專利名稱：用作抗高血糖劑的新的吡咯烷二酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式I新穎的吡咯烷化合物，它們?cè)谝葝u素非依賴性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)的動(dòng)物模型，即糖尿病的db/db和ob/ob小鼠中顯示口服抗高血糖活性。因此，式I的化合物或其藥物組合物對(duì)治療非胰島素依賴性糖尿病的哺乳動(dòng)物的高血糖癥是有效的。發(fā)明背景糖尿病是一種綜合癥，其特征是異常的胰島素生成、多尿及血糖升高。主要可以分為兩種。一種是胰島素依賴性糖尿病(IDDM或I型)，由于它多發(fā)生在生命早期，以前被稱為少年型糖尿病；另一種是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或II型)，常被稱為成年型糖尿病。臨床上通過注射外源性胰島素來控制糖尿病，但存在一些缺點(diǎn)。胰島素是蛋白質(zhì)，由于會(huì)被消化和降解，所以不能口服，必須注射。但使用胰島素并不總是能很好地控制血糖水平，有時(shí)會(huì)發(fā)生胰島素的耐藥，這時(shí)需要超過正常量很多的胰島素劑量。胰島素的另一個(gè)缺點(diǎn)在于它雖可以控制激素的異常，但它并不總是能夠防止如神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎小球硬化癥或心血管紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生。
口服有效的降血粘劑可用于降低血中葡萄糖水平及通過影響葡萄糖代謝的機(jī)制減小對(duì)神經(jīng)、視網(wǎng)膜、腎或血管系統(tǒng)的損害。這些藥物通過各種不同的機(jī)制起作用，其中包括抑制脂肪酸氧化，抑制α-糖苷酶，拮抗α2-受體以及抑制糖原異生作用。下述兩種類型的化合物是占優(yōu)勢(shì)的以苯乙雙胍為代表的雙胍類和以甲苯磺丁脲(甲糖寧)為代表的磺酰脲類。第三類顯示抗高血糖活性的化合物是噻唑烷二酮類，其原型是環(huán)格列酮。環(huán)格列酮可抑制糖尿病的高糖、高甘油三酯和血胰島素增高等癥狀[Diabetes 32，804-10(1983)]。 環(huán)格列酮還有另外一類抗高血糖劑是N-芳烷基-N-羥基脲類和2-(芳烷基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮類。已出版的PCT專利申請(qǐng)WO 92/03425公開了下式化合物 或 其中R1和R2獨(dú)立地為H，C1-C9烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基等，或者R1和R2一起為羰基。該化合物可以用作降血糖劑或降血膽固醇劑。
這些化合物在ob/ob小鼠中降低血糖的性質(zhì)已被Goldstein等人討論過。[J.Med.Chem.36 2238-2240(1993)]。發(fā)明概述對(duì)治療高血糖癥有效的化合物或其可藥用鹽以下式表示 其中R1是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，
其中R10是氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；R2是氫或C1-C6烷基；X是O或S，；n是1或2；A是 其中R3是氫，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；B是 其中R4是氫，C1-C6烷基，烯丙基，C6-C10芳基，C6-C10芳基-(CH2)1-6-，氟，氯，溴，碘，三甲基甲硅烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5是氫，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C6-C10芳基-(CH2)1-6-；m是0，1或2；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8和R9獨(dú)立選自氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴或碘；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH，當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
術(shù)語C1-C6烷基表示由1至6個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語C1-C6烷氧基表示O-C1-C6烷基，其中C1-C6基團(tuán)如前定義。術(shù)語C6-C10芳基表示苯基，1-萘基或2-萘基，它們可被市購或合成得到的上文列舉的1至3個(gè)取代基任意取代。術(shù)語三氟烷基表示具有式CF3-(CH2)0-2-的基團(tuán)，三氟烷氧基則表示O-三氟烷基，其中三氟烷基如上定義。
通式I的化合物可以被轉(zhuǎn)變或分離成可藥用堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鋰或鈣鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可認(rèn)識(shí)到，活性化合物或其鹽也可作為溶劑化物或水合物分離出來，但仍具有活性化合物藥理性質(zhì)。
優(yōu)選的化合物為式Ia化合物或其可藥用鹽 其中R10是H，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；n是1或2；A為 B為 其中m是0，1或2R4、R5、R6和R7獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，Y是O或S，當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH，當(dāng)Y是S時(shí)Z是CH。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為式Ib化合物或其可藥用鹽 其中R10是氫，CF3-、CF3O-，CF3CF2O-或Cl-；n是1或2；A為 B為 其中m是0或1；R4，R5，R6或R7獨(dú)立地為氫，甲基或乙基；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)Z是N，當(dāng)Y是S時(shí)Z是CH。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物如下(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟-乙氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噁唑-4-基乙氧基}-苯基)-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，2-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噻唑烷-2，4-二酮，和(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基-噻唑烷-2，4-二酮。發(fā)明詳述本發(fā)明的式I的化合物可以通過下式II的中間體來制備，其中變量n，R1，R2，X，A和B都如前定義。 式I的噁二唑烷二酮可由式II中間體如下制備首先轉(zhuǎn)換成羥胺并隨之與N-(氯代羰基)異氰酸酯反應(yīng)或者通過將式II的醇轉(zhuǎn)變?yōu)镹-羥基脲，再與氯甲酸甲酯反應(yīng)生成式I的噁二唑烷二酮。式I的噁唑烷二酮及噻唑烷二酮可以通過將式II中間體轉(zhuǎn)變成下式III的鹵化物，隨之再與2，4-噁唑烷二酮或2，4-噻唑烷二酮反應(yīng)而制得。 這些合成轉(zhuǎn)換將在下面的反應(yīng)路線I-XII中更充分地描述。
反應(yīng)路線I簡述了式II中間體的合成，其中A是苯基和B是式I中所示的一種烯鏈基團(tuán)。反應(yīng)路線I 術(shù)語R1-R5，X，n和m定義同前。反應(yīng)路線II說明了從中間體VIII制備式I化合物的合成順序。反應(yīng)路線II 術(shù)語R1-R5，X，n和m定義同前。
當(dāng)R4是鹵素時(shí)，本發(fā)明的化合物可按照反應(yīng)路線III制備。反應(yīng)路線III
其中R1，R2，R3，X和n定義同前，R4是鹵素。
當(dāng)R6是烷基時(shí)，本發(fā)明的化合物可按反應(yīng)路線IV制備。反應(yīng)路線IV 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，n和m定義同前。
反應(yīng)路線V簡述了當(dāng)m為0時(shí)，由式IVIII中間體合成B為環(huán)丙基甲基的中間體的合成。反應(yīng)線路V 其中R1，R2，R3，X和n定義同前；R4是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基。
反應(yīng)路線VI簡述了當(dāng)B為丙炔基的式II中間體的合成。反應(yīng)路線VI
其中R1，R2，R3，R6，X和n定義同前。
反應(yīng)路線VII簡述了用于由式VIII中間體制備Z是CH且Y是O或S的式I化合物的反應(yīng)。反應(yīng)路線VII 其中R1，R2，R3，R5，R6，X，n和m定義同前；R4是氫，烷基，烯丙基，芳基，芳烷基，三甲基甲硅烷基；環(huán)烷基；Y是O或S。
A是苯并呋喃-2，5-二基、Y是O或Z是N的式I化合物的制備如反應(yīng)路線VIII所示。反應(yīng)路線VIII
其中R1，R2，R5，X和m定義同前；R4是氫，烷基，烯丙基，芳基，芳烷基，三甲基甲硅烷基，環(huán)烷基。
式V的起始雜環(huán)中間體可以通過常規(guī)的文獻(xiàn)中介紹的方法制備。例如，其中R2是氫或C1-C6烷基的4-(1′-羥乙基)-5-R2-2-苯基噁唑和噻唑可根據(jù)反應(yīng)路線IX制備(歐洲專利EP0177353A2)。反應(yīng)路線IX 式IV的起始雜環(huán)中間體可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備〔雜環(huán)化合物(Heterocyclic Compounds)34，1979和雜環(huán)化合物(HeterocyclicCompounds)45，1986〕。2-苯基-4-氯甲基-5-甲基噁唑可以按反應(yīng)路線X所示的反應(yīng)順序制備。反應(yīng)路線X
