專利名稱：：作為膽堿能受體配體的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯衍生物以及它們的制造方法和藥學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：鴉片，特別是嗎啡，通常用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛。效力比嗎啡小的藥劑，例如可待因、混合的激動(dòng)一對(duì)抗劑類鴉片物質(zhì)以及非鴉片類止痛藥，包括非甾類消炎藥(NSAIDS)，常常用來(lái)緩解輕度至中度的疼痛。因?yàn)轼f片的眾所周知的副作用，包括化學(xué)藥物癮和呼吸阻抑，十分需要一種用于中等至嚴(yán)重疼痛的非鴉片基止痛藥，它的效力等于或超過鴉片止痛藥，但是沒有服用鴉片時(shí)的嚴(yán)重的副作用。Spande等在1992年報(bào)道從厄瓜多爾毒蛙(Epipedobatestricolor)的皮中分離出一種有效的非鴉片型止痛藥。Spande等，1992年，J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)志)114，3475-3478。用質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振譜確定了該化合物的結(jié)構(gòu)是外-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(見圖1)。此化合物被叫作皮巴替丁(epibatidine)。它是在自然界發(fā)現(xiàn)的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷類化合物的第一個(gè)成員。對(duì)皮巴替丁所做的有限的藥學(xué)鑒定表明，它在誘發(fā)豎尾響應(yīng)方面比嗎啡大約強(qiáng)500倍，而且這一作用不被鴉片對(duì)抗劑納洛酮所倒轉(zhuǎn)。在熱板止痛鑒定中，皮巴替丁比嗎啡約強(qiáng)200倍。還已經(jīng)確定，皮巴替丁對(duì)鴉片受體的親合性可以忽略(嗎啡的1/8000)。根據(jù)這一數(shù)據(jù)，顯然皮巴替丁是通過非鴉片機(jī)制起作用的很有效的止痛藥。在1993年有報(bào)道說(shuō)，皮巴替丁是一種煙堿性膽堿能受體拮抗劑。Qian，C.；Li，T.，Shem，T.Y.；Libertine，G.L.；Eckman，J.；Biftu，T.；Ip，S.，皮巴替丁是一種煙堿性止痛藥，EuropeanJ.pharmacology(歐洲藥理學(xué)雜志)，1993，250(3)R13-14；Fletcher，S.；Baker，R，；Chambers，M.M.；Herberr，R.H.；Hobbs，S.C.；Thomas，S.R.；Veerler，H.M.；Watt，A.P，；Ball，R.G.，皮巴替丁的全合成和絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定，J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)，1994，59(7)；1771-1778；Baldio，B.；Daly，J.W.，皮巴替丁一種有效的止痛藥和煙堿性激動(dòng)劑，F(xiàn)ASEBJ.(美國(guó)聯(lián)邦實(shí)驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)雜志)，1994，8(4-5)A875，Mol.pharmacol(分子藥理學(xué))，1994，45563-569；Dukat，；M.；Damaj，M.I，；Glassco，W，；Dumas，D，；May，E.I，；Martin，B.R.；Glennon，R，A.，皮巴替丁一種親合性很高的煙堿性受體配體，MedicinalChem.Res.(醫(yī)藥化學(xué)研究)，1994，4131-139。膽堿能受體在肌肉、器官的活動(dòng)中以及一般來(lái)說(shuō)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。在膽堿能受體和例如多巴胺，5-羥色胺和兒茶酚胺等其它神經(jīng)傳遞素的功能之間也有復(fù)雜的相互作用。乙酰膽堿(ACh)在所有的自主神經(jīng)節(jié)、節(jié)后副交感神經(jīng)末梢以及使外分泌汗腺受神經(jīng)支配的節(jié)后交感神經(jīng)末梢處作為神經(jīng)傳遞素起作用。在自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)的節(jié)后神經(jīng)元上和接點(diǎn)后自主效應(yīng)物部位處存在著不同的ACh受體。在自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)和腎上腺髓質(zhì)內(nèi)的那些受體主要是由煙堿激發(fā)的，被稱為煙堿受體。在自主效應(yīng)細(xì)胞上的那些受體則主要是受生物堿毒蕈堿激發(fā)，被稱作毒蕈堿受體。自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的煙堿性受體不是均一的，因?yàn)樗鼈兛梢员徊煌霓卓箘┳钄唷＠鏒-筒箭毒堿有效地阻斷骨骼肌中的煙堿性響應(yīng)，而己雙銨和四甲雙環(huán)庚胺則在阻斷自主神經(jīng)節(jié)中的煙堿性響應(yīng)方面更為有效。這些煙堿性膽堿能受體被分別稱為NM和NN受體。毒蕈堿受體分成至少四個(gè)亞型(M-1至M-4)。一種M-5受體己克隆在人類細(xì)胞中。M-1受體定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，或許是在副交感神經(jīng)節(jié)中。M-2受體是在平滑肌、心肌和腺體上皮上的非神經(jīng)無(wú)毒蕈堿受體。毒蕈堿受體可以通過服用阿托品來(lái)阻斷。氨甲酰甲膽堿是M-2受體的一種選擇性激動(dòng)性，而哌吡二氮卓(pirenzepine)是M-1受體的選擇性拮抗劑。根據(jù)皮巴替丁是強(qiáng)的膽堿能受體配體這一事實(shí)，提供具有藥理活性的新的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物是有意義的。因此，本發(fā)明的目的之一提供具有止痛、消炎和其它藥理活性的新的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供作為膽堿能受體配體的化合物。本發(fā)明的又一目的是提供作為毒蕈堿性受體和煙堿性受體的激動(dòng)劑與拮抗劑的化合物。本發(fā)明的再一目的是提供治療疼痛的新方法。本發(fā)明的另一目的是提供用于治療識(shí)別障礙、神經(jīng)病和精神病以及以膽堿能功能減小或增高為特征的其它疾病的組合物和方法。發(fā)明概要公開了式(I)的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯化合物其中R1和R4各自獨(dú)立地是氫，烷基，包括CH3；烷基羥基，包括CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；烷硫基烷基，包括-CH2SCH3；烷氨基，包括-CH2NH2；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH2NH(CH3)和CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；烷氧羰基，包括甲氧羰基；烯丙基，芳基和硫烷基，包括-SCH3；R3、R5和R6各自獨(dú)立地為氫，烷基，包括-CH3；烷羥基，包括-CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；烷硫基烷基，包括-CH2SCH3；烷氨基，包括-CH2NH2；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH2NH(CH3)和CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；硫烷基，包括-SCH3；鹵素，包括Cl、F；鹵代烷基，包括CF3；NH2、烷氨基或二烷氨基，包括-N(CH3)2和-NHCH3；環(huán)狀二烷氨基，包括脒，環(huán)脒，包括以及它們的N-烷基衍生物；-CO2H；CO2-烷基，包括-CO2CH3-C(O)烷基，包括-C(O)CH3；-CN，-C(O)NH2，-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)2，包括-C(O)N(CH3)2；烯丙基，-SO2(烷基)；-SO2芳基，包括-SO2(C6H5)；-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，雜芳基；或是R5和R6一起可以是亞烷基或鹵代亞烷基、包括-CH2-和-CF2-；環(huán)氧基(-O-)；環(huán)硫基(-S-)；亞氨基(-N(烷基)-或-N(H)-)或一個(gè)稠合的芳基或雜芳基環(huán)；包括稠合的苯環(huán)；R2獨(dú)立地是氫、烷基，包括CH3；鏈烯基，包括-CH2-HC＝CH2；烷羥基，包括-CH2-OH；烷氧基烷基，包括-CH2-O-(烷基)；烷基胺、包括-CH2NH2；羧酸基，C(O)O-烷基，包括CO2Me；C(O)O-芳基，C(O)O-雜芳基，COO-芳烷基，-CN，-NHC(O)R12，-CH2NHC(O)R12、Q、C(O)Q、-烷基(Q)，-鏈烯基(Q)，-炔基(Q)，-O-(Q)，-S-Q，-NH-Q或-N(烷基)-Q；R2和R3一起可以是-C(O)-NR8-C(O)或CH(OH)-N(R8)-C(O)-，其中R8可以是烷基，芳基(包括苯基)或雜芳基；R7是氫，烷基(包括CH3或CH2CH3)；用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，包括CH2CH2Cl；-CH2-(環(huán)烷基)，包括-CH2-(環(huán)丙基)；-CH2CH＝CH2，-CH2CH2(C6H5)，烷羥基(包括CH2CH2OH)；烷氨基(烷基)2，包括CH2CH2N(CH3)2；烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳基，二烷基，以便形成一個(gè)季銨，包括其中R9是氫或烷基；Y′是CN、NO2、烷基、OH、-O-烷基；Z是O或S；R10和R11各自獨(dú)立地是-O-、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)和-N(芳基)2；R12是烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、鏈烯基、炔基和雜芳烷基。Q是而且其中的Q部分可以任選地被1至3個(gè)W取代基取代；W是烷基，包括CH3；鹵素，包括Cl或F；芳基、雜芳基、OH；氧烷基，包括-OCH3；SH，烷硫基，包括-SCH3；-SO(烷基)，包括-SOCH3；-SO2烷基，包括-SO2CH3；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)，CF3，CN；亞烷二氧基，包括亞甲二氧基；-CO2H；-CO2烷基，包括-CO2CH3；-OCH2CH2OH，-NO2，-NH2；-NH(烷基)，包括-NHCH3；-N(烷基)2，包括-N(CH3)2；-NHC(O)烷基，包括-NHC(O)CH3；-SO2CF3，或者-NHCH2-芳基，包括-NHCH2(C6H5)；-C(O)烷基；-C(O)芳基；-C(O)芳烷基；-C(O)烷芳基；-C(O)雜芳基；-P(O)2O-M+，其中M是一種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子；其中的---代表可以任選存在的雙鍵。在一項(xiàng)實(shí)施方案中Q有一個(gè)甲基取代基。這些化合物是膽堿能受體配體，因而作為煙堿性或毒蕈堿性激動(dòng)劑或拮抗劑起作用。因此，這些化合物也被用來(lái)治療識(shí)別障礙、神經(jīng)病和精神病，以及以膽堿能功能減小或增大為特征的其它疾病。所選定的化合物對(duì)于各種受體亞型的選擇性容易利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的常規(guī)的體外和體內(nèi)藥理試驗(yàn)來(lái)確定，這將下面詳細(xì)敘述。受體亞型選擇性預(yù)期會(huì)隨7-氮雜降冰片烷或降冰片烯環(huán)上的取代基而變。作為煙堿性受體激動(dòng)劑起作用的化合物具有中樞或外周止痛活性，而且(或是或者)有消炎活性，因此可以對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥，用來(lái)治療疼痛和炎癥。還提出了一種治療疼痛的方法，包括使需要止痛療法的對(duì)象施用有效數(shù)量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，或是它們的混合物，它們可以任選地混合在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑之中。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是外-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(皮巴替丁)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的說(shuō)明。圖2a和2b示意說(shuō)明了通過N-(吸電子取代的)吡咯與一種芳磺酰(可任選取代的芳基或雜環(huán)的)乙炔的狄爾斯-阿德爾反應(yīng)制備活性化合物的方法。圖3示意說(shuō)明了從外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷合成7-氮雜-2-[噁唑和噁二唑]雙環(huán)[2，2，1]庚烷。圖4示意說(shuō)明了由外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷合成7-氮雜-2-〔雜環(huán)〕-雙環(huán)[2，2，1]庚烷。圖5示意說(shuō)明了外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷和外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷向7-甲基-7-氮雜-2-〔甲氨基和甲基乙酰氨基〕雙環(huán)[2，2，1]庚烷的轉(zhuǎn)化。圖6示意說(shuō)明了7-甲基-7-氮雜-2-〔異噁唑基〕雙環(huán)[2，2，1]庚烷的合成。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明I.定義本文所用的烷基一詞是指飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的(或它們的組合)C1-C10烴，具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。本文所用的低級(jí)烷基一詞，是指C1-C6飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的(在C5-6的情形)烴，具體包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、環(huán)戊基、環(huán)丁基甲基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷氨基一詞是指有一個(gè)烷基取代基的氨基。本文所用的炔基一詞，是指有至少一個(gè)三鍵的C2至C10直鏈或支鏈烴基。本文所用的低級(jí)炔基一詞，是指C2至C6炔基，特別是指乙炔基和丙炔基。本文所用的芳基一詞，是指苯基或取代的苯基，其中的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、亞甲二氧基、氰基、C(O)低級(jí)烷基、羧基、CO2烷基、酰胺基、氨基、烷氨基和二烷氨基，而且其中的芳基可以有最多達(dá)3個(gè)的取代基。本文所用的鹵素一詞包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)芳烷基是指帶有烷基取代基的芳基。術(shù)語(yǔ)烷芳基是指有一個(gè)芳基取代基的烷基，包括芐基、取代的芐基、苯乙基或取代的苯乙基，其中的取代基與對(duì)芳基的定義相同。本文所用的雜芳基或芳基雜環(huán)基一詞，是指在芳香環(huán)中包含至少一個(gè)硫、氧或氮的芳香族部分。非限制性的實(shí)例有呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，5-噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、噠嗪基、吡嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、喋啶基、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。有機(jī)或無(wú)機(jī)的陰離子是指帶有負(fù)電荷并可作為鹽的負(fù)性部分使用的有機(jī)或無(wú)機(jī)基團(tuán)?！