專利名稱：軟膏劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含有作為抗病毒藥等有用的9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤。(以下簡稱為A化合物)的軟膏劑。
A化合物是由合成得到的已知化合物，是期待作為抗病毒藥、抗腫瘤藥有用的環(huán)丁烷衍生物中的1種。在特開平2-6478、特開平3-95165號中記載，當環(huán)丁烷衍生物用于局部給藥時，可以采用霜劑、氣霧劑、凝膠劑、洗劑，懸浮液或溶液等劑形給藥。
在病毒感染癥的治療中，在治療皮膚、口、眼等外部組織感染的情況下，與全身性給藥相比，更希望對患者的患部進行局部給藥。但是因為A化合物難溶于水而且對于其他溶劑也非常難溶，所以作為局部給藥用的制劑時是以懸浮狀態(tài)使用。懸浮狀態(tài)的制劑用于添加劑的原因而容易使治療效果的表達產(chǎn)生差異，因此目前正期待一種治療效果高的制劑。
本發(fā)明人等經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A化合物的粉末在含有油脂性基劑的軟膏中均勻分散的制劑與不含有油脂性基劑的軟膏制劑相比，其治療效果要高，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及(1)一種軟膏劑，其特征在于，以A化合物及油脂性基劑作為必要成分，A化合物的粉末在軟膏基劑中均勻分散，更具體地是涉及(2)上述(1)的軟膏劑，軟膏劑中的A化合物含量為0.05～10％，(3)上述(1)的軟膏劑，軟膏劑中的A化合物含量為0.5～3％，(4)上述(1)、(2)或(3)的軟膏劑，其中油脂性基劑為凝膠化烴，(5)上述(1)、(2)或(3)的軟膏劑，其中含有表面活性劑，表面活性劑的含量為軟膏劑中的50％以下，
(6)上述(5)的軟膏劑，其中含有水，水的含量為軟膏劑中的50％以下，(7)一種軟膏劑，其中含有A化合物、油脂性基劑、根據(jù)需要加入的表面活性劑以及水，相對于軟膏劑整體的各成分含量如下A化合物 0.05～10％油脂性基劑99.95～40％表面活性劑0～50％水0～50％(8)上述(7)的軟膏劑，相對于軟膏劑整體的各成分含量如下A化合物 0.5～3％油脂性基劑99.5～50％表面活性劑0～30％水0～30％(9)一種軟膏劑，其中實際上不含表面活性劑及水，含有A化合物0.5～3％及油脂性基劑99.5～97％。
附圖的簡單說明

圖1表示在下述的試驗例1中，在小鼠的背部皮膚接種單純皰疹病毒使小鼠感染后，相對于感染后天數(shù)的皮膚病變平均分數(shù)的變化，1表示相應于涂布了本發(fā)明的含有1％A化合物的軟膏劑組的平均分數(shù)變化，A表示相應于陰性對照的無處理組的平均分數(shù)變化，B表示相應于涂布了作為陽性對照的聚乙二醇軟膏劑組的平均分數(shù)變化。
以下詳細說明本發(fā)明。另外，在本說明書中如無特別說明則“％”表示“重量％”。
A化合物既可以是結(jié)晶狀態(tài)也可以是非結(jié)晶狀態(tài)。
A化合物在軟膏劑中的含量一般為0.05％以上，優(yōu)選0.1％以上，更優(yōu)選0.3％以上，特別優(yōu)選0.5％以上，其上限一般為10％，優(yōu)選為5％，更優(yōu)選為4％，特別優(yōu)選為3％。從而A化合物在軟膏劑中的含量一般為0.05～10％，優(yōu)選為0.1～5％，更優(yōu)選為0.3～4％，特別優(yōu)選為0.5～3％。
油脂性基劑例如可以舉出烴類、脂肪類、蠟類、硅油類等，優(yōu)選烴類。
烴類例如可以舉出凝膠化烴(含有分子量3500以上的聚乙烯的液體石蠟，優(yōu)選含有分子量3500～35000的聚乙烯2～8％的液體石蠟)、重質(zhì)液體石蠟、輕質(zhì)液體石蠟、白凡士林、黃凡士林、角鯊烯等，脂肪類例如可以舉出中鏈脂肪酸甘油三酸酯、硬化脂等的合成油、橄欖油、大豆油、花生油、紅花油、米糠油、芝麻油、山茶油、玉米油、棉籽油、椰子油等植物油、豬油、牛脂等動物油及這些的硬化油等，蠟類例如可以舉出蜂蠟、巴西棕櫚蠟等天然蠟、石蠟、微晶蠟等石油蠟、褐煤蠟等礦物蠟、合成蠟等。另外還可以將這些物質(zhì)中的幾種混合使用。油脂性基劑中優(yōu)選凝膠化烴等。
