專利名稱：皮下植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮下長期施用一種強的阿片樣藥物的一種獨特裝置。其使用形式使之難于轉(zhuǎn)化作為非法應(yīng)用并保證此種藥物的長期穩(wěn)定釋放，從而提供長期的疼痛緩解或阿片類藥物成癮的治療，并防止藥物從該裝置不平均釋放的潛在致死性后果。
本發(fā)明背景近70％癌癥患者遭受由于腫瘤或其治療引起的疼痛。由于在發(fā)達和發(fā)展中國家中預(yù)期壽命已增加，癌癥和癌癥相關(guān)的疼痛已成為重大的社會和醫(yī)學(xué)關(guān)注點。全世界阿片類止痛藥的易得性，大多數(shù)癌癥相關(guān)疼痛的一線治療極為不同。在1991年，20個發(fā)達國家消耗了全世界嗎啡消耗量的86％，而其余14％的嗎啡則在占有世界人口大多數(shù)的其余國家消耗。(Joranson，D.E.，Journal of Pain and Symptom Management，8(6)353-360，1993)。
全世界人群的大多數(shù)使用很少的阿片類藥物用于減輕癌癥疼痛是多種原因的結(jié)果，包括擔(dān)心藥物轉(zhuǎn)作非法使用和成癮。而且，很多有癌癥相關(guān)疼痛的病人需要阿片類止痛藥的長期連續(xù)給藥，這常使1天多次服數(shù)片藥物成為必需。對這種給藥方案的依從性常常是差的。而且，胃腸給藥耐受差或在許多有癌癥相關(guān)疼痛的病人中是被禁止的，而在這些病人中給藥又是需要的。然而，阿片類止痛藥的連續(xù)胃腸外給藥費用高，不方便，并需要有冰箱，導(dǎo)管，泵和經(jīng)訓(xùn)練的人員。
藥物成癮在全世界是重大社會問題。僅在美國，在任何一天，就有數(shù)十萬成癮者在治療門診登記。他們之中大多數(shù)被給予“美散痛維持”作為其治療的一個基本部分。主要行為和依從問題常使治療復(fù)雜化。
“美散痛維持”治療的費用是每個病人每個月數(shù)百美元。此費用的一個重要部分涉及門診隨診和監(jiān)測尿樣檢測以確保給藥的適當(dāng)依從性，以及涉及美散痛配方的藥物收費。
用于藥物的控釋的給藥系統(tǒng)和裝置；即控制釋放和維持或延長釋放，在本領(lǐng)域中是公知的。在文獻中已描述多種方法，包括吸收和排泄的生理性改變，溶劑的改變，藥物的化學(xué)改性，在不可溶性載體上藥物的吸收，懸液和植入藥丸的使用。其它方法包括將藥物與載體如蠟，油，脂，和可溶性多聚體混合，它們被環(huán)境逐漸分解導(dǎo)致藥物的釋放。很多關(guān)注已指向儲庫型裝置，即一種藥物被包在多聚體容器內(nèi)的裝置，加或不加溶劑或載體，可允許藥物從儲庫中釋放出來。
另一型藥物給藥裝置是單塊型，其中藥物分散于多聚體中，并且通過多聚體的降解和/或藥物穿過多聚體而釋放藥物。乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚體是無孔多聚體的公知的代表(Rhine，WD，等，Journal ofPharmaceutical Sciences 69265-270，1980；Sefton，M.V.，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，731859-1861，1984；Cohen，J.，等，J.Pharm，Sci.，731034-7，1973)。藥物從多聚體給藥系統(tǒng)的釋放動力學(xué)取決于該藥物的分子量，脂溶性，帶電量以及多聚體的特性，藥物裝載百分比，和任何基質(zhì)包被物的特性。這些因素的重要性加上特定的藥理學(xué)，毒理學(xué)，和治療目標(biāo)，要求對特定藥物的多聚體植入物的設(shè)計必須仔細構(gòu)建。
Ku等，J.Pharm.Sci.，74，P926(1985)描述了一種多孔方式以獲得零級動力學(xué)釋放。
阿片類拮抗劑和促效劑的持續(xù)胃腸外給藥已成為一個相當(dāng)引人關(guān)注的領(lǐng)域，因為首先，它提供了治療阿片類藥物濫用的方法，其次，對疼痛的皮下治療已得到全世界的廣泛承認。A.麻醉劑拮抗劑環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮在過去20年中，已試嘗多種方法使用含麻醉劑拮抗劑的多聚體從防止藥物濫用。這些拮抗劑的釋放特性優(yōu)于那些純的促效劑，已在文獻中記載證實為一級動力學(xué)。
