專利名稱：：用氮雜螺烷治療機會性感染的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物(包括人)機會性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時給所述的哺乳動物服用有效量的一種取代的氮雜螺烷(azaspirane)。
背景技術：
：在醫(yī)學上，機會性感染是一個越來越值得注意的問題。正如Microbiology第16版AppletonCrofts.NY.1976.p405中所述的大量的各種細菌，病毒，真菌和原生動物能夠導致機會感染。其中有特殊意義的是，例如念珠菌種類、假單胞桿菌屬種類、李斯特菌屬種類、卡氏肺囊蟲、肺炎球菌、奈瑟菌屬種類、沙萬氏菌屬種類、分枝桿菌種類、隱球菌種類、曲霉屬種類、隱孢子蟲屬、單純皰疹、帶狀皰疹，巨細胞病毒和弓形蟲屬種類。這些有機物(通常是部分普通菌群)幾乎與普通宿主無關，但是在某些情況下，它們能夠導致嚴重的疾病。這些情況包括但不限于較長的高效量抗菌素療法，癌癥的化學療法，移植和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。在引用的前兩種實例中，生物反應調節(jié)物(即帶有免疫刺激活性的化合物，例如胞壁酰肽)是用于機會性感染的輔助治療選擇(WalshTHetal.，CurrOpinOncol4647-655，1992)。然而，在后兩種實例中，禁忌免疫刺激。在移植時，可以預計生物反應調節(jié)物會使得移植物抗宿主疾病的移植排斥加重。在AIDS中，單純免疫刺激可以加速疾病進展。一般來說，人們還不知道免疫調節(jié)劑具有治療機會感染的能力。而且，目前也沒有可接受的用來預測一些特殊種類的免疫調節(jié)劑是否具有治療機會感染的實用性的方法。Badger，etal.的U.S.4,963,557(BadgerI)公開了通式為I的化合物其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈的烷基，只要R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R3、R4相同或不同并選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或R3和R4與氮原子結合起來形成一種具有5-8個碳原子的雜環(huán)基；或一種通式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。BadgerI公開了通式為I的一類新化合物，它能誘發(fā)一種以刺激抑制器細胞活性為特征的免疫調節(jié)效應。Badger沒有公開通式I的化合物作為治療機會性感染劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物(包括人)機會性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時給這類哺乳動物服用有效量的一種具有下列通式的化合物其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同并選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或R3和R44與氮原子結合起來形成具有5-8個原子的雜環(huán)基；或一種通式為(I)的化合物的藥學用鹽或水合物或溶劑化物。發(fā)明詳述在U.S.4,963,557中公開了通式為(I)的所有化合物和藥學上可接受的鹽，水合物和溶劑化物及其配方的制備，該文獻的全部內(nèi)容引入本文作為參考。在新方法中使用的優(yōu)選化合物是通式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。在新方法中使用的特別優(yōu)選的化合物是如下通式為(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是乙基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。在新方法中使用的特別優(yōu)選的化合物是如下通式(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4與氮結合進來形成一種哌啶環(huán)，m是1且n是3，該化合物是8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-哌啶子基丙基二氫氯化物。本文中使用的術語“化合物A”指的是如下通式(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物用于哺乳動物(包括人)需要時治療它們體內(nèi)的機會性感染。術語“治療”的意思是預防或治療。在實驗1中檢測化合物A在體內(nèi)治療機會性感染的能力。為了進行實驗1，將化合物A溶于鹽水并以0、1.5或15mg/kg的量對CBA/J小鼠進行給藥，每天進行腹膜內(nèi)注射，持續(xù)14天。對照組小鼠使用鹽水。