專利名稱：殺滅螺旋桿菌用的取代芳烷基硫代烷基硫代吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類可在制藥工業(yè)中作為生物活性物質，用來制備藥物的化合物。
背景技術：
歐洲專利申請EP150586中公開了2-(吡啶基甲基硫代-或-亞磺?；?-苯并咪唑，該化合物分子中吡啶部分的4-位上可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。該申請指出了所述的這種化合物具有一種長時間持續(xù)的抑制胃酸分泌作用。-據國際專利申請WO89/03830中記載，同樣的這些化合物以及結構相似的其他化合物，應能適用于治療骨質疏松癥。-國際專利申請WO92/12967中，記載了以特定方式取代、應能有效地殺滅螺桿菌的2-(吡啶基甲基硫代基-或-亞磺?；?-苯并咪唑，并對這些化合物還公開了它們應能適于防治一整系列的胃病。-國際專利申請WO9324480中，記載了另外以特定方式取代、應能有效地殺滅螺桿菌的2-(吡啶基甲基硫代基-或-亞磺?；?-苯并咪唑。
發(fā)明詳述本發(fā)明的主題是通式I所示的化合物(見通式附頁I)及其鹽，式中，X 為CH或N；Y 為S、SO、SO2、O、NH或N-1-4C-烷基；R1 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素；R2 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、完全或絕大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、一氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者在需要時同R3一起完全或部分地由氟取代的1-2C-亞烷基二氧基或氯代三氟亞烷基二氧基；R3 為氫、完全或絕大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者在需要時同R2一起完全或部分地由氟取代的1-2C-亞烷基二氧基或氯三氟亞烷基二氧基；
4C-鏈烯基羰基、鹵-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲?；蛘?-4C-烷基磺?；?；R5 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 為一個單或二-1-4C-烷基氨基甲?；騿位蚨?1-4C-硫代氨基甲?；⒁粋€N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一個1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亞乙基、一個N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一個氨基磺酰基-脒基、或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基或雙環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑，咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑；R7 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8 為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、鹵素、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12；R9 為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 為羥基、1-4C-烷氧基、羰基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 為氫、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 為氫或1-4C-烷基，或者其中R11與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；R13 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 為羥基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R15)R16，其中R15 為1-4C-烷基，以及R16 為1-4C-烷基；或者其中R15 與R16一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2至7的一個數；n 為0或1的數；p 為0或1的數；q 為0、1或2的數；r 為2至7的一個數；t 為0或1的數；u 為0至7的一個數，例外情況是通式I所示化合物中，Y為S或SO，同時X為CH、t為0、u為0、R4為氫或1-4C-烷基、R6為由R8與R9取代的單環(huán)或雙環(huán)基團者，所述單環(huán)或雙環(huán)基團選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑，噻唑啉、異噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，而且還排除通式I所示化合物中Y為NH或N-1-4C-烷基，同時t為0、R5為氫或1-4C-烷基者。
1-4C-烷基系指具1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如，可列舉的有丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基系指除氧原子外，還含上述1-4C-烷基的基團。例如，可列舉的有甲氧基和乙氧基。
按照本發(fā)明，鹵素為溴、氯和氟。
完全或主要由氟取代的1-4C-烷氧基，可列舉的例如有1，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3，-五氟丙氧基、全氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
需要時完全或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基，可作為例子舉的有亞甲二氧基(-O-CH2-O-)、亞乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)、1，1-二氟亞乙二氧基(-O-CF2-CH2-O-)、1，1，2，2-四氟亞乙二氧基(-O-CF2-CF2-O-)，尤其是二氟亞甲二氧基(-O-CF2-O-)和1，1，2-三氟亞乙二氧基(-O-CF2-CHF-O-)。
假如R2和R3需要同時為完全或部分由氟取代的1-2C-亞烷二氧基或一氯三氟亞乙二氧基時，則取代基R2和R3在相鄰位置上-優(yōu)選在5-位和6-位上-與苯并咪唑環(huán)的苯并部分相連。
舉例來說，由R14取代的1-4C-烷基，可舉的例子有2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、2-羥基乙基、甲氧甲基、2-甲氧基乙基、二甲基氨基甲基及2-二甲基氨基乙基。
1-4C-烷基羰基，系指除羰基外還含有上述1-4C-烷基的之一基團?？膳e的例子有乙酰基。
2-4C-鏈烯基羰基，系指除羰基外還含有諸如一個丙烯基或丁烯基之類2-4C-鏈烯基的基團。可舉的例子有丙烯?；?。
鹵代-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外還含有鹵代-1-4C-烷基的基團?？膳e的例子有γ-氯丁?；?。
N(R15)R16-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外還含有-N(R15)R16取代的1-4C-烷基的基團?？膳e的例子有3-二甲基氨基-丙?；?。
二-1-4C-烷基氨基甲?；抵赋驶膺€含有雙-1-4C-烷基氨基的基團。二-1-4C-烷基氨基是由兩個相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。可舉的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基?？膳e的二-1-4C-烷基氨基甲酰基例子有二甲基氨基甲?；岸一被柞；?。
1-4C-烷基磺酰基，系指除磺?；?-SO2-)外還含有上述1-4C-烷基的基團?？膳e的例子有甲基磺酰基。
一-1-4C-烷基氨基甲?；蚨?1-4C-烷基氨基甲?；?，是由一個或兩個相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基甲?；?-CO-NH2)?？膳e的例子有甲基氨基甲?；惐被柞；岸谆被柞；?。
一-1-4C-烷基硫代氨基甲?；蚨?1-4C-烷基硫代氨基甲酰基，是由一個或兩個相同或不同的上述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基(-CS-NH2)。可舉的例子有甲基硫代氨基甲?；惐虼被柞；岸谆虼被柞；?br> N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基，可舉的例子尤其為N-甲基-N′-氰基-脒基〔-C(＝NCN)-NH-CH3〕。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亞乙基，可舉的例子尤其為1-N-甲基氨基-2-硝基-1，2-亞乙基〔-C(NHCH3)＝CHNO2〕。
作為R6＝N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基乙基或N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基的典例性基團-Y-CuH2u-R6，尤需提及的是Y為NH、u為0的那些基團。鑒此，可特別提及的-Y-CuH2u-R6基團有-NH-C(＝NCN)NH-CH3、-NH-C(NHCH3)＝CH-NO2和-NH-C(＝NCN)NH-CH2C≡CH。
CuH2u基團優(yōu)選連在所涉及單環(huán)或二環(huán)R6的碳原子上，故而可作為R6基團(當R6為一個單環(huán)或二環(huán)時)提及的基團有苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3，-三唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、1，3，4-三嗪-2-基、2-苯并咪唑基、2-咪唑吡啶基、2-苯并噻唑基及2-苯并噁唑基。
1-4C-烷氧基羰基，系指一種除羰基外還含上述1-4C-烷氧基的基團。可列舉的有甲氧羰基和乙氧羰基。
取代基R8和R9可分別連在單環(huán)和雙環(huán)R6的任何想象中可能的位置上。由R8和R9取代的R6基團，可作為典例列舉的有4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶基甲基苯基、3-羧甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4，5-二甲基噁唑-2-基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-羧甲基噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-甲基氨基乙基)吡唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁唑-2-基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-基、1-羧甲基四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-(2-羥基乙基)四唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基及4-氨基嘧啶-2-基。
作為-CmH2m-、-CrH2r-及-CuH2u-基團，可采用直鏈或支鏈基團?？勺鳛槔恿信e的有亞庚基、異亞庚基(2-甲基亞己基)、亞己基、異亞己基(2-甲基亞戊基)、亞新己基(2，2-二甲基亞丁基)、亞戊基、異亞戊基(3-甲基亞丁基)、亞新戊基(2，2-二甲基亞丙基)、亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基、亞丙基、異亞丙基、亞乙基及(對于-CuH2u-而言)亞甲基。
優(yōu)選用作-CmH2m-基團的是亞乙基(-CH2CH2-)和亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，尤其是亞丙基(-CH2CH2CH2-)。
優(yōu)選用作-CrH2r-基團的是亞乙基、亞丙基和亞丁基。
優(yōu)選用作-CuH2u-基團的是亞甲基、亞乙基和亞丙基。在另一個優(yōu)選實施方式中，u為0，故而表達式CuH2u不復存在，或者更確切地說，僅為一條鍵合線，而R6直接與Y基團相連。
在另一個優(yōu)選實施方式中，t為0，故而表達式S(＝O)q-CrH2r不復存在，或者更確切地說，僅為一條鍵合線，而Y基團直接與CmH2m基團相連。