1.甘油植入物2.膽固醇-甘油三酯鹽在大鼠中證實為一級動力學(xué)3.谷氨酸和亮氨酸-生物可降解4.聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)珠B.麻醉劑混合性促效劑/拮抗劑叔丁啡慢性疼痛的治療不優(yōu)選使用具有一級動力學(xué)釋放的藥物。
1.膽固醇-甘油三酯鹽在大鼠中證實一級動力學(xué)C.麻醉劑促效劑嗎啡嗎啡是治療疼痛的一種極好藥物，但藥效比氫化嗎啡酮弱7倍，因而更不適合長期皮下植入。這些植入藥物中很多已被證實為一級動力學(xué)釋放，這將威脅接受含有致死量阿片類的植入物的病人的生命。
1.多聚硅氧烷彈性體2.含藻酸鈉的聚硅氧烷(與水接觸后溶脹以釋放藥物)3.丸粒4.聚酐配制劑D.EVA植入物EVA(乙烯乙酸乙烯酯)多聚物已被用于釋放許多類藥物激素(即，強的松龍，胰島素)，抗腫瘤劑(即，5FU，阿霉素)，蛋白質(zhì)(即，白蛋白，免疫球蛋白)，神經(jīng)遞質(zhì)(即，多巴胺)，和抗生素。這些藥物的突破與強效阿片類的突破相比是微不足道的。
1.強的松龍(Miyazaki，S.，等，Chem.Pharm，Bull(東京)，292714-7，1981)2. 5FU(Wyszynski，R.E.，等，J.Ocul.Pharmacol.，5141-6，1989)3.Adriamycin(Lin，S.Y.，等，Biomat Art Cell Art Org.17189-203，1989)4.Insulin(Brown，L.等，Diabetes，35692-7，1986；Brown，L.等，Diabetes，35684-91，1986)-EVA包被的并在多聚體的一面帶有孔給出接近恒定的釋放率。
5.神經(jīng)生長因子(Hofman，D.，等，Bxp Neurol，11039-44，1990)6.免疫球蛋白(Radomsky，M.L.，等，Biomaterials，11619-24，1990)7.白蛋白(Niemi，S.M.，等，Lab Anim.Sci.，35609-12，1985)8.多巴胺/左旋多巴(During，M.J.，等，Ann，Neurol.，25351-356，1989；Sabel，B.A.，等，Ann.Neurol.，28714-717，1990)文獻中已描述制作EVA多聚體和測試它們的生物相容性和非炎癥特性的機制。Brown，L.R.，等，J.Pharm.Sci.，721181-5，1983；Langer，R.，等，J.Biomed.Mater.Res.，15267-77，1981；和Niemi，S.M.，等，Lab.Anim.Sci.，35609-12，1985，都描述了多聚體的非炎癥特性和多聚體制造技術(shù)。
改變藥物從EVA多聚體釋放特性中涉及的重要因素已被描述(Brook，I.M.，等，Br.Den，J.，15711-15，1984)。
美國專利5153002，在此引入作為參考，描述了一種5面包被有不可透層的立方體和一種除一個平面外均被包被的柱體。一種除在中心面的暴露腔外包被有不可透包被物(石蠟)的半球體提供白蛋白釋放的零級動力學(xué)(Hsieh，D.S.，等，JPharm.Sci.，7217-22，1982)。帶有不可透多聚體包被，在一面的中央有孔的EVA可為胰島素釋放提供零級動力學(xué)。藥物顆粒大小，藥物裝載量，和基質(zhì)包被均顯著影響釋放動力學(xué)(Rhine，W.D.，等，J.Pharm，Sci.，69265-70，1980)。
Grossman等(Proceedings ASCO，Vol.19，P337(1991))描述了將氫化嗎啡酮埋藏入由聚乙烯乙酸乙烯酯制成的控釋基質(zhì)中的給藥系統(tǒng)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種可植入的，生物相容的多聚體，它能持續(xù)地皮下釋放穩(wěn)定濃度的阿片類止痛藥達2周至6個月以上。