在第8天時，對所有小鼠靜脈注射1×106白色念珠菌(菌株B311)。每天監(jiān)測存活率，直到所有小鼠死亡或出于人道的原因將它們處死。在以15mg/kg給藥的小鼠中，平均存活時間顯著增加。相反，以50mg/kg腹膜內(nèi)給藥5倍劑量地塞米松(一種免疫抑制類固醇)的小鼠，表現(xiàn)出平均存活時間顯著降低。在一種體外實驗(實驗2)中檢測化合物A治療機會性感染的能力。在實驗2中，把20mg/kg的口服劑量的溶于0.5％黃蓍膠的化合物A(5倍劑量/wk)用于Lowis鼠，持續(xù)16天。在第23天時，處死鼠并通過支氣管肺泡洗出法收集肺泡巨噬細胞。將這些細胞分散在24孔的平皿中并評價它們殺滅白色念珠菌的能力。取自用化合物A治療的鼠細胞殺死兩種念珠菌屬菌株(B311和B792)的能力顯著增加。在一種試管內(nèi)實驗中(實驗3)檢測化合物A用于治療機會性感染的能力。在實驗3中，從未治療的鼠中經(jīng)洗出法收集肺泡巨噬細胞并將它們與化合物A一起在試管內(nèi)溫育3天。此時，將化合物除去并評價細胞殺死白色念珠菌(菌株B792)的能力。經(jīng)統(tǒng)計，在化合物A72μm時，與濃度相關的殺死百分率顯著增加。這種作用不是由于化合物A直接作用于白色念珠菌生長的緣故正如達到12μm的濃度對酵母不起作用一樣。本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物(包括人)機會性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時給這些哺乳動物服用有效量的一種通式為(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。如Badger(I)的U.S.4,963,557中所描述的，按照公知的技術，通過將通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或水合物或溶劑化物與常規(guī)的藥學上可接受的載體或稀釋劑結合來制備常規(guī)劑型。以這種常規(guī)劑型把通式為(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物對哺乳動物(包括人)進行給藥。本領域技術人員能夠想到通過與活性成分結合的量，給藥途徑和其它公知的參數(shù)來確定藥學上可接受載體或稀釋劑的形式和性質。將通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物以足以治療機會感染的量對哺乳動物(包括人)進行給藥。通式(I)(“活性成分”)化合物的給藥途徑不受限制，但通常是口服給藥或腸胃外給藥，優(yōu)選口服。本文中所用的術語腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選腸胃外給藥的皮下和肌內(nèi)形式。每天腸胃外給藥劑量范圍優(yōu)選從約0.01mg/kg體重至約10mg/kg體重，最優(yōu)選從約0.1mg/kg至約1mg/kg。優(yōu)選每一腸胃外給藥劑量單位含有活性成分的量是從約0.1mg至約100mg。如果是口服給藥，能夠將活性的通式(I)化合物配制成液體(例如糖漿，懸浮液或乳狀液)，片劑，膠囊和錠劑。液體配方一般由適宜的液體載體中的化合物或藥學上可接受的鹽的懸浮液或溶液組成，所述的液體載體有例如乙醇、甘油、無水溶劑(例如，聚乙二醇，油)，或帶有懸浮劑、防腐劑、增香劑或著色劑的水。使用任意適宜的通常用于制備固體配方的藥物載體能夠制備片劑組合物。這樣的載體實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。使用常規(guī)的密封工藝能夠制備膠囊形式的組合物。例如，使用標準載體能夠制備含有活性成分的藥丸并將它們填入硬膠囊內(nèi)；另一方面，使用任意適宜的藥物載體(例如，含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油)能夠制備分散體或懸浮液，并將分散體或懸浮液填入軟膠囊內(nèi)。每天口服給藥劑量范圍優(yōu)選從約0.01mg/kg體重至約10mg/kg體重。優(yōu)選每一口服劑量單位含有活性成分的量是從約0.1mg至約100mg。當有可能將一種活性成分單獨給藥時，優(yōu)選提供它作為一種藥物配方。本領域技術人員將會想到根據(jù)所治療疾病的性質和程度，給藥的形式、途徑和部位以及所治療的特殊病人確定通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物各劑量的最適宜量和間隔，并且通過常規(guī)技術能夠測定這樣的最適宜條件。本領域技術人員也可以想到最適宜的治療過程(即每天和治療期間所給予的通式)I(化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的劑量數(shù))能夠由本領域技術人員使用常規(guī)的治療測定試驗過程來確定。本發(fā)明治療哺乳動物(包括人)機會性感染的方法包括給需要這樣治療的患者服用有效量的一種本發(fā)明的藥物活性化合物。