專利名稱：：液體形式的控制釋放蒙維坦尼藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控制釋放蒙維坦尼(moguisteine)藥物組合物的液體劑型。蒙維坦尼，(R，S)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基-3-乙氧基羰基-1-乙酰基]-1，3-噻唑烷，是歐洲專利EP169,581中所述的一種有效的外周抗組織劑。通過抑制神經(jīng)的咳嗽反射或者通過減少呼吸道中粘液的量或稠度可以藥理性緩解咳嗽。稱作“阿片劑”的第一類型的一些抗組織劑是通過集中抑制咳嗽中樞來起作用的。阿片劑的一個(gè)例子可待因是使用最廣泛的抗組織劑，但它具有引起成癮性的缺點(diǎn)。所以，在本領(lǐng)域?qū)Ψ锹樽硇钥菇M織劑有一種需求。蒙維坦尼是一種與可待因、右甲嗎喃和齊培丙醇(zipripol)一樣有效的抗組織劑，并且比(D，L)-羥丙哌嗪有效3-4倍。重要的是，它不引起成癮性，并且當(dāng)它為誘發(fā)鎮(zhèn)靜和降低緊張而使用大劑量時(shí)比可待因或右甲嗎喃有更好的耐受性。蒙維坦尼是一種具有相同抗組織活性的R(+)和S(-)對映體的外消旋混合物。對蒙維坦尼的作用機(jī)理的研究已經(jīng)表明它不是通過類阿片受體起作用的。它的作用部位是外周并且它能夠與稱作“快速調(diào)節(jié)刺激受體”(RARs)反應(yīng)(Sampson，S.R.等，Adv.Exp.Med.Biol.99281-290，1979)。蒙維坦尼具有前藥特性。在口服或靜脈內(nèi)給藥后，在生物體液中僅僅能發(fā)現(xiàn)可測定量的其活性代謝產(chǎn)物(R，S)-2-[(甲氧基苯氧基)甲基]-3-羧基-乙?；鵠-1，3-噻唑烷酸。但是由于這種活性代謝產(chǎn)物比蒙維坦尼的吸收慢5倍，所以它不適合于口服。到目前為止已知的蒙維坦尼口服制劑包括片劑和200mg劑量的袋劑以及常規(guī)2％的懸浮液。每日劑量在100到800mg的范圍變化并且當(dāng)兒童服用時(shí)劑量更低。使用蒙維坦尼的一個(gè)局限是給藥后它的半衰期較短，對人來說半衰期少于1小時(shí)。在本發(fā)明之前，這就意味著必需經(jīng)常給藥即一天至少3到4次來維持固定的血藥濃度(CastoldiD.等，(1990)，Pharmacol.Res.，22102)。人們已經(jīng)知道每天多次給藥的要求對影響患者的耐受性不利。一天服藥一次的平均耐受性是87％但一天服藥四次的耐受性就降到了39％；所以明顯優(yōu)選能夠每天兩次服用的制劑或甚至更好是每天給藥一次(Kramer，J.A.等，(1989)JAMA，1601)。使用緩慢釋放劑型如片劑、丸劑等能夠?qū)崿F(xiàn)減少劑量次數(shù)。但是，對抗組織劑來說，液體制劑是優(yōu)選的劑型。美國專利US5,296,236(下文稱作“236專利”)描述了控制釋放藥物組合物的液體制劑，它包括用好幾種聚合物層包衣的微顆粒。在這些組合物中的一些，通過從微顆粒中的釋放使得制劑中的活性成分可以在一段時(shí)間內(nèi)被使用，而一部分存在于顆粒外的成分并且服用后可馬上被生物利用。但是，在’236專利中所述的組合物提供了對蒙維坦尼液體給藥所產(chǎn)生的特殊問題較理想的溶液。第一個(gè)考慮是蒙維坦尼很不舒服的味道。這就使利用懸浮液制劑或溶液不理想；所以，如’236專利所述不能包括迅速被生物利用的顆粒外的蒙維坦尼。為了獲得能夠容易被懸浮的蒙維坦尼制劑，包衣后的微顆粒的直徑必須小于500μm。大于500μm的直徑由于其易于快速沉降，所以不容易被懸浮從而引起制劑上活性成分的不均勻分布。但是，與片劑或丸劑相比，使用小于500μm的微顆粒顯著地增加了表面積，從而使控制釋放活性成分并在重配該懸浮液后的時(shí)間內(nèi)維持不變將更困難。對蒙維坦尼來說，這樣難度更大，因?yàn)轭w粒外藥物的缺少增加了分散梯度和從顆粒中釋放藥物到周圍環(huán)境中的速度。使用’236專利的教導(dǎo)設(shè)計(jì)適合蒙維坦尼的劑型的第二種考慮是該分子的低熔點(diǎn)即大約65℃(DrugsoftheFuture，(1991)，16618)。因?yàn)橄蟀追湎?、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯等蠟樣親脂物質(zhì)(在’236專利中教導(dǎo)用作包衣的物質(zhì))特別有利于包裹含有蒙維坦尼的微顆粒來有效地遮蓋它們的苦味，但出現(xiàn)了問題。這些物質(zhì)要用有毒性并有環(huán)境問題的氯化溶劑溶解和涂布，或者它們以熔融狀態(tài)涂布在微顆粒上(Pharm.Res.，(1990)，71119)。但是，使用氯化的溶劑具有毒性和環(huán)境問題。后一種方法必需使用加熱的壓縮空氣來使該蠟保持在其熔點(diǎn)之上的溫度，這是因?yàn)榈蜏氐南炄菀坠袒荒茉儆米鞒赡の镔|(zhì)。但是，使用相對高的溫度能夠液化象蒙維坦尼的低熔點(diǎn)活性物質(zhì)，這樣就引起包衣步驟的失敗，只剩下使用氯化的溶劑(有缺點(diǎn))作為唯一的一種可選擇的方法?？傊瑢γ删S坦尼和具有相似特性的藥物，需要一種控制釋放的液體劑型，該劑型1)容易測定和食入；2)具有補(bǔ)償該活性成分半衰期的時(shí)間依賴，性釋放，這樣不需要多劑量；3)在液體載體中懸浮后具有滿意的穩(wěn)定性；4)足夠可口以確?；颊叩哪褪苄?；和5)不需要使用氯化的溶劑和其他對環(huán)境不理想或有毒性物質(zhì)。所以，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種懸浮液形式的控制釋放組合物，它能夠在每天給藥一次或兩次確保蒙維坦尼(或更確切地說是它的生物活性代謝產(chǎn)物)的治療活性血液濃度。