另外，為了提高軟膏與皮膚的親和性，本發(fā)明的軟膏劑中也可以含有表面活性劑。表面活性劑例如可以舉出非離子型表面活性劑及/或陰離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑例如可以舉出聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類、脂肪醇類、甘油脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪5酸酯類、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等，陰離子型表面活性劑例如可以舉出脂肪酸類、硫酸酯類、聚丙烯酸酯類、羧乙烯聚合物類、纖維素衍生物類及其堿鹽等，優(yōu)選非離子型表面活性劑，使用表面活性劑的情況下，其含量通常為軟膏劑中的50％以下，優(yōu)選30％以下，通常例如為2～50％，優(yōu)選5～30％。
除含有表面活性劑之外還可以進一步含有水形成乳液。乳液的形態(tài)既可以是W/O型，也可以是O/W型，但油脂性基劑優(yōu)選容易與皮膚接觸的W/O型。在使用水的情況下，水的含量通常為軟膏劑中的50％以下，優(yōu)選30％以下，通常例如為5～50％，優(yōu)選10～30％。
本發(fā)明的軟膏劑中也可以加入其他的添加劑如苯酚類等抗氧化劑，苯甲酸類等防腐劑。在加入這些添加劑的情況下，添加劑的含量通常為軟膏劑中的0.01～1％。
本發(fā)明的軟膏劑可以直接涂于患部，也可以制成涂布有軟膏劑的泥敷劑、膏藥劑等貼劑。
本發(fā)明軟膏劑中，A化合物、油脂性基劑、作為任意成分的表面活性劑吸水相對于軟膏劑整體的含量如下。A化合物0.05％以上，優(yōu)選0.1％以上，更優(yōu)選0.3％以上，特別優(yōu)選0.5％以上，其上限一般為10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選4％，特別優(yōu)選3％。因此一般為0.05～10％，優(yōu)選0.1～5％，更優(yōu)選0.3～4％，特別優(yōu)選0.5～3％。油脂性基劑99.95～40％，優(yōu)選99.5～50％。表面活性劑可以不添加，添加的情況下為50％以下，優(yōu)選30％以下，例如0～50％，優(yōu)選0～30％。水可以不添加，添加的情況下為50％以下，優(yōu)選30％以下，例如0～50％，優(yōu)選0～30％?？寡趸瘎?、防腐劑可以不添加，添加的情況下為0.01～1％。
另外，為了獲得局部的效果，優(yōu)選A化合物向血液中轉(zhuǎn)移少且抑制皮膚病變效果大的軟膏劑，例如實質(zhì)上不含表面活性劑或水的軟膏劑。
本發(fā)明的油脂性軟膏劑可以利用常法調(diào)制。即，將A化合物混和到上述油脂性基劑以及根據(jù)需要加入的表面活性劑、水以及其他的添加劑中，使之均勻分散，在粘度很高的情況下加熱。在使用水的情況下最后加入水混合。A化合物可以在混合之前粉碎，也可以在混合分散工序中粉碎。當A化合物的粒度較大時，也可以與液態(tài)烴類一起粉碎后混合。利用顯微鏡對軟膏劑中的A化合物的粒度進行粒徑測定，作為圓相當徑的平均粒徑為60μm以下，優(yōu)選30μm以下，優(yōu)選其粒子數(shù)的至少80％在1～100μm的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在2～50μm的范圍內(nèi)。
下面利用試驗例具體說明本發(fā)明的作用效果。試驗例1體內(nèi)抗皰疹病毒效果1.試樣本發(fā)明品實施例1的A化合物1％軟膏劑陽性對照對照例1的A化合物1％的聚乙二醇軟膏劑陰性對照無處置2.試驗方法將小鼠背部用化學脫毛劑脫毛，用26G皮內(nèi)針將5×5mm2的皮膚劃10次。滴加單純皰疹病毒(HSV-2、186株)的濃度為2.8×105個/20μl的液體進行接種。從接種病毒3小時后開始，第1天1次，之后1天2次共5天，在每只小鼠的接種部位涂布約20mg的本發(fā)明品的軟膏劑或聚乙二醇軟膏劑。將各給藥組及無處置組的小鼠各取10只，接種病毒后的14天內(nèi)每天觀察皮膚病變的進展，按表1所示數(shù)值化進行評價。