本發(fā)明的另一目的是以一種難于轉(zhuǎn)化為非法使用的形式提供施用疼痛緩解劑氫化嗎啡酮的一種方法。發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種皮下給藥系統(tǒng)，它包含i)一種多聚體基質(zhì)材料，ii)包埋于所述基質(zhì)中的一種治療學(xué)制劑，和，iii)包圍所述基質(zhì)的一種包被物，其中所述給藥系統(tǒng)用于提供接近恒定的氫化嗎啡酮釋放。
本發(fā)明還包括提供一種給藥系統(tǒng)的方法，它包含i)將一種治療學(xué)制劑埋藏入聚乙烯乙酸乙烯酯基質(zhì)，ii)將所述基質(zhì)成形為圓柱形，iii)用聚(甲基丙烯酸甲酯)包被所述基質(zhì)，和iv)沿圓柱形基質(zhì)的軸開一個圓柱形的開口，在所述基質(zhì)中開一個內(nèi)壁，其中所述基質(zhì)的所述內(nèi)壁無包被物。
本發(fā)明還涉及一種在遭受疼痛的哺乳類中提供疼痛的長時間緩解的方法，它包含向所述哺乳類施用至少一種裝置(當(dāng)施用2或多種裝置時，它們結(jié)合在一起或分開)，并且還涉及在具有藥物成癮的哺乳類中治療阿片類藥物成癮的一種方法，它包含向所述哺乳類經(jīng)皮下施用至少一種裝置。
附圖簡述

圖1是按照本發(fā)明的給藥裝置的透視圖。
圖2是沿圖1的直線2-2給出的給藥裝置的斷面圖。為闡述目的，包被物的厚度被夸大了。
圖3是本發(fā)明的半球體實施方案的透視圖。
圖4是本發(fā)明的立方體實施方案的透視圖。
圖5是本發(fā)明的多單位體(前后排列)實施方案的透視圖。
圖6顯示帶有或不帶有中央未包被全厚度開口的聚(甲基丙烯酸甲酯)對體外氫化嗎啡酮從該裝置上的釋放的作用。
圖7顯示具有恒定孔和裝置直徑的圓柱形裝置的高度的改變對氫化嗎啡酮從聚(甲基丙烯酸甲酯)包被的裝置上的體外釋放的作用。
圖8證實氫化嗎啡酮從本發(fā)明的給藥裝置的釋放在體外表現(xiàn)接近零級動力學(xué)達4周。使很多控釋給藥裝置復(fù)雜化的最初釋放“突發(fā)”得到了消除。
圖9顯示通過簡單地改變給藥裝置可很容易獲得體外氫化嗎啡酮每小時釋放量的氫化嗎啡酮給藥持續(xù)時間的靈活性。
圖10顯示將2種給藥裝置皮下埋入各5只大白兔產(chǎn)生穩(wěn)定，持續(xù)的血漿氫化嗎啡酮濃度達4周。這些血漿濃度在人類治療濃度范圍內(nèi)。
圖11顯示從多個植入給藥裝置的預(yù)期氫化嗎啡酮釋放，及觀察到的在兔中血漿氫化嗎啡酮濃度隨時間的變化。增加皮下植入的給藥裝置個數(shù)使兔血漿氫化嗎啡酮濃度產(chǎn)生持續(xù)和預(yù)期的增加。給予6個植入物(約900μg/hr氫化嗎啡酮)的全身毒性限于短暫的增強的鎮(zhèn)靜和食欲下降。
圖12顯示皮下植入能給予接近于兩個本發(fā)明的給藥裝置的每小時氫化嗎啡酮總量的滲透泵，產(chǎn)生相似的兔血漿氫化嗎啡酮濃度。
圖13顯示靜脈內(nèi)給予相當(dāng)于由2個給藥裝置4小時(一種典型的人類給藥間隔時間)釋放的氫化嗎啡酮累積量的50％(600μg)和100％(1200μg)的靜脈推注劑量，在1分鐘后即產(chǎn)生峰值兔血漿濃度，隨后經(jīng)數(shù)小時快速下降至基線。峰值血漿氫化嗎啡酮濃度被良好耐受，且至少高于用本發(fā)明的裝置得到的穩(wěn)態(tài)濃度4倍。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過皮下植入使得強效阿片類藥物得以控釋的裝置2，其具有生物相容性，非炎癥性和非生物可降解的特性。將如氫化嗎啡酮的一種藥物包埋入如聚乙烯乙酸乙烯酯的控釋基質(zhì)14，并且此多聚體包被以生物相容性的和氫化嗎啡酮不可透過的多聚體12如聚(甲基丙烯酸甲酯)。植入物典型地具有圓柱體形狀，圓柱體頂4或底6的直徑，大大超出圓柱體外壁8的高度。植入物被穿孔，在裝置2的頂4和底6中產(chǎn)開口并產(chǎn)生一層未包被的內(nèi)部圓柱形壁16。這種結(jié)構(gòu)允許氫化嗎啡酮的穩(wěn)定釋放。
本發(fā)明的給藥裝置使藥物轉(zhuǎn)作它用的機會最小化，提高了依從性，并減少了需要持續(xù)阿片藥物施用的癌癥相關(guān)疼痛病人中對昂貴的支持人員和設(shè)備的需要，以及對昂貴和通常不方便的外部導(dǎo)管和泵的需要。該裝置在體內(nèi)和體外給予穩(wěn)定量的氫化嗎啡酮達長時間。本發(fā)明產(chǎn)物達到的血漿氫化嗎啡酮水平無顯著毒性。獲得的穩(wěn)定水平減小了毒性并提高了有效性。用植入物獲得的血漿氫化嗎啡酮水平和那些水平的變化與用滲透泵獲得者相常接近。
