專利名稱：治療疼痛的新型藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用作表面給藥的局部麻醉劑的新型藥物制劑，以及所述制劑的用途，還涉及所述制劑的制備方法。
背景技術：
EMLA乳膏是唯一一個可對完整皮膚進行麻醉的上市產(chǎn)品。EMLA乳膏給藥至皮膚吸藏60分鐘。為了使麻醉作用起效更快，已經(jīng)對其它局部麻醉劑和賦形劑系統(tǒng)進行了嘗試(參考Freeman等，兒科麻醉19933，129)。作為一種早已公知的表面麻醉劑，有關丁卡因的不同配方已有多份專利申請，其中有乳膏和貼劑(分別參考Woolfson和McCafferty的WO 88/09169以及Smith和Nephew 的EP 0175609)。WO 88/09169公開了丁卡因乳膏的起效時間約為30分鐘，EP 0175609公開了丁卡因貼劑的起效時間約為30-45分鐘。這些配方目前無一上市。現(xiàn)有技術WO 93/19736公開了一種藥物組合物，該藥物組合物含有至少兩種類脂成分的特定類脂系統(tǒng)，其中至少一種為兩親的和極性的，一種為非極性的，并且其中的活性劑為利多卡因。按照WO 93/19736為克服利多卡因生物吸收差所遇到的大量難題已經(jīng)被解決了。
WO 94/00127公開了類脂及類脂配方用于治療表現(xiàn)為表皮過度增生和屏障功能破壞的皮膚和粘膜疾病或紊亂的應用。
EP 455528公開了含有一種磷脂和糖脂的混合物囊泡的化妝品和皮膚藥物組合物。
FR 2692781公開了一種含有來源于乳或魚的神經(jīng)鞘磷脂的化妝品組合物。
JP 05163153公開了一種神經(jīng)鞘脂類組合物，解決了惡臭和變色的問題，并在貯存中能保持為一種穩(wěn)定的組合物。神經(jīng)鞘脂類組合物能用作化妝品基質(zhì)，并且在藥學領域中可用作如乳劑穩(wěn)定劑、經(jīng)皮吸收促進劑等。該類脂是由腦中提取的。本發(fā)明的概述

圖1為所用甘油三酯中固態(tài)脂肪含量由固相核物磁共振測定。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述問題，即使麻醉作用起效更快的問題，可由本發(fā)明的新型藥物制劑解決。因此本發(fā)明的目的是提供一種治療皮膚疼痛的臨床上和藥學上可接受的新制劑。
使用本發(fā)明的藥物制劑緩解疼痛，麻醉作用的起效能比使用傳統(tǒng)的表面麻醉劑快。本發(fā)明的藥物制劑的另一個優(yōu)點是比現(xiàn)有技術中的表面局部麻醉制劑較少皮膚刺激。還有一個優(yōu)點是，酯化合物如丁卡因的水解作用在類脂載體中比在常規(guī)配方中似乎慢得多。
本發(fā)明的藥物制劑含有下列成分a)一種或多種局部麻醉劑b)一種或多種極性類脂c)甘油三酯d)可任選的水。
局部麻醉劑的含量為1-40％，優(yōu)選為5-10％。極性類脂的含量為1-40％，優(yōu)選為1-10％。甘油三酯的含量為60-95％，優(yōu)選為50-85％。水的含量為0-95％，優(yōu)選為0-20％，所有百分比為重量百分比，以該藥物制劑的總重量計。
局部麻醉劑可選自丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、卡波卡因、利多卡因/丙胺卡因、丁卡因/利多卡因、和其它局部麻醉劑及其組合。
極性類脂優(yōu)選神經(jīng)鞘脂類。該神經(jīng)鞘脂類可以是神經(jīng)酰胺、單己糖基神經(jīng)酰胺、雙己糖基神經(jīng)酰胺、神經(jīng)鞘磷脂、溶血神經(jīng)鞘磷脂、神經(jīng)鞘氨醇或其它適宜的神經(jīng)鞘脂類，或其混合物。極性類脂也可以是半乳糖脂。優(yōu)選的半乳糖脂是雙半乳糖基雙酰基甘油和單半乳糖基甘油。