中間體4-氯甲基-2-苯基噁唑或噻唑的制備如反應(yīng)路線XI所示。反應(yīng)路線XI X＝O或S式VII中間體可從市場購得的式IX酚或者按照合成反應(yīng)路線XII加以制備。反應(yīng)路線XII 下列實(shí)施例僅是為了說明，而絕不是欲限制本發(fā)明的內(nèi)容。這里所用的試劑、中間體和化學(xué)物質(zhì)可從市場購得或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法制得。實(shí)施例1(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲醛將4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(5.25g，19.1mmol)、3-羥基苯甲醛(2.33g，19.1mmol)，碳酸鉀(3.77g，27.3mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)的混合物于80℃攪拌3小時(shí)。然后將混合物倒入水中，用HCl(2N)酸化并用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用乙醚/己烷結(jié)晶，得黃色固體(4.47g，產(chǎn)率為65％，m.p.104-105℃)。
元素分析C19H14F3NO3計(jì)算值C，63.16；H，3.91；N，3.88實(shí)測(cè)值C，62.84；H，3.97；N，3.87步驟b) 1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烷-1-酮將溴化乙基鎂(11.1ml，33.24mmol)滴入至3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲醛(12.0g，33.24mmol)和THF(50mL)的冷溶液(0℃)中。攪拌30分鐘后于反應(yīng)混合物加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)停止，再倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到黃色油(13.0g)。將它溶于丙酮(200ml)。冷卻到5℃，再滴加新鮮配制的瓊斯試劑(40ml)。加畢，將混合物攪拌30分鐘，倒入水中并用EtOAc提取。有機(jī)提取液用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用乙醚/己烷(冷卻到0℃后)結(jié)晶，得到白色固體(9.6g，產(chǎn)率74％，m.p.73-74℃)。
元素分析C38H36N2O9計(jì)算值C，64.78；H，4.66；N，3.60實(shí)測(cè)值C，64.63；H，4.60；N，3.91步驟c) (E)-3-{ 3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯將三乙基膦?；宜猁}(8.67ml，43.1mmol)滴入至氫化鈉(1.24g，41.5mmol)和甲苯(200ml)冷的懸浮液(0℃)中。加完后，將混合物攪拌1小時(shí)，然后滴加1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烷-1-酮(8.5g，21.85mmol)的THF液(20ml)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取層用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 8/1)得到反式異構(gòu)體(白色固體，5.5g，產(chǎn)率55％，m.p.85-86℃)和順式異構(gòu)體(清亮油，2.8g，產(chǎn)率28％)。
a)元素分析C25H24F3NO4(反式異構(gòu)體)計(jì)算值C，65.35；H，5.27；N，3.05實(shí)測(cè)值C，65.25；H，5.42；N，3.01b)元素分析C25H24F3NO4(順式異構(gòu)體)計(jì)算值C，65.35；H，5.27；N，3.05實(shí)測(cè)值C，65.11；H，5.31；N，3.00步驟d) (E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇將二-異丁基鋁氫(1.0M的THF液，25.05ml，25.05mmol)滴加到(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯(4.6g，10mmol)的THF(100ml)和乙醚(100ml)的冷溶液中(-50℃)。反應(yīng)溫?zé)岬?℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過丙酮(滴加)、甲醇使之中止反應(yīng)，并倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 3/1)，得到清亮油(3.8g，產(chǎn)率91％)。
元素分析C23H22F3NO3計(jì)算值C，66.18； H，5.31；N，3.36實(shí)測(cè)值C，65.88； H，5.41；N，3.26步驟e) (E)-N-叔丁氧基羰基氧-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯將二異丙基偶氮二羧酸酯的THF(15ml)溶液滴加到(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇(3.5g，8.39mmol)、三苯基膦(2.64g，10.07mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧)氨基甲酸酯(2.35g，10.07mmol)和THF(30ml)冷溶液(-20℃)中。加畢后，將混合物攪拌1小時(shí)。倒入水中并用EtOAc提取。提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 7/1)，得到清亮油(5.1g，產(chǎn)率96％)。
元素分析C33H39F3N2O7×0.5H2O計(jì)算值C，61.77；H，6.24；N，4.37實(shí)測(cè)值C，61.58；H，6.46；N，4.60步驟f) (E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羥胺將(E)-N-叔-丁氧基羰基氧-3-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊基-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.0g，7.9mmol)，CH2Cl2(100ml)和三氟醋酸(10ml)的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物溶解在乙醚/水中。NaOH(2N)堿化到pH＝9-10，分離有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到清亮油(3.0g，88％產(chǎn)率)。
元素分析C23H23F3N2O3計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，6.48實(shí)測(cè)值C，63.63；H，5.27；N，6.48步驟g) (E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮將N-(氯代羰基)異氰酸酯(0.37ml，4.63mmol)滴加到(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羥胺(2.0g，4.63mmol)的THF(20ml)的冷的(-5℃)混合物中。將混合物攪拌30分鐘，然后倒入HCl(1N)中并用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用酸洗過(5％，H3PO4/MeOH)的快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固體(1.48g，產(chǎn)率64％，mp.66-67℃)元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，59.83；H，4.37；N，8.28實(shí)施例2(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇將二-異丁基鋁氫(1.0M的THF液，10.89ml，10.89mmol)滴加到冷的(-50℃)(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯(2.0g，4.35mmol)的THF(30ml)和乙醚(30ml)溶液中。反應(yīng)溫?zé)岬?℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物加入丙酮(滴加)、甲醇使之中止反應(yīng)并倒入水中，HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷EtOAc 3/1)，得到白色固體(1.65g，產(chǎn)率91％，m.p.88-89℃)元素分析C23H22F3NO3計(jì)算值C，66.18；H，5.31；N，3.36實(shí)測(cè)值C，66.85；H，5.12；N，3.15步驟b)(Z)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羥胺將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.68ml，3.45mmol)的THF(10ml)液滴加到(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇(1.2g，2.87mmol)、THF(20ml)、三苯基膦(0.9g，3.45mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧)氨基甲酸酯(0.8g，3.45mmol)的冷(-20℃)溶液中。加畢后，將混合物攪拌1小時(shí)，倒入水中，再用EtOAc提取。蒸發(fā)得到黃色油狀物(1.7g)，將其溶解在CH2Cl2(30ml)，并用三氟乙酸(3.0ml)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用乙醚/水處理。用NaOH(2N)堿化到pH＝9-10，分離出有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到白色固體(3.0g，產(chǎn)率82％；m.p.72-73℃)。
元素分析C23H23F3N2O3計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，6.48實(shí)測(cè)值C，63.74；H，5.34；N，6.26步驟c)(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮將N-(氯代羰基)異氰酸酯(0.12ml，1.5mmol)滴入到冷的(-5℃)(Z)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羥基胺(0.65g，1.5mmol)的THF(10ml)混合物中。將混合物攪拌30分鐘，然后倒入HCl(1N)中并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗過的快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 2/1)，得到白色固體(0.48g，產(chǎn)率64％；m.p.126-127℃)。