在吡啶環(huán)4-位上與S(＝O)p相連的優(yōu)選基團可為苯基硫戊基、苯基硫乙基、苯基硫丙基、苯基硫丁基、4-甲基-苯基硫乙基、4-甲基-苯基硫丙基、3-二甲基氨基甲基-苯基-硫乙基、3-二甲基-氨基甲基-苯基-硫丙基、3-哌啶基甲基-苯基硫乙基、3-哌啶基甲基-苯基硫丙基、3-哌啶基甲基-苯基硫丁基、1-甲基吡咯基-3-硫乙基、4，5-二甲基噁唑基-2-硫丙基、3，5-二甲基-異噁唑-5-硫乙基、3，5-二甲基-異噁唑-5-硫丙基、噻唑-2-硫乙基、噻唑-2-硫丙基、噻唑-2-硫丁基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-硫丙基、1-甲基咪唑-2-硫乙基、1-甲基咪唑-2-硫丙基、1-甲基咪唑-2-硫丁基、咪唑-2-硫乙基、咪唑-2-硫丙基、吡唑-3-硫丙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-2-硫乙基、1，3，4-噁二唑-2-硫乙基、、1，3，4-噁二唑-2-硫丙基、1，2，3-三唑-4-硫乙基、1，2，3-三唑-4-硫丙基、1，2，3-三唑-4-硫丁基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫乙基、1-甲基-1，2，3-三唑-4-硫丙基、1，2，4-三唑-3-硫乙基、1，2，4-三唑-3-硫丙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫乙基、3-氨基-1，2，4-三唑-5-硫丙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫乙基、4-甲基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-硫丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫乙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫丙基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-硫丁基、四唑-5-硫乙基、四唑-5-硫丙基、四唑-5-硫丁基、1-甲基-四唑-5-硫乙基、1-甲基-四唑-5-硫丙基、1-甲基-四唑-5-硫丁基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫乙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫丙基、1-(2-羥基乙基)-四唑-5-硫乙基、1-(2-羥基乙基)-四唑-5-硫丙基、1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丁基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫乙基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫丙基、1，2，3-噻二唑-4-硫乙基、1，2，3-噻二唑-4-硫丙基、1-羧基甲基-四唑-5-硫乙基、1-羧基甲基-四唑-5-硫丙基、2-吡啶基-硫乙基、2-吡啶基-硫丙基、2-吡啶基-硫丁基、4-吡啶基-硫乙基、4-吡啶基-硫丙基、4-吡啶基-硫丁基、2-嘧啶-硫乙基、2-嘧啶-硫丙基、2-嘧啶-硫丁基、4-氨基-嘧啶-2-硫乙基、4-氨基-嘧啶-2-硫丙基、2-苯并咪唑-硫乙基、2-苯并咪唑-硫丙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫丙基、2-胍基-噻唑-4-甲基硫丙基、呋喃基-2-甲基硫丙基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫丙基、咪唑基吡啶-2-硫丙基、苯并噁唑-2-硫丙基、苯并噻唑-2-硫丙基、4-甲基苯基-甲基硫丙基、二甲基氨基甲酰基-硫丙基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫丙基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫丙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫乙基、2-胍基-噻唑基-4-甲基硫乙基、呋喃基-2-甲基硫乙基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫乙基、咪唑吡啶-2-硫乙基、苯并噁唑-2-硫乙基、苯并噻唑-2-硫乙基、4-甲基苯基-甲基硫乙基、二甲基氨基甲酰基-硫乙基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫乙基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫乙基、4-甲基-噻唑-5-乙基硫丁基、2-胍基-噻唑-4-甲基硫丁基、呋喃基-2-甲基硫丁基、5-二甲基氨基甲基-呋喃基-2-甲基硫丁基、咪唑吡啶-2-硫丁基、苯并噁唑-2-硫丁基、苯并噻唑-2-硫丁基、4-甲基苯基-甲基硫丁基、二甲基氨基甲酰基-硫丁基、二甲基硫代氨基甲酰基-硫丁基、N-甲基-N′-氰基脒基-硫丁基、4-甲基-噻唑-5-硫乙基、4-甲基-噻唑-5-硫丙基、4-甲基-噻唑-5-硫丁基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫乙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫丙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫丁基、噻吩基-2-甲基硫乙基、噻吩基-2-甲基硫丙基、噻吩基-2-甲基硫丁基、噻吩基-2-乙基硫乙基、噻吩基-2-乙基硫丙基、噻吩基-2-乙基硫丁基、5-氯噻吩基-2-甲基硫乙基、5-氯噻吩基-2-甲基硫丙基、5-氯噻吩基-2-甲基硫丁基、4-吡啶基甲基硫乙基、4-吡啶基甲基硫丙基、4-吡啶基甲基硫丁基、2-吡啶基甲基硫乙基、2-吡啶基甲基硫丙基、2-吡啶基甲基硫丁基、2-吡啶基乙基硫乙基、2-吡啶基乙基硫丙基、2-吡啶基乙基硫丁基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫乙基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫丙基、3-二甲基氨基甲基-苯基甲基硫丁基、2-苯并咪唑甲基-硫丙基、2-苯并咪唑甲基-硫丁基、5-硝基咪唑-1-乙基硫乙基、5-硝基咪唑-1-乙基硫丙基、5-硝基咪唑-1-乙基硫丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫丙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙基硫丁基、5-硝基咪唑-1-丙基硫乙基、5-硝基咪唑-1-丙基硫丙基、5-硝基咪唑-1-丙基硫丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫丙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙基硫丁基、對于通式I所示、其中n為0的化合物的鹽來說，所有酸加成鹽都在考慮之列。特別要提及的是蓋倫氏制藥學上常用無機酸和有機酸的藥理學可耐受鹽。藥理學非耐受鹽，例如在以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物時，能首先以中間產物形式產生的鹽，可用專業(yè)人員已知的方法轉化成藥理學可耐受鹽。用諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯)-苯甲酸、酪酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、乙二酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸之類酸，生成的水溶性酸加成鹽或水示溶性酸加成鹽均適宜作藥理學可耐受鹽，而且在制備這些鹽時，-視所涉及的酸是否為一元酸或多元酸而定，并視所需生成的鹽鹽時，-視所涉及的酸是否為一元酸或多元酸而定，并視所需生成的鹽而定，-以等摩爾的量比或以偏離等摩爾的量比來使用這些酸。
對于通式I所示、其中n為1的化合物及/或對于具有羧基基團的化合物來說，堿性鹽也屬考慮之列。作為堿性鹽例子可予提及的有鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、甲基葡胺鹽(Megluminsalz)或胍鹽，而且在此情況下，制備鹽時，堿也以等摩爾的量比或以偏離等摩爾的量比來使用。
本發(fā)明的一個發(fā)展是通式I所示、式中X為CH的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中X為N的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中t為1的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中u為1至7的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中Y為O(氧)的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中X為CH、Y為S、t為0而u為1至7的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中X為CH、Y為S、t為0、u為0而R4為由R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-鏈烯基羰基、鹵代-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲?；?-4C-烷基磺?；母骰衔?。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中Y為S、t為0、u為0和R6為一個單或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或單或雙-1-4C-硫代氨基甲?；⒁粋€N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一個1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙基、一個N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一個氨基磺酰基-脒基、或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基或雙環(huán)基，所述環(huán)基選自噻二唑-1-氧化物、三嗪、吡啶酮、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并尪唑的各化合物。
本發(fā)明的另一個發(fā)展是通式I所示、式中Y為NH或N-1-4C-烷基、t為0和R5為1-4C-烷氧基的各化合物。
須予以強調的式I所示化合物及其鹽，是其中各取代基定義如下的那些化合物X為CH或N；Y為S、SO2、O或N-1-4C烷基；R1 為氫、1-4C-烷氧基或鹵素；R2 為氫、1-4C-烷基或鹵素；R4 為氫、R14取代的1-4C-烷基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基或者1-4C-烷基磺?；?；R5 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 為一個單或雙-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、一個N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一個1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙基、一個N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基或雙環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并噻唑、和苯并噁唑；R7 為氫或1-4C-烷基；R8 為氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-4C-烷基；R9 為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基或氟；R10 為羥基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 為1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 為1-4C-烷基，或者其中R11 與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；R13 為1-4C-烷基；R14 為氫，1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15 為1-4C-烷基，以及R16 為1-4C-烷基；或者其中R15 與R16一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2至4的一個數；n 為0或1的數；p 為0的數；q 為0或2的數；r 為2至4的數；t 為0或1的數；u 為0至3的一個數，及其鹽，例外情況是通式I所示化合物中，Y為S同時X為CH、t為0、u為0、R4為氫、且R6為由R8與R9取代的單環(huán)或雙環(huán)基團者，所述單環(huán)或雙環(huán)基團選自苯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑，噻唑啉、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑，其中式I所示化合物不包括Y為N-1-4C-烷基，同時t為0、R5為氫或1-4C-烷基的化合物。
尤須予以強調的式I所示化合物及其鹽，是其中各取代基定義如下的那些化合物X為CH或N；Y為S或SO2；R1 為氫、1-4C-烷氧基或氟；R2 為氫、1-4C-烷基或氟；R3 為氫；R4 為氫、R14取代的1-4C-烷基或者1-4C-烷基磺酰基；R5 為氫或1-4C-烷基；R6 為一個二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、一個N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基或雙環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和三嗪；R7 為氫或1-4C-烷基；R8 為氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧羰基或R10取代的1-4C-烷基；R9 為氫、1-4C-烷基、羥基或氟；R10 為羥基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 為1-4C-烷基，以及R12 為1-4C-烷基，或者其中R11與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；R14 為1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15 為1-4C-烷基，以及R16 為1-4C-烷基；或者其中R15與R16一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2至4的一個數；n 為0的數；p 為0的數；t 為0的數；u 為0至3的一個數，例外情況是通式I所示化合物中，Y為S同時X為CH、u為0、R4為氫、且R6為由R8與R9取代的單環(huán)或雙環(huán)基團者，所述單環(huán)或雙環(huán)基團選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶。