優(yōu)選地，神經(jīng)鞘脂類是神經(jīng)鞘磷脂或神經(jīng)鞘磷脂的衍生物。神經(jīng)鞘磷脂成分優(yōu)選由色譜法確認。
神經(jīng)鞘脂類可提取自哺乳動物的乳汁優(yōu)選為牛乳、腦、卵黃或源于動物的血液優(yōu)選為羊血中的紅細胞。神經(jīng)鞘脂類可以是合成的或半合成的。
神經(jīng)鞘脂類作為極性類脂，與人類皮膚、尤其是表皮層中的類脂的組成和結構有關。神經(jīng)酰胺是表皮層的一種主要類脂成分，它可在表皮細胞間形成細胞外屏障。還可進一步認為神經(jīng)酰胺源于細胞內(nèi)的生物過程，它可能是神經(jīng)鞘磷脂或己糖基神經(jīng)酰胺的生化降解產(chǎn)物。因此，在藥物制劑中使用神經(jīng)鞘脂類，要優(yōu)先考慮制劑與表皮的天然屏障之間的生物相容性。
極性類脂也可以是半乳糖脂。半乳糖脂可從幾乎任何一種含有糖脂的植物原料中提取。優(yōu)選的植物原料為谷物及谷類的種子和仁，例如小麥、黑麥、燕麥、玉米、水稻、小米和芝麻。燕麥去殼碎片以及小麥麩質(zhì)的類脂含量高，因此用于制劑的制備中具有一定優(yōu)越性。
本發(fā)明所用的甘油三酯優(yōu)選地選自棕櫚油或其它具有類似固態(tài)脂肪含量或熔化范圍的天然油。如果選擇棕櫚油，將商品棕櫚油進行分餾，得到適宜的甘油三酯的特定混合物，主要分別為棕櫚酸、油酸及硬脂酸的甘油酯的組合物。對于藥物制劑中所利用的甘油三酯混合物來說，純度高且不含其它甘油酯諸如甘油單酸酯及甘油二酸酯，是非常重要的。這種純度優(yōu)選由色譜方法測定，如薄層色譜法或高效液相色譜法。更重要的是甘油三酯混合物要達到藥物制劑所需的許多質(zhì)量要求。這些要求有氧化狀態(tài)和游離脂肪酸的含量等。甘油三酯也可以是合成的或半合成的。
甘油三酯餾分以固態(tài)脂肪含量百分比表示，由固相核磁共振測定，該方法在國際理論和應用化學聯(lián)合會方法第2150號，第7版中有描述。因此，在25-35℃溫度范圍內(nèi)，餾分應含有0-50％(w/w)固態(tài)脂肪。優(yōu)選為0-30％(w/w)，見圖1。
本發(fā)明的藥物制劑為表面給藥，可以軟膏、乳膏或包含在貼劑中的形式給藥。藥物制劑本發(fā)明的藥物制劑的制備，是先將甘油三酯在40-70℃溫度范圍下的開敞水浴中熔化。然后，將局部麻醉劑和極性類脂在小瓶中稱重。將熔化的甘油三酯移入小瓶中，混合物用Ystral均化器在40-70℃溫度范圍下以約1000轉/分分散2-4分鐘。在室溫下加入形成可表面使用的配方所需量的水并小心地混合。
下列實施例詳細描述本發(fā)明的藥物制劑。
實施例1-7和11中所用的神經(jīng)鞘脂類由含60-80％神經(jīng)鞘磷脂的牛乳中提純得到。實施例10中所用的神經(jīng)鞘脂類由含約98％神經(jīng)鞘磷脂的卵黃中提純得到。實施例9中所用的半乳糖脂由燕麥中提純得到。
實施例1丁卡因 5％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類 14.3％棕櫚油餾分 80.7％實施例2丁卡因 25％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類4％棕櫚油精(palmolein)70％水 1％實施例3丁卡因 25％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類3％棕櫚油精 52％水 20％實施例4丁卡因 25％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類4％棕櫚硬脂精(palmstearin)70％水 1％實施例5丁卡因 25％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類3％棕櫚硬脂精 52％水 20％實施例6丁卡因 10％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類1％棕櫚硬脂精 69％水 20％實施例7丁卡因 10％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類 10％