元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，60.03；H，4.55；N，8.03實(shí)施例3(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑N-氧化物鹽酸鹽用注射器將HCl氣體(21.2g，58.1mmol)通入到0℃的4-三氟甲基苯甲醛(50g，28.7mmol)，2，3-丁烷二酮單肟(26.40g，26.1mmol)和EtOAc(105ml)的溶液中。反應(yīng)在5℃攪拌3小時(shí)。然后加入冰冷的乙醚(575ml)，過濾出生成的沉淀，用醚洗，25℃干燥16小時(shí)得到白色固體產(chǎn)物(54.79g，產(chǎn)率71％，mp.149-159℃)
元素分析C12H11ClF3NO2計(jì)算值C，49.08；H，3.77；N，4.77實(shí)測(cè)值C，49.48；H，3.81；N，4.88步驟b)4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氰甲基-苯基)-噁唑在15分鐘內(nèi)將氧氯化磷(39.4ml，422.4mmol)的CHCl3溶液滴加到5℃的4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑N-氧化物鹽酸鹽(113.71g，387.5mmol)的CHCl3(560ml)溶液中。反應(yīng)回流2.5小時(shí)，然后冷卻到5℃，倒入冰水中并用NaOH(1N)堿化。有機(jī)層用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用乙醚/己烷重結(jié)晶，得到黃色固體(30.0g，產(chǎn)率28％，mp.84-85℃)元素分析C12H9ClF3NO計(jì)算值C，52.29；H，3.29；N，5.08實(shí)測(cè)值C，52.54；H，3.20；N，4.92步驟c) 1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙基酮將4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(24.3g，88.2mmol)、3-羥基苯乙酮(10.0g，73.5mmol)和碳酸鉀(13.2g，95.6mmol)的混合物在70℃攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)物倒入水中，HCl(1N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 9/1)，得到白色固體(20.14g，產(chǎn)率60％，mp 90-91℃)元素分析C20H16F3NO3計(jì)算值C，63.29；H，4.29；N，3.73實(shí)測(cè)值C，63.86；H，4.30；N，3.64步驟d)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯通過注射器將三乙基膦酰乙酸酯(29.79ml，150.1mmol)加入到0℃的氫化鈉(4.27g，142.6mmol)和甲苯(500ml)的混合物中。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后滴入1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-乙基酮(28.15g，75.1mmol)的THF(150ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，倒入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 20/1)得到白色固體(24.42g，產(chǎn)率73％，mp 91-92℃)元素分析C24H23F3NO4計(jì)算值C，64.57；H，5.19；N，3.14實(shí)測(cè)值C，64.81；H，5.01；N，3.13步驟e)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇通過注射器將二-異丁基鋁氫(1.0M的THF液)(219.2ml，219.2mmol)加到到-25℃的3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯(24.42g，54.8mmol)的THF(300ml)溶液中。反應(yīng)溫?zé)岬?℃并攪拌1.5小時(shí)。倒入冰水中，用HCl(2N)酸化，攪拌45分鐘。然后用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc3/1)，得到淡黃色固體(17.68g，產(chǎn)率82％，mp 145-146℃)元素分析C22H18F3NO3計(jì)算值C，65.83；H，4.52；N，3.49實(shí)測(cè)值C，65.78；H，4.53；N，3.45步驟f)(E)-N-叔-丁氧羰基氧基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯將三苯基膦(2.42g，9.23mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧基)氨基甲酸酯(2.15g，9.23mmol)加入到-20℃的3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇(3.1g，7.69mmol)的THF(50ml)的溶液中。然后再用注射器加入二乙基偶氮二羧酸酯(1.45ml，9.23mmol)的THF(10ml)溶液。反應(yīng)于0℃下攪拌1小時(shí)。倒入水中，用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc6/1)，得到淡黃色油狀物(4.69g，產(chǎn)率98％)。
元素分析C32H37F3N2O7計(jì)算值C，62.13；H，6.03；N，4.53實(shí)測(cè)值C，62.17；H，6.12；N，4.67步驟g)(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羥胺將三氟醋酸(20ml)加入到(E)-N-叔-丁氧羰基氧基-3-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯(4.5g，7.28mmol)和CH2Cl2(40ml)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘留物溶解在醚/水中。NaOH(2N)堿化到pH＝9-10，分離出有機(jī)層并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到清亮油(2.7g，產(chǎn)率88％)元素分析C22H21F3N2O3計(jì)算值C，63.15；H，5.06；N，6.70實(shí)測(cè)值C，63.34；H，4.79；N，6.53步驟h)(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮將N-(氯代羰基)異氰酸酯(0.548ml，6.22mmol)滴加到-5℃的N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羥基胺(2.6g，6.22mmol)的THF(25ml)混合物。將混合物攪拌30分鐘，然后倒入HCl(1N)并用EtOAc提取。有機(jī)提取物周MgSO4干燥。蒸發(fā)并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗過的硅膠進(jìn)行快速色譜純化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固體(1.85g，產(chǎn)率61％，mp 136-138℃)元素分析C24H20F3N3O5計(jì)算值C，59.14；H，4.13；N，8.62實(shí)測(cè)值C，58.95；H，3.92；N，8.77實(shí)施例4(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3所述的同樣方法制備的，并得到白色固體，mp 145-146℃
元素分析C24H20F3N3O6計(jì)算值C，57.26；H，4.00；N，8.35實(shí)測(cè)值C，57.26；H，3.94；N，8.22實(shí)施例5(E)-2-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3所述的相同方法制備，并得到白色固體，mp 145-146℃元素分析C25H22F3N3O6計(jì)算值C，58.03；H，4.29；N，8.12實(shí)測(cè)值C，58.05；H，3.28；N，8.30實(shí)施例6(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3中所描述的同樣的方法制備，并得到白色固體，mp 131-132℃。
元素分析C23H21N3O5計(jì)算值C，65.86；H，5.05；N，10.02實(shí)測(cè)值C，65.89；H，5.10；N，9.87實(shí)施例7(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3所描述的相同方法制備，并得到白色固體，mp 118-119℃。
元素分析C23H21N3O5計(jì)算值C，65.86；H，5.05；N，10.02實(shí)測(cè)值C，65.83；H，5.18；N，9.97實(shí)施例8(E)-2-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基)-苯基}-丁-2-烯基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2所描述的相同方法制備。所需要的1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基〕-苯基}-乙基酮按照下面的方法制得。標(biāo)題化合物是白色固體，m.p.142-143℃元素分析C24H23N3O5計(jì)算值C，66.50；H，5.35；N，9.69實(shí)測(cè)值C，66.18；H，5.41；N，9.48制備1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙基酮將二乙基偶氮羧酸酯(20.7ml，131.6mmol)在THF(35ml)的溶液滴加到冷的(0℃)4-(2′-羥基-乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(25.0g，123.0mmol)、三苯基膦(34.5g，131.6mmol)和3′-羥基苯·乙酮(18.0g，131.6mmol)和THF(180ml)的溶液中。混合物升到室溫并攪拌48小時(shí)。然后倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc5/1)，得到白色固體(30.5g，產(chǎn)率77％，m.p.70-71℃)。
