具體地說，含有石蠟油。
該組合物可以以傳統(tǒng)的產(chǎn)品形式，例如乳膏、膠囊、陰道栓劑、明膠膠囊、包衣塞、靠人工或機(jī)械壓力(噴沫)使用插入套管給藥器具直接引入陰道的制劑等。
除藥物和環(huán)糊精成分之外，本發(fā)明組合物還可以包含各種添加劑，例如乳化劑、緩沖體系、酸或堿、穩(wěn)定劑、增稠劑、防腐劑等。
合適的乳化劑是，例如陰離子、陽離子，或者較優(yōu)選地，非離子乳化劑，例如蔗糖酯；葡糖酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯脂肪醇醚；甘油酯，例如甘油單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(＝Span 40)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(＝Span 60)；脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯40(＝Tween 40)、聚山梨酯60(＝Tween60)、鯨蠟基二甲硅油共聚醇等。鯨蠟基二甲硅油共聚醇的優(yōu)選用量是0.5％-10％，更優(yōu)選約2％。
緩沖體系包含合適數(shù)量的酸，例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或檸檬酸，和堿，具體說，氫氧化鈉或磷酸氫二鈉的混合物。優(yōu)選的是，所述緩沖體系能將制劑的pH值維持在1-4，更優(yōu)選在2-3?；蛘撸ㄟ^加入一種酸，例如鹽酸，或者一種堿，例如氫氧化鈉等，使組合物的pH值得到固定。陰道粘膜完全可以耐受pH小于3的本發(fā)明組合物。從陰道組合物技術(shù)上的pH值的角度來看，這顯然是出乎意料的，因?yàn)樵撝低ǔH為微酸性(pH約為4)。而且，本組合物的這種低pH特性將對(duì)組合物的抗微生物作用產(chǎn)生有利的影響。
能確保組合物的理化穩(wěn)定性的合適穩(wěn)定劑是，例如無機(jī)鹽，如氯化鈉等，1，2-丙二醇、甘油等等。氯化鈉和1，2-丙二醇的用量，優(yōu)選地各為0.5％-5％，更優(yōu)選地，約1％的氯化鈉和3％的1，2-丙二醇。
本發(fā)明制劑的粘度在加入下列增稠劑之后會(huì)提高，例如加入疏液性增稠劑，如1-十八醇、1-十六醇、甘油單硬脂酸酯、Camuba蠟、蜂蠟、三羥基硬脂酸酯等；或者加入親液性增稠劑，例如纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；殼多糖及其衍生物，如脫乙酰殼多糖；泊洛沙姆；粘土；天然樹膠；淀粉衍生物等。三羥基硬脂酸酯優(yōu)選的用量為0.05-5％，更優(yōu)選約0.5％。
優(yōu)選的組合物是組成如下的組合物伊曲康唑含量為0.1-5％；環(huán)糊精含量為10-70％；增稠劑含量為0.05-5％；乳化劑含量為0.5-10％；以及穩(wěn)定劑含量為0.5-10％。
以組合物總重量為基準(zhǔn)，更優(yōu)選的組合物包含(a)0.5-3％的伊曲康唑；(b)30-70％的環(huán)糊精；(c)0.1-1％的增稠劑；(d)1-5％的乳化劑；(e)1-4％的穩(wěn)定劑；(f)使組合物的pH值保持在1-3之間的緩沖體系、酸或堿；(g)0.5-50％的皮科可接受的油；以及(h)水。
以組合物總重量為基準(zhǔn)，特別優(yōu)選的組合物大致包含(a)1％的伊曲康唑；
(b)約43％的羥丙基-β-環(huán)糊精；(c)0.5％的三羥基硬脂酸酯；(d)2％的鯨蠟基二甲硅油共聚醇；(e)1％氯化鈉和3％1，2-丙二醇；(f)大約0.4％的鹽酸和數(shù)量足以使組合物的pH值保持在大約2.7的氫氧化鈉；(g)20％的石蠟油；以及(h)水。
以組合物總重量為基準(zhǔn)，另一種特別優(yōu)選的組合物大致包含(a)2％的伊曲康唑；(b)約50％的羥丙基-β-環(huán)糊精；(c)0.5％的三羥基硬脂酸酯；(d)2％的鯨蠟基二甲硅油共聚醇；(e)1％氯化鈉和3％1，2-丙二醇；(f)大約0.9％的鹽酸和數(shù)量足以使組合物的pH值保持在大約2.2的氫氧化鈉；(g)12.5％的石蠟油；以及(h)水。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可把有效數(shù)量的藥物和環(huán)糊精配制成包括乳液中的水相和油相的緊密混合物。在一個(gè)優(yōu)選的模式中，本發(fā)明的組合物的制備過程包括下列步驟(1)制備包含藥物和環(huán)糊精的水相；(2)在相(1)中加入酸、堿或緩沖物質(zhì)，直至pH值達(dá)到希望的數(shù)值；(3)在80-85℃的溫度下攪拌制備成油相；(4)將相(3)冷卻到40℃以下，然后加入乳化劑；(5)在攪拌下將相(2)和相(4)混合。
任選地，可采用本領(lǐng)域已知的方法將這樣制得的組合物均化。
任選地，上述操作程序在惰性氣氛，例如氮或無氧的氬氣中進(jìn)行。使用微粉化形式的藥物是有利的。微粉化形式的制備可以采用本領(lǐng)域已知的微粉化技術(shù)，例如通過在適當(dāng)?shù)哪ブ醒心?，然后采用適當(dāng)?shù)暮Y子過篩。
就另一方面而言，本發(fā)明涉及按上面定義的組合物在預(yù)防、減緩或治療粘膜，特別是陰道粘膜不適等癥狀方面的用途。
本發(fā)明還涉及熱血?jiǎng)游铮绕涫侨祟?，體內(nèi)粘膜失調(diào)以及與此相關(guān)的種種不適，特別是陰道感染的預(yù)防、減緩或治療的方法，該方法包括在所述熱血?jiǎng)游锏年幍啦课皇┯冒瓷衔亩x的組合物，其劑量應(yīng)能足以預(yù)防、減緩或治療這種不適。