優(yōu)選的式I所示化合物及其鹽，是其中各取代基定義如下的那些化合物X為CH或N；Y為S或SO2；R1 為氫、1-4C-烷氧基或氟；R2 為氫或氟；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為一個雙-1-4C-烷基硫代氨基甲?；蛘咭粋€由R8和R9取代的單環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7 為氫；R8 為氫、硝基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-2C-烷基；R9 為氫或1-4C-烷基；R10 為1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 為1-4C-烷基，以及R12 為1-4C-烷基，或者其中R11 與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m為2至3的一個數；n為0的數；p為0的數；t為0的數；u為1至3的一個數。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中X為CH的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中X為N的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中Y為S的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中R1和R2為氫的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中u為1的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中u為2的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中m為2的那些化合物。
優(yōu)選化合物的一種發(fā)展，是其中m為3的那些化合物。
尤其優(yōu)選的式I所示化合物及其鹽，是其中各取代基定義如下的那些化合物X為CH或N；Y為S；R1 為氫；R2 為氫；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為一個由R8和R9取代的單環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7 為氫；R8 為硝基；R9 為氫或1-4C-烷基；m為2或3的一個數；n為0的數；p為0的數；t為0的數；u為1至3的一個數。
最為優(yōu)選的優(yōu)選的式I所示化合物及其鹽，是其中各取代基定義如下的那些化合物X為CH或N；Y為S；R1 為氫；R2 為氫；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為R8和R9取代的咪唑；R7 為氫；R8 為硝基；R9 為氫或1-4C-烷基；m為2至3的一個數；n為0的數；p為0的數；t為0的數；u為1至3的一個數。
本發(fā)明的典例性化合物列于下列各表
表1通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝二甲基氨基甲?；?、以及下列取代基含義的化合物X YR1 R2 R3 R4R5 R7 mrtuCH SH H HHCH3H2-00CH SOCH3H HHCH3H2-00CH SF H HHCH3H2-00CH SF F HHCH3H2-00CH SH H HHCH3H3-00CH SOCH3H HHCH3H3-00CH SF H HHCH3H3-00CH SF F HHCH3H3-00N SH H HHCH3H2-00N SOCH3H HHCH3H2-00N SF H HHCH3H2-00N SF F HHCH3H2-00N SH H HHCH3H3-00N SOCH3H HHCH3H3-00N SF H HHCH3H3-00N SF F HHCH3H3-00CH SO2H H HHCH3H2-00CH SO2OCH3H HHCH3H2-00CH SO2F H HHCH3H2-00CH SO2F F HHCH3H2-00CH SO2H H HHCH3H3-00CH SO2OCH3H HHCH3H3-00CH SO2F H HHCH3H3-00CH SO2F F HHCH3H3-00
表1(續(xù))XY R1R2 R3 R4R5 R7 mrtuNSO2H HHHCH3H 2-00NSO2OCH3HHHCH3H 2-00NSO2F HHHCH3H 2-00NSO2F FHHCH3H 2-00NSO2H HHHCH3H 3-00NSO2OCH3HHHCH3H 3-00NSO2F HHHCH3H 3-00NSO2F FHHCH3H 3-00表2通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝二甲基硫代氨基甲酰基、以及下列取代基含義的化合物XYR1 R2 R3 R4R5R7 mrtuCH SH HHHCH3H 2-00CH SOCH3HHHCH3H 2-00CH SF HHHCH3H 2-00CH SF FHHCH3H 2-00CH SH HHHCH3H 3-00CH SOCH3HHHCH3H 3-00CH SF HHHCH3H 3-00CH SF FHHCH3H 3-00NSH HHHCH3H 2-00NSOCH3HHHCH3H 2-00NSF HHHCH3H 2-00NS F FHHCH3H 2-00NS H HHHCH3H 3-00NS OCH3HHHCH3H 3-00NS F HHHCH3H 3-00NS F FHHCH3H 3-00CH SO2H HHHCH3H 2-00CH SO2OCH3HHHCH3H 2-00CH SO2F HHHCH3H 2-00CH SO2F FHHCH3H 2-00CH SO2H HHHCH3H 3-00CH SO2OCH3HHHCH3H 3-00CH SO2F HHHCH3H 3-00CH SO2F FHHCH3H 3-00N SO2H HHHCH3H 2-00N SO2OCH3HHHCH3H 2-00N SO2F HHHCH3H 2-00N SO2F FHHCH3H 2-00N SO2H HHHCH3H 3-00N SO2OCH3HHHCH3H 3-00N SO2F HHHCH3H 3-00N SO2F FHHCH3H 3-00
表3通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝N-甲基-N′-氰基脒基、以及下列取代基含義的化合物X YR1 R2 R3 R4R5 R7 mrtuCH SHHHHCH3H 2-00CH SFHHHCH3H 2-00CH SHHHHCH3H 3-00CH SFHHHCH3H 3-00CH NH HHHHOCH3H 2-00CH NH FHHHOCH3H 2-00CH NH HHHHOCH3H 3-00CH NH FHHHOCH3H 3-00N SHHHHCH3H 2-00N SFHHHCH3H 2-00N SHHHHCH3H 3-00N SFHHHCH3H 3-00N NH HHHHOCH3H 2-00N NH FHHHOCH3H 2-00N NH HHHHOCH3H 3-00N NH FHHHOCH3H 3-00
表4通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝1-N-甲基-2-硝基-乙基、以及下列取代基含義的化合物XYR1 R2 R3 R4R5 R7 mrtuCH SHHH HCH3H2-00CH SFHH HCH3H2-00CH SHHH HCH3H3-00CH SFHH HCH3H3-00CH NH HHH HOCH3H2-00CH NH FHH HOCH3H2-00CH NH HHH HOCH3H3-00CH NH FHH HOCH3H3-00NSHHH HCH3H2-00NSFHH HCH3H2-00NSHHH HCH3H3-00NSFHH HCH3H3-00NNH HHH HOCH3H2-00NNH FHH HOCH3H2-00NNH HHH HOCH3H3-00NNH FHH HOCH3H3-00
表5通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝N-(2-丙炔-1-基)-N′-氰基脒基、以及下列取代基含義的化合物X YR1 R2 R3 R4 R5 R7 mrtuCH SHHHH CH3H 2-00CH SFHHH CH3H 2-00CH SHHHH CH3H 3-00CH SFHHH CH3H 3-00CH NH HHHH OCH3H 2-00CH NH FHHH OCH3H 2-00CH NH HHHH OCH3H 3-00CH NH FHHH OCH3H 3-00N SHHHH CH3H 2-00N SFHHH CH3H 2-00N SFHHH CH3H 3-00N SHHHH CH3H 3-00N NH HHHH OCH3H 2-00N NH FHHH OCH3H 2-00N NH HHHH OCH3H 3-00N NH FHHH OCH3H 3-00表6
通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R6＝5，6-二羥基-1，3，4-三嗪-2-基、以及下列取代基含義的化合物X YR1R2 R3R4R5 R7 mrtuCH SH HHHCH3H 2-00CH SOCH3HHHCH3H 2-00CH SF HHHCH3H 2-00CH SF FHHCH3H 2-00CH SH HHHCH3H 3-00CH SOCH3HHHCH3H 3-00CH SF HHHCH3H 3-00CH SF FHHCH3H 3-00N SH HHHCH3H 2-00N SOCH3HHHCH3H 2-00N SF HHHCH3H 2-00N SF FHHCH3H 2-00N SH HHHCH3H 3-00N SOCH3HHHCH3H 3-00N SF HHHCH3H 3-00N SF FHHCH3H 3-00
表6(續(xù))XY R1 R2 R3 R4 R5R7 mrtuCH SO2H HHHCH3H 2-00CH SO2OCH3HHHCH3H 2-00CH SO2F HHHCH3H 2-00CH SO2F FHHCH3H 2-00CH SO2H HHHCH3H 3-00CH SO2OCH3HHHCH3H 3-00CH SO2F HHHCH3H 3-00CH SO2F FHHCH3H 3-00N SO2H HHHCH3H 2-00N SO2OCH3HHHCH3H 2-00N SO2F HHHCH3H 2-00N SO2F FHHCH3H 2-00N SO2H HHHCH3H 3-00N SO2OCH3HHHCH3H 3-00N SO2F HHHCH3H 3-00N SO2F FHHCH3H 3-00表7通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝甲基磺?；⒁约跋铝腥〈x的化合物XY R1 R2 R3 R5R6R7 m r t uCH S H H H CH3苯基 H 3 - 0 0CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 0CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 0CH S H H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 0CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 0
表7(續(xù))X Y R1 R2 R3 R5 R6R7 m r t uCH S H H HCH32-咪唑基H 3 - 0 0CH S H H HCH31-甲基-2-咪唑基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基H 3 - 0 0CH S H H HCH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基H 3 - 0 0CH S H H HCH3四唑-5-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基H 3 - 0 0CH S H H HCH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 0CH S H H HCH32-吡啶基H 3 - 0 0CH S H H HCH34-吡啶基H 3 - 0 0CH S H H HCH32-嘧啶基H 3 - 0 0CH S H H HCH32-苯并咪唑基H 3 - 0 0CH S H H HCH35，6-二羥基-1，3，4-三嗪-2-基 H 3 - 0 0表8通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XY R1 R2 R3 R5R6 R7 m r t uCH O H H H CH3苯基H 3 - 0 0CH O H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基H 3 - 0 0CH O H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 0CH O H H H CH32-吡啶基H 3 - 0 0CH O H H H CH34-吡啶基H 3 - 0 0表8(續(xù))X Y R1 R2 R3 R5 R6 R7 m r t uCH O H H H CH3苯基 H 2 - 0 0CH O H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 2 - 0 0CH O H H H CH33-哌啶子基甲基苯基H 