專利名稱：含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗和孕激素的復(fù)合物用于制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用一種復(fù)合物制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤(Leiomyomata Uteri)的藥物，該復(fù)合物由競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的單個(gè)劑量單位和接續(xù)的具有孕激素作用的化合物的單個(gè)劑量單位所組成。
眾所周知，競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑(抗孕激素＝AG′s)如RU486(米非司酮；11β-[(4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮)可以抑制各種動(dòng)物或婦女的排卵?！?)Uilenbroek J.TH.J.(1991)用抗孕激素治療時(shí)小鼠體內(nèi)的激素濃度和排卵反應(yīng)(Hormone concentrations and ovulatory response in ratstreated with antiprogestagen).內(nèi)分泌學(xué)雜志(Journal ofEndocrinology)，129，423-429；2)Danforth R.等(1989)RU486在抑制排卵方面的避孕潛能III，對(duì)一星期注射一次的初步觀測(cè)(Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibitionIII.Preliminary Observation on once weekly administration)，避孕(Contraception)，40/2，195-200；3)Kekkonen R.等(1990)用抗黃體酮制劑RU486和合成黃體酮制劑連續(xù)治療時(shí)對(duì)排卵的干擾(Interference with ovulation by sequential treatment with theantiprogestin RU486 and synthetic progestin)。生育和不孕(Fertilityand Sterility)，53/4，747-750；4)Ledger WL.等(1992)低劑量米非司酮(RU486)對(duì)排卵的抑制(Inhibition of ovulation by low dosemifepristone(RU486))。人類生殖(Human Reproduction)，7/7，945-950；5)Nieman LK.等(1987)黃體酮拮抗劑RU486一種新的替在的避孕藥劑(The progesterone antagonist RU486A newpotential new contraceptive agent)。新英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(The NewEngland Journal of Medicine)，316/4，187-1991〕。
同樣地，也可通過(guò)AG′s阻止受精卵的植入；〔6)Glassier A.等(1992)米非司酮(RU486)與高劑量雌激素和黃體酮相比較用于事后緊急避孕(Mifepristone(RU486)compared with high dose estrogenand progesterone for emergency postcoital contraception)新英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(The New England Journal of Medicine)，8/5，1041；7)Puri CP.等(1990)bonnet猴試驗(yàn)中黃體酮拮抗劑來(lái)樂(lè)司酮在引發(fā)月經(jīng)，抑制著床和終止妊娠方面的作用功效(Effects of aprogesterone antagonist，lilopristone，on induction of menstruation，inhibition of nidation，and termination of pregnancy in bonnetmonkeys)。生殖生物學(xué)(Biology of Reproduction)，43，437-443；8)Ishwad PC等(1993)用黃體酮拮抗劑ZK98 299治療bonnet猴延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育而不抑制排卵(Treament with a progesteroneantagonist ZK98 299 delays endometrial development withoutblocking ovulation in bonnet monkeys)。避孕(Contraception)，48，57-70；9)Batista MC.等(1992)每日給藥抗黃體酮制劑RU486延緩子宮內(nèi)膜成熟一個(gè)潛在的新避孕措施(Delayed endometrialmaturation induced by daily administration 0f the antiprogestinRU486A potential new contraceptive strategy)。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)雜志(AM.J.Obstet.Gynecol).167/1，60-65]。
AG′s因其抑制排卵[3)，4)，5)]或植入的作用[6)，7)，8)，9)]應(yīng)可作為避孕藥使用。應(yīng)用一個(gè)非抑制排卵劑量以及非引流劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑制備口服避孕藥在國(guó)際專利申請(qǐng)WO-A 93/23020中已有敘述。
