專利名稱：：防治子宮內(nèi)膜癌的方法子宮襯料(子宮內(nèi)膜)由組織、血管和可受雌激素刺激而增生的腺體組成。處在正常月經(jīng)期的婦女，每月激素的波動可引起子宮內(nèi)膜的生長和脫落。如果婦女受孕，子宮內(nèi)膜則起到營養(yǎng)和發(fā)育胚胎的作用。許多子宮內(nèi)膜癌的病例與稱為“子宮內(nèi)膜增生”的疾患前兆有關(guān)系。子宮內(nèi)膜增生可按其是否存在細(xì)胞學(xué)上的異常，是否存在發(fā)育不良以及所構(gòu)建模式的復(fù)雜程度來分類。細(xì)胞學(xué)異常對其發(fā)展癌變的可能性是最有預(yù)測性的指標(biāo)。在細(xì)胞學(xué)異常的初級或囊樣增生中約有8％的機(jī)遇發(fā)生癌變。而有細(xì)胞學(xué)異常的復(fù)合增生或腺瘤型增生癌變的機(jī)遇為29％。不存在細(xì)胞學(xué)異常時(shí)，初級增生的癌變率為1％，復(fù)合增生的癌變率為3％。隨著雌激素水平不斷地增高，子宮內(nèi)膜也一直保持其生長狀態(tài)，在某種情況下引起子宮內(nèi)膜組織的過多或子宮內(nèi)膜增生。子宮內(nèi)膜的過度生長經(jīng)常是良性狀態(tài)，但可能也是子宮內(nèi)膜癌的前兆。由于此危險(xiǎn)的存在，醫(yī)生極力主張婦女應(yīng)避免長期任用雌激素治療，因?yàn)殚L期使用雌激素時(shí)，如果子宮內(nèi)膜不再脫落，則可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的生長過度，并且醫(yī)生主張應(yīng)迅速尋求治療雌激素過剩的治療方案。在激素代用品治療中，使用黃體酮可引起長成的子宮內(nèi)膜破裂，滲出和脫落。醫(yī)生根據(jù)幾種因素決定治療方法。首先，他們檢驗(yàn)來自活組織檢查或?qū)m頸擴(kuò)張與刮宮術(shù)(D和C)的細(xì)胞。如果細(xì)胞是正常的，而只是過于飽滿，這種情況下發(fā)展成癌變的可能性或許比表現(xiàn)出不規(guī)則增大的細(xì)胞核及其它細(xì)胞異常特征的情況小。在某些情況下，宮頸擴(kuò)張與刮宮術(shù)可表明癌變已經(jīng)擴(kuò)散。子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科病癥，它是繼乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌之后處第四位的婦科常見惡性腫瘤。每年診斷出子宮內(nèi)膜癌的新病例大約為30,000-40,000例之間。而且這一常見病癥大多數(shù)病人出現(xiàn)在早期。子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)病于絕經(jīng)后的婦女，診斷出的患者平均年齡為58歲，而40歲之前的病例占5％以下。子宮內(nèi)膜癌在有乳腺瘤、子宮內(nèi)膜瘤和卵巢瘤的婦女或?qū)儆诟呱鐣?jīng)濟(jì)收入狀態(tài)的婦女中的發(fā)病率較高。出現(xiàn)子宮內(nèi)膜瘤最值得注意的危險(xiǎn)因素是肥胖和由于使用黃體酮導(dǎo)致過多雌激素的存在。子宮內(nèi)膜癌臨床分級的不準(zhǔn)確性防礙了對其最佳的治療和治療結(jié)果的分析。在未診斷出癌變轉(zhuǎn)移或全身癌變之前，醫(yī)學(xué)上目前所采取的適合病人的最基本方法是整個子宮切除術(shù)/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。如果需要，可計(jì)劃輔助治療，這取決于外科病理的結(jié)果僅僅是子宮內(nèi)的還是子宮外的疾病。如果病人的骨盆結(jié)節(jié)是陽性的，那么可用外部射線對骨盆結(jié)節(jié)放療；如果主動脈結(jié)節(jié)是陽性的，那么可用外部射線對異常主動脈區(qū)域放療。子宮外其它位置有癌變的患者可能需要整個腹部做放療。根據(jù)病變擴(kuò)散的部位，某些病人除了放療外，還需要系統(tǒng)治療。處于II期疾病的病人，患子宮外或復(fù)發(fā)癌變的危險(xiǎn)性較高。如果子宮頸的大小正常或大體上正常，可用完全外科條件進(jìn)行筋膜外的經(jīng)腹子宮全切術(shù)/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(TAH/BSO)，并在術(shù)后進(jìn)行放療。對于大子宮頸，可使用兩種任選的方法。第一種方法是整個骨盆放療，隨后進(jìn)行腔內(nèi)移植，接著進(jìn)行經(jīng)腹子宮全切術(shù)/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)并對異常主動脈的淋巴節(jié)采樣。第二種選擇的方法是基部子宮切除術(shù)。如果需要，可用雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和骨盆及異常動脈淋巴切除術(shù)并用放療配合。