表1 皮膚病變分數(shù)分數(shù) 狀態(tài)0 無病變2 局部皮疹6 輕度帶狀皮疹8 中度帶狀皮疹10重度帶狀皮疹12死亡3.試驗結(jié)果本發(fā)明品與對照組的抗皰疹病毒效果利用皮膚病變在圖1中對比表示。
本發(fā)明品的A化合物的軟膏劑顯著地抑制了皮膚病變的進展，具有抗皰疹病毒的效果。另外，與作為對照的1％A化合物的聚乙二醇軟膏劑相比，本發(fā)明品的1％A化合物的軟膏劑顯著地抑制了皮膚病變的進展，可以看到本發(fā)明品的抗皰疹病毒效果。在圖1中，1表示涂布了本發(fā)明品的1％A化合物的軟膏劑組、A表示未處置組、B表示涂布了1％A化合物的聚乙二醇軟膏劑組的相對于感染后天數(shù)的皮膚病變平均分數(shù)的變化。試驗例2體內(nèi)抗皰疹病毒效果滴加HSV-1(KOS株)的濃度為3.8×107個/20μl的液體代替HSV-2(186株)作為單純皰疹病毒進行接種，從接種病毒3小時后開始，第1天1次，之后1天2次共7天，在每只小鼠的預測呈現(xiàn)病變部位(右側(cè)腹部)涂布30mg本發(fā)明品的軟膏劑(實施例1的1％A化合物的軟膏劑或?qū)嵤├?的3％A化合物的軟膏劑)，其他按與試驗例1相同的方法進行試驗及評價。結(jié)果示于表2。
表2平均分數(shù)涂布本發(fā)明品的組感染后天數(shù)未處置組A化合物1％A化合物3％軟膏劑軟膏劑12 2 222 2 232 2 242 2 254.4 2 266.4 2.21.277.4 1.8187.6 1.4197.2 1.20.2106.2 0.80.2114.8 0.80124.4 0.80134.4 0.60142.8 0.60由表2可以看出，本發(fā)明品的A化合物軟膏劑顯著地抑制了皮膚病變的進展。
因此，本發(fā)明軟膏劑可以作為抗病毒藥等使用，特別是可以用于下列病癥的局部療法，如起因于單純皰疹病毒1型(HSV-1)及單純皰疹病毒2型(HSV-2)的單純皰疹，包括口唇及顏面皰疹、性器官皰疹、臀部皰疹、卡波濟氏水痘樣疹、皰疹性甲溝炎、其他的皮膚單純皰疹及水痘、以及由帶狀皰疹病毒(VZV)引起的帶狀皰疹等。
以下利用實施例說明本發(fā)明的軟膏劑。實施例1取A化合物0.3g及液體石蠟(宮澤藥品)0.3g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴(“plastibase”，Bristol-Myers Squibb Co.)29.4g混合，使分散均勻。將該軟膏充填入鋁管中，制成1％A化合物軟膏制劑。另外，采用由顯微鏡組成的圖像解析裝置(XL500，奧林巴斯公司)測定軟膏制劑中的A化合物的粒度，圓相當徑為13μm，粒子數(shù)的80％在3～16μm的范圍內(nèi)。實施例2取A化合物0.09g及液體石蠟0.3g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴29.61g混合，使分散均勻。將該軟膏充填在鋁管中，制成0.3％A化合物的軟膏制劑。實施例3取A化合物0.03g及液體石蠟0.3g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴29.26g混合，使均勻分散。將該軟膏充填在鋁管中，制成0.1％A化合物軟膏制劑。實施例4取A化合物0.3g及液體石蠟0.3g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴26.4g及聚氧化乙烯[160]聚氧化丙烯[30]二醇(Pluronic F68，Asahi DenkaKogyo K.K.)3g，加熱至70℃，混合，使分散均勻。將該軟膏充填在鋁管中，制成1％A化合物軟膏制劑。實施例5取A化合物0.3g及液體石蠟0.3g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴26.4g及聚氧化乙烯[160]聚氧化丙烯[30]二醇(Pluronic F68，Asahi Denka KogyoK.K.)3g，加熱至70℃，混合，使分散均勻。加入精制水6g混合。將該軟膏充填在鋁管中，制成1％A化合物的軟膏制劑。實施例6取A化合物0.3g在乳缽中粉碎。加入吸水軟膏(主要成分含有白凡士林、鯨蠟醇)(保榮藥工)29.7g混合，使分散均勻。將該軟膏充填在鋁管中，制成1％A化合物軟膏制劑。實施例7