此外，關(guān)于婦科學(xué)應(yīng)用的第一批臨床研究表明AG′s可以用以治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤。[10)Kettel LM.等(1991)盆腔子宮內(nèi)膜異位病人對(duì)長(zhǎng)期給藥抗黃體酮制劑RU486的內(nèi)分泌反應(yīng)(Endocrine responses to long-term administration of theantiprogesterone RU486 in patiens with pelvic endometriosis)。生育和不孕(Fertility and Sterility)，56/3，402-407；11)Kettel LM.等(1993)長(zhǎng)期低劑量RU486治療子宮內(nèi)膜異位(Long-term，low-dose RU486 in the treatment of endometriosis)。1993年婦科研究學(xué)會(huì)會(huì)議(Meeting of the Society of Gynecological Investigation1993)，摘錄S-136；12)Murphy AA等(1993)抗黃體酮制劑RU486使子宮平滑肌瘤退化(Regression of uterine Leiomyomata inresponse to the antiprogestin RU486)，臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)，76/2，513-517]。
這些研究的結(jié)果也表明在用AG′s歷經(jīng)整個(gè)月經(jīng)周期慢性治療時(shí)，以及在一定的周期階段使用AG′s治療時(shí)，通過(guò)在月經(jīng)周期黃體期時(shí)抵消黃體酮的作用可以致使月經(jīng)周期的推遲或延長(zhǎng)，并且不出現(xiàn)月經(jīng)血(經(jīng)閉)或者月經(jīng)量減少[8)，9)，10)]。
然而月經(jīng)出血意味著每個(gè)月對(duì)子宮內(nèi)膜的自然保護(hù)。在正常月經(jīng)周期的卵泡增殖期(增殖期)因雌激素的作用而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的增殖。之后出現(xiàn)黃體期由黃體酮引起的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)抑制，并由此過(guò)度到子宮內(nèi)膜的分泌活動(dòng)。在這一時(shí)期的末尾出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的月經(jīng)血，子宮內(nèi)膜出血伴有部分組織細(xì)胞脫落。
如果用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑治療時(shí)完全阻止在黃體期黃體酮對(duì)子宮內(nèi)膜的作用，則雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的增殖影響占主導(dǎo)作用。那么將不會(huì)過(guò)度到子宮內(nèi)膜的分泌期，之后亦無(wú)出血[10)](誘導(dǎo)經(jīng)閉)或者因?yàn)椤胺菍?duì)抗性雌激素效應(yīng)”使月經(jīng)量減少[8)]，除此之外，還會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的持續(xù)興奮。[13a)Murphy AA等(1993)對(duì)月經(jīng)周期婦女長(zhǎng)期低劑量注射RU486時(shí)的子宮內(nèi)膜反應(yīng)(Endometrial effectof a long-term，low-dose administration of RU486 in cyclingwomen)。1993年婦科研究學(xué)會(huì)會(huì)議(Meeting of the Society ofGynecological Investigation 1993)，摘錄S-138；13b)MurphyA.A.，Kettel L.M.，Morales A.J.，Roberts V.，Parmely T.，YenS.S.C.(1995)長(zhǎng)期低劑量注射RU486的子宮內(nèi)膜反應(yīng)(Endometrialeffect of a long-term，low-dose administration of RU486)。生育和不孕(Fertility and Sterility)，63，761-766]。
這樣可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜增生甚或形成子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。[14)Galle PC和McRae MA(1992)經(jīng)閉和慢性無(wú)排卵。(Amenorrhea and chronic anovulation.Finding and adressing theUnderlying cause)。Postrad.Med.，92/2，255-260；15)JohanssonED等(1981)非對(duì)抗性內(nèi)源性雌激素和女性生殖器官的癌發(fā)病率(Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer infemale reproductive organs)。婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)報(bào)斯堪的納維亞增刊(ActaObstet.Gynecol.Scand.Suppl.)，101，17-20]。
盡管黃體酮拮抗劑對(duì)子宮肌瘤[12)]和子宮內(nèi)膜異位[11)]的生長(zhǎng)抑制作用也可能會(huì)事與愿違地造成子宮內(nèi)膜上皮的刺激[13)]，可能是因?yàn)樗^“非對(duì)抗性雌激素效應(yīng)”所引起的。它或許會(huì)造成用黃體酮拮抗劑長(zhǎng)時(shí)間治療時(shí)的危險(xiǎn)性(慢性刺激→子宮內(nèi)膜癌形成或其癌變危險(xiǎn)性)也或許會(huì)抑制制劑發(fā)展。