優(yōu)選該組合物具有極好的可口性和用水再配制后隨著時(shí)間具有良好的穩(wěn)定性的特點(diǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包括含有蒙維坦尼的微顆粒的藥物組合物，其中的微顆粒至少用三層連續(xù)的膜層包衣以保護(hù)蒙維坦尼在口腔中(或一旦在懸浮液中再配制時(shí))不被溶解并促進(jìn)它在消化道的遠(yuǎn)端部位釋放。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種用蠟類物質(zhì)給含有低熔點(diǎn)活性成分如蒙維坦尼的微顆粒包衣的方法，同時(shí)避免了使活性成分熔融或使用氯化現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)使用含有蒙維坦尼作活性成分的復(fù)合微顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)適合于蒙維坦尼以懸浮液形式給藥的控制釋放藥物劑型，該顆粒至少用三種交替含有親水和親脂膜的包衣層連續(xù)包衣，然后用藥物可接受的載體配成制劑。該微顆粒芯除了蒙維坦尼外還可以包括至少一種成形劑，優(yōu)選聚乙二醇，以及其他任選的賦形劑，并且大小為50-500μm，具有光滑的表面適合于用聚合物或蠟類物質(zhì)包衣。該包衣能夠防止蒙維坦尼在口腔中釋放并接著確保蒙維坦尼在消化道中的遠(yuǎn)端部位預(yù)定的釋放曲線并在一段時(shí)間內(nèi)維持該釋放曲線。至少一種包衣應(yīng)當(dāng)使含有蒙維坦尼的組合物具有控制釋放特征。這些載體任選含有一種或多種懸浮劑、成形劑、表面活性劑、增甜劑、緩沖劑、防腐劑和調(diào)味劑，這些都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的已知范圍內(nèi)。該劑型可以用水(或水和水溶性助溶劑的混合物)配制成懸浮液劑型或者在使用時(shí)用水和/或其他溶劑重配的干粉劑。在一個(gè)優(yōu)選方案中，含有蒙維坦尼和占混合物重量0.5-1％的聚乙二醇的微顆粒使用了含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素的一層或兩層包衣或另外使用含有象C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物的蠟類物質(zhì)的一層或兩層包衣。優(yōu)選把蠟類包衣以熔融狀態(tài)(即不使用溶劑)在不熔化該微顆粒芯的條件下使用加熱壓縮空氣作噴霧基質(zhì)進(jìn)行涂布。本發(fā)明的蒙維坦尼制劑不僅具有降低需要保持不變的蒙維坦尼血液濃度所需的服藥次數(shù)的控制釋放特性，而且具有優(yōu)良的可口性和一旦再配成懸浮液時(shí)的穩(wěn)定性。這是因?yàn)樵陔S后馬上進(jìn)行的消化后活性成分保留在包衣的微顆粒中，這樣很容易和快速通過上消化道而沒有味道。另一方面，本發(fā)明包括了一種治療咳嗽癥狀的方法，它包括服用治療咳嗽有效量的上述劑型。在又一方面，本發(fā)明提供了一種制備可口的以懸浮液形式給藥的控制釋放蒙維坦尼藥物劑型的方法，它包括使用加熱壓縮空氣作噴霧基質(zhì)，用熔融狀態(tài)的蠟類物質(zhì)給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣。該方法適合于給任何含有藥物活性成分的微顆粒包衣，但特別適合于給含有低熔點(diǎn)活性成分的微顆粒包衣。附圖的簡要說明圖1是一幅詳細(xì)說明以一種常規(guī)懸浮液或者以本發(fā)明的控制釋放制劑給藥的患者血漿中的蒙維坦尼濃度的圖。圖2是一幅詳細(xì)說明服用兩次蒙維坦尼的常規(guī)懸浮液或服用一次本發(fā)明蒙維坦尼的控制釋放制劑后產(chǎn)生的蒙維坦尼血液含量的模型圖。本文所指的所有專利、專利申請和文獻(xiàn)參考資料在此是將它們?nèi)孔鳛閰⒖?。在不一致時(shí)，將受包括定義的本說明書的限制。本發(fā)明組合物包括一種復(fù)合包衣的微顆粒，它含有蒙維坦尼和一種或多種任選的成形劑和賦形劑，其上涂布了至少三種聚合物包衣的連續(xù)層，至少一種包衣使含有包衣微顆粒的制劑具有控制釋放的特性。三種連續(xù)包衣優(yōu)選分別含有(i)乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和成型劑；(ii)一種或多種蠟；和(iii)乙酸-鄰苯二甲酸纖維素。(包衣(iii)和包衣(i)一致)然后把包衣的微顆粒配制成液體懸浮液制劑。這些制劑保留了所載微顆粒劑型的釋放特性。能夠把它們設(shè)計(jì)成具有至少兩年半衰期的容易使用和時(shí)間穩(wěn)定的液體劑型或者在需要時(shí)用水重新配制并在治療期間保持穩(wěn)定的干粉劑。本發(fā)明提供了一種控制釋放的藥物組合物，它包括控制釋放蒙維坦尼的包衣顆粒，其大小為50-500μm優(yōu)選90-300μm，它能夠長時(shí)間內(nèi)很容易地保留在懸浮液中。該微顆粒包括a)蒙維坦尼和一種或多種任選的成形劑和賦形劑的芯被制成粒徑小于500μm，表面均勻，基本球形，表面密度大約500-600g/l并有很低易脆性的顆粒，其可用水或水和其他溶劑的混合物采用溫捏法微粒化蒙維坦尼(如存在的話，和成形劑和賦形劑)制得。這樣制成的微顆粒在包衣前不具有控制釋放特性，但具有確保再生產(chǎn)和均勻分布于連續(xù)包衣層的物理特性。b)具有親水特性的第一層包衣，它與該微顆粒分離。