EVA多聚體的外包被物12有效地消除在很多其它裝置中見到的藥物釋放的最初“突發(fā)”。與靜脈內(nèi)丸粒式給藥不同，裝置植入后取得的血漿氫化嗎啡酮水平在整個給藥期間維持穩(wěn)定并在治療學(xué)范圍內(nèi)。
這些裝置的高度的變化(即，壁8的高度)和直徑(即頂4和底6的直徑)的變化以及植入裝置個數(shù)的變化提供了每小時釋放氫化嗎啡酮量，氫化嗎啡酮釋放持續(xù)時間和獲得的血漿氫化嗎啡酮水平的強度的靈活性。
本發(fā)明解決了氫化嗎啡酮“突發(fā)效應(yīng)”的問題，消除了氫化嗎啡酮的重復(fù)注射，提供了一種對穩(wěn)定和/或慢性癌癥疼痛的長期治療，提供了一種治療阿片類藥物成癮的方法，并防止了麻醉劑的濫用，即藥物轉(zhuǎn)作它用，因為本技術(shù)使從本發(fā)明的裝置提取氫化嗎啡酮極為困難。阿片類氫化嗎啡酮(包括鹽酸氫化嗎啡酮)是一種水溶性，強效(比嗎啡強6-7倍)阿片類，用于皮下使用并通常用于有癌癥相關(guān)疼痛的病人。Vallner等，J.Clin.Pharmacol 21152-6，1981，Bruera等，J.Natl.Cancer Inst.801152-4，1988，Reidenberg等，Clin.Pharmacol Ther.，44376-82，1988，Moulin等，Can，Med.Assoc.J.146.891-7，1992.，Moulin等，Lancet，337465-8，1991。對皮下給藥裝置大小的強制要求有利于選用這種阿片類。氫化嗎啡酮具有極好的水溶性并從疏水性EVA多聚體上給出釋放的滿意形式?；|(zhì)乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚體是一種生物相容性，非炎癥性，和非生物可降解性多聚體。一種非生物可降解多聚體被用于本發(fā)明以使之局部化。而且，如果有任何不利情況迫使醫(yī)師從病人取出植入物12，它可被完整取出。一種生物可降解植入物將隨時間而變軟并失去其結(jié)構(gòu)完整性，使緊急取出的任務(wù)變困難，甚至不可能。
裝載藥物的EVA基質(zhì)通過溶劑成形技術(shù)有利地制造。將多聚體先溶于有機溶劑中，優(yōu)選一種低沸點溶劑如二氯甲烷或氯仿以利于最終通過蒸發(fā)去除溶劑。多聚體溶液的濃度最有利為5～15％(重量)。濃度過稀在塑型過程中導(dǎo)致氣泡形成而過濃則使藥物顆粒難于在溶液中分散。
將被埋藏入EVA基質(zhì)的藥物溶解于，或在高裝載量藥物水平情況下，分布入多聚體溶液。藥物可通過滲透從多聚體相釋放，或者如果藥物在多聚體中溶解度低，可通過經(jīng)孔或通道彌散而釋放。由于接近基質(zhì)表面的藥物顆粒被溶解和釋放，它們留下孔和通道，正是通過這些孔和通道埋藏的藥物顆粒被釋放。優(yōu)選地，藥物顆粒被篩選，因為藥物顆粒的大小決定著孔和通道的大小。然而，這不是絕對必須的，除非藥物顆粒聚集形成大的團塊，例如，數(shù)百微米大小。使用已被降低顆粒體積至微米級的商購藥物顆粒可獲得合理的可重復(fù)的釋放動力學(xué)(即，接近恒定的給藥)。
然后將帶有藥物的多聚體溶液塑型為希望的形狀和大小。在慢慢蒸發(fā)溶劑(以防氣泡形成)后，藥物分子或藥物顆粒被埋藏入多聚體基質(zhì)中。該塑型通常在低溫下進行，以防止藥物顆粒在溶劑蒸發(fā)過程中沉積。典型地，帶有藥物的多聚體溶液被澆入已被冷卻至低于溶劑的熔點的溫度的模型中。因此該溶液快速冷結(jié)以便形成藥物顆粒在最終基質(zhì)中的均一分散體。
其它適合用作基質(zhì)的材料包括聚硅氧烷橡膠，水凝膠如交聯(lián)聚(乙烯醇)和聚(羥基甲基丙烯酸乙酯)。包被物包被EVA多聚體基質(zhì)消除了通常見于控釋裝置的潛在致死性“突發(fā)效應(yīng)”。未包被的多聚體在給藥后前兩天達到氫化嗎啡酮的突發(fā)或高峰，并在隨后的幾天日逐漸降至最小量(見圖6)。這是使用皮下植入物用于藥物給藥的關(guān)鍵問題，本發(fā)明解決了關(guān)于氫化嗎啡酮的這一問題。為消除突發(fā)效應(yīng)和獲得更穩(wěn)定或恒定的釋放動力學(xué)而不必處理基質(zhì)中非均一藥物分布，除在中部的一個小開口外，含藥物14的EVA多聚體用對藥物不可透的和組織相容的包被物12包被，以使植入物2產(chǎn)生最少的纖維組織包裹。有利地，骨膠接劑聚(甲基丙烯酸甲酯)與氫化嗎啡酮一起使用。包被物應(yīng)足夠厚以維持植入物期望的壽命，典型地約100微米。