2 - 0 0CH O H H H CH32-吡啶基 H 2 - 0 0CH O H H H CH34-吡啶基 H 2 - 0 0CH O H H H CH3苯基 H 4 - 0 0CH O H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 4 - 0 0CH O H H H CH33-哌啶子基甲基苯基H 4 - 0 0CH O H H H CH32-吡啶基 H 4 - 0 0CH O H H H CH34-吡啶基 H 4 - 0 0表9通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物X Y R R R R5 R6R m r t uN S H H H CH3苯基 H 3 - 0 0N S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 0N S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 0N S H H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 0N S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 0N S H H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 0N S H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 3 - 0 0N S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 0N S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 0N S H H H CH31，2，4-三唑-3-基- H 3 - 0 0N S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 0N S H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 0N S H H H CH31-甲基-四唑-5-基 H 3 - 0 0
表9(續(xù))X Y R R R R5R6 R m r t uN S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 0N S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基H 3 - 0 0N S H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 0N S H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 0N S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 0N S H H H CH32-吡啶基H 3 - 0 0N S H H H CH34-吡啶基H 3 - 0 0N S H H H CH32-嘧啶基H 3 - 0 0N S H H H CH32-苯并咪唑基H 3 - 0 0N S H H H CH35，6-二羥基-1，3，4-三嗪-2-基 H 3 - 0 0表10通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XY R1 R2 R3 R5R6 R7 m r t uCH S H H H CH3苯基H 3 - 0 1CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基H 3 - 0 1CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 1CH S H H H CH32-噻唑基H 3 - 0 1CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基H 3 - 0 1CH S H H H CH32-咪唑基H 3 - 0 1CH S H H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 3 - 0 1CH S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1CH S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基H 3 - 0 1CH S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1CH S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基H 3 - 0 1CH S H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S H H H CH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 1
表10(續(xù))XY R R R R5 R6 R m r t uCH S OC H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 3 - 0 1CH S OC H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 3 - 0 1CH S OC H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH35-氯-噻吩-2-基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基 H 3 - 0 1CH S OC H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 3 - 0 1表11通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XYR1 R2 R3 R5 R6 R7 m r t uCH SO2H H H CH3苯基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 2
表11(續(xù))X Y R1 R2 R3 R5R6R7 m r t uCH SO2H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 2CH SO2H H H CH35-氯-噻吩-2-基H 3 - 0 2CH SO2H H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基H 3 - 0 2CH SO2H H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 3 - 0 2表12通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物X Y R1 R2 R3 R5R6R7 m r t uCH S OCH3H H CH3苯基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31，2，3-三唑-4-基H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31，2，4-三唑-3-基H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH3四唑-5-基H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH31 ，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH35-氯-噻吩-2-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基 H 3 - 0 1CH S OCH3H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 3 - 0 1表13通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XY R1 R2 R3 R5R6 R7 m r t uCH S F H H CH3苯基 H 3 - 0 1CH S F H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 1CH S F H H CH33-哌啶子基甲基苯基H 3 - 0 1CH S F H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 1CH S F H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 1CH S F H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基H 3 - 0 1CH S F H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 1CH S F H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基H 3 - 0 1CH S F H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 1CH S F H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 1CH S F H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 1CH S F H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 1CH S F H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 1CH S F H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 1CH S F H H CH35-氯-噻吩-2-基H 3 - 0 1CH S F H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-基H 3 - 0 1CH S F H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 3 - 0 1表14通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XY R1 R2 R3 R5R6 R7 m r t uCH S H H H CH3苯基H 3 - 0 2CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 2CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 2CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 2CH S H H H CH3I-甲基-2-咪唑基H 3 - 0 2CH S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH31-甲基四唑-5-基H 3 - 0 2CH S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑 H 3 - 0 2-5-基CH S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 3 - 0 2CH S H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 3 - 0 2CH S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 2CH S H H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 2CH S H H H CH35-硝基咪唑-1-基H 3 - 0 2CH S H H H CH32-甲基-5-硝基咪唑-1-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 2CH S H H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 2CH S H H H CH35-氯噻吩-2-基 H 3 - 0 2CH S H H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃 H 3 - 0 2-2-基CH S H H H CH35-甲基呋喃-2-基H 3 - 0 2表15通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物X Y R1 R2 R3 R5 R6 R7 m r t uCH S H H H CH3苯基 H 3 3 1 0CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 3 1 0CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 3 1 0CH S H H H CH32-噻唑基 H 3 3 1 0CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 3 1 0CH S H H H CH32-咪唑基 H 3 3 1 0CH S H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 3 3 1 0CH S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH3四唑-5-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH31-甲基四唑-5-基H 3 3 1 0CH S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑 H 3 3 1 0-5-基CH