c)在第一層包衣上具有親脂特性的第二層包衣。d)具有親水特性的第三層包衣。本發(fā)明還提供了適合于上述控制釋放劑型的一種載體系統(tǒng)，它包括能與長期存放的藥物微顆?；旌系奶韯┑母苫旌衔铮蛘邘в羞x擇性添加劑的水性溶液，其中含蒙維坦尼微顆?？稍谧罴厌尫艞l件下懸浮并保持較長的時(shí)間。下面給出的非限定性的添加劑的例子。以下描述了包括本發(fā)明藥物制劑的基本步驟，但不作為限定微顆粒芯通過溫捏含有蒙維坦尼的微顆?；旌衔镏瞥删哂忻删S坦尼高含量的和確保均勻包衣和懸浮性的適當(dāng)物理特性(包括粒徑、形狀、密度和脆性)的微顆粒。在US5,296,236或在共同未決美國專利申請?zhí)?8/188，193(“193申請”現(xiàn)已被批準(zhǔn))中描述了混合步驟。在一個(gè)優(yōu)選的方案中，揉捏之前向該微顆粒混合物中加入占該混合物重量大約0.3-1％優(yōu)選0.6％的聚乙二醇(從BASFCorp.，Parsippany，NJ得到Carbowax)來促使被包衣微顆粒有理想球形和光滑的表面。PEG高度溶于水(即濃度大于10％W/V)，所以容易使相對不溶于水液的蒙維坦尼濕潤。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)PEG即使在低于1％濃度時(shí)也能促使微顆粒球形的形成。在本發(fā)明的實(shí)施中，可以使用任何一種含有200-8000分子量聚合物的PEG制劑，優(yōu)選PEG5000-7000，最佳為PEG6000(CARBOWAX6000)。含有蒙維坦尼的微顆粒芯也可以包括任選賦形劑，該賦形劑包括填充劑和粘合劑，它們選自于但不限定于濕法混合所常用的，如乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉、滑石粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯的共聚物等。該微顆粒最好包括乳糖作為填充劑(乳糖含量在10-50％范圍內(nèi)(按重量計(jì)))和聚乙烯吡咯烷酮作粘合劑(PVP含量在5-20％范圍內(nèi)(按重量計(jì)))?；旌喜襟E可以是’236專利中所描述的或’193申請中所描述的。例如在高速混合制粒機(jī)中用于濕顆粒的混合液體可以是水；或與水混溶的溶劑例如乙醇或制藥工業(yè)中使用的其他醇類；或水和至少一種其他溶劑的混合物。揉捏和制粒步驟的操作條件是導(dǎo)致具有理想的物理特性從而能夠產(chǎn)生有效包衣的微顆粒的條件。例如，’193申請描述了使用快速混合器和研磨機(jī)的可接受的和優(yōu)選范圍的工藝參數(shù)，例如把混合液加到干微顆?；旌衔镏械南鄬Ρ壤?；噴射液體的速率；噴射壓力；揉捏時(shí)間；和單獨(dú)的混合器和研磨機(jī)的速度。然后把揉捏的混合物干燥成濕度為1-10％優(yōu)選5-8％，并篩選成所需粒徑范圍的顆粒。最后，評估所得微顆粒的下列特性顆粒大小分布、密度(通氣、包裝和表面)，卡爾指數(shù)(壓縮系數(shù))和靜止角度。最后，如下所述，用不同的組合物的膜給該微顆粒包衣。包衣按照本發(fā)明給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣至少有兩個(gè)目的。首先，該包衣防止了蒙維坦尼在口腔中的釋放，由此遮蓋了蒙維坦尼的苦味并增加了含有蒙維坦尼液體制劑的可口性。其次。該包衣確保了蒙維坦尼到達(dá)胃和腸環(huán)境后蒙維坦尼的控制釋放曲線。含有蒙維坦尼的包衣顆粒應(yīng)當(dāng)含有一層抗pH(即腸)包衣層但它不必是至少三層包衣中所涂的第一層。這樣用如下所述至少三層交替的親水和親脂包衣層給含有蒙維坦尼的微顆粒包衣。最后所涂的包衣最好是親水的來幫助溶解和懸浮。對下列所有的包衣來說優(yōu)選的包衣技術(shù)是Wuster技術(shù)(Jones，D.，DrugDev.Indus.Pharm.203175-3206，1994)中的流體床技術(shù)。適合于第一層包衣的物質(zhì)包括但不限定為親水物質(zhì)如纖維素的衍生物(如乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸羰甲基纖維素酯等)和丙烯酸聚合物(如甲基丙烯酸酯和丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯等)。優(yōu)選使用乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。這些聚合物可以任意與控制釋放制劑領(lǐng)域中熟知的成形劑如鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油混合。適合于第二類包衣層的具有親脂性的物質(zhì)包括但不限定為脂肪物質(zhì)如C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物。這些包衣能夠在氯化溶劑協(xié)助下進(jìn)行噴涂。但是，最好是在熔融狀態(tài)下不使用溶劑來噴涂蠟類物質(zhì)。由于蒙維坦尼的熔點(diǎn)較低(65℃)，使用能夠包衣而不使芯中的蒙維坦尼熔化的條件是重要的?，F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用同軸噴嘴，其中噴霧液體是壓縮空氣，其被加熱以使蠟類物質(zhì)一直保持在液態(tài)又能把包衣室的溫度足夠溫暖，使得蠟類物質(zhì)包裹在含有蒙維坦尼的微顆粒上而不使蒙維坦尼熔化。對第三包衣層來說，也可以使用構(gòu)成第一包衣層的相同物質(zhì)。