處于外科III期的疾病，主要外科方法是試驗(yàn)應(yīng)用經(jīng)腹子宮全切術(shù)/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(TAH/BSO)來切除腫瘤。子宮外的病灶根據(jù)其位置和范圍可必要地?cái)U(kuò)大放療區(qū)域、全身化療或激素治療。對III期病人，可根據(jù)陰道或子宮旁的范圍需進(jìn)行徹底的轉(zhuǎn)移性檢查后進(jìn)行放療。對于IV期病變的大多數(shù)患者，最好用系統(tǒng)療法，它包括激素療法及化學(xué)療法。可以應(yīng)用骨盆放療和子宮切除，以達(dá)到治療和控制病情的目的。子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)者，骨盆處可用放療。不幸的是，大多數(shù)這類病人出現(xiàn)病變的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移，放療后在骨盆中遠(yuǎn)離癌變中心的復(fù)發(fā)是很少見的。然而，假如這種情況發(fā)生了，經(jīng)選擇的患者可以作為骨盆去除術(shù)的志愿者。而對大多數(shù)復(fù)發(fā)病人用激素或化學(xué)療法治療。使用孕激素治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌已有數(shù)十年的歷史。盡管在近來的試驗(yàn)中孕激素顯示出較低(15-20％)的有效率，但是，它的總有效率大約是25％?；甲訉m內(nèi)膜癌的病人中，黃體酮和雌激素陽性的受試者對內(nèi)分泌治療有較好的應(yīng)答性。多數(shù)陽性受試者對孕激素應(yīng)答，而只有15％陰性受試者對孕激素應(yīng)答。甲羥孕酮乙酸鹽(甲孕酮)和醋酸甲地孕酮是最常用的藥物，三苯氧胺也用來治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌病人，并且以前對孕激素有效的病人對此藥治療效果較好。幾個細(xì)胞毒藥物對子宮內(nèi)膜癌有活性，但是均為短效，但對前期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療被認(rèn)為是治標(biāo)的。兩個單獨(dú)應(yīng)用的活性最好的藥物是阿霉素和順鉑。許多細(xì)胞毒藥物已合并使用，但是與單獨(dú)用藥的效果相比，多種藥物化療的結(jié)果未見明顯更好。本發(fā)明提供了治療子宮內(nèi)膜癌的方法，它包括給需要治療的患者服用有效劑量的式I化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和其溶劑合物，式I中，R1和R3可分別為H、-CH3、或，其中Ar為任選取代的苯基；R2系選自四氫吡咯子基、六亞甲基亞氨基、和哌啶子基。本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)選自2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩類)(式I)的一組化合物可用于防治子宮內(nèi)膜癌。本發(fā)明提供的治療和預(yù)防方法是給需要的受試者服用防治子宮內(nèi)膜癌有效劑量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其溶劑合物。術(shù)語“防治”具有通常認(rèn)可的意義，它包含阻止、預(yù)防、抑制、減慢、停止或逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展以及病情的嚴(yán)重性或產(chǎn)生的癥狀。因此，如果合適，本發(fā)明方法既包括醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防服用。雷洛昔芬是本發(fā)明優(yōu)選的化合物，此化合物為通式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3為H，R2為1-哌啶基。通常將至少一個式I化合物與常用的賦型劑，稀釋劑或載體配制，并將它們壓制成片劑、或配成酏劑或制成方便口服給藥或經(jīng)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥的溶液劑。本發(fā)明化合物可以通過皮下給藥，也可制成控釋劑型等。本發(fā)明方法中使用的化合物，可以根據(jù)已有的方法來制備，如美國專利US4,133,814，US4,418,068和US4,380,635等中的詳細(xì)方法，將所有這些方法收編在本申請中作為參考。一般來講，本發(fā)明方法用含有6-羥基和2-(4-羥基苯基)的苯并〔b〕噻吩作為起始原料。起始化合物被保護(hù)，?；?，并脫去保護(hù)，生成式I化合物。在上述美國專利中提供了合成所述化合物的實(shí)例。術(shù)語“任選取代的苯基”包括苯基、由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基，氯、氟及三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。