S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 3 3 1 0CH S H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 3 3 1 0CH S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 3 1 0CH S H H H CH32-吡啶基 H 3 3 1 0CH S H H H CH34-吡啶基 H 3 3 1 0CH S H H H CH32-嘧啶基 H 3 3 1 0CH S H H H CH32-苯并咪唑基 H 3 3 1 0CH S H H H CH35，6-二羥基-1，3，4-三嗪-2-基 H 3 3 1 0表16通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物X Y R1 R2 R3 R5R6 R7 m r t uCH S H H H CH3苯基 H 2 2 1 2CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 2 2 1 2CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基H 2 2 1 2CH S H H H CH32-噻唑基 H 2 2 1 2CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 2 2 1 2CH S H H H CH32-咪唑基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH3四唑-5-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31-甲基四唑-5-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑 H 2 2 1 2-5-基CH S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 2 2 1 2CH S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基H 2 2 1 2CH S H H H CH32-吡啶基 H 2 2 1 2CH S H H H CH34-吡啶基 H 2 2 1 2CH S H H H CH32-嘧啶基 H 2 2 1 2CH S H H H CH32-苯并咪唑基 H 2 2 1 2
表17通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物XY R1 R2 R3 R5 R6R7 m r t uCH S H H H CH3苯基H 3 - 0 3CH S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基H 3 - 0 3CH S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 3CH S H H H CH32-噻唑基H 3 - 0 3CH S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基H 3 - 0 3CH S H H H CH32-咪唑基H 3 - 0 3CH S H H H CH31-甲基-2-咪唑基 H 3 - 0 3CH S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基H 3 - 0 3CH S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基H 3 - 0 3CH S H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH31-甲基四唑-5-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-H 3 - 0 3基CH S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基H 3 - 0 3CH S H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH32-吡啶基H 3 - 0 3CH S H H H CH34-吡啶基H 3 - 0 3CH S H H H CH32-嘧啶基H 3 - 0 3CH S H H H CH32-苯并咪唑基H 3 - 0 3CH S H H H CH35-硝基咪唑-1-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH32-甲基-5-硝基咪唑-1-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH32-呋喃基H 3 - 0 3CH S H H H CH32-噻吩基H 3 - 0 3CH S H H H CH35-氯噻吩-2-基 H 3 - 0 3CH S H H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2-H 3 - 0 3基CH S H H H CH35-甲基呋喃-2-基 H 3 - 0 3
表18通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H、以及下列取代基含義的化合物X Y R1 R2 R3 R5 R6R7m r t uN S H H H CH3苯基 H 3 - 0 1N S H H H CH33-二甲基氨基甲基苯基 H 3 - 0 1N S H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-噻唑基 H 3 - 0 1N S H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-咪唑基 H 3 - 0 1N S H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 3 - 0 1N S H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1N S H H H CH31-甲基-1，2，3-三唑-4-基 H 3 - 0 1N S H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1N S H H H CH34-甲基-1，2，4-三唑-3-基 H 3 - 0 1N S H H H CH3四唑-5-基 H 3 - 0 1N S H H H CH31-甲基四唑-5-基H 3 - 0 1N S H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5- H 3 - 0 1基N S H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 3 - 0 1N S H H H CH31，2，3-噻唑-4-基 H 3 - 0 1N S H H H CH31，3，4-噻唑-2-基 H 3 - 0 1N S H H H CH35-甲基-1，3，4-噻唑-2-基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-吡啶基 H 3 - 0 1N S H H H CH34-吡啶基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-嘧啶基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-苯并咪唑基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-呋喃基 H 3 - 0 1N S H H H CH32-噻吩基 H 3 - 0 1N S H H H CH35-氯-噻吩-2-基 H 3 - 0 1N S H H H CH35-(2-二甲基氨基甲基)-呋喃-2- H 3 - 0 1基N S H H H CH35-甲基-呋喃-2-基 H 3 - 0 1
表19通式I(見通式附頁I)所示、其中n＝0、p＝0、q＝0、R4＝H及下列取代基含義的化合物X YR1 R2 R3 R5 R6R7 m r t uCH SO2H H H CH3苯基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH33-甲基氨基甲基苯基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH33-哌啶子基甲基苯基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH32-噻唑基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH34，5-二甲基-2-噻唑基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH32-咪唑基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31-甲基-2-咪唑基H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31，2，3-三唑-4-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31-甲基-1，2，3，-三唑-4-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31，2，4-三唑-3-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH34-甲基-1，2，4，-三唑-3-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH3四唑-5-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31-甲基-四唑-5-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31-(2-二甲基氨基乙基)-四唑 H 2 2 1 2-5-基CH SO2H H H CH31-(2-羥基乙基)-四唑-5-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31，2，3-噻二唑-4-基H 2 2 1 2CH SO2H H H CH31，3，4-噻二唑-2-基H 2 2 1 2CH SO2H H H CH35-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH32-吡啶基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH34-吡啶基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH32-嘧啶基 H 2 2 1 2CH SO2H H H CH32-苯并咪唑基 H 2 2 1 2以及上列各表中所述化合物的鹽。
本發(fā)明的另一個主題，是通式I所示化合物及其鹽的制備方法。
該方法的特征在于，
a)使通式II(見通式附頁I)所示，其中X、R1、R2、R3和R4的含義同上所述的巰基苯并咪唑，與通式III(見通式附頁I)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含義同上所述且A為一個相宜被取代基的甲基吡啶衍生物進行反應，或者b)使通式IV(見通式附頁I)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、r及t的含義同上所述，n、p和q的數值為0且A為一個相宜被取代基的化合物，與R6-Cn-H2n-所示，其中Y＝S、O、NH或N-1-4C烷基的化合物進行反應，或者c)使通式V(見通式附頁II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7及n的含義同上所述且Hal為鹵原子的化合物，與其中R6、Y、m、q、r、t和u的含義同上所述的硫醇VI(見通式附頁II)進行反應，或者d)使通式VII(見通式附頁II)所示，其中R1、R2、R3、R4和X的含義同上所述，且A為一個相宜被取代基的苯并咪唑，與通式VIII(見通式附頁II)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含義同上所述的吡啶進行反應，以及(通式I所示，其中n＝1或者p＝1及/或q＝1或2及/或Y＝SO或SO2的化合物是所需的最終產物)緊接著，將所得n＝0及/或p＝0及/或q＝0及/或Y＝S的化合物氧化，及/或緊接著，在需要時將所得化合物轉化成鹽及/或緊接著，在需要時將所得鹽轉化成游離化合物。
在上述諸反應中，原料化合物可使用所述化合物本身，或在必要時，以其鹽的形式來使用。
適宜的被取代基A，例如可舉出鹵原子，尤其是氯，或者是經酯化(例如用對甲基苯磺酸)而活化的羥基。
II與III的反應，在相宜的、優(yōu)選為極性質子傳遞(polarenprotischen)溶劑或非質子傳遞溶劑(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在添加或除去水的條件下進行。舉例來說，此反應可在質子受體存在下進行。適合用作質子受體的有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，或者叔胺如吡啶、三乙胺或乙基二異丙胺。作為選擇，此反應也可不用質子受體來進行，此時-視原料化合物的情況而定-必要時可先將酸加成鹽以特別純的形式分離出來。反應溫度可在0-150℃之間，其中，有質子受體存在時，溫度優(yōu)選在20-80℃之間，而在無質子受體存在時，溫度優(yōu)選在60-120℃之間-尤其是所用溶劑的沸點。反應時間在0.5-30小時之間。
化合物IV與化合物R6-CuH2u-YH的反應，以相似于化合物II與化合物III之間反應的方式進行。
化合物V與硫醇VI的反應，以本身已知的方法，例如用硫醇和鹵代芳烴制備硫化物時為專業(yè)人員所已知的方法來進行。所述鹵原子優(yōu)選為氯原子。
化合物VII與化合物VIII的反應，原則上以相似于化合物II與化合物III之間反應的方法來進行。