取A化合物0.9g及液體石蠟(宮澤藥品)0.9g在乳缽中粉碎。加入凝膠化烴(plastibase)28.2g混合，使分散均勻。將該軟膏充填在鋁管中，制成3％A化合物的軟膏制劑。對照例1取A化合物0.3g及聚乙二醇400(日本油脂)(水溶性基劑)0.3g在乳缽中粉碎。加入聚乙二醇軟膏(吉田制藥)(水溶性基劑)29.4g混合，使分散均勻。將該軟膏充填在鋁管中，制成1％A化合物軟膏制劑。另外，利用由顯微鏡組成的圖像解析裝置(XL500、奧林巴斯公司)測定軟膏制劑中的A化合物的粒度，圓相當徑的平均粒度為15μm，粒子數(shù)的80％在3～18μm的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的油脂性軟膏劑與使用其他基劑的軟膏相比，其治療效果高，作為抗病毒劑非常有用。
權(quán)利要求
1.一種軟膏劑，其特征在于以9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤及油脂性基劑作為必要成分，9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤的粉末均勻地分散在軟膏基劑中。
2.權(quán)利要求1所述的軟膏劑，軟膏劑中的9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤的含量為0.05～10％。
3.權(quán)利要求1所述的軟膏劑，軟膏劑中的9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤的含量為0.5～3％。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的軟膏劑，其中的油脂性基劑為凝膠化烴。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的軟膏劑，其中含有表面活性劑，表面活性劑的含量為軟膏劑中的50％以下。
6.權(quán)利要求5所述的軟膏劑，其中含有水，水的含量為軟膏劑中的50％以下。
7.一種軟膏劑，其中含有9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]鳥嘌呤(A化合物)、油脂性基劑，根據(jù)需要還可以含有表面活性劑及水，相對于軟膏劑整體的各成分含量如下A化合物 0.05～10％油脂性基劑99.95～40％表面活性劑0～50％水 0～50％。
8.權(quán)利要求7所述的軟膏劑，相對于軟膏劑整體的各成分含量如下A化合物 0.5～3％油脂性基劑99.5～50％表面活性劑0～30％水 0～30％。
9.一種軟膏劑，實質(zhì)上不含表面活性劑及水，含有0.5～3％的9-(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤及99.5～97％的油脂性基劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種軟膏劑，其中含有9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤及油脂性基劑作為必須成分，9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤的粉末均勻地分散在軟膏基劑中。例如含有0.05％～10％的9-[(1R，2R，3S)-2，3-雙(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基]-鳥嘌呤、40％～99.5％的油脂性基劑、作為皮膚親和性賦予劑的表面活性劑以及作為基劑的水。本軟膏劑作為局部適用抗病毒劑非常有用，具有優(yōu)良的治療效果。
文檔編號A61K47/06GK1157563SQ95194940
公開日1997年8月20日 申請日期1995年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月6日
發(fā)明者大朏和男, 小室主稅, 粟生田幸雄, 入江幸夫 申請人:日本化藥株式會社