如上所述，在任何情況下都優(yōu)選最后噴涂的包衣是親水性的。載體在本發(fā)明的實(shí)施中，把按照上述步驟包衣的含有蒙維坦尼的微顆粒與一種載體混合形成一種需要時(shí)臨時(shí)懸浮的干混合物或者是一種備用的液體懸浮液。加到含有蒙維坦尼的控制釋放劑型的包衣顆粒中的，載體的組分可包括但不限定為—懸浮劑或構(gòu)造劑，如纖維素酯、微晶纖維素、藻酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物；—表面活性劑(優(yōu)選離子型或非離子型)如Span20、Span80、吐溫20和月桂醇硫酸鈉；—糖類如蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖等；—緩沖物質(zhì)如檸檬酸和檸檬酸鈉、甘油和鹽酸、磷酸鈉和磷酸鉀；—防腐劑和殺菌劑如對羥基苯甲酸酯；和—制藥中常用的各種調(diào)味劑和甜味劑。我們應(yīng)當(dāng)明白就所加入成分的性質(zhì)和量來說制劑中的具體組分將按照具體用途的不同而變化。參見如Wade和Weller，HandbookofPharmaceuticalExcipients(第二版)，藥物出版社，倫敦，1994。除了上述成分外，備用制劑還包括水或水和現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物可接受的水溶性助溶劑如乙二醇類、醇類和甘油的混合物。本發(fā)明組合物包括其不同的形式，包括如(i)多劑量顆粒制劑，其中通過測定需要時(shí)再懸浮顆粒的不同量得到適應(yīng)劑量；(ii)藥囊形式的準(zhǔn)確計(jì)量的單劑量劑型；(iii)有保存蓋的用于臨時(shí)再配制的瓶；以及現(xiàn)有技術(shù)已知的其他形式。對兒科使用來說，本發(fā)明還包括含有濃縮滴(如含有10％w/v蒙維坦尼的滴，每滴大約5mg活性成分起作用)的制劑，其中懸浮了含有蒙維坦尼的顆粒。治療性給藥本發(fā)明的藥物制劑是以每天一次或兩次給藥來釋放有效量的蒙維坦尼。有效量的蒙維坦尼是指為患者緩解咳嗽所提供的量。應(yīng)當(dāng)清楚有效量是在一段固定時(shí)間內(nèi)通過消化單一劑量或多劑量來的釋放的。一般，蒙維坦尼有效治療和/或預(yù)防咳嗽的每日劑量是大約5到15mg/kg患者體重。平均劑量是9mg/kg。所以，抗組織有效量的蒙維坦尼的給藥包括每天給藥一次或兩次，每次給予含有30mg/ml蒙維坦尼的最終制劑(如下列實(shí)施例8A中所描述制備的)的約2-約30ml，優(yōu)選10ml。本發(fā)明的益處包括顯著改善患者的適應(yīng)性，這是基于降低每天服藥的次數(shù)和好的可口性。由于容易給藥和吞咽在兒科實(shí)施中可以預(yù)期其它益處。進(jìn)一步講，在優(yōu)選的方案中，由于該制劑通過測定所需的懸浮液的體積就能調(diào)節(jié)所需劑量，因此會(huì)產(chǎn)生更好的治療響應(yīng)。下列實(shí)施例是為了更好地詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選方案并證實(shí)它的優(yōu)點(diǎn)和實(shí)用性，但不是限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1蒙維坦尼微顆粒的制備在一臺(tái)DiosnaP25混合制粒機(jī)中把由79％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和10％(w/w)的450目乳糖組成的混合物混合10分鐘。在2巴的壓力使用0.8mm噴嘴以25ml/分鐘的速率把作為含水溶液的1％(w/w)PEG6000加入攪拌的混合物中。在濕潤步驟過程中，混合機(jī)的速率是175rpm，碾磨機(jī)的速率是3000rpm。加入溶液所需的時(shí)間是20分鐘。濕潤后，以不變的速率把混合機(jī)和碾磨機(jī)的速度保持15分鐘來進(jìn)行揉制和磨圓步驟。在人工通風(fēng)保溫箱中把所得到的微顆粒干燥，然后通過225目/平方厘米的篩進(jìn)行篩選直到獲得顆粒大小分布在90-300μm范圍、球形、搖實(shí)密度為0.593g/ml和真實(shí)密度1.36g/ml的微顆粒。實(shí)施例2如實(shí)施例1把由79.4％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)的乳糖、10％(w/w)的PVPK30和0.6％(w/w)的PEG6000組成的混合物混合和捏制。實(shí)施例3用500ml的水(以25ml/分鐘的速度加入，費(fèi)時(shí)15分鐘)把由79.4％(w/w)的蒙維坦尼、10％(w/w)的450目的乳糖、10％(w/w)PVPK30和0.6％(w/w)的PEG6000組成的混合物濕潤。加入的PEG是如上述實(shí)施例1的5％溶液?；旌蠙C(jī)的攪拌速度是175rpm，碾磨機(jī)的速度是3000rpm。干燥后所得到的微顆粒有4％剩余濕度，非搖實(shí)密度為0.584g/ml、搖實(shí)密度為0.669g/ml、卡爾系數(shù)為18.08％和實(shí)際密度為1.38g/ml。在EllisHorwood，(1988)，PharmaceuticalPreformulation，第209-214頁，Chichester，England；和AdvancesinPharmaceuticalScience；2181-220，1967中詳細(xì)描述了上述參數(shù)。由于存在PEG6000，所以這樣得到的微顆粒中的各個(gè)顆粒具有特殊的表面光滑性。