本發(fā)明方法中應(yīng)用的化合物與范圍較廣的有機(jī)和無機(jī)的酸與堿，生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，并且包括通常用于藥物化學(xué)中的生理上適用的鹽。所述鹽也屬本發(fā)明的內(nèi)容。用于生成所述鹽的典型無機(jī)酸有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸和連二磷酸等。也可以應(yīng)用有機(jī)酸如脂肪單羧酸及二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香酸、脂肪和芳香磺酸生成的鹽。因此，藥學(xué)上適用的鹽包括醋酸鹽，苯基醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，4-二酸鹽，癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、teraphthalate、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常可由式I化合物與等摩爾量或稍過量的酸反應(yīng)制得。一般地將反應(yīng)物置于互溶劑如乙醚或苯中反應(yīng)。鹽通常在約1小時(shí)到10天時(shí)間內(nèi)從溶液中析出，通過過濾或其它方便的手段可將形成的鹽從溶劑中分離出來。用于形成鹽常用的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族伯胺、仲胺、叔胺和脂肪族二胺。特別適用成鹽的堿有氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。一般講，藥學(xué)上適用的鹽與其原先的化合物相比可增加其溶解性，因此通常更適合配制液體制劑或乳劑。藥物制劑可通過本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的工藝來制備，例如，將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起制備成片劑、膠囊劑、混懸液劑。適宜的那些制劑的賦形劑、稀釋劑及載體的實(shí)例如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；吸濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸鈉；阻止溶出劑如石蠟；增加吸收劑如季銨類化合物；表面活性劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯；吸附性載體如高嶺土和膨潤土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和固態(tài)聚乙二醇?？蓪⒈景l(fā)明化合物配制成便于口服給藥的酏劑或溶液劑，或配制成適于非腸道給藥的劑型，如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑給藥。另外，還可將本發(fā)明化合物配制成緩釋劑型等。還可將本發(fā)明化合物配制成使有效成分只在或優(yōu)先在腸道的某一特定部位于特定時(shí)間釋放的劑型。包衣、包封和保護(hù)材料可由某些聚合物或石蠟制成。按照本發(fā)明，用來治療子宮內(nèi)膜癌的式I化合物所需的具體劑量取決于病情的嚴(yán)重程度、給藥途徑及由主治醫(yī)生決定的有關(guān)因素。一般來講，每日接受的有效劑量約為0.1-1000mg/日，較典型的約為50-約200mg/日。給需要的受試者服用上述劑量可為每日一次到三次，或根據(jù)需要適當(dāng)增加給藥的次數(shù)，以便在一段時(shí)間內(nèi)有效的治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜癌。通常優(yōu)選給予式I化合物的酸加成鹽的形式，為此習(xí)慣上藥物分子中常帶有堿基，如哌啶子基環(huán)。因此可使用下列口服給藥劑型。制劑在下述制劑中“活性成分”意指式I化合物。制劑1明膠膠囊劑按下列處方制備硬明膠膠囊劑成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉(NF)0-650流動性淀粉0-650流動性為350厘司硅氧烷0-15以上成分混合，通過美國45號篩后裝填到硬明膠膠囊里。下面是關(guān)于雷洛昔芬膠囊劑的一些具體實(shí)例制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(NF)112流動性淀粉225.3流動性為350厘司的硅氧烷1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(NF)108流動性淀粉225.3流動性為350厘司的硅氧烷1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(NF)103流動性淀粉225.3流動性為350厘司的硅氧烷1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(NF)150流動性淀粉397流動性為350厘司的硅氧烷3.0上述具體配方可以根據(jù)提出的理由進(jìn)行改變。