棕櫚油精 79％水 1％實施例8丁卡因 5％棕櫚油餾分 95％實施例9丁卡因 25％半乳糖脂 22％棕櫚硬脂精 33％水 20％實施例10丁卡因 5％來自卵黃的神經(jīng)鞘脂類 14.3％棕櫚油餾分 80.7％實施例11丁卡因 25％來自牛乳的神經(jīng)鞘脂類 22％棕櫚硬脂精 33％水 20％生物試驗用局部麻醉劑的類脂配方對豚鼠完整皮膚在吸藏過程中的表面麻醉/止痛進行了研究，這是一種在《(藥物實驗療法》19458578-84，作者為Edith Bulbring和Isabella Wajda中所描述方法的改良方法。
選用重量在300-400克的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley種類)。用脫毛劑(OpilcaHans，Schwarzkopf GmbH，德國漢堡)將動物背部毛除去。實驗前用肥皂和水洗滌無毛光滑的皮膚，并使動物在籠中接受約兩小時的臺燈照射。用插管(22G)(Kifa(無尖))或von Frey絲(4.74)(Semmes-Weinstein壓力觸覺測量器)刺穿動物背部，引起皮膚顫搐。將一圓片紗布(1至8層)用細塑料杯(4.5cm2)中的供試配方浸透，敷在背部中央。杯子用自身膠粘劑(FixomullBDFBeiersdorf AG，德國漢堡)密封，最后用一彈性繃帶保護吸藏作用。敷藥結束時用棉紗擦拭治療區(qū)，然后檢查局部刺激跡象。在恒壓下，在不同部位用插管或Von Frey絲將接觸過配方的皮膚刺穿六次，注意觀察臺療部位皮膚有或無顫搐反應。每隔五分鐘重復一次上述過程。
沒有引起反應的刺穿次數(shù)顯示了麻醉或止痛作用的程度。每個供試配方使用兩只、三只或六只動物。結果在吸藏作用下使豚鼠與下文述及的配方有15分鐘的接觸時間，之后測定產(chǎn)生麻醉/止痛作用的百分比。
盡管是短暫的15分鐘接觸時間，神經(jīng)鞘脂類和棕櫚油中含5％活性藥物丁卡因的無水配方對大約80％產(chǎn)生了麻醉/止痛作用，并持續(xù)了90多分鐘(實施例1)。
與之相比，棕櫚油中含5％丁卡因但不含有神經(jīng)鞘脂類的類似配方中，麻醉/止痛的百分比為大約40％，并持續(xù)了不到30分鐘(實施例8)。從這些實施例可明顯看出，神經(jīng)鞘脂類的存在縮短了麻醉/止痛的起效時間并延長了麻醉/止痛的持續(xù)時間。
在神經(jīng)鞘脂類、更飽和的甘油三酯餾分、棕櫚硬脂精和20％水的存在下，將丁卡因濃度進一步提高到10％，麻醉/止痛的百分比可達到100％，并持續(xù)更長時間(實施例6)。
在棕櫚硬脂精中，進一步將丁卡因的含量提高到25％、神經(jīng)鞘脂類的含量提高到3％、也能使麻醉/止痛的百分比提高(實施例4)。按照實施例4，在藥物制劑中加入20％水，麻醉/止痛的百分比可達到100％，并持續(xù)較長時間。為達到最佳藥效，甘油三酯餾分的飽和狀態(tài)和配方的含水量是重要的參數(shù)。
使用來自含有約98％神經(jīng)鞘磷脂的卵黃的更嚴格限定的神經(jīng)鞘脂類并不能顯著改變活性藥物的作用(實施例10)。其它實施例中所用的神經(jīng)鞘脂類都由牛乳中提取，牛乳含約60-80％的神經(jīng)鞘磷脂。來自牛乳的和來自卵黃的神經(jīng)鞘脂類之間的差異明顯不是影響活性藥物的作用的關鍵參數(shù)。
含有神經(jīng)鞘脂類的配方與含有半乳糖脂的配方相比，若活性藥物的含量一定，二者產(chǎn)生麻醉/止痛的百分比大致相等。極性類脂具有雙重功能，即極性類脂縮短了麻醉/止痛的起效時間，延長了麻醉/止痛的持續(xù)時間，它也充當了配方的分散劑或穩(wěn)定劑。