實(shí)施例4第一膜層(乙酸鄰苯二甲酸纖維素)在GlattGPCG3(Glad，GmbH，BuizenLorrach，Germany)的強(qiáng)化流態(tài)劑中把2g實(shí)施例3中制得的微顆粒攪拌1分鐘，向其中以40立方米/小時(shí)的速率吹入加熱到40到45℃的空氣。在2巴壓力下以10到13克/分鐘速率用400毫升具有下列重量百分比組分的溶液給該微顆粒噴涂乙酸-鄰苯二甲酸纖維素4％鄰苯二甲酸二乙酯1％丙酮71％異丙醇24％實(shí)施例5第二膜層(蠟類物質(zhì))制備具有下列重量百分比組分的溶液單硬脂酸甘油酯4.50％白蜂蠟0.40％鯨蠟醇0.05％氯仿90.60％甲醇4.40％把1.152g這種溶液噴涂到2000g上述實(shí)施例4中所描述的用第一層包衣的微顆粒上。在噴涂第二層時(shí)使用如實(shí)施例4相同的操作條件。實(shí)施例6制備具有下列重量百分比組分的蠟類混合物單硬脂酸甘油酯90％白蜂蠟8％鯨蠟醇1％十八烷醇1％在熔融狀態(tài)下把該混合物噴涂到如實(shí)施例4所述的具有第一層包衣的微顆粒上。在這種情況下，首先用大約110℃的保溫箱把該蠟類物質(zhì)熔化。然后，在大約80℃溫度下以熔融狀態(tài)將其噴涂在2kg微顆粒上。使用預(yù)熱到125℃和壓縮到3巴壓力的空氣采用混合熔融蠟和熱壓縮空氣的同軸噴嘴完成上述步驟。在Glatt設(shè)備中用7”Wurster插頭進(jìn)行噴涂步驟。以大約1.5克/分鐘的速率噴涂等于3.8％(重量)的蠟(相對于未包衣的微顆粒重量)。實(shí)施例7第三層包衣對最后的包衣成使用適合于第一包衣層的實(shí)施例4中所述的相同成分和步驟。實(shí)施例8含有蒙維坦尼的藥物制劑A)多劑量瓶的懸浮液向含有6.2％微晶纖維素、0.8％羰甲基纖維素鈉、0.5％檸檬酸鈉、0.8％檸檬酸、0.2％羥苯甲酸甲酯、0.05％羥苯甲酸丙酯、2％黃蓍膠、0.05％Span20表面活性劑、0.2％二甲基丙基硅氧烷、0.01％、0.025％橘黃色-葡萄果香調(diào)味劑和加到100％的粉末糖的混合物中加入如實(shí)施例3中制備的并用實(shí)施例4、5和7中所述的三層連續(xù)包衣的微顆粒直到最終比例為12.5％(w/w)。(上述所有百分比值按重量計(jì))把80g的水加到33g懸浮液混合物中，得到100ml含有30mg/ml的蒙維坦尼懸浮液。在上述制劑中的羥苯甲酸作為防腐劑；二甲基多硅氧烷作為抗泡沫劑。B)單劑量包裝的懸浮液把3.3克A中制得的懸浮液混合物分成單獨(dú)的等分，每份含有300mg單一劑量的蒙維坦尼，裝入紙/鋁/聚乙烯包裝中。每個(gè)包裝的內(nèi)容物可以再懸浮于半瓶水中。C)單劑量瓶的懸浮液把1.25克實(shí)施例3中制備的并用實(shí)施例4、5和7中所述的三層連續(xù)包衣的微顆粒放入帶有保存蓋的單劑量瓶中并使其與單劑量瓶中所含的液體分開。單劑量的混合物是3，500mg的70％山梨醇、15mg的菠蘿-檸檬調(diào)味劑、15mg的檸檬酸、10mg的苯甲酸鈉和加到8ml的純水。使用前，擠壓保存蓋使保存蓋中的內(nèi)容物與瓶中的液體接觸。每瓶含有300mg的蒙維坦尼作為單劑量懸浮液。D)備用懸浮液在真空下把4g實(shí)施例3制備的并分別用實(shí)施例4、5和7中所述的三層連續(xù)包衣的微顆粒緩慢加入具有下列組分的液態(tài)載體纖維素(微晶)0.85g羰甲基纖維素鈉0.15g月桂醇硫酸鈉0.10g山梨酸鉀0.15g山梨醇(70％的溶液)67.50g甘油11.80g黃原膠0.12g二氧化鈦0.50g二甲基多硅氧烷0.10g一水檸檬酸0.10g木糖醇0.40g調(diào)味劑0.15g純化水到100ml該溶液不需要再配制，患者可直接使用。實(shí)施例9體外釋放試驗(yàn)使用美國藥典第XXII中所述的儀器II(漿輪葉)在37℃于75rpm下操作測試從實(shí)施例3、4、5和7中所制備的包衣顆粒中蒙維坦尼釋放。300mg的蒙維坦尼使用900ml的溶解基質(zhì)。第1小時(shí)，溶解基質(zhì)是0.1N的鹽酸，第2到第12小時(shí)，是pH7.4的磷酸鹽緩沖液。用分光光度計(jì)測定溶液在275μm處的吸收值來決定釋放到溶液中的活性成分量。按時(shí)間(小時(shí))從微顆粒釋放出的活性成分百分比如下21％(1小時(shí))、46％(2小時(shí))、78％(4小時(shí))、93％(8小時(shí))和98％(12小時(shí))。實(shí)施例10隨時(shí)間的溶解穩(wěn)定性A)用下列方式測定實(shí)施例8，A部分所制備的控制釋放懸浮液的穩(wěn)定性。在開始、第3個(gè)月和第6個(gè)月重新配制包衣的微顆粒和藥物載體組分的混合物，并用實(shí)施例9中所述的步驟測定蒙維坦尼的體外釋放。結(jié)果見表1表1這些數(shù)據(jù)證實(shí)即使樣品在35℃存放6個(gè)月后蒙維坦尼的釋放曲線也基本不變。在包括相同配方的另一試驗(yàn)中，用水再配制后15天評價(jià)該懸浮液溶解曲線。結(jié)果見表2。表2<即使用水再配制后15天也不改變蒙維坦尼的溶解曲線，所以在一般的治療過程中確保了好的溶解穩(wěn)定性。B)如上所述，通過測定開始和18個(gè)月之后蒙維坦尼的釋放百分比來決定實(shí)施例8，D部分所制備的控制釋放備用懸浮液的穩(wěn)定性。結(jié)果見表3。表3在備用制劑中，18個(gè)月后蒙維坦尼的溶解曲線不變；這大概是因?yàn)橹苿┲兴谋壤鄬^低(大約30％)。實(shí)施例11蒙維坦尼制劑的物理特性向33克實(shí)施例8中制得的懸浮液加水到100毫升。