元素分析C20H19NO3計(jì)算值C，74.75；H，5.96；N，4.36實(shí)測(cè)值C，74.70；H，6.15；N，4.28實(shí)施例9(E)-2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇將氯化甲基鎂加入至冷的(0℃)2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-甲醛(根據(jù)EP 0428312A2制備，4.0g，12.62mmol)和THF(20ml)溶液中。反應(yīng)于0℃攪拌20分鐘，并在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后倒入水中，用HCl(12N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc2/1)，得到黃色固體(3.75g，產(chǎn)率88％，m.p.103-105℃)元素分析C21H19NO3計(jì)算值C，75.66；H，5.74；N，4.20實(shí)測(cè)值C，75.35；H，5.80；N，4.11步驟b)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙酮將新制備的瓊斯試劑(6.5ml，10.51mmol)滴加到冷的(10℃)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇(3.5g，10.51mmol)和丙酮(50ml)溶液中。30分鐘后，將混合物倒入水中，用乙醚/EtOAc1/1提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 2/1)，得到黃色固體(3.4g，產(chǎn)率97％，mp.108-109℃)元素分析C21H17NO3計(jì)算值C，76.12；H，5.17；N，4.23實(shí)測(cè)值C，76.38；H，5.13；N，4.09步驟c)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯酸乙酯標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3步驟d描述的相同方法制備，得到白色固體，m.p.81-83℃元素分析C25H23NO4計(jì)算值C，74.80；H，5.77；N，3.49實(shí)測(cè)值C，74.68；H，5.75；N，3.40步驟d)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯-1-醇標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3，步驟e所述的相同方法制備，得到白色固體，m.p.119-121℃元素分析C23H21NO3計(jì)算值C，76.86；H，5.89；N，3.90實(shí)測(cè)值C，76.71；H，5.87；N，3.77步驟e)(E)-1-羥基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲將二乙基偶氮二羧酸酯(2.56ml，16.3mmol)滴加到冷的(-20℃)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯-1-醇(4.5g，12.5mmol)，三苯基膦(4.27g，16.3mmol)，N，O-雙(羰基苯氧基)羥基胺(4.45g，16.3mmol)和THF(100ml)的混合物中。在-20℃攪拌30分鐘?；旌衔锷郎氐?℃攪拌2小時(shí)。然后將其倒入水中，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到黃色油狀物(6.5g)。將其放入壓力容器中，將無水氨壓縮到容器中。混合物在-50℃到-10℃攪拌3小時(shí)，然后室溫再攪拌18小時(shí)。讓多余的氨逸出到酸液中，殘余物用乙醚/丙酮重結(jié)晶，得到白色固體(2.5g，產(chǎn)率48％，m.p.111-113℃)。
元素分析C24H23N3O4計(jì)算值C，69.05；H，5.55；N，10.07實(shí)測(cè)值C，68.66；H，5.36；N，9.83步驟f)(E)-1-甲氧基羰基氧基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲將氫化鈉(0.3g，10.0mmol)分批加入到冷的(0℃)的(E)-1-羥基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲(1.9g，4.55mmol)和THF(20ml)溶液中。攪拌1小時(shí)后，滴加入氯甲酸甲酯(1.6ml，18.2mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，倒入到二噁烷(50ml)/MaOH(2N，5ml)溶液中，10分鐘后用HCl(2N)酸化，用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgOS4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 2/1)，得到黃色固體(1.72g，產(chǎn)率79％，m.p.65-67℃)元素分析C26H25N3O6計(jì)算值C，65.38；H，5.30；N，8.84實(shí)測(cè)值C，65.94；H，5.06；N，8.83步驟g)(E)-2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮將氫化鈉(76mg，2.52mmol)分批加入到(E)-N-氨基甲酰-N-甲氧羰基氧基-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基-胺(1.2g，2.52mmol)和DMF(10ml)的冷溶液(0℃)中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘然后倒入水中(10ml)，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體(0.72g，產(chǎn)率65％，m.p.163-165℃)。
元素分析C25H21N3O5計(jì)算值C，67.71；H，4.77；N，9.47實(shí)測(cè)值C，67.79；H，4.56；N，9.39實(shí)施例10(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯將三乙基2-膦酰基丙酸酯(2.64ml，11.08mmol)滴加到冷的(0℃)氫化鈉(0.31g，10.52mmol)和甲苯(50ml)懸浮液中。加畢后，攪拌混合物1小時(shí)，然后將3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(2.0g，5.54mmol)的THF(10ml)滴入。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，倒入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 8/1)，得到清亮油(2.2g，產(chǎn)率89％)。
元素分析C24H22F3NO4計(jì)算值C，64.71；H，4.98；N，3.14實(shí)測(cè)值C，64.82；H，4.99；N，2.93步驟b)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例3步驟e所述相同方法制得，并得到白色固體，m.p.90-91℃元素分析C22H20F3NO3計(jì)算值C，65.50；H，4.99；N，3.47實(shí)測(cè)值C，65.40；H，5.12；N，3.33步驟c)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-烯丙基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟b所述相同的方法制備，并得到黃色油。
元素分析C22H21F3N2O3計(jì)算值C，63.15；H，5.06；N，6.69
實(shí)測(cè)值C，62.82；H，4.99；N，6.64步驟d)(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例1步驟h所述的相同方法制備，并得到白色固體，m.p.144-146℃。
元素分析C24H20F3N3O5計(jì)算值C，59.14；H，4.13；N，8.62實(shí)測(cè)值C，59.20；H，3.95；N，8.57實(shí)施例11(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例10所述的相同方法制備的，并得到白色固體，mp 124-125℃。
元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，59.94；H，4.40；N，8.34實(shí)施例122-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1步驟a所述的相同方法制備的，并得到黃色固體，m.p.104-105℃。
元素分析C19H14F3NO3計(jì)算值C，63.16；H，3.91；N，3.88實(shí)測(cè)值C，62.84；H，3.97；N，3.87步驟b)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮將氫氧化鈉(1.13g，28.25mmol)的水(15ml)溶液加入到3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(6.0g，16.62mmol)和丙酮(100ml)的混合物中。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，真空除去多余的丙酮。殘余物用HCl(1N)酸化，攪拌10分鐘，然后用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(EtOAc 4/1)，得到白色固體(4.6g，產(chǎn)率69％，m.p.84-84℃)。
元素分析C22H18F3NO3計(jì)算值C，65.83；H，4.52；N，3.49實(shí)測(cè)值C，65.74；H，4.41；N，3.52步驟c)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-醇將硼氫化鈉(3.89g，10.22mmol)加入到-20℃的(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮(4.1g，10.22mmol)、三氯化鈰(3.81g，10.22mmol)、甲醇(150ml)和THF(30ml)的溶液中。反應(yīng)攪拌30分鐘，然后倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 2/1)，得到白色固體(3.7g，產(chǎn)率89％，m.p.48-50℃)。
元素分析C22H20F3NO3計(jì)算值C，65.50；H，4.99；N，3.47實(shí)測(cè)值C，65.78；H，5.07；N，3.58步驟d)(E)-N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1步驟b所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.118-120℃。