本發(fā)明的目的是，對(duì)以上所述適應(yīng)癥生產(chǎn)一種藥物，它不具備或可能性極小地具備競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑持續(xù)治療這些疾病時(shí)所出現(xiàn)的副作用，如持久經(jīng)閉，子宮內(nèi)膜增生等，這樣便可以保障治療更有效更安全以及更好的周期控制，并且在長(zhǎng)時(shí)間治療時(shí)能保護(hù)子宮內(nèi)膜。
通過(guò)按照本發(fā)明應(yīng)用一種產(chǎn)物制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤的藥物而達(dá)到了這一目的，該產(chǎn)物在一個(gè)包裝單元中復(fù)合含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的數(shù)個(gè)單個(gè)劑量單位和用于接續(xù)口服給藥的孕激素的數(shù)個(gè)單個(gè)劑量單位，其中含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的每個(gè)劑量單位含有非引流劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑。
競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量既可以在該拮抗劑抑制排卵劑量，又可以在非抑制排卵劑量的范圍內(nèi)。
通過(guò)在用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的治療間歇接續(xù)使用孕激素可以使子宮內(nèi)膜發(fā)生變化并轉(zhuǎn)變?yōu)榉置诨顒?dòng)期的子宮內(nèi)膜。
如果在復(fù)合產(chǎn)物中有非抑制排卵劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑，則它不干擾排卵。因此使用非抑制排卵劑量時(shí)可避免破壞排卵周期。用AG給藥后通過(guò)孕激素-相應(yīng)于正常周期的黃體期-子宮內(nèi)膜預(yù)備著用孕激素后再用黃體酮拮抗劑而誘發(fā)的出血(見(jiàn)示意

圖1)。
按照本發(fā)明，黃體酮拮抗劑或者在抑制排卵的基礎(chǔ)上，或者在利用非抑制排卵劑量時(shí)，通過(guò)直接作用于靶組織(子宮內(nèi)膜異位灶/平滑肌瘤)而發(fā)揮其抑制生長(zhǎng)的效應(yīng)。因?yàn)樵谟酶?jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑治療時(shí)不能完全抑制雌激素，[其水平與卵泡增殖中期的水平大致等同(10)]，所以用AG-治療后接著用孕激素可使子宮內(nèi)膜發(fā)生轉(zhuǎn)變(相應(yīng)于正常周期)并且預(yù)備著因繼續(xù)使用AG治療而誘發(fā)的出血，相當(dāng)于自然的周期出血。
通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑誘發(fā)的出血過(guò)程已有敘述[5)]。同樣地這在雌激素存在時(shí)也有可能。[16)Croxatto HB，Spitz IM，Slavatierra AM和Bardin CW(1985)。人類人絨毛膜促性腺激素引起假孕時(shí)給藥RU486證明其抗黃體酮效應(yīng)(The demonstration of theantiprogestin effects of RU486 when administered to the humanduring hCG-induced pseudopregnancy)。In Baulieu EE.and SegalSJ(eds.).抗黃體酮甾類化合物RU486和人類生育控制(TheAntiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control.)，Plenum出版社，紐約，263-269頁(yè)]。通過(guò)孕激素的接續(xù)治療保障了相當(dāng)?shù)闹芷诳刂啤?br> 用所提議的組成可以防止在單用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑治療時(shí)出現(xiàn)副作用(慢性經(jīng)閉和子宮內(nèi)膜刺激)。通過(guò)在用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑治療的間歇期(2-12天，以5-10天為佳)給予有效劑量的孕激素2-12天，以5-10天為佳，則子宮內(nèi)膜預(yù)備著出血(轉(zhuǎn)變成分泌性的組織)。接著用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑繼續(xù)治療可摸擬自然的黃體酮水平下降(黃體酮阻滯)而誘發(fā)月經(jīng)，月經(jīng)出血時(shí)部分子宮內(nèi)膜脫落。通過(guò)例如每28天(未經(jīng)治療的周期長(zhǎng))或者以3個(gè)至6個(gè)正常未經(jīng)治療的周期的間隔規(guī)律地每日給藥有效劑量的孕激素持續(xù)一個(gè)時(shí)期，則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑可使子宮內(nèi)膜預(yù)備著出血。這樣可以避免出現(xiàn)持續(xù)的經(jīng)閉或因缺乏子宮內(nèi)膜向黃體期轉(zhuǎn)變而出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜增生，這種子宮內(nèi)膜增生可在單獨(dú)使用AG慢性治療時(shí)出現(xiàn)，并且還可以因此保障一個(gè)較好的周期控制。子宮內(nèi)膜因周期性的誘發(fā)出血(模擬自然出血過(guò)程)而被保護(hù)免遭上述反應(yīng)。