按下列成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650煙霧狀二氧化硅0-650硬脂酸0-15將上述成分混合后壓制成片。另外，活性成分分別為0.1-1000mg的片劑可按下法制備。制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10％水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1活性成分、淀粉和纖維素過美國45號篩，然后充分混勻?；靹蚝蟮乃幏叟c聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合、過美國14號篩。制粒，并在50°-60℃干燥，然后過美國18號篩。再將已過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉加入顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。5ml劑量中，活性成分分別為0.1-1000mg的懸浮液制備如下制劑8懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量色素適量純化水加到5ml活性成分過美國45號篩后與羧甲基纖維素鈉、糖漿混合調(diào)成均勻的糊狀物。然后將苯甲酸溶液、矯味劑和色素用水稀釋，在攪拌下加入糊狀物中。加足量的純化水至所需體積。試驗(yàn)試驗(yàn)1將反映子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)移內(nèi)膜細(xì)胞的連續(xù)培養(yǎng)物保存在培養(yǎng)基中。試驗(yàn)含有細(xì)胞(如Isho-Kawa株)的雌激素受體由雌激素和式I化合物存在的增生作用。通過監(jiān)測已知的雌激素/抗雌激素調(diào)節(jié)基因如黃體酮受體基因、PS2和其它基因的轉(zhuǎn)錄來評價(jià)其反應(yīng)性。試驗(yàn)2誘導(dǎo)動物模型-通過給發(fā)育期動物注射雌激素物質(zhì)，如17-β雌二醇或己烯雌酚(DES)來誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌。成熟動物中腫瘤的存在可通過感染動物和/或供試品的活檢來證實(shí)，也可通過同樣處理的同基因的動物的活檢來證實(shí)。對造成的疾患評價(jià)后，受感染的動物用雌激素、式I化合物或黃體酮來治療1-8周。治療后檢查存活動物疾患的發(fā)展、消退或停滯的情況。試驗(yàn)3選擇5-50名婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些婦女患有子宮內(nèi)膜癌。本研究設(shè)有安慰劑組，也就是將供試者分為兩組，一組接受式I化合物作為有效成分，而另一組接受子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。試驗(yàn)組婦女每天服50-200mg藥物。連續(xù)治療3-12月。準(zhǔn)確記錄每種癌變的情況和癥狀，并在試驗(yàn)結(jié)束后比較試驗(yàn)結(jié)果。既比較每組成員之間的試驗(yàn)結(jié)果，也對每個病人試驗(yàn)前后的情況進(jìn)行比較。試驗(yàn)4共征集251名健康的絕經(jīng)后的婦女受試。每位受試者在開始本研究的處理之前其最后一次月經(jīng)時(shí)間在6個月以上但小于6年每位受試者絕經(jīng)的情況可通過血清中雌二醇＜120pmol/L和促卵泡成熟激素＞30Iu/L的指標(biāo)來確定。實(shí)驗(yàn)前至少3個月受試者未使用過雌激素，并且從未使用過氟化物、降鈣素或二膦酸鹽治療。受試者的健康狀態(tài)良好，年齡在46到60歲之間。本試驗(yàn)是一多元、隨機(jī)、受控制的雙盲試驗(yàn)。合格的受試者可允許隨機(jī)地分到四個試驗(yàn)組的某一組中，這四個實(shí)驗(yàn)組分別為，安慰劑組、每日一次接受式1化合物200mg組、每日一次接受I化合物600mg組和每日一次接受雌激素0.625mg組。每組中所有的受試者還每天一次口服碳酸鈣(520mg/日鈣元素)增補(bǔ)物。在8周治療期中所有的藥物和增補(bǔ)物，都是每天上午服。一旦上述試驗(yàn)結(jié)束，每個受試者每天需服用甲孕酮(provera)5mg，連服12天。通過使用一個pipelle導(dǎo)管，取處理前和處理8周后的子宮內(nèi)膜，按常規(guī)方法進(jìn)行活檢，將取下的組織標(biāo)本放進(jìn)10％摩爾馬林緩沖溶液中浸泡。標(biāo)本用組織濾紙過濾器分離，重新得到的標(biāo)本進(jìn)行大體檢查后，按其外觀(顏色、特征和粘度)和體積分類。使用標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)方法，加工成石蠟塊，將活檢組織逐次地切到兩個微小的載玻片上，形成6-20個切面的系列條帶。