然后測定下列參數(shù)1)沉淀系數(shù)F，它是沉淀高度和攪拌并放置3天后懸浮液的高度的比；2)pH；3)稠度，用BrookkfieldDVII儀器測定的；4)密度。結(jié)果如下F＝0.6，pH＝4.3，稠度(cps)＝226和密度(g/ml)＝1.1。實(shí)施例12生物利用度用本發(fā)明制劑進(jìn)行單劑量的動(dòng)力學(xué)研究來評價(jià)蒙維坦尼的生物利用度。六名健康自愿者一次服用了10ml劑量的實(shí)施例8中所制備的控制釋放液體制劑(相當(dāng)于300mg的蒙維坦尼)。在不同時(shí)間抽取血樣并用HPLC方法測定血漿中蒙維坦尼的濃度。在第二次試驗(yàn)中，自愿者服用劑量為常規(guī)2％懸浮液(相當(dāng)于200mg的蒙維坦尼)。表4比較了從兩種制劑中得到的主要藥效參數(shù)。表4</tables>C最大值＝(峰濃度)給藥后藥物達(dá)到的最高血藥濃度；T最大值＝(時(shí)間濃度)達(dá)到Cmax值所需的時(shí)間；AUC0-∞＝(曲線下的區(qū)域)時(shí)間-濃度曲線的總區(qū)域并表示生物利用度的測定值。這些數(shù)據(jù)表明在本發(fā)明的控制釋放制劑中(a)T最大值被延長并且C最大值相對于常規(guī)懸浮液下降了，正如對控制釋放制劑所預(yù)期的；(b)半衰期(t1/2)和計(jì)算的平均殘留時(shí)間(MRT)比常規(guī)的懸浮液增加了三倍；和(c)所以AUC和相對的生物利用度與常規(guī)制劑相似。這些數(shù)據(jù)表明本發(fā)明所制備的懸浮液具有優(yōu)良生物利用度的控制釋放制劑特性。圖1顯示了蒙維坦尼血液含量正常化的后在控制釋放和常規(guī)制劑的最初蒙維坦尼劑量之間的差異使。該圖縱坐標(biāo)為劑量濃度值，橫坐標(biāo)為時(shí)間。數(shù)據(jù)表明服用本發(fā)明的蒙維坦尼避免了最初的最大功效并減少了每天服藥數(shù)，同時(shí)在一段延長的時(shí)間內(nèi)確保了滿意的蒙維坦尼的治療血藥濃度。圖2顯示了在兩次服用常規(guī)的懸浮液或一次服用控制釋放懸浮液后蒙維坦尼血藥濃度的模擬?？刂漆尫艖腋∫罕苊饬耸褂贸Ｒ?guī)懸浮液所觀察到的最初的最大功效(這樣減少了相關(guān)的副作用)。而且，該控制釋放懸浮液能夠以每天兩次給藥的方式而不是常規(guī)制劑的每天四次的方式使用。權(quán)利要求1.一種適合于把蒙維坦尼以液體懸浮液的形式給藥的控制釋放藥物劑型，它包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任選成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，所述至少三種包衣交替含有用于該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時(shí)候防止了該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保蒙維坦尼預(yù)定的緩慢釋放曲線并能在一段時(shí)間內(nèi)維持該釋放曲線。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，它還含有用于該包衣微顆粒給藥的一種載體。3.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中的成形劑包括聚乙二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求3的劑型，其中的賦形劑包括一種選自于下列的化合物聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸二氫鈣、微晶纖維素、淀粉、滑石粉、糖類、聚乙二烯吡咯烷酮/乙酸乙酯的共聚物和明膠。5.根據(jù)權(quán)利要求3的劑型，其中的聚乙二醇是以該微顆?？偢芍氐?.5到1％的含量存在于微顆粒中。6.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中的親水包衣包括選自于乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑型，其中的親水包衣還包括選自于鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油中的一種成形劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中的成形劑含量是該親水層總重量的10-30％(按重量計(jì))。9.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中的親脂包衣包括選自于C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物中的一種蠟狀物質(zhì)。10.根據(jù)權(quán)利要求9的劑型，其中的蠟狀物是在熔融狀態(tài)下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質(zhì)來涂布的。11.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，其中的載體含有一種或多種選自于懸浮劑、構(gòu)造劑、表面活性劑、增甜劑、緩沖劑、防腐劑和調(diào)味劑及其至少兩種的混合物中的試劑。12.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，其中的載體還含有水或水和選自于乙二醇類、醇類和甘油的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。