基質(zhì)的包被物有利地通過浸涂技術(shù)獲得。例如，通過選定直徑的注射器針頭穿刺盤狀物并浸入多聚體溶液而施用一種包被物。在經(jīng)反復(fù)浸入包被和干燥應(yīng)用數(shù)層包被物后，去除針頭以暴露未包被的圓柱狀孔。替代地，沿基質(zhì)軸的開口在包被該基質(zhì)后產(chǎn)生。藥物只通過此開口釋放。通過此種構(gòu)型，獲得接近恒定的藥物釋放，而沒有在EVA多聚體中的藥物濃度梯度。
該包被材料對氫化嗎啡酮不可透，非生物可降解(在2個月內(nèi)多聚體骨架破裂或質(zhì)量丟失可忽略)，并溶于一種對于所選擇的基質(zhì)為不良溶劑的溶劑中。否則基質(zhì)在浸入包被過程中可部分溶解并且一些藥物分子或顆?？陕癫赜诎晃镏小＞?甲基丙烯酸甲酯)的溶度參數(shù)是9-9.5[cal/cm3]0.5。其它對于氫化嗎啡酮不可透的具有這種溶度參數(shù)的多聚體適合包被EVA-氫化嗎啡酮多聚體。藥物裝載氫化嗎啡酮對EVA多聚體的比例是氫化嗎啡酮重量占10-90％，優(yōu)選30-70％。藥物/EVA混合物是均質(zhì)的。氫化嗎啡酮濃度的較高水平通常用于開口10非常小時(見下文)。植入物幾何形狀植入物形狀為圓柱形最有利(見圖1和2)。沿整個植入物未包被的壁和包被的壁(相對于未包被的壁)之間的距離保持恒定或基本(±20％)恒定的其它幾何形狀可被使用，如，一種未包被的壁為半球形的半球(圖3)，或具有延伸立方體全高度(厚度)的方形開口的立方體(圖4)。這些幾何形狀在植入物的整個存在期提供接近恒定的釋放速度。
圓柱形植入物直徑為5-100mm，優(yōu)選10-25mm和高(厚)1-20mm，優(yōu)選1-2mm。
沿著圓柱形裝置的軸延伸的單個50微米至3mm直徑，優(yōu)選0.5-1.5mm直徑，圓形或基本圓形的開口10，產(chǎn)生一個內(nèi)部圓柱形未包被區(qū)16，沿此區(qū)藥物被釋放。圓柱形，立方形、半球形或其它形狀裝置開口的面積小于裝置頂部表面積的10％，優(yōu)選小于1％。
本發(fā)明的多單位裝置通過并列放置圓柱形植入物(或其它形狀)形成，即，單個裝置的軸垂直于多單位裝置的軸。(見圖5)。在并列放置的情況，單個成員(即，單個圓柱形或立方體)間的接觸區(qū)(即，單位相連的部位)可被包被或不包被。
在另一實施例中，形成多單位裝置，其單個裝置(如圓柱形或立方體)的軸與多單位裝置的軸相同。為以此種方式連接單個裝置并允許藥物釋放，單個裝置被間隔開并通過間隔物連接。在一項實施方案中，間隔物是與多單位軸平行排列的一或多個成員；這種間隔物的每一個連接于每個單個裝置的外壁。另外，多孔的成員交替用于單個裝置間(并連接所有的裝置)。在另一項實施方案中，接觸(并連接)一個單個裝置的底和相鄰裝置的頂?shù)男￠g隔物被用于形成多單位裝置。優(yōu)選使用包被材料，如聚(甲基丙烯酸甲酯)制造間隔物。在另一項實施方案中，包被有包被材料的線被用作間隔物。植入物的施用本發(fā)明的裝置12被植入皮下，優(yōu)選于上臂或腹部區(qū)域，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的步驟。給藥劑量選擇對特定病人安全而有效者。劑量過低不能緩解疼痛，劑量過大導(dǎo)致鎮(zhèn)靜繼以呼吸抑制。例如，在癌癥疼痛治療中，使用直觀模擬定標(biāo)用于測定疼痛，并確定相對于病人主觀疼痛水平的氫化嗎啡酮，為一個病人選擇一個合適劑量速度的盤。
為治療癌癥疼痛，典型地設(shè)計植入物以產(chǎn)生0.1～25mg/hr，優(yōu)選0.1至10mg/hr(如，25mg/hr，1mg/hr和4mg/hr)。典型地1至3種植入物被置入病人中。劑量(mg/hr)主要通過圓柱狀盤的高度或開口直徑調(diào)節(jié)，即，增加高度或開口直徑意謂著更大的釋放速度(一個更大的未包被表面區(qū)16保持暴露于外周)。見圖7。多個植入物的給藥，不管是單個地還是如上所述并排地，增加劑量速度。而且，增加藥物裝載量增加劑量速度。