由于臨床上子宮內(nèi)膜顯著異常的受試者不在研究范圍內(nèi)，或假如后來發(fā)展異常也將終止本實(shí)驗(yàn)研究，因此，通過活檢可對所述的診斷結(jié)果直接做出評價(jià)。這樣的工作可由兩名生理學(xué)家中之一完成，并且化驗(yàn)結(jié)果很快就可報(bào)告給臨床醫(yī)生。本實(shí)驗(yàn)活組織檢查的主要目的是測定雌激素對形態(tài)學(xué)影響的程度。通過觀察一系列本研究之處得到的表示子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)充分圖譜的piplle活檢，可以訓(xùn)練兩名病理學(xué)家識別活檢。應(yīng)用與雌激素誘導(dǎo)的增生有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)分級分類法，以便定量雌激素的作用并包括了能遇到的更細(xì)微的變化。然后由每位病理學(xué)家用這種記分分類法，對其中10名病例記分，為了確保理解和使用判斷標(biāo)準(zhǔn)的一致性，將這些病例一起檢察。來自本研究原始活檢的前20名病例由每位病理學(xué)家用盲目記分后，檢查該記分，以便核實(shí)本記分分類法特有的用途。病理學(xué)家可由以下幾方面來評估活檢樣本1)樣本充足性，2)腺體形態(tài)學(xué)，3)基質(zhì)形狀學(xué)，4)其它方面的變化。其它觀察結(jié)果作為正文注釋進(jìn)行記錄。根據(jù)腺體和基質(zhì)的形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行分級，計(jì)算總分，并且按4級生雌激素作用分級，這里0級表示典型的絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜，2級代表顯著的雌激素作用。將兩個病理學(xué)家總的記分平均后制定出0-3個等級。在最初直接診斷后進(jìn)行分級，并且通常選10到20個病例順序分級。可以預(yù)料，在最初活檢中缺乏性組織的比率較高，因典型的絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜組織是不活潑的，且由淺表(5mm或更少)組織內(nèi)膜組成。piplle活檢方法是有限的盲目的活檢方法，由于子宮內(nèi)膜腺體活檢要求其具有腺體和基質(zhì)的形態(tài)學(xué)的分級特征，所以每個受試者得出任何結(jié)論之前，最終的活檢一定含有腺體。樣本的充足性定義如下如果子宮內(nèi)膜源的組織不存在或是有爭議的，那么該樣本被認(rèn)為不充足，且不在所評價(jià)的范圍內(nèi)。如果所獲得的子宮內(nèi)膜表皮細(xì)胞是多分段的，那么此樣本不能分級。但是，活檢被認(rèn)為是充足的，并且按4分級法定為0級，表示無雌激素作用。如果獲得帶有腺體的破裂子宮內(nèi)膜，那么本活檢是充足的，并可按腺體和基質(zhì)的特征來記數(shù)。如果獲得完整的子宮內(nèi)膜組織，那么本活檢是充足的，并可按腺體和基質(zhì)變化進(jìn)行分級。另外，組織的體積被認(rèn)為是具有雌激素作用的指標(biāo)。腺體的形態(tài)學(xué)對充足樣品講是一個主要的分級因素。而基質(zhì)的形態(tài)學(xué)對充足活檢樣本講是第二位的分級因素。表1和2列出含腺體和/或基質(zhì)的用來分級的每一樣本特征。用4個特征將腺體分級形狀，相對于胞漿截面積的細(xì)胞核、細(xì)胞核假分層和有絲分裂的活性。表1腺體特征生雌激素作用的分級雌激素作用/分級值腺體特征無生雌激素作用有限的生雌激素作用強(qiáng)的生雌激素作用(0)(1)(2)形狀小直管狀開口的直形開口形狀彎曲形核與胞漿比率非常高適當(dāng)?shù)?＞75％)(50-75％)(＜50％)核假分層無有限的散布有絲分裂無少分裂很多注至少20個腺體切面用于有絲分裂作用的分級(四種系列狹小樣本的切片)在較多的狹小樣本中，在斷定不存在有絲分裂之前，觀察最少20個腺體外形的系列切片表2中列出了基質(zhì)和“其它”特征。用于基質(zhì)分類的4個特征為密度、有絲分裂，上皮細(xì)胞中組織變形改變及組織體積。表2基質(zhì)特征生雌激素作用的分級雌激素作用/分級值基質(zhì)特征無生雌激素作用有限的生雌激素作用強(qiáng)的生雌激素作用(0)(1)(2)密度密集的纖維疏松的細(xì)胞水腫有絲分裂無很少少/多組織變形(a)無很少分裂彌散組織體積(b)碎片或極少中等，多數(shù)是大量未受未受觸動的未受觸動的觸動的a組織變形包括管狀、嗜曙紅細(xì)胞和鱗狀類型。b只是在腺體顯示出某些雌激素作用(1或2級)時(shí)才應(yīng)用。代表缺少雌激素作用的形態(tài)學(xué)特征的分級為零，代表有限的或顯著的生雌激素作用的分級分別為1至2。用這種方法，活檢可得到0-16的記分。除了腺體和基質(zhì)的形態(tài)學(xué)之外，其它重要的形態(tài)學(xué)特征包括促孕作用、炎癥過程、損壞性出血、息肉狀的生長或其它病理發(fā)現(xiàn)，但不包括增生作用的記分，因?yàn)槠渌淖兓旧鲜欠窃錾?。