示意圖1，2和3示范了復(fù)合物的各種不同組合方式。孕激素用于競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的接續(xù)用藥，在按照本發(fā)明待應(yīng)用的產(chǎn)物中優(yōu)選最早在首次給競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑后的第15天尤其是第18天開(kāi)始給藥。競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的用藥劑量單位數(shù)和隨后含孕激素的日用劑量單位數(shù)可按以下方式選擇用孕激素后引發(fā)的月經(jīng)出血在時(shí)間上與未經(jīng)治療月經(jīng)周期的月經(jīng)出血相對(duì)應(yīng)(示意圖1)。
按本發(fā)明所使用的復(fù)合產(chǎn)物中所含的用于競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑接續(xù)用藥的孕激素的劑量單位也可如下安排安排在最遲在6×28天用黃體酮拮抗劑后(相當(dāng)于6個(gè)正常未經(jīng)治療的周期的時(shí)間)(示意圖3)。
在這二個(gè)界限之間(競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑15天和6×28天)可以是所有可以想象的方式，例如2×28天用競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑，之后用孕激素。按照本發(fā)明，作為競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮可以考慮以下化合物，這些化合物本身或者其代謝產(chǎn)物可以阻滯黃體酮作用于受體。以下所列舉的為典型代表11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU38486)，11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羥基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17αβ-羥基-17aα-丙炔基-D-高-4，9(10)，16-雌(甾)三烯-3-酮，
11β-P-甲氧苯基-17β-羥基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(甾類化合物37(1981)，361-382)，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(EP-A0 190 759)，來(lái)自EP-A-0 283 428的19，11β-搭橋的甾類化合物，來(lái)自EP-A-0 404 283的10β-H-甾類化合物，11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奧那司酮；EP-A-0 129 499)，11β，19-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(EP-A-0 190 759)，11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮，11β，19-(4-(3-吡啶基)-鄰-亞苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮(二者都在WO-A 93/23020)；6α，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氫螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-環(huán)氧基-19，24-dinorchola-4，9，20-三烯-3-酮；7β，11β，17β)-11(4-二甲基氨基苯基)-7-甲基-4′，5′-二氫螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(均為US-A 4,386,085)。
以上列舉并非全部；以上所述公開(kāi)文獻(xiàn)中描述的其它競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑以及在此未提及的公開(kāi)文獻(xiàn)中的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑也同樣適宜。競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑適于本發(fā)明目的的給藥方式可以是定位的，局部的，腸胃的，經(jīng)皮的或胃腸外的。
口服給藥時(shí)尤應(yīng)考慮片劑，糖丸，膠囊，丸劑，混懸劑或者溶液劑，這些用蓋倫氏制藥學(xué)通常需要的配料和載體物質(zhì)即可制備。
定位的或者局部的用藥則考慮例如陰道栓劑，陰道凝膠劑，植入劑，陰道環(huán)或者經(jīng)皮系統(tǒng)如皮膚膏藥。
一個(gè)劑量單位含有約0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奧那司酮)，0，01-100mg 11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU486)或者生物學(xué)當(dāng)量的其它競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑。
假如本發(fā)明所使用的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的給藥方式為植入片，陰道環(huán)或者經(jīng)皮系統(tǒng)，則這些給藥系統(tǒng)必須是按照如下標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成即通過(guò)這些給藥方式每天釋放的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量在0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮或者有效當(dāng)量劑量的其它黃體酮拮抗劑的范圍內(nèi)。