八帉W(xué)上可接受的陽(yáng)離子”一詞，是指一個(gè)有機(jī)或無(wú)機(jī)的基團(tuán)，它帶有正電荷，可以在鹽中作為反號(hào)陽(yáng)離子與藥物一起服用。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體富集的組合物或化合物”是指一種組合物或化合物，其中含有至少95％，通常是98％、99％或100％重量的化合物的單一對(duì)映體。藥學(xué)上活性的衍生物一詞是指任何一種化合物，它在受體服用后能直接或間接地提供本文所公開的化合物。本文所使用的親偶極物一詞是指與偶極物種反應(yīng)并形成環(huán)加成產(chǎn)物的化合物或基團(tuán)。本文所用的親二烯體一詞是指與二烯反應(yīng)形成環(huán)加成產(chǎn)物的化合物或基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)η是指一種不飽和化合物與金屬的π軌道絡(luò)合物，其中η之后的上角標(biāo)是指與金屬鍵合的SP2碳原子數(shù)。本文所用的吸電子取代基一詞是指通過誘導(dǎo)或共振從與它連結(jié)的部分中拉出電子密度的一種取代基。很大一類吸電子取代基是有機(jī)合成的技術(shù)人員所熟悉的。II.活性化合物實(shí)例提供了式(I)的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物，它們是膽堿能受體配體。這些化合物通常作為煙堿性或毒蕈堿性受體激動(dòng)劑或拮抗劑起作用。它們可以用來(lái)治療識(shí)別障礙、神經(jīng)病和精神病，以及以膽堿功能減小或增大為特征的其它病癥。這些化合物中有一些具有中樞和外周止痛作用，以及(或者是)具有消炎活性，因此可以對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物用藥，用來(lái)治療疼痛和炎癥。還提出了一種治療疼痛的方法，這包括使需要止痛療法的對(duì)象服用有效數(shù)量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，或是它們的混合物，它們可以任選地混合在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑之中。7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物的位次編號(hào)示意圖如下。本文公開的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯可以有很多種立體化學(xué)異構(gòu)體。正如上面所討論的，該化合物是在親偶極體與吡咯的狄爾斯-阿德耳環(huán)化加成反應(yīng)中、或在涉及親偶極體與五氨合鋨(II)活化的吡咯之間反應(yīng)的改進(jìn)的狄爾斯-阿德耳反應(yīng)中制備的。在環(huán)化加成反應(yīng)的過渡態(tài)中，二烯或親二烯體有兩種可能的相對(duì)取向，稱作內(nèi)向和外向。當(dāng)親二烯體(或親偶極體)中的其它不飽和基團(tuán)靠近二烯內(nèi)新形成的雙鍵時(shí)，形成內(nèi)向構(gòu)型。當(dāng)親二烯體(或親偶極體)中的其它不飽和基團(tuán)遠(yuǎn)離二烯內(nèi)新形成的雙鍵時(shí)，形成外向構(gòu)型。根據(jù)碳原子上的取向情況，內(nèi)向和外向取向可以產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體。7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷中的碳原子2，3，5和6以及7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烯中的碳原子2和3或5和6當(dāng)與不同的取代基連結(jié)時(shí)呈手性。如果分子中有至少一個(gè)碳原子是手性的，則不對(duì)稱取代的雙環(huán)化合物以一種或多種非對(duì)映異構(gòu)對(duì)的形式存在。這里所說(shuō)的活性化合物內(nèi)的R基也可以包括手性碳，因此可以包括旋光中心。有時(shí)發(fā)現(xiàn)有生物活性的化合物的一種或幾種對(duì)映體比同一化合物的其它對(duì)映體活性更強(qiáng)，而且或許毒性更小。這種對(duì)映體富集的化合物優(yōu)選用于人類或其它受體的藥物服用。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易地用常規(guī)方法將所公開的化合物的對(duì)映體分開，而且能用本文所公開的方法或已知的方法對(duì)分離出的對(duì)映體的生物活性進(jìn)行鑒定。通過使用手性NMR，位移試劑、旋光測(cè)定法或手性HPLC，可以確定化合物的旋光富集。經(jīng)典的拆分方法包括各種各樣的物理和化學(xué)技術(shù)。例如，因?yàn)榛衔镉幸粋€(gè)堿性胺(N7)，它可以與一種手性酸反應(yīng)生成具有顯著不同的溶解度性質(zhì)的非對(duì)映異構(gòu)的鹽。手性酸的非限制性實(shí)例包括蘋果酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸、3-溴樟腦-B-磺酸、10-樟腦磺酸和二-對(duì)甲苯酰酒石酸，以及(-)-氯甲酸酯。類似地，分子中的自由胺或羥基用一種手性酸酰化也會(huì)形成非對(duì)映的酰胺或酯，其物理性質(zhì)的差異可以大到足以能夠分離的地步。對(duì)映體純的或富集的化合物也可以利用外消旋混合物通過一個(gè)設(shè)計(jì)用于手性分離的色譜柱(包括Rainin公司銷售的結(jié)合了環(huán)糊精的柱子)來(lái)得到。手性的芐基化吡咯絡(luò)合物，例如[Os(NH3)5(2-(芳基-RHC-(吡咯)))]2+，可以用于7-氮雜降冰片的對(duì)映體選擇性合成。以下是屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物的非限制性實(shí)例。這些實(shí)例只是示例性的，不是作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。(A)皮巴替丁異構(gòu)體1-7-氮雜-2-外-(2-氯-5-吡啶基)-雙環(huán)[2，2，1]庚烷及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽；1-7-氮雜-2-外-(2-氯-5-吡啶基)-雙環(huán)[2，2，1]庚烷及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽；d和1-7-氮雜-內(nèi)-(2-氯-5-吡啶基)-雙環(huán)[2，2，1]庚烷及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽；(B)含以下取代基的7-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚烷衍生物的d和1對(duì)映體7-甲基、7-烯丙基、7-環(huán)丙基甲基、7-環(huán)丁基甲基、7-苯乙基、7-羥乙基、7-甲氧乙基、7-甲硫基乙基、7-二甲氨基丙基、7-甲脒基、7-(2-氯乙基)、7-磷酸氫二鈉基和7-(4-甲氧芐基)等取代基與2-外-(2-氯-5-吡啶基)取代基的組合；2-外-(3-吡啶基)；2-內(nèi)-(3-吡啶基)；7-甲基-2-外-(3-吡啶基)；7-環(huán)丙基甲基-2-外-(3-吡啶基)；7-苯乙基-2-外-(3-吡啶基)；2-外-(4-吡啶基)；7-甲基-2-外-(4-吡啶基)；7-烯丙基-2-外-(4-吡啶基)；7-環(huán)丙基甲基-2-外-(4-吡啶基)；2-外-(3-氯-4-吡啶基)；7-環(huán)丙基甲基-2-外-(3-氯-4-吡啶基)；7-苯乙基-2-外-(3-氯-4-吡啶基)；2-外-(2-氯-3-吡啶基)；2-外-(2-氯-4-吡啶基)；2-外-(2-氟-5-吡啶基)；2-外-(2-甲氧基-5-吡啶基)；2-外-(2-甲硫基-5-吡啶基)；2-外-(2-甲基-5-吡啶基)；2-外-(2-二甲氨基-5-吡啶基)；2-外-(2-羥基-5-吡啶基)及它們的7-環(huán)丙基甲基衍生物；以下基團(tuán)的外向和內(nèi)向異構(gòu)體2-苯基；2-(3-氯苯基)；2-(3-二甲氨基苯基)；2-(3-三氟甲基苯基)；2-(3，4-亞甲二氧基苯基)；2-(3，4-二甲氧苯基)；2-(4-氟苯基)；2-(4-羥苯基)；2-(4-甲硫基苯基)；2-(4-甲磺酰苯基)；2-(3，5-二氟苯基)；2-(2-氯苯基)；2-(2-萘基)；2-(7-甲氧基-2-萘基)；2-(5-氯-2-噻吩基)；2-(氯-5-噻唑基)；2-(4-嘧啶基)；2-(2-氯-5-嘧啶基)；2-(5-氯-2-噠嗪基)；2-(1，2，5-噻二唑-3-基)；2-(5-二甲氨基-2-呋喃基)；2-(5-吲哚基)；2-(5-氟-3-吲哚基)；2-(5-甲氧基-3-吲哚基)；2-(4-氯芐基)；2-(5-氯-3-吡啶甲基)；2-(4-吡啶甲基)；2-煙?；?；2-(6-氯代煙酰基)；2-異煙?；?；2-(3-氯-異煙酰基)；2-(4-氯苯甲?；?；2-(4-二甲氨基苯甲酰基)；2-(3，4-二甲氧苯甲?；?和它們的7-甲基、7-環(huán)丙基甲基、7-烯丙基及7-苯乙基衍生物。(C)在1、2、3、4、5或6位上含以下取代基的7-氮雜-2-(2-氯-5-吡啶基)雙環(huán)[2，2，1]庚烷的外向和內(nèi)向異構(gòu)體1或4-甲基；1或4-羥甲基；1或4-甲氧甲基；1或4-甲氧羰基；1或4-烯丙基；1或4-芐基；1或4-(4-氟芐基)；1或4-(4-甲氧芐基)；1，4-二甲基；1，4-雙(羥甲基)；1，4-雙(甲氧甲基)；1，6或4，5-亞丁基；內(nèi)或外-3-甲基；3-羥甲基；3-甲氧甲基；3-甲氧羰基；3-羧基；3-氨基甲?；?；3-氰基；3-乙?；?-氨甲基；3-二甲氨基甲基；3-甲硫基甲基；3-苯磺酰基；3-甲磺?；?-芐基；3-烯丙基；3-氰基-1，4-二甲基；3-羥甲基-1，4-二甲基；3-甲氧甲基-1，4-二甲基；3-甲硫基甲基-1，4-二甲基；5，6-雙(三氟甲基)；5或6-甲氧基；5或6-甲基；5，6-二甲基；5，6-二甲氧羰基；5，6-雙(羥甲基)；5，6-雙(甲氧甲基)；5或6-氯；5或6-羥基；5，6-脫氫；5，6-脫氫-1，4-二甲基；3，3-二甲基；2-甲基；2，3-二甲基；5，6-亞甲基；以及它們相應(yīng)的7-甲基、7-環(huán)丙基甲基、7-烯丙基、7-苯乙基和7-(4-氟芐基)衍生物。(D)7-氮雜-2-(2-氯-5-吡啶基)-雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯及其7-甲基、7-烯丙基、7-環(huán)丙基甲基、7-苯乙基和7-(4-甲氧苯乙基)衍生物，以及相應(yīng)的1，4-二甲基；1或4-甲基、5，6-二甲基和5，6-雙(三氟甲基)類似物。(E)苯并[5a，6a]皮巴替丁及其N-甲基衍生物；2，3-脫氫皮巴替?。?，6-雙(三氟甲基)脫氯皮巴替丁；2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-氰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；反-2，3-雙-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷；外-2-氨基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2-(1-吡咯基甲基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2-羥甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2-羥甲基-7-甲基-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。(F)外-2-乙酰氨基甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2-苯甲酰氨基甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；N-[外-2-(7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚基)甲基]-N′-苯基脲；外-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-1，4-二甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；內(nèi)-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2，5′-(3′-[4′-甲氧苯基]-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；內(nèi)-2，2′-(5′-甲基-1′，3′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；外-2，2′-(5′-甲基-1′，3′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-甲氧羰基-7-(3′，5′-二甲基苯基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-酮；(+/-)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-亞基；(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-羥甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-甲酰-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-2-[1′-(2′，2′-二溴-1′-乙烯基)]-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-2-(1′-乙炔基)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-7-(二甲基乙氧羰基)-2-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-7-(甲氧羰基)-2-(2′-喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-2-(2′-喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；(+/-)-(外)-7-甲基-2-(2′-喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷；2-(5′-噁唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷；2-(1′，3′，4′-噁二唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷；2-(四唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷；2-(咪唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷；2-(苯并嘧啶酮)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷；2-(酰氨基)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷和2-(酰氨基甲基)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。III.任選取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯的合成方法A.由吡咯通過五氨合鋨(II)絡(luò)合物合成7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷或庚烯環(huán)體系已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物可以通過親偶極體與一種已與五氨合鋨(II)絡(luò)合的可任選取代的吡咯相結(jié)合來(lái)制備。任何與五氨合鋨吡咯絡(luò)合物反應(yīng)的親偶極體均可用在此反應(yīng)中，用以形成任選取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烯，它容易轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。親偶極體的實(shí)例包括結(jié)構(gòu)為Z1-C＝C-Z2的化合物，其中Z1和Z2各自獨(dú)立地為吸電子基團(tuán)，包括但不限于酯類、腈類、酮類、醛類、酰胺類、-NO2、砜類、酸酐類、-CF3、吡啶鎓鹽類，以及例如CO(烷基、芳基或雜芳基)、C(O)H、CO2(烷基、芳基或雜芳基)、SO2(烷基、芳基或雜芳基)，或者其中的Z1與Z2一起是(CO)2O或(CO2)N。具體的化合物包括N-甲基化和6-羧基化的丙烯酸吡啶酯。丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、吡啶基取代的乙烯基砜、乙腈類、酸酐類、馬來(lái)酰亞胺類、α-亞甲基-δ-丁內(nèi)酯、馬來(lái)酸酯和富馬酸酯類。類似地，任何在與五氨合鋨(II)絡(luò)合后能與親偶極體反應(yīng)的任選取代的吡咯均可使用。合適的吡咯實(shí)例包括2，5-二烷基吡咯、2-烷基吡咯、3-烷基吡咯、1-烷基吡咯、3，4-二烷基吡咯、吡咯、1-甲硅烷基化的吡咯、(1、2或3)烷氧基或氨基吡咯、2，3-二烷氧基吡咯、2，5-二烷氧基吡咯和3，4-二烷氧基吡咯。如方案1所示，在吡咯與其中的鋨通過跨接C2和C3與雜環(huán)配位的π-基五氨合鋨(II)之間容易形成絡(luò)合物。在20℃時(shí)，此物種與它的金屬跨接在C3和C4上的鍵合異構(gòu)體成平衡。雖然這種3，4-η物種只是少量組分(▲Giso＞3千卡/摩爾)，但此物種內(nèi)的金屬配位使吡咯的其余部分變成一個(gè)偶氮甲堿內(nèi)鎓鹽()，從而大大增強(qiáng)了該配位體與合適的親偶極體進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成作用的傾向。方案1η2-吡咯絡(luò)合物與親偶極體的偶極環(huán)加成反應(yīng)Os(II)＝[Os(NH3)5](OTf)2。所形成的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯配位體對(duì)于裂環(huán)作用不穩(wěn)定，但是金屬的配位大大地穩(wěn)定了此配位體，從而提供了在保持雙環(huán)骨架完整的同時(shí)進(jìn)行官能基轉(zhuǎn)變的可能。例如，用常規(guī)方法在降冰片烯骨架的2位或3位上衍生形成吸電子基團(tuán)，提供了很大一組官能化的7-氮雜降冰片烯。具體地說(shuō)，如下面的方案2中所示，由2，5-二甲基吡咯經(jīng)單釜合成制備的外-羰基環(huán)加成絡(luò)合物2被還原成相應(yīng)的醇，并氧化分解成比較難得到的5-羥甲基-7-氮雜降冰片烯3。方案25-取代的7-氮雜降冰片烯的合成(Os(II)＝[Os(NH3)5](OTf)2)；DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺；OTf＝CF3SO3如果用3-乙烯基吡啶作為親偶極體，此方法可用來(lái)構(gòu)成皮巴替丁環(huán)體系。在以上反應(yīng)順序中使用甲基-反-3-(3-吡啶基)-丙烯酸酯(使用方案2中所示的2，5-二甲基吡啶絡(luò)合物)，得到下面所示的化合物4，它含有天然產(chǎn)物的碳骨架。皮巴替丁在橋頭碳原子(C1和C4)上無(wú)取代。簡(jiǎn)單的五氨合鋨(II)-吡咯絡(luò)合物與親偶極體的反應(yīng)活性依2，5-二甲基吡咯＞N-甲基吡咯＞吡咯的順序減小。一般來(lái)說(shuō)，為了得到在橋頭位置上無(wú)取代的環(huán)加成物，需要通過仔細(xì)選擇與烯烴結(jié)合的吸電子基團(tuán)使親偶極體進(jìn)一步活化或是使用高壓。雖然這種母體吡咯絡(luò)合物得到絡(luò)合物混合物，但是N-甲基吡咯與N-甲基化和6-羧基化的丙烯酸吡啶酯反應(yīng)，生成單個(gè)非對(duì)映體形式的環(huán)加成物5和6。穩(wěn)定氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷核的另一種方法包括使仲胺(以及吡啶基)質(zhì)子化，接著氧化去除金屬并將氮雜降冰片烯原位氫化。用于合成1，4-二甲基-外-甲氧羰基-降氯皮巴替丁(7)的此方法的實(shí)例示于方案3中。方案3生成7-氮雜降冰片烷的解絡(luò)與加氫作用([Os]2+＝[Os(NH3)5](Otf)2)通過五氨合鋨(II)絡(luò)合物制備任選取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯的方法分三步進(jìn)行。在第一步中，任選取代的吡咯用五氨合鋨(II)處理。通常優(yōu)選使用過量的吡咯絡(luò)合物。五氨合鋨(II)由五氨合鋨(III)用一種對(duì)氫的還原電勢(shì)小于-0.75伏的單電子還原劑還原原位生成。五氨合鋨(II)的反號(hào)陰離子可以是對(duì)整個(gè)反應(yīng)無(wú)不利影響的任何陰離子。典型的反號(hào)陰離子是CF3SO3-(Otf)-、PF6、X-和(烷基或芳基)SO3-。任何能將鋨絡(luò)合物從III價(jià)態(tài)還原成II價(jià)態(tài)而不引起或參與不良副反應(yīng)的化學(xué)或電化學(xué)還原劑都是適用的。合適的還原劑包括鎂、鋅、鋁、鈉、二茂鈷及電化學(xué)還原。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用活性鎂粉。將任選取代的吡咯、五氨合鋨(III)和還原劑在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)攪拌，直到形成所要的有機(jī)金屬絡(luò)合物，通常是在0.1和1.0小時(shí)之間。此反應(yīng)可以在極性或非極性溶劑中進(jìn)行，包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亞砜、CH2Cl2或二甲氧基乙烷。此反應(yīng)在O2不存在下進(jìn)行，通常在N2氣下進(jìn)行，壓力為1大氣壓或更高。在此方法的第二步中，將親偶極體于攪拌下加到吡咯五氨合鋨(II)絡(luò)合物的溶液中，以生成任選取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯?？梢圆捎媚苓_(dá)到所要求的結(jié)果的親偶極體對(duì)吡咯的任何摩爾比。通常，親偶極體與吡咯的摩爾比在約1到10的范圍能得到合適產(chǎn)率的產(chǎn)物。將該反應(yīng)溶液在10至50℃的溫度范圍內(nèi)攪拌，直到形成產(chǎn)物，通常需要1至24小時(shí)。在雙環(huán)體系形成之后和五氨合鋨仍與庚烯部分的π軌道絡(luò)合之時(shí)，一個(gè)可以任選的步驟是使用常規(guī)方法在雙環(huán)上衍生形成官能基。例如，酯可以還原成醇，腈還原成胺，砜形成硫醚，硝基形成胺，酰胺形成胺。砜和羧酸酯可以用Barton脫羧法還原去除。在官能化步驟中應(yīng)該避免高溫和強(qiáng)堿，以免發(fā)生環(huán)破裂和不想要的副反應(yīng)。在此反應(yīng)的第三步中，通過在酸性溶液中用鈰(IV)或氧處理從任選取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯中去除五氨合鋨(II)絡(luò)合物。例如，可以在20℃下于極性溶劑(例如乙腈)中用一當(dāng)量的鈰試劑處理7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯。合適的試劑包括Ce(NO3)6(NH4)2，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)，以及相對(duì)于氫的E.＞+0.70伏的其它的無(wú)機(jī)或有機(jī)氧化劑?；蛘呤牵梢酝ㄟ^將絡(luò)合物進(jìn)行必要的加熱，通常是在約50℃和100℃之間，將鋨試劑去除。使用上述的合成方法，可以制備很大一類取代的7-氮雜降冰片烷和7-氮雜降冰片烯。代表性化合物的實(shí)施例總結(jié)在表1和2中。它們中的一些適合作為中間體用來(lái)合成含有絡(luò)合的雜芳基或極性取代基作為R2和/或R3的所要求的化合物。表1R1R2R37-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基H外-CH2OHHH外-CH2OH3HH外-CH2OH內(nèi)-3-吡啶基H外-CO2OH3內(nèi)-3-吡啶基H外-CO2OH3外-3-吡啶基H外-SO2Ph內(nèi)-3-吡啶基H內(nèi)-SO2Ph外-3-吡啶基7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯H外-CH2OHHCBz外-CH2OHHCbz外-OCBzHH外-CH2OH內(nèi)-3-吡啶基表2實(shí)施例R1R2R315CH3外-COOMeH15CH3內(nèi)-COOMeH16CH3外-C≡NH16CH3內(nèi)-C≡NH17H外-COOMe內(nèi)-COOMe18H外--C(O)-N(Ph)-C(O)-18H內(nèi)--C(O)-N(Ph)-C(O)-19Et外--C(O)-N(Ph)-C(O)-20H外--C(O)-N(Ph)-C(O)-21CH3外-CH2NH2H22CH3外-CH2NC4H4H23CH3外-CH2OHH24CH3外-CH2OOCPhH下面陳述通過5，6-η2-7-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯衍生轉(zhuǎn)化制備式(I)化合物的方法。這些實(shí)施例只是示例性的，并非是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例11，4-二甲基-2-外(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(8)的制備將化合物(8)的5，6-η2鋨絡(luò)合物(727mg，1.0mmol)在2克乙腈中的溶液用過量的三氟甲磺酸(250mg，1.67mmol)質(zhì)子化并在-10℃下用硝酸鈰銨(560mg，1.02mmol)和三氟甲磺酸(560mg，3.73mmol)在2克乙腈中的同樣冷卻的溶液處理。加入水(1-2ml)使沉淀出的鹽溶解，用40ml的10％碳酸鈉水溶液使混合物呈堿性，產(chǎn)物用5×20ml的二氯甲烷萃取。萃取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)掉溶劑，得到147mg褐色油。粗產(chǎn)物用1∶10的15％(重量)NH3在甲醇/二氯甲烷中的溶液在硅膠柱上層析純化，得到62mg(41％)的純的化合物(8)(油，Rf＝0.5)。1HNMR(300MHz，CDCl3)d6.31(d，J＝5.3Hz，1H)，6.09(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.3，2.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.3，2.1，1H)，3.6-2.8(vbr，-2H，OH和NH)，1.4-1.8(m，3H)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H)，13CNMR(75MHz，CDCl3)d145.2(CH)，141.5(CH)，69.9(C)，67.0(C)，61.5(CH2)，41.7(CH)，37.0(CH2)，18.9(CH3)，15.7(CH3)；將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化成苦味酸鹽作進(jìn)一步的鑒定。m.p.186-188℃；C15H18N4O8理論值C，4712；H，4.75；N，14.65。實(shí)驗(yàn)值C，46.96；H，4.52；N，14.66。實(shí)施例2N-芐氧羰基-1，4-二甲基-2-外-(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(9)和N，O-雙芐氧羰基-1，4-二甲基-2-外-(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(10)的制備將自如上所述1.0mmol的鋨絡(luò)合物得到的氨基醇(8)粗品懸浮在Na2CO3水溶液(0.38克在2克水中)里，將該混合物冷卻到0℃。加入氯甲酸芐酯(510mg，3mmol)，將混合物在激烈攪拌下溫?zé)嶂潦覝亍?0小時(shí)后用二氯甲烷在25℃下萃取該混合物，將萃取液干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，得到0.4克褐色油。用1∶8的乙酸乙酯/石油醚將粗產(chǎn)品層析兩次，得到43mg(10％)化合物(9)和64mg(22％)化合物(10)(Rf分別為0.5和0.1)。對(duì)于91HNMR(300MHz，CDCl3)d7.32(m，5H，苯基)，6.06(ABq，J＝5.7Hz，2H，H5和H6)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，3.69(m，2H，CH2OH)，2.18(brs，1H，OH)，1.75(2Xs，6H，CH3)，1.7(m，重疊，1H)，1.55(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d155.2(CO)，140.5(CH，C5或C6)，140.2(CH，C6或C5)，136.4(C，ipso)，128.3(CH)，127.9(CH)，127.8(CH)，71.1(C)，69.0(C)，66.4(CH2OH)，63.0(CH2)，45.6(CH)，37.7(CH2)，19.4(CH3)，16.8(CH3).對(duì)于101HNMR(300MHz，CDCl3)d7.37(m，5H，苯基)，7.32(m，5H，苯基)，6.07(ABq，J＝5.5Hz，2H，H5和H6)，5.16(s，2H，OCH2Ph)，5.05(ABq，J＝13.5Hz，2H，OCH2Ph)，4.33(dd，J＝10.5，7Hz，1H，1/2CH2OCBZ)，4.06(dd，J＝10.5，7.5Hz，1H，1/2CH2OCBZ)1.94(m，1H，H2)，1.79(s，3H，CH3)1.75(s，3H，CH3)，1.60(dd，J＝11.4，9Hz，1H，H3內(nèi)向)，1.4(dd，J＝11.4，3.6Hz，H3外向)13CNMR(75MHz，CDCl3)d155.0(CO)，154.9(CO)，l40.5(CH，C5或C6)，140.5(CH，C6或C5)，136.4(C，ipso)，135.2(C，ipso)，128.5(重疊of2XCH)，128.4(CH)，128.3(CH)，128.0(CH)，127.8(CH)，70.8(C)，69.6(重疊of2XCH2)，68.9(C)，66.3(CH2O)，43.2(CH，C5)，38.7(CH2，C6)，19.3(CH3)，17.0(CH3).實(shí)施例31，4-二甲基-2-內(nèi)-(3′-吡啶基)-3-外-(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(11)的制備象以上對(duì)化合物(8)一樣，對(duì)相應(yīng)的5，6-η2鋨絡(luò)合物進(jìn)行處理。1HNMR的鑒定結(jié)果為6.43(d，J＝6H，1H，H5或H6)，6.0(d，J＝6Hz，1H，H6或H5)，4.0(dd，J＝10，2，5Hz，1H，1/2CH2OH)，3.75(dd，J＝10，2.5Hz，1/2CH2OH)，1.55(s，CH3)，1.38(s，CH3)。實(shí)施例41，4-二甲基-2-外-(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(12)的制備將粗制的化合物(8)樣品(85mg，0.56mmol)與30mg10％Pd/碳和0.5克甲醇一起在5ml園底燒瓶中于1氣壓的H2下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到78mg油。用制備型薄層色譜法(0.25mm，20×20cm；洗脫液＝1∶6的15％NH3/甲醇∶二氯甲烷)純化，得14mg(16％)純的化合物(12)(Rf＝0.5)。？1HNMR(300MHz，CDCl3)d3.89(br，2H，NH和OH)，3.82(d，J＝10.6Hz，1/2CH2OH)，3.38(d，J＝10.6Hz，1/2CH2OH)，1.7-1.5(m，7H，3XCH2+CH)，1.41(s，3H，CH3)，1.37(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d66.8，64.0，63.8，45.5，40.0，39.1，39.07，20.6，17.8實(shí)施例51，4-二甲基-2-外-羧甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(13)的制備將相應(yīng)的2，3-η2-鋨絡(luò)合物(18)象對(duì)化合物(8)所述的一樣質(zhì)子化并用Ce(IV)解絡(luò)。蒸發(fā)走乙腈，不穩(wěn)定的質(zhì)子化7-氮雜降冰片烯象對(duì)化合物(12)所述的一樣在甲醇中氫化。在水溶液中后處理(例如見化合物8的步驟)和經(jīng)制備型薄層色譜純化后得到油狀的化合物(13)。1HMR(300，MHz，CDCl3)d3.60(s，3H，CH3O)，2.63(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H，H2)，2.49(brs，1H，NH)，1.82(dd，J＝12.2，8.1Hz，1H，H3內(nèi)向)，1.75-1.2(m，重疊，5H)，1.32(s，CH3)，1.2(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d176.5(CO)，67.7，63.4，53.0，51.3，44.0，38.3，36.7，20.5，18.3.