元素分析C22H21F3N2O3計(jì)算值C，63.15；H，5.06；N，6.69實(shí)測(cè)值C，62.72；H，5.04；N，6.59步驟e)2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2，步驟c所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.119-121℃。
元素分析C24H20F3N3O5計(jì)算值C，59.14；H，4.13；N，8.62實(shí)測(cè)值C，59.00；H，3.96；N，8.82實(shí)施例13(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例12所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.172-174℃。
元素分析C23H20ClN3O5計(jì)算值C，60.86；H，4.44；N，9.26實(shí)測(cè)值C，60.92；H，4.39；N，9.17實(shí)施例14(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯(Z)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1步驟c所述相同方法制備，并得到白色固體。
(反式一)元素分析C25H24F3NO4計(jì)算值C，65.35；H，5.26；N，2.3.05實(shí)測(cè)值C，66.74；H，5.39；N，2.84(順式-)元素分析C25H24F3NO4計(jì)算值C，65.45；H，5.26；N，3.05實(shí)測(cè)值C，65.45；H，5.29；N，2.80步驟b)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟a所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.115-116℃。
元素分析C23H22F3NO3計(jì)算值C，66.18；H，5.31；N，3.56實(shí)測(cè)值C，66.04；H，5.32；N，3.49步驟c)(E)-N-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例2步驟b所述相同方法制得，并得到白色固體，m.p.115-116℃。
元素分析C23H23F3N2O3×1H2O計(jì)算值C，61.33；H，5.55；N，6.22實(shí)測(cè)值C，61.34；H，5.57；N，5.84步驟d)(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2.4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例2步驟c所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.152-153℃。
元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，59.79；H，4.33；N，8.16實(shí)施例15(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例13所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.144-145℃。
元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，59.69；H，4.45；N，8.37實(shí)施例16(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯醛將二氧化錳(27.8g，319.8mmol)加入至(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇(21.48g，53.3mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌60小時(shí)。將混合物通過solka-floc過濾，蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 7/1)，得到淺黃色固體(17.68g，產(chǎn)率82％，m.p.145-146℃)。
元素分析C22H18F3NO3計(jì)算值C，65.83；H，4.52；N，3.49實(shí)測(cè)值C，65.78；H，4.53；N，3.45步驟b)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-3-烯-2-醇將溴化甲基鎂(3.0M的乙醚液)(13.9ml，41.4mmol)加到0℃的(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯醛(16.68g，41.6mmol)的THF(200ml)溶液中。反應(yīng)在0-5℃下攪拌25分鐘，然后倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 4/1)，得到黃色固體(5.85g，產(chǎn)率33％，m.p.45-47℃)元素分析C23H22F3NO3計(jì)算值C，66.18；H，5.31；N，3.36實(shí)測(cè)值C，65.97；H，5.24；N，3.34步驟c)(E)-N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟b所述相同方法制備，并得到清亮油。
元素分析C23H23F3N2O3計(jì)算值C，63.88；H，5.36；N，6.48實(shí)測(cè)值C，63.48；H，5.33；N，5.08步驟d)(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟c所述相同方法制備，并得到白色固體(0.31g，產(chǎn)率71％，mp.55-56℃)。
元素分析C25H22F3N3O5計(jì)算值C，59.88；H，4.42；N，8.38實(shí)測(cè)值C，60.14；H，4.49；N，8.32實(shí)施例17(E)-2-(3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯將三乙基膦酰基乙酸酯(4.38ml，22.06mmol)滴加到冷的(0℃)氫化鈉(0.59g，19.74mmol)和甲苯(100ml)懸浮液中。加畢后，攪拌混合物1小時(shí)，然后滴入3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(5.7g，15.79mmol)的THF(20ml)混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 5/1)得到白色固體(6.3g，產(chǎn)率93％，m.p.79-80℃)。元素分析C23H18F3N3O5計(jì)算值C，64.03；H，4.67；N，3.25實(shí)測(cè)值C，64.25；H，4.63；N，3.16步驟b)(E)-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1步驟d所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.117-118℃。
元素分析C21H18F3NO3計(jì)算值C，64.78；H，4.66；N，3.59實(shí)測(cè)值C，64.60；H，4.54；N，3.65步驟c)(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟b所述的相同方法制備，并得到白色固體，m.p.128-130℃。
元素分析C21H19F3N2O3計(jì)算值C，62.37；H，4.73；N，6.93實(shí)測(cè)值C，62.17；H，4.71；N，6.79步驟d)(E)-2-(3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例1步驟g所述的相同方法制備，并得到白色固體，m.p.179-181℃。
元素分析C23H18F3N3O5計(jì)算值C，58.35；H，3.83；N，8.88實(shí)測(cè)值C，58.47；H，3.70；N，8.86實(shí)施例18(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1 ，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E)-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基)甲醇將氯碘甲烷(3.37ml，46.28mmol)滴加至冷的(0℃)二乙基鋅(23.14ml，23.14mmol)和二氯甲烷(40ml)溶液中。攪拌10分鐘后，滴加入(E)-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇(4.5g，11.57mmol)的二氯甲烷(10ml)液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加入NH4Cl的水溶液使反應(yīng)中止，并升溫至室溫。15分鐘后倒入水中并用乙醚萃取。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 3/2)，得到清亮油(2.8g，產(chǎn)率80％)。
元素分析C22H20F3NO3計(jì)算值C，65.50；H，5.00；N，3.47
實(shí)測(cè)值C，65.36；H，5.12；N，3.43步驟b)(E)-N-(2-{3-[5-甲基-2-(三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基}-羥胺標(biāo)題化合物基本上是如實(shí)施例2步驟b所述的相同方法制備，并得到清亮油。
元素分析C22H21F3N2O3計(jì)算值C，63.15；H，5.06；N，6.69實(shí)測(cè)值C，62.90；H，5.07；N，6.66步驟c)(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1，步驟g所述的相同方法制備，并得到白色固體，m.p.126-128℃。
元素分析C24H20F3N3O5計(jì)算值C，59.14；H，4.14；N，8.62實(shí)測(cè)值C，59.27；H，3.99；N，8.78實(shí)施例19(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是用實(shí)施例17所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.42-43℃。