一次性給藥也應(yīng)該是，應(yīng)用一種持續(xù)釋放競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的給藥系統(tǒng)時(shí)每天釋放0，01至100mg上述各種物質(zhì)。
按照本發(fā)明制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤的藥物所使用的復(fù)合產(chǎn)物預(yù)定優(yōu)選每天給單個(gè)單位劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑，然而也可以每二天或者每三天才給藥一次。
該復(fù)合產(chǎn)物也可以是這樣構(gòu)成即競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的單個(gè)劑量單位的給藥是每4-10天一次。
單個(gè)劑量單位給藥之間的時(shí)間間隔優(yōu)選恒定。
此外，復(fù)合產(chǎn)物可以安排成每周給藥一次競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的單個(gè)劑量單位，并且總是在相同的時(shí)間。
通過(guò)每周在相同的時(shí)間的給藥節(jié)律可以保障較高的服藥可靠性。
各種競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的有效當(dāng)量劑量通過(guò)兔試驗(yàn)抗孕激素的作用而確定(抵消子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)變)。
按照本發(fā)明應(yīng)將所有因具有孕激素作用而適用于口服避孕藥中的化合物考慮作為孕激素。這樣一種化合物的列舉可參見(jiàn)B.Runnebaum等的“女性避孕現(xiàn)代化和新潮流”(FemaleContraceptionUp-date and Trends)，斯普林格出版社(Springer-Verlag)，柏林，1988，64-90，左炔諾孕09-121，122-128和129-140頁(yè)。
本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的孕激素為孕二烯酮，黃體酮，左炔諾孕酮，環(huán)丙氯地孕酮，氯地孕酮，Drospirenon(二氫螺旋烯酮)，炔諾酮，醋炔諾酮，諾孕酯，去氧孕烯或者3-酮去氧孕烯(3-Ketodesogestrel)。
孕激素以適用于口服給藥的劑型，即作為片劑、糖衣丸、膠囊或丸劑，存在于本發(fā)明的產(chǎn)物中。
孕激素制劑是以類似于激素避孕所用孕激素用藥的方式應(yīng)用通常所用的輔助物質(zhì)進(jìn)行的。
孕激素的一個(gè)日劑量單位包含有0，06-6，0mg左炔諾孕酮，0，2-20mg環(huán)丙氯地孕酮，0，03-3，0mg孕二烯酮或者0，02-2，0mg去氧孕烯的劑量的孕激素；或者其它孕激素相對(duì)這些劑量的有效當(dāng)量量。
欲確定各種孕激素的有效當(dāng)量劑量可按照已熟知的方法；詳細(xì)細(xì)節(jié)例如可參見(jiàn)以下二篇文章“劑量尋找的問(wèn)題性激素”；F.Neumann等，藥物研究27，2a，296-318(1977)以及“激素避孕的當(dāng)今發(fā)展”；H.Kuhl，“婦科學(xué)”25231-240(1992)。
實(shí)施例每28天的周期一次數(shù)天孕激素1)/---------第1周期--------/--------第2周期--------/--------第3周期--------/等等。天 天天1-------AG------21/22------P------28/1------AG------21/22------P------28/1-----AG------21/22-----P------28---->出血 ---->出血2)天 天天1-------AG------23/24------P------28/1------AG------23/24------P------28/1-----AG------23/24----P-----28---->出血 ---->出血三個(gè)周期后(一個(gè)周期＝28天)一次數(shù)天孕激素3)/----第1周期----/----第2周期----/----第3周期----/1----AG------28/1----AG----28/1----AG----28/1----P----10/11----AG----28等等---->出血AG為“競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑”P(pán)為“孕激素”
權(quán)利要求
1)一種產(chǎn)物應(yīng)用于制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤的藥物，該產(chǎn)物復(fù)合包含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的一些單個(gè)劑量單位和用于接續(xù)口服給藥的、孕激素的一些單個(gè)劑量單位，其中每個(gè)包含競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位含有非引流劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑。
2)按照權(quán)利要求1的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中規(guī)定每個(gè)含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位每天一次或者每周一次用藥。
3)按照權(quán)利要求2的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中規(guī)定競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位每天一次用藥。
4)按照權(quán)利要求2的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中規(guī)定競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位每周一次用藥。