將硫化物氧化成亞砜或砜的反應，在將硫化物氧化成亞砜或砜時專業(yè)人員常用的條件下進行[參見如J.Drabowicz及M.Mikolajczyk，Organicpreparations and procedures int.14(1-2)，45-89(1982)或者E.Block in S.Patai，The Chemistry of Functional Groups，Supplement E.pART 1，第539-608頁，John Wiley and Sons(Interscience Publication)，1980]。氧化劑可考慮采用所有通常用來將硫化物氧化成亞砜或砜的反應劑，尤其是過氧酸如過氧乙酸、三氟過氧乙酸、3，5-二硝基過氧苯甲酸、過氧馬來酸、一過氧鄰苯二甲酸鎂或優(yōu)選間氯過氧苯甲酸。
反應溫度(視氧化劑的反應活性及稀釋度而定)在-70℃和所用溶劑沸點之間，但優(yōu)選在-30℃和+20℃之間。事實證明，用鹵素或用次鹵酸鹽(例如用次氯酸鈉水溶液)來進行氧化也是有利的，此時氧化宜于0℃與50℃之間進行。此反應宜于惰性溶劑，例如芳烴或鹵代烴如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿中，優(yōu)選于酯或醚如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或二噁烷中或者于醇，優(yōu)選異丙醇中進行。
本發(fā)明的亞砜為旋光化合物。視取代基的種類而定，分子中還能有其它手性中心。因此，本發(fā)明不僅包括對映體和非對映體，而且也包括它們的混合物和外消旋物。對映體可用本身已知的方法(例如經制備并分離相應的非對映體化合物)來分離(例如，參見WO92/08716)。
化合物II已由例如WO86/02646、EP134400或EP127763已知。p＝0或q＝0的化合物III，舉例來說，可按下列各實施例中所述來制備。
對于p＝1或者q＝1或2、或者Y＝SO或SO2的化合物III，舉例來說，可用間氯過氧苯甲酸將相應2-羥基甲基-4-巰基取代的吡啶氧化，并緊接著例如再用亞硫酰氯進行氯化，即可制得。用2-巰基苯并咪唑進行的反應，產生p＝1或者q＝1或2、或者Y＝SO或SO2的通式I所示化合物。
在將硫化物氧化成n＝1的亞砜時，視取代基R6種類的情況而定，也制得本發(fā)明的亞砜或砜。通常，各種硫化物或者各種亞砜或砜，可通過選擇適宜的原料化合物或者通過運用選擇性氧化劑來制備。
制備化合物III所需的原料化合物，例如可用相應的鹵代化合物以相似于J.Med.Chem.14(1971)349中所述的方法來制備。
化合物V、VI、VII、和VIII，同樣是已知的化合物，或者它們可按本身已知的方法由已知的原料化合物以相似方法來制備。如此，譬如使通式II所示化合物與相應于通式III所示化合物的4-鹵代吡啶進行反應，即可制得通式V所示的化合物。
下述各實施例旨在闡明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。本發(fā)明的化合物和原料化合物可用各實施例中所述的相似方法來制備。實施例終產物1、2-{[[3-甲基-4-[(2-苯氧基)-乙硫基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑在100℃下，將2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(10mMol)連同苯酚(20mMol)和碳酸鉀(60mMol)一起在乙腈(25ml)中攪拌24小時。過濾后，濃縮濾液，使殘留物溶于二氯甲烷，用0.1N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂脫水，濃縮，并在硅膠上進行色譜分離(EE/MeOH〕。
在二異丙醚中結晶后，由各純餾分得到無色結晶態(tài)的標題所述化合物；熔點72-73℃；收率理論值的64％。
2、2-{[[3-甲基-4-[(4-苯氧基)-丁硫基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例1中所述的操作步驟，使2{[[4-(4-氯代丁硫基]-3-甲基-2-吡啶]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑與苯酚進行反應，得到標題所述的化合物；熔點122-123℃；收率理論值的69％。
3、2-{[[3-甲基-4-[5-(4-甲基苯基)-1，4-二硫雜戊(dithiapent)-1-基]-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例1中所述的操作步驟，使2{[[4-(2-氯乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑與4-甲基-苯基硫醇進行反應，在甲醇/甲苯中再結晶后，得到標題所述的化合物；熔點129-130℃；收率理論值的55％。
4、2-{[[4-[3-二甲基二硫代氨基甲?；?丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例3中所述的操作步驟，使2{[[4-(3-氯丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑與二甲基-氨基甲酸鈉鹽在乙醇中，未經添加水進行反應，制得無色結晶態(tài)標題所述的化合物；熔點115-117℃；收率理論值的94％。
5、2-{[[4-[(6-呋喃-2-基)-1，5-二硫雜己(dithiahex)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑在煮沸回流下，將2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(3mMol)連同2-呋喃基甲硫醇(3.6mMol)和1N的氫氧化鈉溶液(4ml)一起在乙醇(20ml)中攪拌20小時。真空餾除乙醇后，添加20ml水，并用3×10ml乙酸乙酯萃取。匯集有機相并濃縮之，對殘留物進行色譜分離(EE/甲醇/三乙胺〕。在二氯甲烷/二異丙醚中結晶后，制得米色粉末狀的標題所述化合物；熔點113-116℃；收率理論值的69％。
6、2-{[[4-[6-(2-二甲基氨基呋喃-5-基)-1，5-二硫雜己(dithiahex)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽按實施例5中所述的操作步驟，經與5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲硫醇反應，制得油狀、游離態(tài)的標題所述化合物。用氣態(tài)鹽酸可使標題所述化合物以鹽酸鹽形式從丙酮中沉淀下來；熔點112℃(分解)。
7、2-{[[3-甲基-4-[7-(5-甲基-噻唑-4-基)-1，5-二硫雜庚(dithiahept)-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽按實施例5中所述的操作步驟，經與2-(5-甲基-4-噻唑基)-乙硫醇反應，用濃鹽酸在丙酮中沉淀后，制得標題所述化合物；熔點159-162℃；收率理論值的83％。
8、2-{[[3-甲基-4-[6-(2-胍基-噻唑-4-基)-1，5-二硫雜己-1-基]-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽按實施例5中所述的操作步驟，經與2-胍基-噻唑-4-甲基硫醇反應，制得油狀、游離態(tài)的標題所述化合物。用氣態(tài)鹽酸可使標題所述化合物以鹽酸鹽形式從丙酮中沉淀下來；收率理論值的29％；熔點185℃(分解)。
9、2-{[[3-甲基-4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，5-二硫雜戊-1-基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑在60℃下，將2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(1mMol)連同2-巰基-1H-苯并咪唑(1.05mMol)和1N氫氧化鈉溶液(3ml)一起，在10ml乙醇中攪拌20小時，并緊接著另用10ml水稀釋。使之冷卻，過濾出沉淀的固態(tài)物質再用1∶1乙醇/水溶液洗滌，并在50℃真空下脫水。制得灰色粉末狀標題所述化合物；熔點85-87℃；收率理論值的83％。
10、2-{[[4-[(5-苯并噻唑-2-基)-1，5-二硫雜戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例9中所述的操作步驟，經與2-巰基-苯并噻唑反應，制得標題所述化合物；熔點126-128℃；收率理論值的85％。
11、2-{[[4-[(5-苯并口噁唑-2-基)-1，5-二硫雜戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例9中所述的操作步驟，經與2-巰基-苯并噁唑反應，制得標題所述化合物；熔點73-76℃；收率理論值的72％。
12、2-{[5-[2-[1H-苯并咪唑-2-基-硫代甲基]-3-甲基-4-吡啶基]-1，5-二硫雜戊-1-基]}-吡啶-3-基-羧酸鈉在攪拌下，將2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑、2-巰基菸酸甲酯(1.2當量)和碳酸鉀(5當量)在甲醇中回流煮沸20小時。冷卻后過濾之，濃縮至干，摻加水，用二氯甲烷萃取，并從水相中餾除剩余的二氯甲烷。吸出水相中沉淀出來的固態(tài)物質，水洗并干燥之。制得標題所述化合物；熔點129-131℃；收率理論值的47％。
13、2-{[[4-[3-(2-羧基苯基硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例12中所述的操作步驟，經與2-巰基-苯酸反應，在向水相中添加鹽酸水溶液后，制得米色固態(tài)的標題所述化合物；熔點142℃(分解)；收率理論值的57％。
14、2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶將2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，3-b]-吡啶連同4-巰基-吡啶(1.3當量)和氫氧化鈉溶液(2當量)一起在2∶1乙醇/水中加熱24小時。以水稀釋，并令其冷卻。吸出沉淀下來的固態(tài)物質，并干燥之。制得標題所述化合物；熔點69-72℃；收率理論值的39％。
15、2-{[[3-甲基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶按實施例14中所述的操作步驟，經與1-甲基-2-巰基四唑反應，制得標題所述化合物；熔點56℃(分解)；收率理論值的78％。
16、2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶按實施例14中所述的操作步驟，經與2-巰基吡啶反應，制得標題所述化合物；熔點136℃(分解)；收率理論值的90％。
17、2-{[[4-[3-(1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基-硫基)-丙硫基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑-[4，5-b]-吡啶-三鹽酸鹽按實施例14中所述的操作步驟，經與1[(2-二甲基氨基)-乙基]-5-巰基四唑反應，制得油狀標題所述化合物的游離堿。以該堿為原料，在丙酮中用濃鹽酸制備鹽酸鹽，制得無色固態(tài)的標題所述化合物；熔點81-83℃；收率理論值的39％。
18、2-{[[4-[5-(N-氰基-N′-甲基-脒基)-1，5-二硫雜戊-1-基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例5中所述的操作步驟，在異丙醇中，向反應混合物中添加水后，經與N-氰基-N′-甲基-異硫代尿素-Na-鹽反應，直接制得淡黃色固態(tài)的標題所述化合物；熔點136-138℃；收率理論值的79％。
19、2-{4-[3-(5-氯-噻吩-2-基甲硫基)-丙硫基]-3-甲基-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑在10ml乙醇中，將364mg(1mMol)2-{[[4-(3-氯-丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑、340mg(1.4mMol)5-氯-2-噻吩-2-基甲基-異硫脲鎓鹽-氯化物和1.8ml(3.5mMol)2N NaOH回流煮沸3小時。用水稀釋，餾除乙醇。殘留物用二氯甲烷萃取三次。用水洗滌匯集后的有機相，用硫酸鎂對之進行脫水，過濾并濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/濃氨水(＝99∶1)對殘留物進行色譜分離。用二異丙醚研制，使標題所述化合物結晶。熔點74-77℃；收率240mg(理論值的49％)。
20、2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑-三鹽酸鹽將4.3g(12mMol)2-[2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-乙基]-異硫脲鎓化碘溶于80ml乙醇。添加0.96g(24mMol)硼氫化鈉。氣體發(fā)生停止之后，添加2.9g(8mMol)2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑。室溫下攪拌8小時。反應結束后，予以酸化，以破壞過量的硼氫化鈉。緊接著，用水稀釋，餾除乙醇，并將pH值調到11左右。用二氯甲烷萃取3次。有機相匯集后，用水洗滌，用硫酸鎂脫水，過濾并膿縮。在硅膠上，以乙酸/甲醇/濃氨水＝89/10/1對殘留物進行色譜分離。將粗產物溶于異丙醇，并以濃HCl酸化。然后，濃縮至全干。標題所述化合物在以丙酮研制時結晶出來。熔點144-149℃；收率1.6g(理論值的32％)。
21、2-(3-甲基-4-{3-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑-二鹽酸鹽按照實施例20所述的操作步驟，經與2-[3-(2-甲基-5硝基-咪唑-1-基)-丙基]-異硫脲鎓-化氯進行反應，制得標題所述化合物。熔點118℃(分解)；收率理論值的13％。