實(shí)施例61，4-二甲基-2-內(nèi)-(3′-吡啶基)-3-外-羧甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(14a)及其外-吡啶基-內(nèi)-羧基異構(gòu)體(14b)的制備這些異構(gòu)體是按照對(duì)化合物(13)的步驟從相應(yīng)的鋨絡(luò)合物混合物以不可分離的94∶6混合物的形式得到的。對(duì)于(14a)，1HNMR(300MHz，CDCl3)d8.45(m，2H，H2′和H6′重疊)，7.49(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H，H4′)，7.23(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，H5′)，3.64(s，3H，CH3O)，3.29(dd，J＝5.9，2.1Hz，1H，H2)，2.95(d，J＝5.9Hz，1H，H3)，2.62(brs，1H，NH)，1.85-1.6(m，2H，CH2′s)，1.5(m，1H)，1.35(m，1H)，1.29(s，3H，CH3)，1.26(s，3H，CH3)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d175.7(CO)，149.8(CH)，148.2(CH)，135.3(CH)，134.1(C)，123.1(CH)，67.6(2XC重疊)，58.7(CH)，58.3(CH)，51.7(CH3O)，38.6(CH2)，30.3(CH2)，19.3(CH3)，18.7(CH3)。(14b)的鑒定特征d3.36(d，J＝6Hz，H2)，2.8(dd，J＝6，2Hz，H3)。實(shí)施例71，4-二甲基-2-內(nèi)-(3′-吡啶基)-3-外-(羥甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(15)的制備用氫化鋁鋰在乙醚中將化合物(14)還原，經(jīng)水溶液后處理后，得到透明的樹脂。1HNMR鑒定特征3.87(dd，J＝10.6，2.8Hz，1H，1/2CH2OH)，3.46(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H，1/2CH2OH)，3.16(dd，J＝5.0，1.9Hz，1H，H2)，1.5(s，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)實(shí)施例81，4-二甲基-2-內(nèi)-(3′-吡啶基)-3-外-苯磺酰-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(16a)及其外-吡啶基、內(nèi)-苯磺酰基異構(gòu)體(16b)的制備按照化合物(13)和(14)的步驟，得到異構(gòu)的7-氮雜降冰片烷的混合物。主異構(gòu)體的1H-NMR鑒定峰3.6(d，J＝7Hz，1H，CH內(nèi))，2.95(dd，J＝7，1.5Hz，1H，CH外)，1.85(s，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)。實(shí)施例9[Os(NH3)5(2，3-η2-2，5-二甲基吡咯)](OTf)2(17)的制備向[Os(NH3)5OTf]OTf2{1.445克，2.00mmol)在1.5克N，N-二甲基乙酰胺中的溶液里加入2，5-二甲基吡咯(1.5g，16mmol)和活性鎂(1.0g，41mmol)，將漿體攪拌45-60分鐘。將漿體經(jīng)由一個(gè)中孔玻璃砂漏斗濾入150mlCH2Cl2中，得到淺黃色沉淀，將其濾出，用CH2Cl2和乙醚洗，然后干燥。得到1.23-1.31g淺黃色的粉末(92-98％)。實(shí)施例10(5，6-外-η2-Os(NH3)5-1，4-二甲基-2-外-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)-[2，2，1]庚-5-烯)(OTf)2(18)的制備將2，5-二甲基吡咯絡(luò)合物(669mg，1.0mmol)懸浮在2克丙烯酸甲酯中，攪拌該漿體1小時(shí)。加入乙腈(約1ml)以便將固體溶解，將所形成的溶液于攪拌下逐滴加到50ml醚中。濾出沉淀物，用乙醚洗并干燥，得到730mg(97％)灰白色粉末。1HNMR(300MHz，CD3CN)d3.97(brs，3H，trans-NH3)，3.65(s，3H，CH3O)，3.34(brs，12H，cis-NH3)，3.17(d，J＝6.3Hz，2H，H5orH6)，3.13(d，J＝6.3Hz，1H，H6orH5)，2.77(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H，H2)，2.14(brs，1H，NH)，2.05(dd，J＝11.6，8.1Hz，1H，H3內(nèi)向)1.63(ddJ＝11.6，4.2Hz，H3外向)，1.39(s，3H，CH3)，1.24(s，3H；CH3)；13CNMR(75MHz，CD3CN)d176.4(CO)，75.7(C)，71.0(C)，59.1(CH)，58.0(CH)，55.3(CH)，51.6(OCH3)，47.1(CH2)，18.3(CH3)，15.9(CH3)；C12H30N6O8S2F6Os理論值C，19.10；H，4.01；N，11.14。實(shí)驗(yàn)值C，18.57；H，3.96；N，11.02。實(shí)施例11五氨合鋨-吡咯絡(luò)合物[2，3-η2-[Os(NH3)5]-配位體](OTf)2的制備，其中配位體是吡咯或N-甲基吡咯將[Os(NH3)5OTf](OTf2)(723mg，1.0mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(1克)、二甲醚(3克)、吡咯或N-甲基吡咯(1克)及鎂(0.5克)的混合物攪拌1小時(shí)。借助10-15ml二甲醚，將溶液經(jīng)過一個(gè)60ml的中孔玻璃砂漏斗過濾，濾液逐滴加到二氯甲烷(150ml)中。將所形成的沉淀過濾，用分成幾份的二氯甲烷(20ml)和乙醚(2×20ml)洗，在氮?dú)庀赂稍?。此反?yīng)的產(chǎn)率通常為90-95％，得到的黃橙色固體中含大約8％的雙核雜質(zhì)。實(shí)施例12五氨合鋨環(huán)加成絡(luò)合物的制備將實(shí)施例11得到的五氨合鋨-吡咯絡(luò)合物用過量(3-30當(dāng)量)的親偶極體在乙腈或N，N-二甲基乙酰胺溶液中處理。1-10小時(shí)后，在攪拌下將溶液加到乙醚或二氯甲烷中(每克乙腈20ml乙醚，或者每克N，N-二甲基乙酰胺75ml二氯甲烷)。所形成的沉淀象實(shí)施例11中一樣后處理，產(chǎn)率為85-95％。實(shí)施例13單釜法合成五氨合鋨-環(huán)加成物絡(luò)合物將親偶極體(例如丙烯酸甲酯)直接加到實(shí)施例11中所述的合成母體吡咯絡(luò)合物的反應(yīng)混合物中。在合適的反應(yīng)時(shí)間(如1-10小時(shí))之后，將該混合物過濾除掉鎂，濾液在攪拌下加到1∶1的二氯甲烷/乙醚中(每克合成中用的N，N-二甲基乙酰胺用100ml)。如實(shí)施例11中所述將固體分離，得到單-N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物形式的環(huán)加成絡(luò)合物，產(chǎn)率～95％。實(shí)施例14單釜法由五氨合鋨-環(huán)加成物絡(luò)合物合成7-氮雜降冰片烷將實(shí)施例13中制備的環(huán)加成絡(luò)合物(1.0mmol)溶解在乙腈(4克)中，用三氟甲磺酸(3-5當(dāng)量)質(zhì)子化，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1當(dāng)量)處理。借助補(bǔ)加的20ml乙腈，將此深色溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)50ml園底燒瓶中，用10％鈀/碳(約0.5克，40摩爾％)處理，在1大氣壓H2(氣瓶)下氫化適當(dāng)時(shí)間(2-20小時(shí))(氮上缺少取代基的吡咯衍生的絡(luò)合物在乙腈中會(huì)進(jìn)行還原性胺化，形成N-乙基衍生物。在這種情形要將溶劑蒸發(fā)，還原反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行)。后處理A將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，除掉Pd/C，濾餅用乙腈(或甲醇)洗，將濾液蒸發(fā)。殘余物溶在水中(約10-15ml)，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用10％的Na2CO3水溶液(20ml)使之呈堿性，用二氯甲烷(3×40ml)萃取。萃取液在MgSO4上干燥，蒸發(fā)，得到粗制的7-氮雜降冰片烷。后處理B將氫化反應(yīng)產(chǎn)物混合物用1mlNH4OH處理，用等體積的二氯甲烷(約30ml)稀釋，然后直接經(jīng)過在30ml的中孔玻璃砂漏斗中的20毫升硅膠過濾。另用含～3-5％NH4OH的2×30ml1∶1的二氯甲烷/乙腈(或甲醇)洗燒瓶和硅膠，將合并的洗脫液蒸發(fā)，得到7-氮雜降冰片烷粗品。實(shí)施例152-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備這些以1∶1的異構(gòu)體混合物的形式得到的化合物是用實(shí)施例13和14中所述的方法(后處理B)自N-甲基吡咯和丙烯酸甲酯制備的，總產(chǎn)率為66％。用1∶1∶5的六甲基二硅醚/甲醇/二氯甲烷以制備型薄層色譜將各異構(gòu)體分離外向異構(gòu)體(1)Rf＝0.76；1HNMR(CDCl3)δ3.66(s，3H，CH3O)，3.62(d，J＝4.2Hz，1H，H4)，3.30(t，J＝4.Hz，1H，H4)，2.40(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H，H2)，2.21(s，3H，CH3N)，2.18(m，1H)，1.86(m，2H)，1.57(dd，J＝12.6，9.6Hz，1H，H3內(nèi)向)，1.33(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ174.6(C，CO)，64.2(CH，C1orC4)，61.1(CH，C4orC1)，51.9(CH3，CH3O)，47.4(CH，C2)，34.5(CH3，CH3N)，33.3(CH2)，26.7(CH2)，26.2(CH2)；內(nèi)向異構(gòu)體(2)Rf＝0.62；1HNMR(CDCl3)δ3.65(s，3H，CH3O)，3.44(t，J＝4.5Hz，1H，H1或H4)，3.21(t，J＝4.5Hz，1H，H4或H1)，3.08(m，1H，H2)，2.26(s，3H，CH3N)，1.95(m，1H)，1.75(m，重疊)，3H)，1.36(m，2H)；13CNMR(CDCl3，50℃)δ174.3(C，CO)，64.1(CH，C1orC4)，62.1(CH，C4或C1)，51.4(CH3，CH3O)，45.2(CH，C2)，34.4(CH3，CH3N)，30.6(CH2)，28.0(CH2)，24.2(CH2)?？辔端猁}(兩種異構(gòu)體的組合)由含水乙醇中結(jié)晶(熔點(diǎn)102-108℃)；C15H18N4O9分析理論值C，45.23；H，4.55；N，14.07。實(shí)驗(yàn)值C，45.42，H，4.59；N，14.10。實(shí)施例162-氰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備以1∶1的異構(gòu)體混合物的形式得到的這些化合物是用實(shí)施例13和14中所述的方法(后處理B)自N-甲基吡咯和丙烯腈制備的。使用1∶1∶8的六甲基二硅醚/甲醇/二氯甲烷以制備型薄層色譜將各異構(gòu)體分離外向異構(gòu)體(3)Rf＝0.71；1HNMR(CDCl3)δ3.53(d，J＝3.3Hz，1H，H1)，3.37(t，J＝3.8Hz，1H，H4)，2.44(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H，H2)，2.36(s，3H，CH3N)，2.1(m，1H)，1.83(m，2H)，1.75(dd，J＝12.6，9.3Hz，1H，H3內(nèi)向)，1.3(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ122.7(C，CN)，65.5(CH，C1orC4)，60.8(CH，C4orC1)，35.7(CH2)，35.3(CH3)，31.9(CH)，27.5(CH2)，26.9(CH2)；內(nèi)向異構(gòu)體(4)Rf＝0.55；1HNMR(CDCl3)δ3.44(t，J＝4.5Hz，1H，H1orH4)，3.29(t，J＝4.5Hz，1H，H4orH1)，2.92(dtd[11線圖形，J＝12，-4.8，1.8Hz，1H，H2)，2.26(s，m重疊，4H，CH3N和H3外向)，2.0-1.8(m，3H)，1.57(dd，J＝12.3，5.1Hz，1H，H3內(nèi)向)，1.45(m，1H)；13CNMR(CDCl3，50℃)δ121.7(C，CN)，63.8(CH，C1或C4)，61.6(CH，C4或C1)，34.6(CH2)，34.4(CH3，CH3H，)，29.2(CH，C2)，27.9(CH2)，24.1(CH2)?？辔端猁}(兩種異構(gòu)體的組合)自乙醇中結(jié)晶(熔點(diǎn)218-224℃)。C14H15N5O7理論值C，46.03；H，4.14；N，19.17。實(shí)驗(yàn)值C，45.85；H，4.08；N，18.88。實(shí)施例17反-2，3-雙-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備此化合物用實(shí)施例11、12(以乙腈為溶劑)和14(氫化溶劑-甲醇；反應(yīng)時(shí)間-2小時(shí)；后處理A)中所述的方法由吡咯和富馬酸二甲酯制備，總產(chǎn)率42％。1HNMR(CDCl3)δ3.95(t，J＝4.5Hz，1H，H4)，3.84(d，J＝4.8Hz，1H，H1)，3.70(s，3H，CH3O)，3.695(s，3H，CH3O)，3.22(td，J＝4.8，1.8Hz，1H，H3)，3.03(d，J＝4.8Hz，1H，H2)，2.55(brs，1H，NH)，1.8-1.3(重疊m，4H)；13CNMR(CDCl3)δ174.8(C，CO)，172.1(C，CO)，61.8(CH，C1或C4)，59.1(CH，C4或C1)，52.3(CH)，52.1(CH3，CH3O)，52.0(CH3，CH3O)，50.1(CH)，28.7(CH2)，24.9(CH2).實(shí)施例18六氫-2-苯基-4，7-亞氨基-1H-異蚓哚-1，3(2H)-二酮的制備此化合物用實(shí)施例11、12(以乙腈為溶劑)和14(氫化溶劑-甲醇；反應(yīng)時(shí)間-2小時(shí)；后處理A)中所述方法由吡咯和N-苯基馬來(lái)酰亞胺得到，為外向和內(nèi)向異構(gòu)體的4∶1混合物，總產(chǎn)率39％。將粗產(chǎn)品在制備型薄層色譜板(20×20cm，2mm)上層析，使用含大約4％濃NH4OH和5％、10％及20％甲醇的乙醚作為梯度洗脫液。兩個(gè)區(qū)帶用乙醚-甲醇萃取級(jí)分1(Rf＝0.75，含3％NH4OH和10％甲醇的乙醚)。此物質(zhì)自乙酸乙酯-石油醚中重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體(熔點(diǎn)206-209℃)；外型異構(gòu)體。1HNMR(CDCl3)δ7.5-7.3(m，5H，Ph)，4.15(t，J＝2Hz，2H，H1，H4)，2.86(s，2H，H2，H3)，1.7(m，4H，2XCH2)，1.54(brs，1H，NH)；13CNMR(CDCl3)δ177.3(CO)，132.1(C)，129.0(CH)，128.5(CH)，126.5(CH)，59.9(CH，C1，C4)，49.0(CH，C2，C3)，29.5(CH2)。第二個(gè)級(jí)分(Rf＝0.21)得出內(nèi)向異構(gòu)體1HNMRδ7.6-7.2(m，5H.Ph)，4.18(brs，2H，H1和H4)，3.64(brs，1H，NH)，3.41(brs，2H，H2andH3)，1.8-1.6(m，4H)；13CNMRδ175.9(C)，132.0(C)，129.7(CH)，129.3(CH)，126.9(CH)，59.6(CH)，51.5(CH)，26.5(CH2).實(shí)施例198-乙基六氫-2-苯基-外-4，7-亞氨基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的制備當(dāng)在實(shí)施例14中所述方法的氫化步驟中使用乙腈進(jìn)行六氫-2-苯基-4，7-亞氨基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的合成時(shí)(反應(yīng)時(shí)間18小時(shí)，后處理A)，形成此化合物。將此粗產(chǎn)物在硅膠(3.5×13cm柱)上層析。用乙醚洗脫，得到56mg(21％)標(biāo)題產(chǎn)物(Rf＝0.8；含NH4OH的乙醚)。