元素分析C25H22F3N3O6計(jì)算值C，58.03；H，4.28；N，8.12實(shí)測(cè)值C，57.69；H，4.32；N，8.09實(shí)施例20(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)(E，E)-5-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯將二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(45.12ml，45.12mmol)滴入至4-膦酰丁烯酸三乙酯(10.0ml，45.12mmol)的THF(200ml)冷溶液中。攪拌1小時(shí)后，再滴加入1-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)苯基)-乙基酮(12.0g，39.1mmol)的THF(50ml)溶液。反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌24小時(shí)。然后，急加入NH4Cl水液，傾入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 8/1)，得到黃色油(9.6g，順式-和反式-未分離混合物)元素分析C25H25NO4×0.25H2O計(jì)算值C，73.62；H，6.26；N，3.43實(shí)測(cè)值C，73.69；H，5.86；N，3.44步驟b)(E，E)-5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯-1-醇將二-異丁基鋁氫(1.0M的THF，55.83ml，55.83mmol)滴加至冷的(-50℃)(E，E)-5-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯(7.5g，18.61mmol，順式-和反式-異構(gòu)體混合物)、THF(100ml)和乙醚(100ml)的溶液中。將反應(yīng)溫?zé)岬?℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用丙酮(滴加)、甲醇使之處理，倒入H2O中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc萃取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 4/1)，得到反式-(4.9g)和順式-(1.7g)異構(gòu)體的黃色油。
(反式一)元素分析C23H23NO3計(jì)算值C，76.43；H，6.41；N，3.88實(shí)測(cè)值C，76.25；H，6.36；N，4.03(順式一)元素分析C23H23NO3計(jì)算值C，76.43；H，6.41；N，3.88實(shí)測(cè)值C，75.98；H，6.21；N，3.69步驟c)(E，E)-N-(5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟b所述相同方法制備，并得到淺黃色油。
元素分析C23H24N2O3計(jì)算值C，73.38；H，6.43；N，7.44實(shí)測(cè)值C，73.41；H，6.45；N，7.20步驟d)(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟c所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.151-152℃。
元素分析C25H23N3O5計(jì)算值C，67.40；H，5.20；N，9.43實(shí)測(cè)值C，67.70；H，5.28；N，9.35實(shí)施例21(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例20所述的相同方法制備，并得到白色固體，m.p.117-118℃。
元素分析C25H23N3O5計(jì)算值C，67.40；H，5.20；N，9.43實(shí)測(cè)值C，67.32；H，5.21；N，9.32實(shí)施例222-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步驟a)4-(3-乙炔基-苯氧甲基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑?qū)?溴甲基)三苯基溴化鏻(21.2g，48.61mmol)分批加入到叔-丁氧鉀(10.9g，97.23mmol)在THF(200ml)的-78℃混合物中。將混合物攪拌2小時(shí)，然后滴入3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(11.7g，32.41mmol)的THF(50ml)溶液。混合物于-78℃下攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌2天。反應(yīng)混合物加入NH4Cl水液中止反應(yīng)，傾入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取，有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 8/1)，得到白色固體(7.5g，產(chǎn)率67％，mp.62-64℃)。
元素分析C20H14F3NO2×0.25H2O計(jì)算值C，66.39；H，4.01；N，3.87
實(shí)測(cè)值C，66.67；H，3.75；N，4.15步驟b)4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-炔-2-醇將二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(10.5ml，10.5mmol)加入至冷的(0℃)4-(3-乙炔基-苯氧甲基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(3.0g，8.77mmol)的THF(100mL)溶液中，混合物攪拌30分鐘，然后加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)中止，倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtoAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtoAc 4/1)，得到黃色固體(2.1g，產(chǎn)率59％，m.p.86-87℃元素分析C22H18F3NO3計(jì)算值C，65.83；H，4.52；N，3.49實(shí)測(cè)值C，65.89；H，4.38；N，3.36步驟c)N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-羥胺標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例2步驟d所述相同方法制備，并得到淺黃色固體，m.p.110-112℃。
元素分析C22H19F3N2O3計(jì)算值C，63.46；H，4.60；N，6.73實(shí)測(cè)值C，66.71；H，4.56；N，6.69步驟d)2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-[1，2，4]噁二唑-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例1步驟g所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.84-86℃。
元素分析C24H18F3N3O5計(jì)算值C，59.38；H，3.74；N，8.66實(shí)測(cè)值C，59.38；H，3.50；N，8.56實(shí)施例232-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例21所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.55-57℃。
元素分析C23H19N3O5×0.25H2O計(jì)算值C，65.40；H，4.01；N，9.95實(shí)測(cè)值C，65.20；H，4.36；N，10.23實(shí)施例24(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基}-噁唑烷-2，4-二酮步驟a)(E)-4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑?qū)?-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯-1-醇(10.0g，29.85mmol)的乙醚(50ml)液加入到冷的(0℃)氧氯化磷(9.31g，44.77mmol)、碳酸鈣(4.47g.44.77mmol)和乙醚(300mL)的懸浮液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中。分離有機(jī)層，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc 5/1)，得到清亮油(9.1g，產(chǎn)率86％)。
元素分析C21H20ClNO2計(jì)算值C，71.28；H，5.70；N，3.96實(shí)測(cè)值C，71.42；H，5.71；N，3.88步驟b)(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基}-噁唑烷-2，4-二酮將叔丁基鋰(17.5ml，29.7mmol)滴加到快速攪拌的冷的(-78℃)氯化鋰(3.6g，84.84mmol)和噁唑烷-2，4-二酮(1.43g，14.14mmol)的THF(90ml)溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后逐漸溫?zé)岬?℃。再冷卻到-78℃后，立即全部加入(E)-4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(5.0g，14.14mmol)的THF(5mL)的溶液中。在-78℃下攪拌10分鐘后，混合物逐漸溫?zé)岬绞覝?，并繼續(xù)攪拌5小時(shí)、然后，反應(yīng)混合物加入NH4Cl水溶液使反應(yīng)中止，倒入水中，HCl酸化，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并快速硅膠色譜純化(己烷/EtOAc3/1)，得到白色固體(3.5g，產(chǎn)率59％；m.p.138-139℃)。
元素分析C24H22N2O5計(jì)算值C，68.89；H，5.30；N，6.69實(shí)測(cè)值C，68.49；H，5.29；N，6.71實(shí)施例25(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例24所述相同方法制備，并獲得白色固體，m.p.120-121℃。
元素分析C26H23F3N2O6計(jì)算值C，60.46；H，4.49；N，5.42實(shí)測(cè)值C，60.62；H，4.47；N，5.18實(shí)施例26(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例24所述相同方法制備，并得到白色固體，m.p.105-106℃。