為治療阿片類依賴，植入物被典型地設(shè)計以產(chǎn)生皮下0.1-0.5mg/hr氫化嗎啡酮。關(guān)于美散痛維持的討論見Strain等，Ann.Intern.Med.119，23-27(1993)，和Gerstein及Lewin，N，Engl.J.Med.，323，844-848(1990)。
該裝置可控制氫化嗎啡酮釋放達希望的血液水平達2周至超過6個月時間。植入物的壽命有利地受其直徑的調(diào)節(jié)(增加直徑增加壽命)。藥物裝載，開口大小和高度也對植入物的壽命有影響。持續(xù)4周的植入物對于癌癥疼痛的治療是有利的，因為腫瘤專家通常至少每個月隨診其有慢性疼痛的癌癥病人1次。疼痛的程度可因腫瘤進展而增加，從而需要更大的劑量。而且，對氫化嗎啡酮有耐受，因而在隨后的月中，可能需要更高的劑量以控制相同程度的疼痛。
本發(fā)明的裝置通過接近恒定的氫化嗎啡酮給藥?！敖咏愣ā倍x為在目標(biāo)給藥速度中(在體內(nèi)或體外)±5倍(500％)，優(yōu)選±2倍(200％)變化，最優(yōu)選±1倍(100％變化)。大于5倍的變化導(dǎo)致“突發(fā)效應(yīng)”，它可引起接受者的損害或甚至死亡。
在本發(fā)明的一項實施方案中，當(dāng)病人經(jīng)受嚴重疼痛時，除通過植入物釋放藥物外，還可通過補充一些阿片藥物以緩解癥狀(經(jīng)口服、直腸等)。治療疼痛本發(fā)明的植入物可用于任何有指征應(yīng)用口服阿片類的病歷。在約85％具有癌癥疼痛的病人中，有指征使用口服阿片類。當(dāng)口服用藥不適合或無效或間斷服藥有毒性時本發(fā)明特別有利。本發(fā)明的植入物可用于治療人類或其它動物中的癌癥疼痛。本植入物可用于治療其它類型的慢性疼痛，如由退行性肌肉骨骼或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的慢性嚴重的疼痛。治療阿片類依賴本發(fā)明的植入物可用于治療阿片類藥物(如，海洛因)成癮。以低劑量長時期給予氫化嗎啡酮在藥物成癮的治療中是有效的。本發(fā)明的植入物可用于任何計劃可使用美散痛維持的情況。本植入物保證低劑量速度的藥物可維持長時間而不依賴于病人對口服給藥計劃的依從性。而且，本植入物的使用以一種基本消除非法使用可能性的方式提供藥物。
***下列實施例是闡明性的，而不是本發(fā)明的組合物和方法的限制。其它對于本領(lǐng)域工作人員顯見的，臨床治療中通常遇到的對許多條件和參數(shù)的適當(dāng)修改和改變包括在本發(fā)明的實質(zhì)和范圍內(nèi)。
實施例實施例1多聚體配方低溫度溶劑塑型技術(shù)被用于配方這些實驗中使用的氫化嗎啡酮植入物。EVA(分子量約為25000)(Elvax-40W.Dupont)帶有40％重量的乙酸乙烯酯，在水中清洗并溶解于二氯甲烷(CH2Cl2)以產(chǎn)生10％溶液。多聚體可通過在Soxhlet提取器中用蒸餾水提取3天，隨后用丙酮再提取4天以去除雜質(zhì)和抗氧化劑而提純。摻入氫化嗎啡酮的基質(zhì)通過溶劑塑型制備。通過將2克純EVA溶于20ml二氯甲烷制備EVA的10％(w/v)溶液。
將未過篩的鹽酸氫化嗎啡酮粉(Knoll Pharmaceuticals)在室溫加至10％EVA中以產(chǎn)生50重量百分比溶液，隨后將它磁力攪拌約10分鐘。氫化嗎啡酮粉可被機械地過篩以預(yù)定顆粒大小范圍并懸于EVA溶液中。在此溶液中任何肉眼可視的團塊均用玻璃攪棒打碎。
將該均質(zhì)溶液迅速澆入在干冰上預(yù)凍至-78℃的直徑14cm的重結(jié)晶盤中。將盤蓋上以使凝聚作用最小。固化后(此固化在15分鐘內(nèi)發(fā)生)，將樣本在2個48小時階段中干燥第一個在-20℃，而后是在室溫在真空中。
氫化嗎啡酮多聚體盤用7號軟木塞鉆孔器從干燥的圓形厚片切割以產(chǎn)生約0.27cm厚和1.05cm直徑的約15個多聚體。對于設(shè)計用來證實每小時釋放的氫化嗎啡酮量的靈活性的那些實驗，通過使置于模子中的EVA-氫化嗎啡酮量加倍或增加3倍而制備2或3倍厚度的多聚體(分別為0.55-0.65cm和0.83cm厚)。還使用15號軟木塞鉆孔器從干燥的EVA-氫化嗎啡酮厚片切割2.13cm直徑的多聚體以證實藥物釋放時間的靈活性。