5)按照權(quán)利要求1的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中規(guī)定孕激素的劑量單位前后連續(xù)多天每天用藥。
6)按照權(quán)利要求5的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中含有2至12個(gè)孕激素的劑量單位。
7)按照權(quán)利要求6的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中含有從規(guī)定的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的首次劑量單位后第15天或更晚開(kāi)始接續(xù)的孕激素的劑量單位。
8)按照權(quán)利要求6的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中含有從規(guī)定的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的首次劑量單位后第18天或更晚開(kāi)始接續(xù)的孕激素的劑量單位。
9)按照權(quán)利要求6的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中含有從第21或者第22天開(kāi)始的孕激素劑量單位。
10)按照上述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位至少含有下組化合物之一11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU38486)，11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羥基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17αβ-羥基-17aα-丙炔基-D-高-4，9(10)，16-雌(甾)三烯-3-酮，11β-對(duì)-甲氧苯基-17β-羥基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，來(lái)自EP-A-0 283 428的19，11β-搭橋的甾類化合物，來(lái)自EP-A-0 404 283的10β-H-甾類化合物，11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奧那司酮)，11β，19-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮，11β，19-(4-(3-吡啶基)-鄰-亞苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮；6α，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氫螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-環(huán)氧基-19，24-dinorchola-4，9，20-三烯-3-酮；7β，11β，17β)-11(4-二甲基氨基苯基)-7-甲基-4′，5′-二氫螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮。
11.按照上述權(quán)利要求之一的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中每個(gè)含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位含有0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奧那司酮)，0，01-100mg 11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU486)或者生物學(xué)當(dāng)量的其它競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑。
12.按照上述權(quán)利要求之一的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中含有孕激素的劑量單位含有至少一種以下化合物孕二烯酮、黃體酮、左炔諾孕酮、環(huán)丙氯地孕酮、氯地孕酮、Drospirenon(二氫螺旋烯酮)、炔諾酮、醋炔諾酮、諾孕酯、去氧孕烯或3-酮去氧孕烯或者一種其它的合成的或者天然的孕激素。
13.按照上述權(quán)利要求之一的產(chǎn)物的應(yīng)用，其中每個(gè)含有孕激素的劑量單位包含有0，06-6，0mg左炔諾孕酮，0，2-20mg環(huán)丙氯地孕酮，0，03-3，0mg孕二烯酮或者0，02-2，0mg去氧孕烯或有效當(dāng)量量的其它孕激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)物應(yīng)用于制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤的藥物，該產(chǎn)物復(fù)合包含有競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的一些單個(gè)劑量單位和用于接續(xù)口服給藥的、孕激素的一些單個(gè)劑量單位，其中每個(gè)包含競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑的劑量單位含有非引流劑量的競(jìng)爭(zhēng)性黃體酮拮抗劑。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1154067SQ95194328
公開(kāi)日1997年7月9日 申請(qǐng)日期1995年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月27日
發(fā)明者K·斯托克馬恩, K·施瓦里茨 申請(qǐng)人:舍林股份公司