元素分析C25H21F3N2O6計(jì)算值C，59.76；H，4.21；N，5.58實(shí)測(cè)值C，59.92；H，4.12；N，5.54實(shí)施例27(E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例24所述相同方法制備，并到得白色固體，m.p.100-101℃。
元素分析C25H24N2O5計(jì)算值C，69.43；H，5.59；N，6.48實(shí)測(cè)值C，69.59；H，5.89；N，6.16實(shí)施例28(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-噻唑烷-2，4-二酮將丁基鋰(16.6ml，41.58mmol)滴加到冷的(-78℃)噻唑烷-2，4-二酮(2.31g，19.8mmol)和THF(80ml)溶液中。此混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后慢慢溫?zé)岬?℃，攪拌30分鐘使二價(jià)陰離子形成完全。再冷卻到-78℃后，立即全部加入4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(7.0g，19.8mmol)的THF(15ml)液。在-78℃下攪拌30分鐘后，混合物被逐漸溫?zé)岬绞覝?，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，加入NH4Cl水溶液到反應(yīng)混合物使反應(yīng)中止，倒入水中，用HCl酸化，并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗過的硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固體(2.9g，產(chǎn)率33％，m.p.48-49℃)。
元素分析C24H22N2O4S×0.25H2O計(jì)算值C，65.68；H，5.13；N，6.38實(shí)測(cè)值C，65.72；H，5.19；N，6.45實(shí)施例29(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基}-噻唑烷-2，4-二酮標(biāo)題化合物基本上是與實(shí)施例27所述相同方法制備，并得到淡黃色固體，m.p.50-51℃。
元素分析C25H21F3N2O5S計(jì)算值C，57.91；H，4.08；N，5.40實(shí)測(cè)值C，57.57；H，4.16；N，5.30藥理學(xué)測(cè)定db/db小鼠中的血糖降低于第1天上午，35只小鼠[雄性糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠(Jackson實(shí)驗(yàn)室)，2-7個(gè)月鼠齡和50-70g]禁食4小時(shí)，稱重并從未麻醉的每只小鼠尾尖收集基線血液樣本，直接置入含有氟化物的管中，混合并用冰保存，然后讓鼠進(jìn)食。分離血漿并用Abbott VP分析儀測(cè)定血漿中葡萄糖水平。由于db/db小鼠的血漿葡萄糖水平有變異，除去5只有極值(即最高或最低)血漿葡萄糖水平的小鼠，將剩余的30只小鼠隨機(jī)分成7組具有相同平均血漿葡萄糖水平(N＝6為賦形劑組及N＝4為每個(gè)藥物組)。在第1、2和3天下午，對(duì)自由進(jìn)食的小鼠給予(口服)賦形劑，對(duì)照或試驗(yàn)藥物。在第4天上午，稱重小鼠并移走食物，但可自由進(jìn)水。三小時(shí)后，收集血樣品，然后第四次給用藥物或賦形劑。在給藥2和4小時(shí)后再收集未麻醉的小鼠的血樣品。分離血漿并用Abbott VP分析儀測(cè)定血漿葡萄糖水平。
對(duì)于每只小鼠，其血漿葡萄糖水平在第4天(2和4小時(shí)樣品的平均值)與給藥前(第1天的基線樣品)的水平的變化百分?jǐn)?shù)可由下式確定 按Dunnett′s多重比較(單側(cè))的變異分析將用于測(cè)定賦形劑對(duì)照組和每個(gè)用藥組的差別的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的程度。在特定的用藥劑量，假如血漿葡萄糖水平的差別為P＜0.05，則此藥被認(rèn)為有效。賦形劑組和給藥組平均百分比變化的實(shí)際差別如表1所示陽性對(duì)照，環(huán)格列酮在100mg/kg/天×4天，口服，引起18～34％的血漿葡萄糖水平下降。
表1化合物的 劑量 db/db值變化％實(shí)施例序號(hào)mg/kg 口服葡萄糖1 100-762 100-783 100-714 100-455 100-476 100-337 100-509 100-4710100-4711100-3012100-5016100-2018100-382150 -3224100-2325100-49參考文獻(xiàn)1.Coleman，D.L.，(1982)小鼠中的糖尿病-肥胖綜合癥Diabetes31(Suppl.1)；1-62.Tutwiler.G.F.，T.Kirsch，and G.Bridi(1978)。一種新的口服有效的降血糖劑，MCN-3495[N-(1-甲基-2-吡咯烷基亞基)-N′-苯基-1-吡咯烷-羧亞胺酰胺藥理簡介。Diabetes 27856-8573.Lee，S.M.，G.Tutwiler，R.Bressler，and C.H.Kircher(1982)。2-十四烷基縮水甘油酯在糖尿病小鼠(db/db)中產(chǎn)生的代謝控制和腎病預(yù)防。Diabetes 3112-184.Chang.A.Y.，B.W.Wyse，B.J.Gilchrist，T.Peterson，and R.Diani(1983)環(huán)格列酮，一種新的降血糖劑。1.在ob/ob和db/db小鼠，糖尿病的中國倉鼠及正常和streptozocin-糖尿病鼠中的研究。Diabetes 32830～838。5.Hosokawa，T.，K.Ando，and G.Tamura(1985)。一種殼二孢氯素衍生物AS-6，在遺傳的肥胖性糖尿病db/db小鼠中的降低抗胰島素性作用。Diabetes 34267-274測(cè)定ob/ob小鼠中的血漿葡萄糖降低效應(yīng)。
非胰島素依賴性糖尿病綜合癥的典型特征可以是肥胖、高血糖、胰島素分泌異常、高胰島素血和抗胰島素性。遺傳性肥胖-高血糖ob/ob小鼠顯示了許多代謝異常并被認(rèn)為是尋找治療NIDDM(Coleman，1978)降血糖的有效手段。
將具有相同鼠齡，2～5個(gè)月(10-50g)的雄性或雌性ob/ob小鼠(C57B1/6J)根據(jù)血漿葡萄糖量隨機(jī)分成4組，每組10只。每籠關(guān)5只小鼠并自由進(jìn)食正常嚙齒類動(dòng)物的食物和水。小鼠每天接受試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)化合物懸浮在0.5ml的0.5％甲基纖維素中，通過管飼法(溶于喝的水中)或混合在食物中給藥?；衔锏膭┝糠秶鸀?.5-200mg/kg/天。飼養(yǎng)動(dòng)物的體重在每周開始時(shí)測(cè)量，而一周的劑量以此重量來計(jì)算并按此化合物的活性成份表示。對(duì)照小鼠僅給以賦形劑。
在4、7或14天的早晨，兩滴來自于尾靜脈或斷頭術(shù)后的血(約50μl)，收集到裝有氟化鈉的管中。對(duì)于那些每天用管飼法服用化合物的研究，在服用化合物4小時(shí)后收集血樣品。離心分離血漿并用AbbottV.P.分析儀通過酶測(cè)量葡萄糖濃度。用放射免疫分析(Heding 1972)測(cè)定血漿胰島素濃度。對(duì)每個(gè)小鼠而言在4、7或14天血漿葡萄糖的百分?jǐn)?shù)變化。是按相對(duì)于給以賦形物的小鼠的平均血漿糖計(jì)算的。按“Dunnett′s比較測(cè)試”(一只尾巴的)進(jìn)行的差異分析被用來評(píng)價(jià)對(duì)照組和各個(gè)化合物治療組血糖水平之間的顯著性差異。其結(jié)果列在表II。
糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠顯示了許多與人的胰島素非依賴性糖尿病(II型)有關(guān)的代謝異常。動(dòng)物是肥胖的，不耐受葡萄糖的及具有“抗拒”的高血糖，它有時(shí)是伴隨著矛盾的高胰島素血(1)。進(jìn)一步地db/db小鼠最終將發(fā)展一些與糖尿病(I)型有關(guān)的長期并發(fā)癥。盡管有這些相同性，但緊急服用磺酰脲(甚至最高劑量)仍不會(huì)減少db/db小鼠(2)的高血糖。對(duì)這種小鼠只有少數(shù)其它的低血糖劑有效，提示這些少數(shù)低血糖劑具有不同于磺酰脲類(2，3，4，5)的作用機(jī)制。因此這樣的化合物更可能會(huì)對(duì)用磺酰脲治療沒有顯效的II型糖尿病患者有效。
表II實(shí)施例的 劑量ob/ob 值化合物序號(hào)mg/kg 口服 葡萄糖的變化％ 胰島素的變化％4 100 -39 -826 100 -39 -767 100 -30 -7510 100 -36 -2822 100 -32 -91參考文獻(xiàn)1.Brichard，S.，Bailey，C.and Henquin，J.口服釩酸鹽的糖尿病ob/ob小鼠中葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的顯著改善Diabetes 391326-1332，1990。2.Chang，A.，Wyse，B.，Gilchrist，B.，Pererson，T.and Diani，A.環(huán)格列酮，一種新的低血糖劑。I.在ob/ob和db/db小鼠，糖尿病的中國倉鼠，及正常和streptozoticin誘發(fā)的糖尿病小鼠中的研究。Diabetes32830-838，1983。3.Coleman，D.肥胖和糖尿病在小鼠中引起糖尿病-肥胖綜合癥的兩種突變基因。Diabetologia 14141-148，1978。4.Heding，L.G.在用胰島素治療的糖尿病病人中總血清胰島素的測(cè)定。Diabetologia 8260-266，1972。藥物組合物根據(jù)藥理學(xué)測(cè)定結(jié)果，本發(fā)明的化合物對(duì)治療糖尿病的高血糖是有效的。
這些化合物可單純地或與藥物載體一道對(duì)需要它們的哺乳動(dòng)物給藥。藥物載體可以是固體或液體?；钚曰衔飸?yīng)在治療上有效的數(shù)量。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，也可作為調(diào)味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、填充物、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或藥片崩解劑。固體載體還可以是膠囊材料。在粉劑中，載體是研細(xì)的固體，它是與研細(xì)的活性成分混合的。在片劑中，活性成分與具有所需壓縮性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合并被壓縮成所需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含高達(dá)99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹脂。