實施例2多聚體包被在包被前，將1個18號空心不銹鋼針頭在接近多聚體圓面中心處穿過EVA-氫化嗎啡酮多聚體的全厚度。隨后每個多聚體在丙酮中的10％聚(甲基丙烯酸甲酯)(分子量約996000)(Aldrich)溶液中浸入包被約10秒鐘。該聚(甲基丙烯酸甲酯)包被物在室溫中空氣干燥工作24小時后去除針頭，將多聚體翻轉(zhuǎn)，將針頭在相反方向再穿過多聚體中的中央孔。此過程隨后重復(fù)兩遍以產(chǎn)生除穿過每個多聚體中心的18號口徑圓柱體(約1.25mm直徑)外完全包被每個多聚體的聚(甲基丙烯酸甲酯)的厚度增加三倍，很象鈕扣中帶有一個孔。該包被物厚度為約100-200μm。該包被物材料的溶度參數(shù)是9-9.5[cal/cm3]0.5。
實施例3體外釋放測定氫化嗎啡酮從包被的EVA-氫化嗎啡酮多聚體的釋放在體外通過將每個多聚體置于含10ml pH7.40.1M磷酸鹽緩沖液，加溫至37℃的玻璃閃爍管中進行測定。所有的管被置于37℃水浴中。在適當(dāng)?shù)拈g隔，將每管中的緩沖液收集并在約4℃貯存在離心管中并將10ml 37℃的新鮮磷酸鹽緩沖液加回至每個管中。樣本成批定期測定，使用254mm處的紫外線分光光度計，成對的比色杯，零點相對于空白0.1M pH7.4磷酸鹽緩沖液。氫化嗎啡酮標(biāo)準品被包括在每個測定中，并且，如果需要，將樣本在緩沖液中稀釋以使它們的吸光度可在標(biāo)準曲線的線性部分進行測定。
包被的EVA-氫化嗎啡酮多聚體在體外釋放后4天開始以恒定的164μg/hr的平均速度釋放氫化嗎啡酮并持續(xù)4周以上。用不可通過的聚(甲基丙烯酸甲酯)層包被這些多聚體，只留下中心全厚度孔未包被，清除了使很多其它控釋裝置復(fù)雜化的最初“突發(fā)”。通過改變包被的EVA-氫化嗎啡酮多聚體的厚度和直徑可容易地獲得每小時釋放氫化嗎啡酮量及藥物給予持續(xù)時間的不同值。見圖9。體內(nèi)實驗實施例4A多聚體釋放在全身麻醉下，將2個包被的EVA氫化嗎啡酮多聚體置于5只成年兔每一只的一個皮下袋中。每只兔養(yǎng)在一只籠中，隨意喂給兔草和水。在植入前和植入后6周內(nèi)的適當(dāng)間隔從每只動物抽取血樣。將血樣離心并取得血漿，貯存于-20℃冰箱中。血漿樣本使用商購的放射免疫測定法阿片藥物篩選和氫化嗎啡酮標(biāo)準成批進行測定。為試圖證實植入的氫化嗎啡酮量與所產(chǎn)生的血漿藥物水平的關(guān)系，另取2只兔每只間隔1周順次植入3套2單位多聚體。先植入的包被的多聚體被留在原位，從而這些兔在相同時間可有2然后是4然后是6個多聚體在釋放氫化嗎啡酮。如上所述取血并測定血漿。
在兔皮下置入2個裝置產(chǎn)生23-37ng/ml的穩(wěn)定而持續(xù)的血漿氫化嗎啡酮水平達4周(見圖10)。在單個兔中增加皮下植入物的數(shù)量可使該兔的血漿氫化嗎啡酮濃度產(chǎn)生持久而可預(yù)料的增加(見圖11)。在這些動物實驗中未觀察到顯著的毒性，只是在植入2個裝置后有輕微短暫的鎮(zhèn)靜，而且在植入更多的裝置后鎮(zhèn)靜加強并伴有進食減少也表現(xiàn)為短暫的。
實施例4B滲透泵釋放為證實裝置植入后測定的兔血漿氫化嗎啡酮水平，制備釋放接近于2個本發(fā)明的裝置每小時氫化嗎啡酮量的Alzet滲透泵。在全身麻醉下，將Alzet滲透泵(平均泵速＝2.08μl/hr，平均充量＝2073μl)經(jīng)皮下置于4只兔中并按照上述收集血樣。血漿也按照上述制備和測定。
設(shè)計為釋放297μg/hr氫化嗎啡酮的Alzet滲透泵產(chǎn)生平均兔血漿氫化嗎啡酮水平28至51ng/ml達2周以上(見圖12)。
實施例4C氫化嗎啡酮靜脈推注向另外兩只兔靜脈內(nèi)施予單一的600μg和1200μg推入劑量(相當(dāng)于通過多聚體或泵皮下4小時給予的累積量的1/2至1倍，這是人類中典型給藥間隔)，并在0，1，2，5，10，20，30，45，60，90，120，150，180，210和240分鐘收集樣本。
靜脈推注600和1200μg氫化嗎啡酮在1分鐘時產(chǎn)生約200至大于250ng/ml的峰值兔血漿氫化嗎啡酮水平，在4小時時快速降回基線(見圖13)。