從腺體和基質(zhì)形態(tài)特征的分級得到的記分總和產(chǎn)生4級生雌激素作用等級，每一樣本的記分等級如下0級＝0-3，典型的具有小的或無生雌激素作用的絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜。1級＝4-6，明確但有限的雌激素作用。2級＝7-10，有中等雌激素作用。3級＝＞10，顯著的雌激素作用。如前所述，如果活檢標(biāo)本中含有子宮內(nèi)膜表皮細(xì)胞的重分段，則這樣的活檢樣本定為0級。每一活檢有8個評分4種腺體形態(tài)學(xué)的評價(jià)，2種基質(zhì)形態(tài)學(xué)評價(jià)(為進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將密度和有絲分裂的記分合并；將組織變形與組織體積的記分合并)，這6個評分的總和與分級按上述方法確定。為評價(jià)兩位評分人之間關(guān)于在未治療前和治療8周得到的記分總和的一致性，計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)?！睩leiss，JL“關(guān)于比率和比例的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法”，(1981)紐約JohnWileyandSonsp.218-Fleiss，JL(1981)StatisticalMethodsforRatesandProportions，NewYorkJohnWileyandSons，p.218〕使用供研究者校正用的Cochran-Mantel-Haenazel統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，分析給藥前和治療8周以及給藥前到治療8周的每種分級記分的變化，對治療差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?！睱andis，RJHeyman，ERand和Koch，GG，“與之維列聯(lián)表相關(guān)的平均偏差選擇性實(shí)驗(yàn)的評論和討論”，國際統(tǒng)計(jì)學(xué)評論(1978)，46237-254。-Landis，RJHeyman，ERandKochGG(1978)，“AverageparbialAssocrationinThree-wayContingencyTablesAReviewandDiscussionofAlternativeTests”，InternationalStatisticaiReview46237-254〕用X2檢驗(yàn)評價(jià)治療前和治療8周的活檢組織中子宮內(nèi)膜腺體存在的差異性。如果總的治療差異性統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的，那么在有效的治療組與安慰劑組之間可進(jìn)行配對治療比較。以雙側(cè)0.05的顯著水平，判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。所有的統(tǒng)計(jì)分析使用SAS程序〔愛達(dá)荷核公司SAS研究所，“統(tǒng)計(jì)學(xué)用法指南”，(1989)第6譯本，第4版，1和2卷，愛達(dá)荷核公司SAS研究中心-SASInstituteInc(1989)，SAS/STATUser’sGuideVersion6，F(xiàn)ourthEdition，Volumes1and2Cary，NCSASInstituteInc〕本試驗(yàn)中的陽性結(jié)果是指腺體有絲分裂的記分減少，它表明相對于安慰劑組的細(xì)胞復(fù)制減少。表3說明本研究的重要結(jié)果。表3.有關(guān)腺體特征最終結(jié)果的平均評分(±標(biāo)準(zhǔn)偏差</tables>*.與安慰劑組有顯著性差異雙尾檢驗(yàn)(p＜0.050)f.與安慰劑組在一定程度上有差異雙尾檢驗(yàn)(p＝0.053)由以上所述至少一種試驗(yàn)的陽性結(jié)果說明了式I化合物的效用。權(quán)利要求1.防治子宮內(nèi)膜癌的方法，它包括給需要的人施用有效劑量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽的溶劑合物，其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、或，這里Ar是任選取代的苯基；R2系選自四氫化吡咯、六亞甲基亞氨基及哌啶子基。2.權(quán)利要求1所述方法，其中所述的化合物為其鹽酸鹽。3.權(quán)利要求1所述方法，其中給藥是預(yù)防性的。4.權(quán)利要求1所述方法，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。全文摘要一種防治子宮內(nèi)膜癌的方法，該方法包括給需要治療的患者接受所需有效劑量的式I化合物或其藥學(xué)上適用鹽的溶劑合物，或I中R文檔編號A61K31/44GK1155840SQ95194688公開日1997年7月30日申請日期1995年8月21日優(yōu)先權(quán)日1995年8月21日發(fā)明者S·M·博斯申請人:伊萊利利公司