實施例6的藥物制劑被認為是實施本發(fā)明的最好方式。結論極性類脂在治療皮膚疼痛的配方中具有至少兩種功能。它縮短了麻醉的起效時間，延長了麻醉的持續(xù)時間，并且無刺激作用。它也是皮膚麻醉的藥物制劑中有效的穩(wěn)定劑或分散劑。
權利要求
1.一種藥物制劑，含有a)1-40％的一種或多種局部麻醉劑b)1-40％的一種或多種極性類脂c)60-95％的甘油三酯d)0-95％的水所述百分比為重量百分比，以該藥物制劑的總重量計。
2.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述極性類脂為神經(jīng)鞘脂類。
3.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述極性類脂為半乳糖脂。
4.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述極性類脂為神經(jīng)鞘脂類和半乳糖脂的混合物。
5.根據(jù)權利要求2的藥物制劑，其中所述神經(jīng)鞘脂類為一種至少含有1 ％神經(jīng)鞘磷脂的神經(jīng)鞘脂類混合物。
6.根據(jù)權利要求3的藥物制劑，其中所述半乳糖脂為一種至少含有1％雙半乳糖基雙酰基甘油的半乳糖脂混合物。
7.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述甘油三酯以固態(tài)脂肪含量的百分比定義的，該百分比可由固相核磁共振在25-35℃溫度范圍內(nèi)測得。
8.根據(jù)權利要求7的藥物制劑，其中所述甘油三酯是一種棕櫚油餾分。
9.根據(jù)權利要求7的藥物制劑，其中所述甘油三酯是棕櫚油精。
10.根據(jù)權利要求7的藥物制劑，其中所述甘油三酯是棕櫚硬脂精。
11.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述局部麻醉劑的含量為5-10％，極性類脂的含量為1-10％，甘油三酯的含量為50-85％，和水的含量為0-20％。
12.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，含有丁卡因 10％來源于牛乳的神經(jīng)鞘脂類 1％棕櫚硬脂精 69％水 20％。
13.權利要求1的藥物制劑在治療中的用途。
14.權利要求1的藥物制劑作為一種局部麻醉制劑的用途。
15.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，為表面給藥。
16.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑為軟膏或乳膏形式。
17.根據(jù)權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑是與貼劑結合。
18.權利要求1的藥物制劑用于制造一種具有局部麻醉作用的藥物的用途。
19.一種權利要求1的藥物制劑的制備方法，它包括先將甘油三酯在40-70℃溫度下熔化，再將一種或多種局部麻醉劑和一種或多種極性類脂在小瓶中稱重，然后將熔化的甘油三酯移入小瓶中，在40-70℃下用均化器將混合物進行分散2-4分鐘，再加入一定量的水并混合，水的加入量以能形成可表面使用的制劑為準。
20.一種緩解疼痛的方法，對需要緩解疼痛的病人使用權利要求1的藥物制劑。
全文摘要
一種新型藥物制劑，含有一種或多種局部麻醉劑，極性類脂、甘油三酯并且還可以含有或不含水分。該新型藥物制劑對疼痛的表面治療效果優(yōu)異。
文檔編號A61K9/127GK1152873SQ9519408
公開日1997年6月25日 申請日期1995年6月21日 優(yōu)先權日1994年7月12日
發(fā)明者A·布羅丹, A·卡爾松, B·赫斯若夫, M·尼克拉松, L·呂達 申請人:阿斯特拉公司