****對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯見可對本發(fā)明、所公開的裝置和相關(guān)系統(tǒng)進行多種修改和增加，而不離開在此公開的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種皮下給藥裝置，它包括i)一種包含聚(乙烯-乙酸乙烯酯)的基質(zhì)，ii)均勻地包埋在所述基質(zhì)中的氫化嗎啡酮，iii)包被所述基質(zhì)的聚(甲基丙烯酸甲酯)，其中所述給藥裝置適合以接近恒定的速度釋放所述氫化嗎啡酮。
2.按照權(quán)利要求2的給藥系統(tǒng)，其中該給藥系統(tǒng)具有一定的幾何形狀，能使未包被的壁和包被的壁間的距離沿整個裝置基本保持恒定。
3.權(quán)利要求1中的給藥系統(tǒng)，其中所述給藥系統(tǒng)形狀為圓柱狀，并且沿所述給藥系統(tǒng)的中軸有一個圓柱狀的開口，形成所述裝置的內(nèi)壁。
4.按照權(quán)利要求1中的給藥系統(tǒng)，其中所述包被物的厚度是0.1-1mm。
5.權(quán)利要求1中的給藥系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)含50％重量的氫化嗎啡酮和50％重量的聚(乙烯-乙酸乙烯酯)。
6.權(quán)利要求5中的給藥系統(tǒng)，其中所述氫化嗎啡酮均勻地分布于所述基質(zhì)中。
7.權(quán)利要求3中的給藥系統(tǒng)，其中高度為1-20mm并且直徑為5-100mm。
8.權(quán)利要求3中的給藥系統(tǒng)，其中所述圓柱形開口直徑為0.05-3mm。
9.一種提供給藥系統(tǒng)的方法，它包含i)在聚乙烯-乙酸乙烯酯基質(zhì)中包埋治療劑，ii)將所述基質(zhì)形成圓柱形，iii)用聚(甲基丙烯酸甲酯)包被所述基質(zhì)，和iv)沿圓柱形基質(zhì)中軸制成圓柱形開口，在所述基質(zhì)中制成一道內(nèi)壁。
10.一種皮下給藥裝置，它包含i)一種多聚體基質(zhì)材料，ii)包埋在所述基質(zhì)中的治療劑，和iii)圍繞所述基質(zhì)的包被物。其中所述給藥系統(tǒng)為圓柱形并有沿所述給藥系統(tǒng)中軸的圓柱形開口，在所述給藥系統(tǒng)中形成內(nèi)壁。
11.權(quán)利要求10中的給藥系統(tǒng)，其中所述多聚體基質(zhì)材料是聚乙烯-乙酸乙烯酯。
12.權(quán)利要求10中的給藥系統(tǒng)，其中所述治療劑是氫化嗎啡酮。
13.權(quán)利要求19中的給藥系統(tǒng)，其中所述包被物是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
14.權(quán)利要求10中的給藥系統(tǒng)，其中所述包被物的厚度是0.1-1mm。
15.權(quán)利要求10中的給藥系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)含50％重量的氫化嗎啡酮和50％重量的聚乙烯乙酸酯。
16.權(quán)利要求15中的給藥系統(tǒng)，其中所述氫化嗎啡酮均勻地分布于所述基質(zhì)中。
17.權(quán)利要求10中的給藥系統(tǒng)，其中高度為1-20mm并且直徑為5-100mm。
18.包含至少兩個權(quán)利要求1中的給藥裝置的多單位給藥系統(tǒng)，其中所述裝置并列排列。
19.一種在遭受疼痛的哺乳類中提供疼痛長時間緩解的方法，它包含向所述哺乳類經(jīng)皮下施用權(quán)利要求1的裝置。
20.權(quán)利要求19中的方法，其中所述疼痛為癌癥疼痛。
21.一種在具有阿片類藥物成癮性的哺乳類中治療阿片類藥物成癮的方法，它包含向所述哺乳類施用權(quán)利要求1的裝置。
全文摘要
本文介紹了一種接近零級動力學(xué)延時的，可控制釋放的氫化嗎啡酮皮下多聚體植入物，它具有不可濫用性、非炎癥性、生物相容性、非生物降解性等特點。本文還介紹了通過該植入物減輕癌癥疼痛和治療阿片類藥物成癮的方法。
文檔編號A61K9/22GK1156400SQ95194746
公開日1997年8月6日 申請日期1995年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月23日
發(fā)明者S·A·格羅斯曼, K·W·梁, G·J·萊澤, 羅洪南 申請人:艾克茜亞技術(shù)公司