液體載體用以制備溶液、懸浮劑、乳濁劑、糖漿劑、甘香酒劑和壓縮的組合物?；钚猿煞挚杀蝗芙庠诨驊腋≡诳晒┧幱玫囊后w載體中。例如水、有機(jī)溶劑、上述兩種的混合物或可供藥用的油或脂肪。液體載體還可以包括其它可供藥用的添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。供口服和非腸道給藥的合適載體包括水(部分包括上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如1，2-乙二醇)及其衍生物，以及油(如分餾的椰子油和花生油)。就非腸道給藥而言，載體也可以是油酯類如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。對(duì)于非腸道給藥，無菌液體載體可用于無菌液體形式的組合物中。用于壓縮組合物的液體載體可以是鹵代烴類或其它可供藥用的氣霧劑基質(zhì)。
無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以用在如肌內(nèi)、腹腔內(nèi)或皮下注射。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。本化合物也可以以液體或固體組合物的形式口服給藥。
藥物組合物優(yōu)選以單位劑量劑型，如片劑或膠囊。在這種劑型中，組合物再分成包含適當(dāng)量的活性成分的單位劑量。單位劑量劑型可以是包裝的組合物，如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)先充填的注射器或含有液體的小藥囊。單位劑量劑型可以是，例如本身是膠囊或片劑，也可以是適當(dāng)數(shù)目的任一這些組合物的包裝劑型。劑量范圍為0.1-200mg/kg/天，優(yōu)選的劑量是0.1-100mg/kg/天。由于實(shí)驗(yàn)室小鼠研究數(shù)據(jù)與其它哺乳動(dòng)物的關(guān)系尚不確定，以及高血糖的程度和選擇的化合物的不同，因此治療胰島素非依賴性糖尿病的用藥劑量必須由醫(yī)師和獸醫(yī)根據(jù)常規(guī)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐來決定。
權(quán)利要求
1.下述式I的化合物或其可藥用鹽， 其中R1是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，噻吩基，呋喃基，吡啶基， 其中R10是氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；R2是氫或C1-C6烷基；X是O或S，；n是1或2；A是 其中R3是氫，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；B是 其中R4是氫，C1-C6烷基，烯丙基，C6-C10芳基，C6-C10芳基-(CH2)1-6-，氟，氯，溴，碘，三甲基甲硅烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5是氫，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C6-C10芳基-(CH2)1-6-；m是0，1或2；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴或碘；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH；當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，具有式Ia 其中R10是氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；n是1或2；A是 B是 其中m是0，1或2R4、R5、R6和R7獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，Y是O或S，當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH；當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，具有式Ib， 其中R10是氫，CF3-、CF3O-，CF3CH2O-或Cl-；n是1或2；A是 B是 其中m是0或1；R4，R5，R6或R7獨(dú)立地為氫，甲基或乙基；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH，當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，選自(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮、(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟-乙氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3 ，5-二酮，2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮、(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，2-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噻唑烷-2，4-二酮，和(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噻唑烷-2，4-二酮。
5.治療哺乳動(dòng)物非胰島素依賴性糖尿病的一種方法，它包括對(duì)該動(dòng)物給以治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽， 其中R1是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，噻吩基，呋喃基，吡啶基， 其中R10是H，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；R2是H或C1-C6烷基；X是O或S，；n是1或2；A是 其中R3是氫，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；B是 其中R4是H，C1-C6烷基，烯丙基，C6-C10芳基，C6-C10芳基-(CH2)1-6-，氟，氯，溴，碘，三甲基甲硅烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5是H，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C6-C10芳基-(CH2)1-6-；m是0，1或2；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴或碘；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH；當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的治療方法，其中所用的化合物或其可藥用鹽具有通式Ia 其中R10是氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；n是1或2；A是 B是 其中m是0，1或2R4、R5、R6和R7獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，Y是O或S，當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH；當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的治療方法，其中所用的化合物或其可藥用鹽具有通式Ia 其中R10是氫，CF3-、CF3O-，CF3CH2O-或Cl-；n是1或2；A是 B是 其中m是0或1；R4，R5，R6或R7獨(dú)立地為氫，甲基或乙基；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH，當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
8.按照權(quán)利要求7的治療方法，其中所用化合物選自(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟-乙氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-環(huán)丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噁唑-4-基乙氧基}-苯基)-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，2-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噻唑烷-2，4-二酮，和(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基-噻唑烷-2，4-二酮。
9.治療哺乳動(dòng)物高血糖的藥物組合物，包括藥物載體和具有式I的治療有效量化合物或其可藥用鹽 其中R1是C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，噻吩基，呋喃基，吡啶基， 其中R10是氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；R2是氫或C1-C6烷基；X是O或S，；n是1或2；A是 其中R3是氫，C1-C6烷基，鹵素，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；B是 其中R4是氫，C1-C6烷基，烯丙基，C6-C10芳基，C6-C10芳基-(CH2)1-6-，氟，氯，溴，碘，三甲基甲硅烷基或C3-C8環(huán)烷基；R5是氫，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C6-C10芳基-(CH2)1-6-；m是0，1或2；R6是氫或C1-C6烷基；R7是氫或C1-C6烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，氟，氯，溴或碘；Y是O或S；當(dāng)Y是O時(shí)，Z是N或CH；當(dāng)Y是S時(shí)，Z是CH。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些新穎的化合物，它們?cè)诜且葝u素依賴性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)的動(dòng)物模型中，即患糖尿病的ob/ob和db/db小鼠中顯示口服抗高血糖活性。這些化合物或其可藥用鹽具有通式(I)，其中R
文檔編號(hào)A61P3/08GK1152312SQ95194037
公開日1997年6月18日 申請(qǐng)日期1995年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
發(fā)明者M·S·馬拉馬斯, I·古納旺 申請(qǐng)人:美國家用產(chǎn)品公司