進(jìn)一步用含10％甲醇和3％濃NH4OH的乙醚洗脫，得到含69mg粗制的六氫-2-苯基-4，7-亞氨基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的第二級(jí)分(Rf＝0.2；含NH4OH的乙醚)。將第一個(gè)級(jí)分用脫色的活性炭處理，過濾，蒸發(fā)，殘余物自乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶。得到21mg有光澤的無(wú)色晶體，熔點(diǎn)126-128℃。1HNMR(CDCl3)δ7.5-7.25(m，5H，Ph)，3.82(t，J＝2.2Hz，2H，H1，H4)，2.80(s，2H，H2，H3)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H，NCH2)，1.93(m，2H，H5外向H6外向)，1.51(m，2H，H5內(nèi)向H6內(nèi)向)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)δ177.8(CO)，132.4(C，C1′)，129.1(CH)，128.5(CH)，126.7(CH)，62.6(CH，C1，C4)，49.5(CH，C2，C3)，40.4(CH2N)，25.0(CH2)，14.5(CH3)。實(shí)施例20六氫-1-羥基-2-苯基-4，7-亞氨基-1H-異吲哚-3(2H)-酮的制備將實(shí)施例18中形成的外向酰亞胺(25mg，～0.1mmol)用過量的硼氫化鈉(40mg，～1.0mmol)在5ml乙醇中處理，該混合物回流20分鐘。將乙醇蒸發(fā)，殘余物用1MHCl酸化，用Na2CO3和二氯甲烷處理。萃取物蒸發(fā)后得到20mg粗產(chǎn)物。經(jīng)制備型薄層色譜純化(梯度洗脫液，含5％NH4OH和10-20％甲醇的乙醚)得到產(chǎn)物(Rf＝0.25，含3％NH4OH和10％甲醇的乙醚)，其中仍有少量雜質(zhì)。1HNMR(CDCl3)δ7.55-7.2(m，5H，Ph)，5.22(s，1H，NCH(OH)，3.82(d，J＝2Hz，1H)，2.60(d，J＝2H，1H)，2.71(d，J＝10Hz，1H)，2.08(d，J＝10Hz，1H)，1.63-1.3(m，重疊，6H，2XCH2，NH，OH)。實(shí)施例21外-2-氨甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備實(shí)施例16中形成的腈(55mg，0.4ml)在10ml乙醚中于攪拌下用過量的氫化鋁鋰(30mg，0.79mmol)處理。5分鐘后(形成了白色懸浮液)用甲醇(0.1g)使反應(yīng)驟停，然后加水(0.1g)，用1MHCl酸化，再用濃NH4OH堿化，用二氯乙烷萃取。將萃取液干燥和蒸發(fā)，得到相應(yīng)的油狀伯胺(17mg，30％)。1HNMR(CDCl3)δ3.18(t，J＝3.9Hz，1H，H4)，3.03(d，J＝3.9Hz，1H，H1)，2.70(dd，J＝12，7.8Hz，1H，1/2CH2N)，2.51(dd，J＝12，6Hz，1H，1/2CH2N)，2.22(s，3H，CH3N)，1.86(m，2H)，1.6-1.2(m，7H，CH2+NH2重疊)。實(shí)施例22外-2-(1-吡咯甲基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備將實(shí)施例21中形成的伯胺(17mg，0.121mmol)用溶在0.1克乙酸中的2，5-二甲氧基四氫呋喃(25mg，0.189mmol)在150℃于油浴中處理5分鐘。堿化(10％碳酸鈉水溶液)后的反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，得到產(chǎn)物混合物，由它經(jīng)制備型薄層色譜法純化，使用1∶1∶8的六甲基二硅氮烷/甲醇/二氯甲烷洗脫，得到8mg(～30％)粗制的外-2-(1-吡咯甲基)產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ6.68(s，2H)，6.18(s，2H)，3.92(dd，J＝15，12Hz，1H，1/2CH2N)，3.72(dd，J＝15，7Hz，1H，1/2CH2N)，3.22(m，1H)，2.96(m，1H)，2.26(s，3H，CH3N)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.5-1.22(m，4H).實(shí)施例23外-2-羥甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備實(shí)施例15中形成的氨基酯(41mg，0.243mmol)在5ml乙醚中用氫化鋁鋰(10mg，0.264mmol)處理。5分鐘后，加甲醇使反應(yīng)混合物驟停，用1MHCl酸化，加濃NH4OH堿化，用二氯甲烷萃取。萃取液蒸發(fā)后得到所要的產(chǎn)物(11mg，32％)。1HNMR(CDCl3)δ3.80(dd，J＝9，1Hz，1H，1/2CH2O)，3.39(dd，J＝9，2Hz，1H，1/2CH2O)，3.21(t，J＝5Hz，1H，H4)，3.19(d，J＝4Hz，1H，H1)，2.18(s，3H，CH3N)，1.82(m，3H)，1.7(m，1H)，1.5-1.2(m，4N).實(shí)施例24外-2-苯甲酰氧基甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷實(shí)施例23中形成的醇(11mg，0.078mmol)在二氯甲烷中用苯甲酸酐(34mg，0.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)處理。該產(chǎn)物用1∶3∶80NH4OH/甲醇/乙醚(Rf＝0.6)以制備型薄層色譜(20×20cm×0.25mm)純化，產(chǎn)量10mg(52％)。1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，J＝7.2Hz，2H，鄰位-H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H，對(duì)位-H)，7.44(t，J＝7.2Hz，2H，間位-H)，4.18(m，2H，CH2O)，3.22(t，J＝3.9Hz，1H，H4)，3.18(d，J＝3.6Hz，1H，H1)，2.25(s，3H，CH3N)，2.05-1.85(m，重疊，3H)，1.48(dd，J＝12，9Hz，1H，H3外)，1.34(m，3H)。實(shí)施例25使用還原性Heck操作法制備皮巴替丁的降冰片烷類似物外-2-(3-吡啶基)雙環(huán)[2，2，1]庚烷此方法以R.Larock等的說(shuō)明(J.Chem.Soc.Chem.Comm.(英國(guó)化學(xué)會(huì)志，化學(xué)通訊)1989，1368)為基礎(chǔ)。將降冰片烯(101mg，1.07mmol)、3-碘吡啶(205mg，1.0mmol)、氯化四正丁基銨(287mg，1.03mmol)、甲酸鉀(255mg，3.03mmol)和乙酸鈀(28mg，0.125mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(1.2克)中于室溫下攪拌72小時(shí)。該混合物用10ml10％Na2CO3水溶液和10ml乙醚稀釋，水相用乙醚再次萃取。合并的萃取液在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物用制備型薄層色譜(20×20cm，2.0mm，1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)純化，得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(73mg，42％)。1HNMR(CDCl3)δ8.42(s，1H，H2′)，8.33(d，J＝4.5Hz，1H，H6′)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H，H4′)，7.11(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H，H5，)，2.67(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H，H2)，2.30(m，2H，1H，H1和H4)，1.8-1.2(m，重疊，8H，4XCH2，13CNMR(CDCl3)δ149.1(CH)，146.3(CH)，142.3(C)，1.34.0(CH)，122.9(CH)，44.7(CH)，42.5(CH)，38.7(CH2)，36.7(CH)，35.9(CH2)，30.3(CH2)，28.6(CH2)。B.用狄爾斯-阿德爾方法合成7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷或庚烯環(huán)體系在一項(xiàng)可供選擇的實(shí)施方案中，如圖2a和2b中所示，通過N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯與芳基磺酰基(任選取代的芳基或雜環(huán))乙炔的狄爾斯-阿德爾反應(yīng)制備活性化合物，或它們的前體。N7位上的吸電子基團(tuán)降低了吡咯環(huán)的芳香性并使環(huán)活化，有利于環(huán)加成反應(yīng)。N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯與芳磺?；?可任選取代的芳基或雜環(huán))乙炔之間的反應(yīng)產(chǎn)物是一種7-(吸電子取代的)-2-(任選取代的芳基或雜芳基)-3-芳磺?；?7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚-2，5-二烯(化合物23和32，圖2)。這種二烯可以用常規(guī)方法衍生形成各式各樣的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯。例如，通過化合物23或32的飽和的雙環(huán)庚烷衍生物與正丁基鋰和R3I反應(yīng)，接著用還原劑處理以除去3-芳磺?；糠郑梢约由蟁3烷基或芳烷基。(Julia，M.和Paris，J-M.，TetrahedronLotters(四面體快報(bào))，49，4833(1973))。R5和R6基可以通過合適的常規(guī)雙鍵反應(yīng)加到化合物24上(圖2)。(見AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，F(xiàn).A.Carey和R.J.Sundberg(1990)167-218頁(yè)，Plenum出版社)。加成反應(yīng)的非限制性實(shí)施例包括氫化，硼氫化、氫鹵化、羥基化、鹵代醇化、烷基化、碳烯和二鹵碳烯加成，以及環(huán)氧化后接著用諸如醇鹽、胺、烷基硫醚、鹵化物和氫氧化物等親核試劑進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)?；衔?4和25中的活性氯(圖2)容易被例如烷氧基(包括甲氧基)、烷硫基、羥基、氨基、氰基、疊氮化物、溴化物、碘化物和二甲氨基等親核試劑取代。N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯與芳磺?；?任選取代的芳基或雜環(huán))乙炔之間的反應(yīng)在過量的N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯中或者如甲苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙氧基乙烷等溶劑或其它惰性溶劑中進(jìn)行?？梢圆捎媚芴峁┛山邮艿漠a(chǎn)物產(chǎn)率的任何吡咯/親二烯體摩爾比，通常此比值在0.5∶1到50∶1之間，優(yōu)選(1-5)∶1之間。反應(yīng)在能產(chǎn)生所要求的產(chǎn)物的任何溫度下進(jìn)行，通常是在室溫和150℃之間，直到反應(yīng)完成，一般是在1大氣壓或密封反應(yīng)器內(nèi)的高壓下進(jìn)行1-72小時(shí)。曾研究了在合成了所要的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷或庚烯骨架之后去除N-吸電子基團(tuán)、特別是N-甲氧羰基保護(hù)基的幾種方法。用氫氧化鉀在甲醇中將化合物25水解(圖2)造成了吡啶環(huán)中中等活性的氯被甲氧基取代。用甲基鋰處理化合物25停止在形成N-乙?；ぐ吞娑∵@一步(與自下述的外消旋皮巴替丁?；磻?yīng)得到的可信樣品相同)，它即使經(jīng)過長(zhǎng)期處理也能耐受甲基鋰的進(jìn)一步裂解作用。這與N-乙?；ぐ吞娑〉囊阎姆€(wěn)定性相一致。通過在室溫下于乙酸中用氫溴酸處理24小時(shí)可使化合物25解封。用硅膠色譜法以乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇的混合溶劑作為洗脫劑分離出的產(chǎn)物是外消旋皮巴替丁(化合物19，25％)、外消旋-內(nèi)-皮巴替丁(19′，28.4％)和未變化的氨基甲酸酯(25，20％)。值得注意的是，回收到的起始物基本上是化合物25的純的內(nèi)向異構(gòu)體，表明在用氫溴酸裂解N-甲氧羰基時(shí)有一定的立體選擇性。外向異構(gòu)體的裂解速度顯然比內(nèi)向異構(gòu)體快，這大概是由于吡啶基和氨基甲酸酯基相鄰近的影響。這樣得到的外消旋皮巴替丁的熔點(diǎn)為50-51℃，光譜數(shù)據(jù)表明很純。i)N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯很多取代的吡咯是已知的，容易轉(zhuǎn)化成N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯，用于狄爾斯-阿德爾反應(yīng)以制備7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯。例如，3-(硫烷基)吡咯，包括3-(SCH3)吡咯；2，5-二烷基吡咯，包括2，5-二甲基吡咯；3，4-二鹵代烷基吡咯，包括3，4-雙(三氟甲基)吡咯；2-烷基吡咯，包括2-甲基吡咯；2-烷氧基烷基吡咯，包括2-甲氧基甲基吡咯；2-烷硫基烷基吡咯，包括2-甲硫基甲基吡咯；2-二烷氨基烷基吡咯，包括2-二甲氨基甲基吡咯；烷基吡咯2-乙酸酯，包括二甲基氨基甲基吡咯；烷基吡咯2-乙酸酯，包括甲基吡咯2-乙酸酯；2-烷氧基烷氧烷基吡咯，包括2-甲氧基甲氧乙基吡咯；3-芳氧基烷基吡咯，包括3-芐氧基甲基吡咯；2-烷氧基吡咯，包括2-甲氧基吡咯；3-烷氧基吡咯，包括3-甲氧基吡咯；3-芳氧基吡咯，包括3-芐氧基吡咯；3，4-二烷基吡咯和3-烷基吡咯，包括3-甲基吡咯和3，4-二甲基吡咯；1，6和4，5-亞烷基吡咯，包括4，5，6，7-四氫吲哚和2-甲基-4，5，6，7-四氫吲哚。吡咯環(huán)上的N-取代基是任何吸電子的并對(duì)環(huán)與親二烯體的環(huán)加成起活化作用的基團(tuán)。N-取代基最好是甲氧羰基，但是也可以使用其它的吸電子基團(tuán)，包括芐氧羰基、叔丁氧羰基和旋光的烷氧羰基，包括(+)和(-)-蓋氧基羰基。ii)芳磺酰基(任選取代的芳基或雜芳基)乙炔在此方法中，化學(xué)式為芳基-SO2C≡C-(任選取代的芳基或雜芳基)的化合物與N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯或其衍生物反應(yīng)。該芳基磺酰基-(任選取代的芳基或雜芳基)乙炔可以用本領(lǐng)域技人員所知道的方法制備。在下面實(shí)施例26中詳細(xì)敘述的一項(xiàng)實(shí)施方案，通過甲基(芳基)砜的鋰鹽與所要求的任選取代的芳基或雜芳基酰氯反應(yīng)，以得到1-(芳基或雜芳基)-2-芳磺?；彝?，通過下面實(shí)施例27中所述的烯醇磷酸酯中間體將它轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的炔屬化合物，從而得到該化合物。可以使用任何任選取代的芳基或雜芳基?；?，包括但不限于煙酸、異煙酸、5-氯煙酸、6-甲基煙酸、6-甲氧煙酸、6-苯基煙酸、6-甲硫基煙酸、2-氯吡啶-4-羧酸、2，6-二甲基吡啶-4-羧酸、1-甲基-2-(1H)-吡啶酮-3-羧酸、6-甲硫基煙酸、3-喹啉酸、4-喹啉酸、7-氯-3-喹啉酸、6-甲氧基-3-喹啉酸、異喹啉-4-羧酸、5-氯-噻吩-2-羧酸、嘧啶-5-羧酸、5-甲氧基吲哚-3-羧酸、1，2，5-噻二唑-2-羧酸、噻唑-5-羧酸、2-氯-噻唑-5-羧酸和5-氯噠嗪-2-羧酸的酰基氯?？梢晕挥诜蓟螂s芳基上的取代基包括但不限于烷基、鹵素、芳基、烷氧基、二烷氨基、烷硫基、羥基、羥烷基和C(O)(烷基或芳基)。與砜相連結(jié)的芳基可以是任何基團(tuán)，只要它能將炔基充分活化以便作為親二烯體對(duì)活化的吡咯起作用，而且不干擾環(huán)加成反應(yīng)。非限制性的實(shí)例有苯基；對(duì)烷基苯基，包括對(duì)甲基苯基；鹵苯基，包括對(duì)氯苯基對(duì)氟苯基和對(duì)硝基苯基。也可以使用氟烷基磺酰基，包括CF3SO2和C4F9SO2，來(lái)活化芳基-或雜芳基乙炔。Bhattacharya，S.N.等人在Organomet.Chem.Synth.