22、2-(3-甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-乙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑按照實施例19所述的操作步驟，經2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑與2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-異硫脲鎓-化碘進行反應，制得標題所述化合物。熔點142-145℃；收率理論值的33％。
23、2-(3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑在25ml異丙醇中，將2.5g(6mMol)2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶和0.9g(6mMol)2-巰基苯并咪唑回流煮沸1小時。緊接著，以冰浴冷卻，并吸出所沉淀的固態(tài)物質。將該固態(tài)物質溶于水中，并摻加飽和碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鎂脫水，過濾并膿縮。標題所述化合物結晶出來后，以少量甲醇沖稀。熔點160-162℃；收率0.62g(理論值的20％)。
24、2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶將2.68g(7.5mMol)2-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-異硫脲鎓-化碘置于30ml乙醇中，并摻加0.57g(15mMol)硼氫化鈉。在氣體發(fā)生停止之后，添加1.82g(5mMol)2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑[4，5-b]吡啶?；亓髦蠓?0小時。反應結束后，予以酸化，以破壞過量的硼氫化鈉。緊接著，用水稀釋，餾除乙醇，并將pH調節(jié)到11左右。用二氯甲烷萃取3次。用水洗滌匯集后的有機相，用硫酸鎂脫水，過濾并膿縮。在硅膠上用乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝75/20/5對殘留物進行色譜分離。將粗產物溶于異丙醇，并用濃HCl酸化。然后，濃縮至干。標題所述化合物在以丙酮研制時結晶出來。熔點75℃；收率0.81g(理論值的28％)。
原料化合物A1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑40℃下，于20分鐘內，向2-巰基-1H-苯并咪唑(1.5g/10mMol)溶于40ml乙醇和21ml 1n氫氧化鈉溶液所成的溶液中，滴加1當量2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽(溶于10ml水中)。緊接著，于50-60℃下攪拌2-3小時，并再在室溫下攪拌3-4小時，在旋轉式蒸發(fā)器(1kPa/40℃)中餾除乙醇，各用20ml二氯甲烷萃取3次，用0.1n氫氧化鈉溶液洗滌，用碳酸鉀脫水，并在真空中濃縮至干。為提純起見，在硅膠上對粗產物進行色譜分離(二氯甲烷/甲醇20∶1至3∶1)；將所有純餾分一起置于真空中進行濃縮，并在甲烷/二異丙基醚中進行結晶。緊接著，在甲醇/甲苯中進行再結晶。無色固態(tài)標題所述化合物的收率為2.67g(74％)；熔點為112-114℃。
A2. 2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽a)2，3-二甲基-4-(3-羥基丙硫基)吡啶-N-氧化物在50ml無水N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，分次加入6g(60％的)NaH，攪拌15分鐘，在20分鐘內定量加入9.5g(0.11Mol)3-羥基-丙基硫醇，重又攪拌30分鐘，直至氣體停止發(fā)生。緊接著，在20分鐘內，滴加一種由14.4g(0.1Mol)4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-化氧溶于100ml NMP所成的溶液，室溫下將反應混合物攪拌1小時，緊接著在70℃下攪拌1小時，再在100℃下攪拌1小時。
反應結束后，令其冷卻，用500ml水稀釋，并各用300ml二氯甲烷萃取4次。匯集后的有機相用水洗滌，用硫酸鎂脫水，濃縮，并在甲苯中結晶。在甲醇/甲苯中再結晶之后，制得熔點為106-107℃(升華)的米色固態(tài)標題所述化合物；收率理論值的68％。
b)2-羥基甲基-4-(3-羥基丙硫基)-3-甲基吡啶將由上述a)中制得的黃色油狀物溶于100ml乙酸酐中，并在100℃下攪拌2小時。真空濃縮后，在球管蒸餾器中蒸餾棕色油狀殘留物，不經提純即繼續(xù)用于反應。
將油狀餾出物置于100ml 2n氫氧化鈉溶液和100ml異丙醇中，邊攪拌邊加熱到回流溫度，餾除異丙醇，各用100ml二氯甲烷萃取3次，用水洗滌匯集后的有機相，用碳酸鉀脫水，并在真空中進行濃縮。制得5.0g 2-羥基甲基-4-(3-羥基丙硫基-)-3-甲基吡啶，不經提純即將其繼續(xù)用于反應。在異丙醇中，用濃鹽酸制備標題所述化合物的一鹽酸鹽；熔點188-190℃(分解)。
c)2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-鹽酸鹽將5.0得自上述b)的油狀物溶于二氯甲烷(100ml)，滴加4當量的亞硫酰氯，并在室溫下攪拌20小時。濃縮至干，得4.5g油狀、緩慢結晶著的殘留物形式的標題所述化合物。在異丙醇/二異丙醚中進行結晶，制得無色固態(tài)標題所述化合物；熔點142-144℃(分解)。
B1. 2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑按實施例A1所述的操作步驟，經2-巰基-1H-苯并咪唑同4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽及NaOH反應，并在乙酸乙酯中結晶后，制得無色固態(tài)的標題所述化合物(理論值的62％)，其熔點為178-180℃。
B2. 4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽
a)2，3-二甲基-4-(2-羥基乙硫基)吡啶-N-氧化物按實施例A2.a)所述的操作步驟，經4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物同2-巰基乙醇及氫化鈉反應，制得油狀殘留物形式的標題所述化合物，該化合物不再提純，即用于下一反應步驟。
b)4-(2-羥基乙硫基)-2-羥基甲基-3-甲基吡啶按實施例A2.b)所述的操作步驟，經上述a)所得油狀物同乙酸酐反應，并緊接著用NaOH進行皂化，制得油狀殘留物形式的標題所述化合物，該化合物不再提純，即用于下一反應步驟。
c)4-(2-氯代乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-鹽酸鹽按實施例A2.c)所述的操作步驟，經上述b)所得油狀物同亞硫酰氯反應，制得油狀殘留物形式的標題所述化合物，該化合物以乙醇溶液的形式直接用于同2-巰基苯并咪唑的反應。
C. 3-氯-4-[N-(2-氯代乙基)-N-甲基氨基]-2-氯代甲基吡啶-鹽酸鹽a)3-氯-4-[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]-2-羥基甲基吡啶在160℃下，將一種由3，4-二氯-2-羥基甲基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，1970)(2.5g)溶于2-甲基氨基乙醇(30ml)組成的混合物，在鋼質壓熱器中加熱2.5小時，在高真空下抽去過量的胺，并對剩下的殘留物進行硅膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇95/5)。收率2.3g黃色油狀物。
b)3-氯-4-[N-(2-氯代乙基)-N-甲基氨基]-2-氯代甲基吡啶-鹽酸鹽0℃下，以滴加方式，向由3-氯-4-[N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基]-2-羥基-甲基吡啶(2.3g)溶于二氯甲烷(30ml)所成的溶液中，摻加由亞硫酰二氯(4ml)溶于二氯甲烷(20ml)所成的溶液。緊接著，令溫度升至20℃(20分鐘)，然后在40℃下保溫30分鐘。真空餾除溶劑后，對剩下的殘留物進行硅膠色譜分離(石油醚/乙酸乙酯7/3混合物，含有1ml濃NH3x當量/L)。收率2.6g。
D1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二鹽酸鹽將2-巰基-1H-苯并咪唑(10g)和2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基吡啶-鹽酸鹽(1當量)置于150ml異丙醇和15ml水中，于80℃下攪拌5小時，冷卻，濾除沉淀出來的固態(tài)物，并在異丙醇/水中再結晶。制得淺棕色粉末狀標題所述化合物；熔點117-119℃(分解)；收率理論值的67％。
D2. 2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-吡啶-鹽酸鹽按實施例A2a、b、c中所述操作步驟，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物為原料，制得緩慢結晶著的油狀物形式的標題所述化合物，使之直接參加下一步反應。
E1. 2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并-[4，5b]-吡啶二鹽酸鹽按實施例D1中所述的操作步驟，經2-巰基-1H-苯并-[2，3-b]-吡啶同2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-吡啶-鹽酸鹽反應，制得無色粉末狀標題所述化合物；熔點186-188℃；收率理論值的88％。
F. 2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-[2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶a)2-羥基甲基-4-(4-巰基丁硫基)-3-甲基-吡啶在冰冷卻條件下，先將4.2g(145mMol)氫化鈉(80％鏈烷烴溶液)置于100ml DMF中。再緩緩滴加35.5g(290mMol)1，4-丁二硫醇(1，4-Butandithiol)。氣體停止發(fā)生之后，滴加15.3g(97mMol)4-氯-2-羥甲基-3-甲基-吡啶(溶于20ml DMF)。約30分鐘后，令其升至室溫，并在該溫度下攪拌12小時。用800ml冰水稀釋，并用乙酸中和。用二氯甲烷萃取3次。匯集后的有機相用水洗滌4次，用硫酸鎂脫水，過濾并濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/濃氨水＝99/1對粗產物進行色譜分離。制得黃色細晶狀標題所述化合物。熔點58-63℃；收率13g(理論值的55％)。
b)2-羥基甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶在冰冷卻條件下，先將0.43g(15mMol)氫化鈉置于25ml DMF中。再添加3.33g(13.7mMol)2-羥甲基-4-(4-巰基丁硫基)-3-甲基-吡啶。氣體停止發(fā)生之后，滴加溶于10ml DMF的2.62g(13.7mmol)1-(2-氯乙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑。在冰冷卻條件下，攪拌1小時。緊接著，用200ml冰水稀釋，并用乙酸中和。用二氯甲烷萃取3次。匯集后的有機相用水洗滌4次，用硫酸鎂脫水，過濾并濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/甲醇/濃氨水＝89/10/1對粗產物進行色譜分離。濃縮時，產生黃色細晶粒形式的標題所述化合物，在二乙醚中攪拌。熔點86-87℃；收率4g(理論值的75％)。
c)2-氯代甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶將4g(10mMol)2-羥甲基-3-甲基-4-{4-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丁硫基}-吡啶溶于40ml二氯甲烷。在冰冷卻條件下，滴加1.56g(13.11mMol)亞硫酰二氯溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在0℃下，攪拌2小時。緊接著，傾入250ml冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離出二氯甲烷相，水相再次用二氯甲烷萃取。匯集后的有機相用水洗滌，用硫酸鎂脫水，過濾并濃縮。制得黃色油狀的標題所述化合物，它不再提純即用來進行反應。收率4.15g(理論值的100％)。工業(yè)實用性通式I所示化合物及其鹽對螺旋桿菌的杰出作用，使其能在人醫(yī)學上作為生物活性物質用來治療螺旋桿菌所致的各種疾病。
因此，本發(fā)明的另一主題是對患有螺旋桿菌所致疾病的哺乳綱動物，尤其人的治療方法。該方法的特征在于，對患病的個體(患者)給以治療有效量和藥理學可耐受量的一種或多種通式I所示化合物及/或其藥理學可耐受鹽。
除此以外，本發(fā)明的主題還是應用在治療螺旋桿菌所致疾病方面的式I所示化合物及其藥理學可耐受鹽。
同樣，本發(fā)明也包括通式I所示化合物及其藥理學可耐受鹽在制備螺旋桿菌所致疾病治療藥物方面的應用。
本發(fā)明的另一主題，是含有一種或多種通式I所示化合物及/或其藥理學可耐受鹽的螺旋桿菌所致疾病治療藥物。
在通式I所示化合物被證明對之有效的螺旋桿菌菌種中，特別可提及的要數幽門螺旋桿菌。
上述藥物按本身已知、專業(yè)人員常用的方法來制備。藥物或者是起藥理學作用的通式I所示化合物及其鹽(＝生物活性物質)本身，或者優(yōu)選是該化合物及其鹽與相宜藥學助劑相結合，例如以片劑、糖錠劑、膠囊、乳劑、懸液、凝膠或溶液的形式來使用。而且生物活性物質的含量優(yōu)選在0.1和95％之間。
根據其專業(yè)知識，專業(yè)人員熟悉哪些助劑適合于所需劑型。除了溶劑、凝膠形成劑、片劑輔藥和其他的生物活性物質載體以外，例如還可使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑、色素或滲透促進劑，以及配位劑(例如，環(huán)糊精)。
生物活性物質譬如可以胃腸外(例如靜脈內)或者尤其經口給藥。