13.一種治療咳嗽癥狀的方法，它包括服用抗組織有效量的權(quán)利要求1的劑型。14.一種適合于把蒙維坦尼以液體懸浮液形式給藥的控制釋放劑型，它包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，其中第一包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨后涂在第一包衣上的第二包衣包括單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨后涂在第二包衣上的第三包衣包括乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，這些包衣在一旦消化的時(shí)候能夠防止該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保預(yù)定的蒙維坦尼持續(xù)釋放曲線并保持該釋放曲線。15.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，還含有用于所述包衣的顆粒給藥的載體。16.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中該聚乙二醇是PEG6000。17.制備適合于把蒙維坦尼以液體懸浮液形式給藥的可口的控制釋放劑型的方法，它包括(a)把蒙維坦尼和至少一種成形劑混合制成微顆粒；和(b)用含有選自于乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中聚合物的第一親水包衣層給微顆粒包衣；(c)用含有選自于C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物的蠟狀物質(zhì)的第二親脂包衣給(b)中制成的微顆粒包衣，其中的蠟狀物是在熔融狀態(tài)下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質(zhì)來涂布的；和(d)用含有選自于乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的聚合物的第三親水包衣層給(c)中制成的微顆粒包衣。18.一種用于治療咳嗽癥狀的組合物，該組合物包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任意成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能；在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；至少三種這樣的包衣交替含有用于該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時(shí)候防止了該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保預(yù)定的蒙維坦尼的持續(xù)釋放曲線并保持該釋放曲線。19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，還含有用于這種包衣顆粒給藥的載體。20.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中該成形劑含有聚乙二醇。21.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中該賦形劑包括選自于聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物和明膠中的化合物。22.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中的聚乙二醇是以該微顆?？偢芍氐?.5到1％的含量存在于其中。23.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中所述親水包衣包括選自于乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述親水包衣還包括選自于鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油的成形劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中的成形劑占該親水層總重量的10到30％。26.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中的親脂包衣包括選自于C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其混合物中的蠟狀物質(zhì)。27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中的蠟狀物是在熔融狀態(tài)下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質(zhì)來涂布的。28.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中的載體含有一種或多種選自于懸浮劑、構(gòu)造劑、表面活性劑、甜味劑、緩沖劑、防腐劑和調(diào)味劑及其至少兩種的混合物中的試劑。29.根據(jù)權(quán)利要求28的組合物，其中的載體還含有水或水和選自于乙二醇類、醇類和甘油中的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。30.