有機(jī)金屬化學(xué)合成1，145(1970)中敘述了很多種芳基磺?；?(芳基或雜芳基)-乙炔的制備方法，Sakamoto，T.等人在Synthesis(合成)，312(1983)中敘述了芳基或雜芳基三甲基硅烷基乙炔與甲苯磺酰氯在路斯酸催化劑(例如三氯化鋁)存在下的反應(yīng)。通過N-(吸電子基團(tuán)取代的)吡咯與芳磺酰基(任選取代的芳基或雜環(huán)基)乙炔之間的狄爾斯-阿德爾反應(yīng)制備活性化合物的方法將在下面的工作實(shí)施例中詳述。這些實(shí)施例只供示例說(shuō)明用，并非是對(duì)本發(fā)明方法的范圍或者根據(jù)本方法可以制備的化合物的限制。如上所述，這一種用的方法，它可以與常規(guī)的合成方法相結(jié)合以提供各式各樣的產(chǎn)物，它們?nèi)徽J(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。化合物的編號(hào)如圖2的說(shuō)明。實(shí)施例261-(2-氯-5-吡啶基)-2-苯磺酰乙酮(9)的制備向20克甲基苯基砜在400ml干燥的四氫呋喃中的冷溶液(-30℃)里緩慢加入128ml2.5M正丁基鋰(2.4當(dāng)量)。所形成的溶液在-30℃攪拌30分鐘。然后在20分鐘內(nèi)加入26克6-氯代煙酰氯在100ml四氫呋喃中的溶液。在同一溫度攪拌30分鐘，加入飽和的氯化銨溶液(約100ml)使混合物的反應(yīng)驟停。分出有機(jī)相，水相用氯仿萃取3次。合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗，在硫酸鎂上干燥。在去除溶劑之后，褐色的固與甲醇150ml)一起研制，得到7.06克淺黃色固體。將母液在短硅膠柱上層析，用50％的乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液，得到另一批產(chǎn)物(11.75克)。總產(chǎn)量為18.81克(49.7％)，熔點(diǎn)152-153℃。MS(CI)m/z296,298(M+1)。按照類似方式，當(dāng)在縮合反應(yīng)中使用煙酸、異煙酸、5-氯煙酸、6-甲基煙酸、6-甲氧基煙酸、6-苯基煙酸、6-甲硫基煙酸、2-氯吡啶-4-羧酸、2，6-二甲基吡啶-4-羧酸、1-甲基-2(1H)吡啶酮-3-羧酸、6-甲硫基煙酸、3-喹啉酸、4-喹啉酸、7-氯-3-喹啉酸、6-甲氧基-3-喹啉酸、異喹啉-4-羧酸、5-氯-噻吩-2-羧酸、嘧啶-5-羧酸、5-甲氧基吲哚-3-羧酸、1，2，4-噻二唑-2-羧酸、噻唑-5-羧酸、2-氯-噻唑-5-羧酸、5-氯噠嗪-2-羧酸的酰基氯代替6-氯代煙酰氯時(shí)，得到相應(yīng)的酮砜。實(shí)施例272-氯-5-吡啶基苯磺?；胰?22)的制備將3.34克(11.3mmol)化合物(20)在100ml干燥的四氫呋喃中的溶液加到840mg60％氫化鈉(用乙醚洗過)在100ml四氫呋喃中的懸浮液里。攪拌10分鐘后，一次加入1.88ml(11.3mmol)氯磷酸二乙酯。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后冷卻到-78℃，分批加入1.35克叔丁醇鉀。將此褐色溶液在-78℃再攪拌10分鐘，令其溫?zé)岬郊s-30℃。加水，水層用二氯甲烷萃取。在干燥和減壓蒸發(fā)之后，殘余物在硅膠柱上純化，用25％的乙酸乙酯/石油醚溶液洗脫。溶劑蒸發(fā)后得到白色固體(1.2克)，熔點(diǎn)140-141℃。MS(CI)m/z278,280(M+1)，產(chǎn)率38％。按照類似的方式，當(dāng)使用實(shí)施例26中敘述的其它雜環(huán)酮砜代替化合物(20)時(shí)，得到相應(yīng)的乙炔衍生物。實(shí)施例28N-甲氧羰基吡咯(21)的制備將5.85克(0.15mol)鉀分批加到10ml吡咯(0.145mol)在80ml熱環(huán)己烷中的溶液里。將混合物回流1小時(shí)。向此冷溶液中慢慢加入15克(0.16摩爾)氯甲酸甲酯。加完后，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在此期間內(nèi)，加入2.5ml二甲基亞砜作為催化劑。在用冰水驟停之后，分離出有機(jī)層，水層用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用10％碳酸氫鈉和飽和的氯化鈉溶液洗，用硫酸鎂干燥。除掉溶劑得到17.4克液體。逐滴蒸餾，得到16.5克N-甲氧羰基吡咯(化合物21)，為無(wú)色液體，產(chǎn)率91％。產(chǎn)物需要在-20℃貯存。用類似的方式，制備2，5-二甲基吡咯、3，4-雙(三氟甲基)吡咯、基吡咯、2-甲氧甲基吡咯、2-甲硫基甲基吡咯、2-二甲氨基甲基吡咯、甲基吡咯-2-乙酸酯、2-甲氧甲氧基乙基吡咯、3-芐氧甲基吡咯、2-甲氧基吡咯、3-甲氧基吡咯和3-芐氧基吡咯的N-甲氧羰基、N-芐氧羰基和N-叔丁氧羰基衍生物。實(shí)施例297-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-2，5-二烯(23)的制備將2-氯-5-吡啶基苯磺酰乙炔(化合物22)(1.12克，40.3mmol)溶在8.0克N-甲氧羰基吡咯(21)中?；旌衔镌趲w的燒瓶中于80-85℃下攪拌24小時(shí)。在減壓回收N-甲氧羰基吡咯之后，將殘余物在硅膠柱上層析，使用25％-50％的乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液，回收到0.2克炔屬衍生物(22)和1.21克淺黑色產(chǎn)物。粗產(chǎn)物與甲醇一起研制，得到0.94克(產(chǎn)率58％，或按回收的起始物計(jì)為70％)白色固體。熔點(diǎn)101℃。MS(CI)m/z403,405(M+1)。當(dāng)使用實(shí)施例27中所述的芳基磺酰基乙炔衍生物代替本實(shí)施例中的化合物(22)時(shí)，得到相應(yīng)的狄爾斯-阿德爾加成物。實(shí)施例307-甲氧羰基-5-(2-氯-5-氮雜一雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(24)的制備將化合物23(0.726克，1.9mmol)溶在50ml無(wú)水甲醇和7ml含1.0克(8.0mmol)磷酸二氫鈉的干燥的四氫呋喃中。在-20℃和氮?dú)庀孪虼嘶旌衔镏蟹謨膳尤?.0g6％的鈉汞齊。令攪拌的混合物在2小時(shí)內(nèi)自發(fā)地溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下再攪?小時(shí)。將上層倒出，殘余物用甲醇洗，將水和10％HCl加到合并的甲醇萃取液中，使pH調(diào)至6，減壓除去大部分甲醇。然后用二氯甲烷萃取該混合物。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。除去溶劑后，將殘余物在硅膠柱上純化，用33％乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液，得到215.3mg(42.9％)無(wú)色油狀物。？HNMR表明它是外向與內(nèi)相異構(gòu)體的(1∶2)混合物。MS(CI)m/z265,267(M+1)。1HNMR6.01-6.53(2H，H5.6)，4.61-4.91(2H，H1.4)。當(dāng)按類似方式用鈉汞齊處理實(shí)施例29中所述的其它狄爾斯-阿德爾加成物時(shí)，得到相應(yīng)的取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯。實(shí)施例317-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚烷(25)的制備將化合物24(178.4mg，0.674mmol)(異構(gòu)體混合物)溶在合5mg10％Pd/C的10ml甲醇中。該混合物在1個(gè)大氣壓下氫化，在吸收18ml氫之后(5分鐘)，過濾除掉催化劑，減壓除掉甲醇，得到165mg(92％)無(wú)色的油。1HNMR表明它是外向和內(nèi)向異構(gòu)體的(1∶2)混合物。MS(CI)m/z267,269(M+1)。1HNMR4.21-4.44(2H，H1.4)。按類似的方式，將實(shí)施例30中所述的其它取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯氫化成相應(yīng)的取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷類似物。實(shí)施例32外消旋的皮巴替丁(19)和內(nèi)-皮巴替丁(19′)的制備將化合物25(90mg，0.338mmol)溶在2.5ml氫溴酸(33％的乙酸溶液)中。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。在減壓蒸發(fā)該混合物之后，將殘余物溶在水中，用乙醚萃取以便回收起始物(26mg)。用氫氧化鉀將水層中和至pH11，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，在硫酸鎂上干燥。在除掉溶劑之后，56mg殘余物在硅膠柱上層析。使用乙酸乙酯、二氯甲烷和飽和的氨甲醇溶液(2∶1∶0.03)洗脫，得到18mg(25％)皮巴替丁(19)(熔點(diǎn)50-51℃)和20mg(28.4％)內(nèi)向-皮巴替丁(19′)。這些化合物的光譜數(shù)據(jù)列在表3中。表3皮巴替丁(19)和內(nèi)向-皮巴替丁(19′)的光譜數(shù)據(jù)皮巴替丁(19)內(nèi)向-皮巴替丁(19′)MS(CI)m/z209，211(M+1)209，211(M+1)1HNMRH1.4′3.80(t，3.9Hz)3.76(q，4.8Hz)3.56(br.s)H3e1.90(dd，12.02.12(tdd，12.3，4.8，9.0Hz)3.3Hz)皮巴替丁的N-乙酰基衍生物可以由皮巴替丁和乙酸酐在三乙胺存在下制備。同樣，將實(shí)施例31中所述的其它N-取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷去保護(hù)，形成相應(yīng)的游離胺。這些胺容易用常規(guī)方法酰化成酰胺，烷基化成叔胺和季銨鹽衍生物。這些胺還與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成藥學(xué)制劑中更為可取的穩(wěn)定和水溶性的鹽。實(shí)施例337-甲氧羰基-2-(2-甲氧吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(29)的制備將7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(25)(20mg，0.076mmol)溶解在含12.8mg(0.2mmol)氫氧化鉀的1.0ml甲醇中?；旌衔锘亓?小時(shí)，然后濃縮并分配在乙醚和水之中。水層再次用乙醚萃取，合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉溶液洗，在硫酸鎂上干燥。除掉溶劑得到10mg殘余物。1HNMR表明它是標(biāo)題化合物的外向和內(nèi)向異構(gòu)體的1∶2混合物。1H-NMR3.92，3.90(2s，Py-OCH3)，3.71，3.66(2s，NCOOCH3)。實(shí)施例34皮巴替丁脫氯類似物(30)的制備將N-甲氧羰基-5-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(25)(16mg)溶在含7mg10％Pd/C的3ml甲醇中。將混合物在略高的氫氣壓力下氫化1小時(shí)。在去除催化劑和溶劑之后，將殘余物分配在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之中。水層用乙醚萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。除掉溶劑，得到10mg7-甲氧羰基-2-(3-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(12)。MS(CI)m/z233(M+1)，1HNMR3.72，366(2s，N-COOCH3)。實(shí)施例35皮巴替丁的5，6-脫氫類似物的制備當(dāng)實(shí)施例30中制備的N-酰化的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯衍生物在與實(shí)施例32中所述的類似條件下水解時(shí)，得到皮巴替丁(19)及其內(nèi)向異構(gòu)體(19′)的5，6-脫氫類似物。實(shí)施例361，4-二甲基-2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯將0.14克(0.5mmol)2-氯-5-吡啶基苯磺?；胰?22)和0.7克2，5-二甲基-N-甲氧羰基吡咯(31)的混合物加熱，在85℃下保持48小時(shí)。減壓除掉過量的吡咯(31)，深色的殘余物在硅膠上層析，用25％-33％乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液，得到76mg(35％)標(biāo)題化合物。MS(CI)m/z431，433(M+1)。1HNMR6.79，6.55(ABJ＝5.4Hz，H5.6)，3.52(s，3H，N-COOCH3)，1.96，1.68(2s，6H，2CH3)。實(shí)施例37苯甲酰苯磺酰甲烷(32)的制備采用與制備化合物(20)相似的步驟。得到白色晶狀(自四氯化碳中結(jié)晶)的產(chǎn)物，產(chǎn)率60％。熔點(diǎn)91-93℃(文獻(xiàn)值熔點(diǎn)93-94℃)。當(dāng)使用4-氯苯甲酸、3-甲氧苯甲酸、3，4-亞甲二氧基苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸、3-二甲氨基苯甲酸、4-甲硫基苯甲酸、4-甲基亞磺酰苯甲酸、4-甲基磺酰苯甲酸、3，5-二氟苯甲酸、2-萘甲酸、4-二甲氨基-2-萘甲酸、6-甲氧基-2-萘甲酸、2-苯基丙酸和2-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸的?；却嬉陨系谋郊柞Ｂ葧r(shí)，制備出相應(yīng)的取代的酮砜。實(shí)施例38苯基苯磺酰乙炔(34)的制備采用與制備化合物(22)相似的步驟。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用5％的乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液，得到乙炔衍生物(34)固體，產(chǎn)率20％。采用類似的步驟，將實(shí)施例37中所述的其它酮砜轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的取代的芳基和芳烷基炔屬衍生物。實(shí)施例397-甲氧羰基-2-苯基-3-苯磺酰基-7-氮雜降冰片-2，5-二烯(35)的制備將苯基苯磺酰乙炔(34)(84.3mg，0.35mmol)與0.42克N-甲氧羰基吡咯(21)相混合，將混合物加熱至85℃并保持48小時(shí)。在除掉多余的吡咯之后，殘余物在硅膠柱上層析，用25-33％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到30mg(23％)無(wú)色油狀的加成物。MS(CI)m/z368(M+1)。1H-NMR7.05(s，2H，H5.6)，5.51，5.48(2s，2H，H1.4)，3.5(br，s，3H，N-COOCH3)。采用類似的步驟，實(shí)施例28中所述的取代的吡咯和實(shí)施例38中制備的取代的炔屬衍生物經(jīng)環(huán)加成作用后得到相應(yīng)的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯加成物。實(shí)施例402-苯基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(36)的制備如實(shí)施例30、31和32中所述，將雙環(huán)加成物(35)還原性脫磺酸基、氫化和加酸水解，得到化合物(36)。類似地，將實(shí)施例39中的其它雙環(huán)加成物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-取代的芳基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。實(shí)施例412-苯基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯(37)的制備將雙環(huán)加成物(35)象實(shí)施例30和32中所述地還原性去磺酸基并用酸水解以便生成化合物(37)。類似地，將實(shí)施例39中的其它雙環(huán)加成物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-取代的芳基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯。實(shí)施例42由相應(yīng)的7-N-酰基或7-氮雜-2-芳基(或雜芳基)-降冰片-5-烯制備5和/或6取代的2-芳基(或雜芳基)-7-氮雜降冰片烷通過在常規(guī)反應(yīng)(例如加成、硼氫化反應(yīng)、環(huán)氧化)后用親核試劑(醇鹽、胺、疊氮化物、烷基硫醚、鹵化物，氫氧化物等)開環(huán)，使5，6-雙鍵官能化，引入5和/或6-取代基。