一般而言，人醫(yī)學中生物活性物質的日劑量約為0.2至50mg/kg體重，優(yōu)選為1至30mg/kg體重，為達到預期結果，必要時以多次劑量，優(yōu)選2至6次劑量的方式給藥。
鑒此，需作為本發(fā)明實質方面特別提及的是，通式I所示、其中n數為0的化合物，在以低于為達到-符合治療目的的-抑制胃酸分泌所用劑量給藥時，已被證明對螺旋桿菌有效。
通式I所示、其中n數為1的化合物，除了其抗螺旋桿菌的作用之外，還具有突出的抑制胃酸作用。相應地，這些化合物也可用來治療胃酸分泌過多所致的疾病。
本發(fā)明的化合物也可與中和胃酸及/或抑制胃酸的物質及/或與抗螺旋桿菌的物質一起，以固定或自由組合的形式給藥。
中和胃酸的物質，舉例來說，可提及的有碳酸氫鈉、或其他解酸藥(例如氫氧化鋁、鋁酸鎂或鎂鋁水化物)。抑制胃酸的物質，舉例來說，可提及的有H2-阻滯藥(例如甲氰咪胍、糠硝烯二胺)、H+/K+-ATPase-Hemmstoffe(例如，Lansoprazol、Omeprazol或Pantoprazol)以及所謂的外周抗膽堿能藥(例如哌吡二氮卓(Pirenzepin)、Telenzenpin)。
傳統(tǒng)上適用于抗幽門螺旋桿菌的物質，特別可提及的是抗生有效物質，例如青霉素G、慶大霉素、紅霉素、硝基糠腙、呋喃西林、呋喃妥因、痢特靈、甲硝噠唑，以及尤其羥氨芐青霉素，或者也可以是鉍鹽，例如檸檬酸鉍。
生物學試驗通式I所示化合物殺滅幽門螺旋桿菌的有效性，根據Tomoyuki Iwahi等(Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy，1991，490-496)所述的方法，使用哥倫比亞瓊脂(Oxoid)并以4天為一生長周期來檢驗。由各被檢化合物測得下列表A中所列的大致MIC 50-值(所列各化合物的編號，同說明書中各實施例的編號一致)。
表A化合物 ca.MIC50編號(μg/ml)1 0.052 0.13 0.054 0.055 0.056 0.057 0.05100.1110.1140.1
通式附頁I
通式附頁II
權利要求
1.通式I所示的化合物及其鹽，
式中，X 為CH或N；Y 為S、SO、SO2、O、NH或N-1-4C-烷基；R1 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素；R2 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、三氟甲基、完全或絕大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、一氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者同R3一起在需要時完全或部分地由氟取代的1-2C-亞烷基二氧基或氯代三氟-1，2-亞乙基二氧基；R3 為氫、完全或絕大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟甲氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，或者同R2一起在需要時完全或部分地由氟取代的1-2C-亞烷基二氧基或氯代三氟-1，2-亞乙基二氧基；R4 為氫、1-4C-烷基、R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-鏈烯基羰基、鹵-1-4C-烷羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲?；蛘?-4C-烷基磺?；籖5 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 為一個單或二-1-4C-烷基氨基甲?；?、單或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一個N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一個1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1，2-亞乙基、一個N-2-丙炔基-N′-氰基脒基、一個氨基磺?；?脒基、或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基或雙環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、噻唑啉、異噻唑，咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑；R7 為氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8 為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、鹵素、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12；R9 為氫、1-4C-烷基、羥基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 為羥基、1-4C-烷氧基、羰基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 為氫、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 為氫或1-4C-烷基，或者其中R11 與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；R13 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 為羥基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R15)R16，其中R15 為1-4C-烷基，以及R16 為1-4C-烷基；或者其中R15 與R16一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2至7的一個數；n 為0或1的數；p 為0或1的數；q 為0、1或2的數；r 為2至7的一個數；t 為0或1的數；u 為0至7的一個數，例外情況是通式I所示化合物中，Y為S或SO，同時X為CH、t為0、u為0、R4為氫或1-4C-烷基、R6為由R8與R9取代的單環(huán)或雙環(huán)基團者，所述單環(huán)或雙環(huán)基團選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑，噻唑啉、異噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑，而且還排除通式I所示化合物中Y為NH或N-1-4C-烷基，同時t為0、R5為氫或1-4C-烷基者。
2.權利要求1所述的通式I所示化合物，式中Y為O(氧)。
3.權利要求1所述的通式I所示化合物，式中X為CH，Y為S，t的數目為0，以及u的數為1至7。
4.權利要求1所述的通式I所示化合物，式中X為CH、Y為S、t的數為0、以及u的數為0，而且R4為由R14取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-鏈烯基羰基、鹵代-1-4C-烷基羰基、N(R15)R16-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲?；?-4C-烷基磺酰基。
5.權利要求1所述的通式I所示化合物，式中Y為S、t的數目為0，以及u的數為0，而且R6為一個一-或二-1-4C-烷基氨基甲?；⒁?或二-1-4C-硫代氨基甲?；?、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基，所述單環(huán)基選自噻二唑-1-氧化物、三嗪、吡啶酮、咪唑吡啶、苯并噻唑和苯并噁唑。
6.權利要求1所述的通式I所示化合物，其中Y為NH或N-1-4C-烷基、t的數為0，而且R5為1-4C-烷氧基。
7.權利要求1所述的通式I所示化合物及其鹽，式中X為CH或N；Y為S或SO2；R1 為氫、1-4C-烷氧基或氟；R2 為氫、1-4C-烷基或氟；R3 為氫；R4 為氫、R14取代的1-4C-烷基或者1-4C-烷基磺?；?；R5 為氫或1-4C-烷基；R6 為一個雙-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基或者一個由R8和R9取代的雙環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和三嗪；R7 為氫或1-4C-烷基；R8 為氫、1-4C-烷基、羥基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-4C-烷基；R9 為氫、1-4C-烷基、羥基或氟；R10 為羥基、1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 為1-4C-烷基，以及R12 為1-4C-烷基，或者其中R11 與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；R14 為1-4C-烷氧基羰基或-N(R15)R16，其中R15 為1-4C-烷基，以及R16 為1-4C-烷基；或者其中R15 與R16一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2至4的一個數；n 為0的數；p 為0的數；t 為0的數；u 為0至3的一個數，例外情況是通式I所示化合物中，Y為S同時X為CH、u為0、R4為氫、且R6為一個由R8與R9取代的單環(huán)基團者，所述單環(huán)基團選自苯、呋喃、噻吩、噻唑，咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶。
8.權利要求1所述的通式I所示化合物及其鹽，式中X 為CH或N；Y 為S或SO2；R1 為氫、1-4C-烷氧基或氟；R2 為氫或氟；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為一個雙-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或者一個由R8和R9取代的單環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7 為氫；R8 為氫、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的1-2C-烷基；R9 為氫或1-4C-烷基；R10 為1-4C-烷氧基羰基或者-N(R11)R12，其中R11 為1-4C-烷基，以及R12 為1-4C-烷基，或者其中R11 與R12一起，并在二者與之鍵合的氮原子參與下，成為一個哌啶子基或一個嗎啉代基團；m 為2或3的一個數；n 為0的數；p 為0的數；t 為0的數；u 為1至3的一個數。
9.權利要求1所述的通式I所示化合物及其鹽，式中X 為CH或N；Y 為S；R1 為氫；R2 為氫；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為一個由R8和R9取代的單環(huán)基，所述環(huán)基選自苯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R7 為氫；R8 為硝基；R9 為氫或1-4C-烷基；m 為2或3的一個數；n 為0的數；p 為0的數；t 為0的數；u 為1至3的一個數。
10.權利要求1所述的通式I所示化合物及其鹽，其中X 為CH或N；Y 為S；R1 為氫；R2 為氫；R3 為氫；R4 為氫；R5 為1-4C-烷基；R6 為R8和R9取代的咪唑；R7 為氫；R8 為硝基；R9 為氫或1-4C-烷基；m 為2或3的一個數；n 為0的數；p 為0的數；t 為0的數；u 為1至3的一個數。
11.2-(3-甲基-4-{3-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙硫基]-丙硫基}-吡啶-2-基甲硫基)-1H-苯并咪唑及該化合物的鹽。
12.權利要求1所述通式I所示化合物及其鹽的制備方法，其特征在于，a)使通式II(見通式附頁I)所示，其中X、R1、R2、R3和R4的含義同權利要求1所述的巰基苯并咪唑，與通式III(見通式附頁I)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含義同權利要求1所述且A為一個相宜被取代基的甲基吡啶衍生物進行反應，或者b)使通式IV(見通式附頁I)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7、m、r及t的含義同權利要求1所述，n、p和q的數值為0且A為一個相宜被取代基的化合物，與R6-CuH2u-YH所示，其中Y＝S、O、NH或N-1-4C烷基的化合物進行反應，或者c)使通式V(見通式附頁II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R7及n的含義同權利要求1所述且Hal為鹵原子的化合物，與其中R6、Y、m、q、r、t和u的含義同權利要求1所述的硫醇VI(見通式附頁II)進行反應，或者d)使通式VII(見通式附頁II)所示，其中R1、R2、R3、R4和X的含義同權利要求1所述，且A為一個相宜被取代基的苯并咪唑，與通式VIII(見通式附頁II)所示，其中R5、R6、R7、Y、m、p、q、r、t和u的含義同權利要求1所述的吡啶進行反應，以及(如若通式I所示，其中n＝1或者p＝1及/或q＝1或2及或Y＝SO或SO2的化合物是所需的最終產物)緊接著，將所得n＝0及或p＝0及/或q＝0及/或Y＝S的化合物氧化，及/或緊接著，在需要時將所得化合物轉化成鹽及/或緊接著，在需要時將所得鹽轉化成游離化合物。
13.權利要求1所述通式I所示化合物及/或其藥理學可耐受鹽在殺滅螺桿菌方面的應用。
14.權利要求1所述通式I所示化合物及/或其藥理學可耐受鹽在制備殺螺桿菌藥物方面的應用。
全文摘要
通式(I)所示的化合物，其中各取代基及符號的含義如說明書中所述。該化合物適用于殺滅螺旋桿菌。
文檔編號A61K31/505GK1159803SQ95194562
公開日1997年9月17日 申請日期1995年6月9日 優(yōu)先權日1994年6月10日
發(fā)明者G·哈瑙爾, W·A·西蒙, P·齊默曼, W·奧弗庫哈, B·科爾, G·格龍德勒, J·桑-比爾芬格 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司