本發(fā)明還提供了通式(I)化合物在制備用于治療哺乳動物(包括人)中機會性感染藥劑中的應用。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它用于治療哺乳動物(包括人)體內(nèi)的機會性感染。本發(fā)明還提供了一種工藝，它用于制備一種含有藥學上可接受載體或稀釋劑和通式I化合物的藥物組合物，該工藝包括將通式I的化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合。根據(jù)本發(fā)明，當將本發(fā)明的化合物進行給藥時，預計沒有不能接受的毒性作用。下面是檢測本發(fā)明化合物的結果。圖I實驗1中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療體內(nèi)機會性感染的作用。圖1表I實驗2中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療體外機會性感染的作用。表1鼠支氣管肺泡細胞殺滅念珠菌活性的作用</tables>*顯著大于對照組，P＜0.001圖2實驗3中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療試管內(nèi)機會性感染的作用。圖2化合物(A)對鼠肺泡巨噬細胞殺滅念珠菌活性的作用上述圖和表中的數(shù)據(jù)(來自體內(nèi)，體外和試管內(nèi)實驗)表明通式I的化合物在治療機會性感染上有意外的療效。此外，能夠將本發(fā)明的化合物與另外的活性成分(諸如公知的治療機會感染的化合物)一起進行合并給藥。不需要進一步詳細描述，相信本領域技術人員按照上述所介紹的內(nèi)容，能夠將本發(fā)明應用到最完善的程度。因此，下面用來解釋的實施例僅作為說明而不是以任何形式限定本發(fā)明的范圍。實施例1-膠囊組合物通過將成分按下面表II中列出的比例填充一種標準的兩段硬膠囊來生產(chǎn)用于把通式(I)化合物進行給藥的一種口服劑型。表II成分量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-25mg氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物乳糖55mg滑石16mg硬脂酸鎂4mg實施例2-腸胃外注射用組合物在10％(按體積計)的丙二醇水溶液中攪拌1.5％(按重量計)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物來生產(chǎn)用于把通式(I)化合物進行給藥的一種注射劑。實施例3-片劑組合物將下面表III中列出的蔗糖，硫酸鈣二水合物和通式(I)的化合物按照所列出的比例與10％的明膠溶液混合并制粒。將濕顆粒過篩，干燥，與淀粉，滑石和硬脂酸混合，過篩并壓制成一種片劑。表III成分量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-20mg氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物硫酸鈣二水合物30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸0.5mg當上述內(nèi)容和實施例完整地描述了本發(fā)明和其優(yōu)選的具體實施例時，應當理解為本發(fā)明不是限定在屬于下面權利要求范圍內(nèi)的特別公開的具體實施例中。權利要求1.一種治療哺乳動物、包括人在需要這種治療時，的機會性感染的方法，它包括給這些人服用有效量的一種下列通式化合物或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同并選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基；或R3和R4與氮結合起來形成一種具有5-8個原子的雜環(huán)基。2.根據(jù)權利要求1的方法，其中的化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺；或其一種藥用鹽、水合物或溶劑化物。3.根據(jù)權利要求1的方法，其中化合物由口服給藥。4.根據(jù)權利要求3的方法，其中化合物每天給藥的量是從約0.01mg/kg至約10mg/kg。5.根據(jù)權利要求1的方法，其中化合物由腸胃外給藥。6.根據(jù)權利要求5的方法，其中化合物每天給藥的量是從約0.01mg/kg至約10mg/kg。全文摘要本發(fā)明涉及一種哺乳動物(包括人)在需要時治療它們機會性感染的方法，該方法包括給所述的哺乳動物服用有效量的一種取代的氮雜螺烷(azaspirane)。文檔編號A61P31/00GK1157564SQ95195052公開日1997年8月20日申請日期1995年7月14日優(yōu)先權日1994年7月23日發(fā)明者A·M·巴格,P·J·布赫爾斯基,D·J·赫茨克申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司