實(shí)施例433-甲基-7-氮雜-2-外-(2-氯-5-吡啶基)雙環(huán)[2，2，1]庚烷(38)的制備將7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯(23)在含10％Pd/C的甲醇中氫化，直至兩個(gè)雙鍵都飽和。將產(chǎn)物7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(39)溶在干燥的四氫呋喃中，用正丁基鋰(1.1當(dāng)量)在-30℃至0℃處理，接著用甲基碘(1.1當(dāng)量)在四氫呋喃中處理。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，倒入冰水中。用乙醚萃取產(chǎn)物，用水洗。在干燥和蒸發(fā)走醚之后，粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(3∶1體積)洗脫，得到7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-甲基-3-苯磺酰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(40)的立體異構(gòu)體。各烷基化產(chǎn)物均象實(shí)施例30中一樣用鈉汞齊處理，以除去苯磺?；?，接著象實(shí)施例32中一樣用酸將7-甲氧羰基裂解，得到化合物(8)和(8′)的異構(gòu)體的3-甲基類似物。類似地，當(dāng)用乙基溴、烯丙基溴、芐基氯、甲氧甲基氯和甲磺酸甲氧基乙酯代替甲基碘時(shí)，得到了相應(yīng)的3-乙基、3-烯丙基、3-芐基、3-甲氧甲基和3-甲氧乙基衍生物。將實(shí)施例29中所述的7-N-?；?7-氮雜-3-苯磺?；p環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯的其它2-芳基或2-雜芳基衍生物同樣地氫化，轉(zhuǎn)化成磺?；?fù)碳離子，烷基化、去磺酸基和脫羧，得到相應(yīng)的3-烷基或芳烷基類似物。實(shí)施例447-甲基-7-氮雜-2-外-(2-氯-5-吡啶基)雙環(huán)[2，2，1]庚烷(41)的制備將實(shí)施例32中制備的皮巴替丁(19)在干燥的四氫呋喃中于室溫下用甲基碘(1.1當(dāng)量)烷基化，接著按常用的步驟分離，得到7-N甲基衍生物。類似地，用乙基碘、異丙基溴、烯丙基溴、環(huán)丙基甲基溴、芐基氯、4-甲氧基芐基氯、3，4-二甲氧基芐基氯、苯乙基溴、炔丙基溴、羥乙基氯和甲氧乙基碘進(jìn)行烷基化，得到相應(yīng)的7-N-烷基化衍生物。上述實(shí)施例中所述的其它取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷類似物用相同方式烷基化成它們的7-N-烷基衍生物。將實(shí)施例7中的皮巴替丁N-乙?；苌镉脷浠X鋰在干燥的四氫呋喃中于室溫下處理，還原成N-乙基衍生物。類似地，皮巴替丁的7-N-丙?；-苯甲?；-苯乙?；蚇-2-呋喃甲酰衍生物還原成相應(yīng)的7-丙基、7-芐基、7-苯乙基和7-(2-糠基)衍生物。實(shí)施例45外消旋化合物的拆分將取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷衍生物用常規(guī)方法拆分成它們的旋光異構(gòu)體，這些方法包括∶在手性柱上層析，手性酸的非對(duì)映的鹽的分級(jí)結(jié)晶和手性酯或酰胺衍生物的分離，接著使旋光純的對(duì)映體再生(參見OpticalResolutionProceduresforChemicalCompounds(化合物的旋光拆分方法)，Vol，1，Amines，byP.Newman，1980，OpticalResolutionInformationCenter，N.Y.10471)。實(shí)施例46外消旋皮巴替丁(19)的拆分向外消旋的皮巴替丁(19)和三乙胺(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液里加入(-)-氯甲酸蓋酯(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冰水洗，用硫酸鎂干燥。在溶劑蒸發(fā)后，殘余物在硅膠柱上層析，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(體積比5∶1)萃取，得到d-和1-皮巴替丁7-N-(-)-蓋氧基羰基衍生物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。用HPLC在手性柱上將這些非對(duì)映異構(gòu)體分離，每個(gè)異構(gòu)體用HBr/AcOH象實(shí)施例32中一樣進(jìn)行處理，得到相應(yīng)的d和1皮巴替丁。實(shí)施例47從手性中間體制備取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷衍生物的旋光異構(gòu)體用上述方法從吡咯和(-)氯甲酸蓋酯制備N-羰基-(-)蓋氧基吡咯。手性吡咯象實(shí)施例29中一樣用磺?；胰?22)或(34)處理，得到手性環(huán)加成物7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯衍生物非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在象實(shí)施例30一樣用鈉汞齊處理之后，得到2-外-芳基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。這些非對(duì)映異構(gòu)體用層析法分離，得到d和1對(duì)映體。將各旋光性中間體還原并用HBr/AcOH處理，得到旋光性的皮巴替丁對(duì)映體。類似地，由相應(yīng)的手性吡咯和手性環(huán)加成物制備其它取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷類似物。實(shí)施例48苯并[5a，6a]皮巴替丁(39)的制備方案4說(shuō)明了化合物39的制備a)N-甲磺酰異吲哚(40)的制備將氫化鈉(0.88克)懸浮在3ml二甲基甲酰胺中。在攪拌和氮?dú)夥障孪虼巳芤褐兄鸬渭尤肴茉?ml二甲基甲酰胺中的甲磺酰胺(0.95克，10mmol)。在60℃攪拌0.5小時(shí)后，加入2.64g(10mmol)α，α′-二溴間二甲苯在7ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入的速度應(yīng)適合保持溫度為60-70℃。將該混合物在室溫再攪拌1小時(shí)，然后倒入水中驟停反應(yīng)。收集所形成的沉淀，依次用水、石油醚和乙醚洗。重量1.57克(80％)。1H-NMRδ2.37(s，3H，-CH3)，4.709(s，4H，2CH2)。7.25-7.35(m，4H，ArH)。b)制備2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-1，4-二氫萘-1，4-亞胺(41)的制備將叔丁醇鉀(560mg，5.0mmol)在氮?dú)夥障氯茉?ml二甲基亞砜中。在攪拌下向此溶液中分批加入197mg(1.0mmol)N-甲磺酰異吲哚。加完后，在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)，加入3ml水使反應(yīng)驟停。在用45ml乙醚萃取后，合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，在硫酸鎂上干燥10分鐘。過濾后，濾液與83mg(0.3mmol)1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰乙炔(22)混合。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上層析。用混合溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇)洗脫，得到108mg藍(lán)色殘余物。將酸化后的物質(zhì)洗滌，除去有色物質(zhì)，堿化后用乙醚萃取，得到62mg泡沫狀的純化合物41。產(chǎn)率52％。MS(CI)，395,397(M+1)。1HNMR(CDCl3)65.242(d，J＝1.5Hz，1H)，5.362(d，J＝0.9Hz，1H)。(H1或H4)。c)外和內(nèi)-苯并[5a，6a]皮巴替丁(39)的制備將化合物41(54mg，0.137mmol)溶在3ml甲醇和1ml四氫呋喃的混合物中。將溶液冷卻到-20℃，加入66mg6％的鈉汞齊。攪拌混合物2小時(shí)。多余的試劑用水分解，將液層倒掉。在將液體減壓濃縮之后，殘余物用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。去除溶劑后，殘余物用制備型薄層色譜法分離，以33％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到5.5mg外-苯并[5a，6a]皮巴替丁和8.5mg內(nèi)-苯并[5a，6a]皮巴替丁。兩種異構(gòu)體均為油狀物，產(chǎn)率分別為15％和25％。MS(CI)，257，259(M+1)。1H-NMR(CDCl3)，(對(duì)于外向異構(gòu)體).2.753(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H，H2)，4.371(s，1H，H1)，4，656(d，J＝4Hz，1H，H4)。實(shí)施例49N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)的制備方案5說(shuō)明了一種制備N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)□的方法a)N-甲基異吲哚(43)的制備N-甲基異吲哚根據(jù)B.Zeeh和K.H.Konig在Synthesis(合成)1972，45中所述的方法制備。b)2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-1，4-二氫萘-1，4-亞胺(44)的制備將N-甲基異吲哚(91mg，0.7mmol)與1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰炔(22)(139mg，0.5mmol)在乙醚中混合。室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物濃縮，在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯洗脫。得到透明油狀的化合物(44)204mg。產(chǎn)率100％。MS(CI)，409，411(M+1)。H1NMR(CDCl3)δ2.36(br，3H，NCH3)，4.805(s，1H)，4.93(br，s.，1H)，(H1，或H4)。c)N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)的制備將化合物44(125mg，0.306mmol)溶在10ml甲醇及4ml四氫呋喃中。將溶液冷至-20℃，向此溶液中加入216mg磷酸氫二鈉，接著加入1.0克6％的鈉汞齊。然后在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，用水使反應(yīng)驟停。倒走有機(jī)層，減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗，在硫酸鎂上干燥。在去除溶劑之后，將殘余物在硅膠柱上層析，用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脫。得到19mg(19％)外-N-甲基-苯并[5a，6a]皮巴替丁。進(jìn)一步用混合溶劑(乙酸乙酯，二氯甲烷和氨/甲醇)洗脫，得到55mg(66％)內(nèi)向異構(gòu)體?？偖a(chǎn)率85％。MS(CI)，271，273(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，(對(duì)于外向異構(gòu)體)2.679(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H，H2)，3.935(s，1H，H1)，4.203(d，J＝4.0Hz1H，H4)，2.072(s，3H，NCH3)。實(shí)施例50制備N-甲脒基皮巴替丁二氫氯化物(45)方案6說(shuō)明了化合物(45)的制備。將外消旋的皮巴替丁(19)(42mg，0.2mmol)與77mg(0.7mmol)新制得的甲脒乙酯氫氯化物和129mg(1.0mmol)二異丙基乙胺在1ml乙腈中混合。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將混合物用1.0M的氯化氫/乙醚酸化。減壓蒸發(fā)之后，殘余物在硅膠上用制備型薄層色譜法純化，使用25％的甲醇/氯仿溶劑體系，得到25mg化合物(45)，為吸濕性固體，產(chǎn)率36％。MS(CI)，236，238(游離堿M+1)。H1-NMR(CD3OD)δ3.40(M，1H，H2)。實(shí)施例51重復(fù)實(shí)施例50的方法，用S-甲基假硫脲、S-甲基-N-甲基假硫脲、S-甲基-N-硝基假硫脲或乙脒甲酯代替甲脒乙酯、形成N-胍基、N-甲基胍基、N-硝基胍基和N-乙脒基皮巴替丁。實(shí)施例52N-甲脒基脫氯皮巴替丁二氫氯化物(46)的制備將N-甲脒基皮巴替丁(12mg，0.04mmol)(45)溶在含5mg10％Pd/C的2ml甲醇中。在1大氣壓氫氣下氫化3小時(shí)之后，過濾除掉催化劑。將濾液減壓濃縮，得到10mg化合物(46)，為吸濕性固體。產(chǎn)率100％。MS(CI)，202(M+1-2HCl)。H1-NMR(CD3OD)，δ3.5(M，1H，H2)。實(shí)施例531-甲基皮巴替丁(47)和4-甲基皮巴替丁(48)的制備a)2-甲基吡咯(49)的制備2-甲基吡咯根據(jù)J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)28，3052中所述的方法制備。b)N-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯(50)的制備將2.5克2-甲基吡咯溶在6ml四氫呋喃中，緩慢加到2.4克60％氫化鈉(用乙醚洗過)在30ml四氫呋喃中的懸浮液里。將7.6克二碳酸二叔丁酯在20ml同一溶劑中的溶液加到上述的冷卻過的混合物里。在不時(shí)地?fù)u動(dòng)3小時(shí)后，用水將其小心地分解，用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到6克殘余物。逐滴蒸餾后得到4.5克淺黃色的油狀物(約80℃/5mmHg)。產(chǎn)率80％。MS(CI)，183(M+2)。H1-NMR(CDCl3)δ1.584(s，9H，3CH3)，2.421(s，3H，CH3)。c)1-(和4-)甲基-2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜降冰片-2，5-二烯(51)的制備將化合物(50)(10mmol，1.8克)與1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺?；胰?22)(555mg，2.0mmo1)混合。在一個(gè)蓋子嚴(yán)密的燒瓶中將混合物于氮?dú)庀略?8℃加熱24小時(shí)?；旌衔镌诠枘z柱上分離，用25％的乙酸乙酯/石油醚洗脫。在回收到1.5g化合物(50)和120mg化合物(22)之后，得到636mg黃色油狀的化合物(51)。產(chǎn)率69.3％。1H-NMR表明此油狀物是1-甲基異構(gòu)體和4-甲基異構(gòu)體的2∶1混合物。MS(CI)，459，461。(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，(主異構(gòu)體)1.37(s，9H，3CH3)，1.748(s，3H，CH3)，5.45(d，J＝3Hz，1H，H4)。(次異構(gòu)體)1.346(s，9H，3CH3)，1.958(s，3H，CH3)，5.26(d，1H，J＝3Hz，H1)。d)N-叔丁氧羰基-1(和4)-甲基皮巴替丁(52)的制備將化合物(51)(1.0mmol，459mg)溶在20ml甲醇和10ml四氫呋喃的混合物中。將溶液攪拌并冷卻到-20℃。向此溶液中加入720mg磷酸二氫鈉，隨后加入1.5g(6.0mmol)6％的鈉汞齊。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再加入0.8g6％的鈉汞齊，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。多余的試劑用水分解，將溶液倒出。在環(huán)境溫度下將溶液減壓濃縮之后，殘余物用二氯甲烷(4×15ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。除掉溶劑后，殘余物(372mg)在1大氣壓H2和8.4mg氧化鉑存在下加氫2小時(shí)。過濾去除催化劑，濾液減壓濃縮成殘余物(360mg)。在硅膠柱上分離，用17％的乙酸乙酯/石油醚洗脫。