一般地，可以預(yù)期，本發(fā)明的組合物的有效劑量約為每日一次，用藥1至3天。顯然，上述的有效劑量可以根據(jù)治療對(duì)象的反應(yīng)和/或根據(jù)采用本發(fā)明組合物的開方醫(yī)師的意見，加以增減。因此，上面提到的有效劑量只不過給出一個(gè)指導(dǎo)原則，絕不是要對(duì)本發(fā)明的范圍或應(yīng)用作出任何限制。
給出下面的實(shí)例的目的是為了舉例說明本發(fā)明在所有方面的范圍，而不是對(duì)其作出界定。
實(shí)例1 F1(乳膏)成分 含量，mg/g乳膏伊曲康唑10鹽酸(藥用) 4.4羥丙基-β-CD4361，2-丙二醇 30氫氧化鈉使pH＝2.7的數(shù)量氯化鈉 10石蠟油 200鯨蠟基二甲硅油共聚醇20三羥基硬脂酸酯 5純水加至1克步驟(1)在35-40℃和攪拌的條件下將10mg伊曲康唑和4.4mg鹽酸溶解在30mg 1，2-丙二醇中；(2)在攪拌下把436 mg羥丙基-β-CD溶解在284.6mg純水中；(3)然后，在攪拌下將相(1)與相(2)混合；(4)在攪拌下將10mg氯化鈉溶解在相(3)中；(5)加入濃氫氧化鈉，直至pH＝2.7；
(6)將200mg石蠟油和5mg三羥基硬脂酸酯在80-85℃下攪拌(25rpm)、混合30分鐘；(7)在攪拌下使相(6)冷卻到40℃以下，然后在攪拌下加入20mg鯨蠟基二甲硅油共聚醇；(8)然后，將相(5)和相(7)在攪拌下混合30分鐘。
類似地制備了F2(乳膏)成分 含量，mg/g乳膏伊曲康唑20鹽酸(藥用) 8.9羥丙基-β-CD5001，2-丙二醇 30氫氧化鈉使pH＝2.2的數(shù)量氯化鈉 10石蠟油 125鯨蠟基二甲硅油共聚醇20三羥基硬脂酸酯 5純水加至1克F3(乳膏)成分 含量，mg/g乳膏伊曲康唑25鹽酸(藥用) 11.1羥丙基-β-CD5301，2-丙二醇 35氫氧化鈉使pH＝2的數(shù)量石蠟油 45鯨蠟基二甲硅油共聚醇15三羥基硬脂酸酯 5純水加至1克實(shí)例2
對(duì)6只雌性新西蘭白兔做了陰道內(nèi)施用F3乳膏的試驗(yàn)，劑量為每千克體重0.05克。在4周內(nèi)每天對(duì)所有的動(dòng)物進(jìn)行檢查，看是否有逐漸衰弱、行為異?；虮硐螽惓５呐R床跡象、是否出現(xiàn)不正常的臨床效應(yīng)，以及刺激、中毒和藥理反應(yīng)等證據(jù)。
結(jié)論所考察的乳膏未對(duì)動(dòng)物的臨床表象和行為產(chǎn)生影響。在4周的時(shí)間里，未見任何一只試驗(yàn)動(dòng)物的陰道有泄漏發(fā)生。
實(shí)例3試驗(yàn)溶液苯甲酸 2mg羥丙基-β-CD250mg濃鹽酸 使pH＝3.04的數(shù)量純水加至1克對(duì)3只雌性Albino兔做了陰道內(nèi)施用上表所示試驗(yàn)溶液的試驗(yàn)，在試驗(yàn)的連續(xù)5天里，劑量為每千克體重0.25克試驗(yàn)溶液。在這5天時(shí)間里，未見任何一個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生制劑逼出。
權(quán)利要求
1.環(huán)糊精或其衍生物作為乳劑或水溶液中的粘膜粘著劑的用途，以組合物總重量為基準(zhǔn)，所述環(huán)糊精或其衍生物的用量為10％-70％(重量)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該環(huán)糊精的用量，以組合物總重量為基準(zhǔn)，為30％-60％(重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物還另外含有藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物是一種陰道用制劑。
5.一種粘膜粘著性乳劑，含有伊曲康唑，和以組合物總重量為基準(zhǔn)其量為10％-70％(重量)的環(huán)糊精或其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該乳劑是油包水型乳劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中pH值為1-4。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中伊曲康唑與環(huán)糊精的重量比為1∶700-1∶2。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中伊曲康唑的含量為0.1-5％；環(huán)糊精的含量為10-70％；增稠劑的含量為0.05-5％；乳化劑的含量為0.5-10％；以及穩(wěn)定劑的含量為0.5-10％。
10.制備如同權(quán)利要求5-9中任何一項(xiàng)所要求的組合物的方法，其特征在于將有療效數(shù)量的伊曲康唑和環(huán)糊精或其衍生物與水相和油相緊密地混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)糊精或其衍生物作為乳劑或水溶液中的粘膜粘著劑的應(yīng)用，所述環(huán)糊精或其衍生物的用量為該組合物總重量的10％-70％(重量)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1148335SQ95193083
公開日1997年4月23日 申請(qǐng)日期1995年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
發(fā)明者P·普特曼, M·K·J·弗朗索瓦, E·C·L·施諾克斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司