一種用于治療咳嗽癥狀的組合物，該組合物包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；第一包衣包括乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨后涂在第一包衣上的第二包衣含有單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨后涂在第二包衣上的第三包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，這些包衣在一旦消化的時(shí)候能夠防止該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保預(yù)定的蒙維坦尼的持續(xù)釋放曲線并保持該釋放曲線；和一種適合于該包衣微顆粒給藥的載體。31.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物，其中的聚乙二醇是PEG6000。32.蒙維坦尼的控制釋放劑型在咳嗽癥狀治療中的用途，其中該劑型包括含有蒙維坦尼作為活性成分和任選有成形劑和賦形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能；在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能；至少三種這樣的包衣交替含有用于該微顆粒上的親水和親脂層，這些包衣在一旦消化的時(shí)候防止該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保預(yù)定的蒙維坦尼的緩慢釋放曲線并保持該釋放曲線。33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中的劑型還含有用于這種包衣過的微顆粒給藥的載體。34.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中該成形劑含有聚乙二醇。35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中該賦形劑含有選自于聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物和明膠中的化合物。36.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中的聚乙二醇是以該微顆?？偢芍氐?.5到1％的含量存在于其中。37.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中的親水包衣包括選自于乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素中的聚合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中的親水包衣還包括選自于鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯和植物油中的成形劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中的成形劑占該親水層總重量的10到30％。40.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中的親脂包衣包括選自于C6-C36脂肪酸的單、雙或三甘油酯、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、醇類、脂肪酸類及其組合物中的蠟狀物質(zhì)。41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中的蠟狀物是在熔融狀態(tài)下使用加熱的壓縮空氣作噴霧基質(zhì)來涂布的。42.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中的載體含有一種或多種選自于懸浮劑、構(gòu)造劑、表面活性劑、甜味劑、緩沖劑、防腐劑和調(diào)味劑及其至少兩種混合物的試劑。43.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中的載體還含有水或水和選自于乙二醇類、醇類和甘油的藥物上可接受的水溶性助溶劑的混合物。44.蒙維坦尼的控制釋放劑型在咳嗽癥狀治療中的用途，其中該劑型包括含有蒙維坦尼作為活性成分和聚乙二醇作為成形劑的微顆粒，包衣前的這種微顆粒具有光滑的表面并基本為球形，但沒有控制釋放的性能，在這種微顆粒上含有至少三種包衣，這些包衣中的至少一種能使該微顆粒具有控制釋放性能，第一包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素，隨后涂在第一包衣上的第二包衣含有一種單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的混合物，隨后涂在第二層包衣上的第三層包衣含有乙酸-鄰苯二甲酸纖維素；這些包衣在一旦消化的時(shí)候能夠防止該蒙維坦尼出現(xiàn)有味道的溶解并確保預(yù)定的蒙維坦尼的持續(xù)釋放曲線并保持該釋放曲線；和一種適合于該包衣顆粒給藥的載體。全文摘要本發(fā)明公開了含有蒙維坦尼并具有控制釋放性能的組合物和劑型，使用該組合物和劑型的方法以及它們的制備方法。文檔編號A61K31/425GK1155242SQ95194574公開日1997年7月23日申請日期1995年5月29日優(yōu)先權(quán)日1995年5月29日發(fā)明者G·森圖斯,E·比拉托,G·拉薩里尼申請人:雷科達(dá)逖化學(xué)制藥公司