得到95mg內(nèi)向異構(gòu)體和65mg外向異構(gòu)體?？偖a(chǎn)率50％。MS(CI)，323，325(M+1)。H1-NMR(CDCl3)(外向異構(gòu)體)，2.78(dd，1H，J＝5.4Hz，7.8Hz，H2)，4.45(t，1H，J＝4.5Hz，H4)。e)1-甲基皮巴替丁(47)和4-甲基皮巴替丁(48)的制備將化合物(52)的外向異構(gòu)體(65mg)溶在5ml二氯甲烷中。向冷卻的此溶液(0℃)中加入2.5ml三氟乙酸。然后在室溫?cái)嚢杷纬傻姆奂t色溶液1.5小時(shí)。在用溶于10ml水中的4.5g碳酸鉀中和之后，分離出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。除掉溶劑，在硅膠制備型薄層色譜上分離，用一種混合溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇)洗脫，得到6mg4-甲基皮巴替丁(48)和12mg1-甲基皮巴替丁(47)?？偖a(chǎn)率40.2％。MS(CI)，223，225(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，(對(duì)于1-甲基皮巴替丁，主要組分，外向異構(gòu)體)。δ2.657(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H，H2)，3.694(t，J＝4.7Hz，1H，H4)。(對(duì)于4-甲基皮巴替丁、次要的外向異構(gòu)體)2.887(dd，J＝4.7Hz，1H，H2)，3.486(d，J＝4.5Hz，1H，H1)。實(shí)施例542-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(53)的制備a)1-(2-氟-5-吡啶基)-2-苯磺酰基乙酮(54)的制備采用實(shí)施例26中所述的方法，用6-氟代煙酰氯代替6-氯代煙酰氯(見Anderson等；J.Med.Chem.(醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志)1990，33(6)，1667)，得到白色晶狀化合物(54)，熔點(diǎn)127-128℃。產(chǎn)率72％。MS(CI)，280(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ2.70(s，2H，CH2)。b)1-(2-氟-5-吡啶基)-2-苯磺?；胰?55)的制備使用實(shí)施例27中所述的方法，從化合物(54)得到白色固體的化合物(55)，產(chǎn)率62％，熔點(diǎn)97-98.5℃。MS(CI)262(M+1)。c)7-甲氧羰基-2-(2-氟-5-吡啶基)-3-苯磺?；?7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚-2，5-二烯(56)的制備使用實(shí)施例29中所述的方法得到產(chǎn)率為66％的化合物(56)和22％回收的炔屬衍生物(55)?；衔?56)是白色立方晶體，熔點(diǎn)85-87℃。MS(CI)387(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，3.446(br，s.，3H，CH3)，5.459(d，J＝7.2Hz，2H，H1.4)。d)7-甲氧羰基-5-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(57)的制備使用實(shí)施例30中所述的方法，從化合物(56)得到化合物(57)，為外向和內(nèi)向異構(gòu)體的1∶2.5的混合物，總產(chǎn)率64％。MS(CI)249(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，(內(nèi)向異構(gòu)體)。3.682(s，3H，OCH3)，(外向異構(gòu)體)，3.655(s，3H，OCH3)。e)7-甲氧羰基-2-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(58)的制備使用實(shí)施例31中所述的方法，從化合物(57)得到無(wú)色油狀的化合物(58)，產(chǎn)率93.3％。MS(CI)251(M+1)。1H-NMR(CDCl3)，(對(duì)于內(nèi)向異構(gòu)體)，δ3.722(s，OCH3)，(對(duì)于外向異構(gòu)體)δ3.671(s，3H，OCH3)。f)2-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(53)的制備使用實(shí)施例32中所述的方法，由185mg化合物(58)(0.74mmol)中得到23mg(16.2％)化合物(53)的外向異構(gòu)體和54.8mg(38％)化合物(53)的內(nèi)向異構(gòu)體，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.763(dd，J＝.8，9.0Hz，1H，H2)，3.532(s，1H，H1)，3.769(t，J＝3.6Hz，1H，H4)。(對(duì)于內(nèi)向異構(gòu)體)。δ3.324(dt，J＝12Hz，5.7Hz，1H，H2)，3.779(q，J＝5.1Hz，2H，H1.4)。實(shí)施例552-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(59)的制備a)1-(2-氯-3-吡啶基)-2-苯磺?；彝?60)的制備使用實(shí)施例26中所述的方法從2-氯代煙酰氯得到白色固體狀的化合物60，產(chǎn)率74％，熔點(diǎn)103-104℃。MS(CI)296，297(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ4.871(s，2H，-CH2-)。b)1-(2-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(61)的制備使用實(shí)施例27中所述的方法從化合物(60)得到化合物(61)，產(chǎn)率27％，為白色固體，熔點(diǎn)90-94℃。MS(CI)278，280(M+1)。c)7-甲氧羰基-2-(2-氯-3-吡啶基)-3-苯磺?；?7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯(62)的制備使用實(shí)施例29中所述的方法由化合物(61)得到油狀的化合物(62)，產(chǎn)率62.4％。MS(CI)403，405(M+1)。H1-NMR(CDCl3)，δ3.612(s，3H，OCH3)，5.429(t，J＝2.1Hz，1H)，5.497(t，J＝2.1Hz，1H)。d)7-甲氧羰基-5-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(63)的制備使用實(shí)施例30中所述的方法得到化合物(63)，外向異構(gòu)體12％，內(nèi)向異構(gòu)體35％。MS(CI)265，267(M+1)。H1-NMR(CDCl3)(外向異構(gòu)體)。δ3.66(s，3H，OCH3)，6.502(br.s，2H，H5.6)。H1-NMR(CDCl3)(內(nèi)向異構(gòu)體)。δ3.686(s，3H，OCH3)，4.882，5.029(2br，s，2H，H1.4)。5.88，6.544(2br，s.，2H，H5.6)。e)7-甲氧羰基-2-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(64)的制備使用實(shí)施例31中所述的方法，將外向化合物(63)氫化，以定量產(chǎn)率得到化合物(64)。MS(CI)267，269(M+1)。H1-NMR(DCCl3)δ3.277(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H，H2).3.654(s，3H，OCH3)。f)2-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(59)的制備使用實(shí)施例32中所述的方法，從外向化合物(64)得到油狀化合物(59)，產(chǎn)率41％。MS(CI)209，211(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ3.162(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H，H2)，3.681(s，1H)，3.795(t，J＝3.6Hz，1H)(H1，H4)。實(shí)施例562-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(65)的制備a)1-(2-氯-4-吡啶基)-2-苯磺?；彝?66)的制備使用實(shí)施例26中所述的方法，用2-氯代異煙酰氯(見Anderson等，J.Med.Chem.(醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志)1990，33(b)，1667)代替6-氯代煙酰氯，得到白色晶體的化合物(66)，產(chǎn)率51％，熔點(diǎn)124-125.5℃(甲醇)。MS(CI)296,298(M+1)。b)1-(2-氯-4-吡啶基)-2-苯磺?；胰?67)的制備使用實(shí)施例(27)中所述的方法，由化合物(66)得到白色晶體化合物(67)，熔點(diǎn)78-79℃。MS(CI)278,280(M+1)。c)7-甲氧羰基-2-(2-氯-4-吡啶基)-3-苯磺?；?7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯(68)的制備使用實(shí)施例29中所述的方法，由化合物(67)得到淺褐色油狀的化合物(68)，產(chǎn)率68％。MS(CI)403，405(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ3.502(br，s，3H，OCH3)，5.420，5.483(25，2H，H1.4)，7.065(s，2H，H5.6)。d)7-甲氧羰基-5-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(69)的制備使用實(shí)施例30中所述的方法，由化合物(68)經(jīng)去磺基化作用得到化合物(69)，為外向和內(nèi)向異構(gòu)體的1∶2混合物，產(chǎn)率13.6％。MS(CI)265，267(M+1)。1H-NMR(CDCl3)，(內(nèi)向異構(gòu)體)δ3.682(s，3H，OCH3)，(外向異構(gòu)體)。δ3.665(s，3H，OCH3)。e)7-甲氧羰基-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(70)的制備使用實(shí)施例31中所述的方法，由化合物(69)經(jīng)氫化得到化合物(70)，產(chǎn)率95％。MS(CI)267，269(M+1)。1H-NMR(CDCl3)，(內(nèi)向異構(gòu)體)，δ3.694(s，3H，OCH3)，(外向異構(gòu)體)。δ3.655(s，3H，OCH3)。f)2-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(65)的制備使用實(shí)施例32中所述的方法，由化合物(70)經(jīng)去保護(hù)作用得到化合物(65)，產(chǎn)率23.6％(外向異構(gòu)體)。MS(CI)209，211(M+1)。1H-NMR(CDCl3)，δ2.738(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H，H2)，3.629(d，J＝2.4Hz，1H)，3.791(br，s.，1H)?？梢苑蛛x出一些內(nèi)向異構(gòu)體。實(shí)施例577-皮巴替丁基磷酸二鈉鹽(71)的制備將皮巴替丁(40.0mg)溶在3ml磷酰氯中，將該混合物在隔絕水汽的條件下回流3小時(shí)。多余的試劑減壓除掉，得到100mg7-皮巴替丁基磷酰二氯，為褐色油狀殘余物。在冰浴中向在2ml四氫呋喃中的28mg該殘余物中加入2ml1MNaOH。將該混合物在室溫下再攪拌4小時(shí)。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)后，水溶液用乙醚洗(2×5ml)。然后將水層減壓蒸發(fā)至大約0.5ml，在室溫下放置幾個(gè)小時(shí)，得到白色晶體狀化合物(71)，產(chǎn)量14mg(80％)。1H-NMR(D2O)δ2.745(p，J＝4.5Hz，1H，H2)，3.723(br.s.，1H)，3.920(br.s.，1H)。7.357(d，J＝8.4Hz，1H)，8.073(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.263(d，J＝2.4Hz，1H)。31P-NMR(D2O).5.332。可以使用氯磺酸或其它N-硫酸鹽試劑代替磷酰氯，在這些反應(yīng)條件下制備皮巴替丁的N-硫酸鹽衍生物及其類似物。實(shí)施例582，3-脫氫皮巴替丁(72)的制備方案7說(shuō)明了化合物72的制備。a)7-叔丁氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯(73)的制備使用實(shí)施例29中所述的方法，由1-(2-氯-5-吡啶基)-2-苯磺?；胰?22)與N-叔丁氧羰基吡咯的狄爾斯-阿德爾反應(yīng)得到白色固體狀的化合物(73)，產(chǎn)率64％，熔點(diǎn)133-134℃。MS(CI)445,447(M+1)。b)7-叔丁氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺?；?7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(74)的制備將加成物(73)(445mg)溶在20ml甲醇與含8mg氧化鉑的10ml四氫呋喃的混合物中。在1大氣壓的氫氣下氫化3小時(shí)，過濾去除催化劑。將濾液減壓濃縮，得到440mg殘余物。殘余物在甲醇中研制后固化。產(chǎn)率98％。MS(CI)447，449(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ1.266(s，9H，C(CH3)3)，4.905，4.945(2br，s.，2H，H2.4)。c)2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(75)的制備使用實(shí)施例53e中所述的方法，化合物(74)的叔丁氧羰基容易在0℃下用三氟乙酸去保護(hù)，得到白色固體的化合物(75)，產(chǎn)率95.4％。MS(CI)347,349(M+1)。H1-NM[R(CDCl3)δ4.423(d，J＝4.2Hz，1H)，4.500(d，J＝3.6Hz，1H)(H1.4)。d)2，3-脫氫皮巴替丁(72)的制備采用實(shí)施例30中所述的方法將化合物(75)(365mg)去磺基化，得到23mg無(wú)色油狀的化合物(72)。MS(CI)207，209(M+1)。H1-NMR(CDCl3)δ4.323(s，1H，H1)，4.574(d，J＝3.0Hz，1H，H4)，6.560(d，J＝2.4Hz，1H，H3)。實(shí)施例59氯乙基皮巴替丁(76)的制備使用實(shí)施例44中所述的方法，用1-氯-2-溴乙烷將皮巴替丁(19)烷基化，得到透明油狀的化合物(76)，產(chǎn)率35％。MS(CI)271,273,275(M+1)。H1-NMR(CDCl3δ3.225，3.476(25，2H，H1.4)，3.568(t，J＝6.6Hz，2H)。實(shí)施例602-(2-羥基-5-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(77)的制備將化合物(53)(8.5mg，0.044mmol)溶在1ml叔丁醇中。向此溶液中加入1ml2N氫氧化鉀。在回流20小時(shí)并蒸走丁醇后，用1M鹽酸將混合物調(diào)節(jié)到pH6-7。將溶劑減壓蒸發(fā)，產(chǎn)物用硅膠制備型薄層色譜純化，用20％7N氨/甲醇在氯仿中的溶液展開，得到4.2mg油狀化合物(77)。產(chǎn)率50％。MS(CI)191(M+1)。1H-NMR(CDCl3)δ2.554(br，s.，1H，H2)，3.503；3.743(2br.s.，2H，H1.4)。實(shí)施例612-(2-甲硫基-5-吡啶基)-7-氮雜降冰片烷(78)的制備使用實(shí)施例33中所述的方法，由甲硫醇鈉在乙醇中得到化合物(78)，為無(wú)色油狀物，產(chǎn)率28％。MS(CI)221，223(M+1)。1H-NMR(CDCl3)δ2.542(s，3H，SCH3)，2.757(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H，H2)，3.546，3.781(2br.s.，2H，H1.4)。實(shí)施例625，6-雙(三氟甲基)脫氫皮巴替丁(79)的制備方案8說(shuō)明了化合物(79)的制備a)7-叔丁氧羰基-1，2-雙(三氟甲基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2，5-二烯(80)的制備化合物(80)根據(jù)J.Leroy等在Synthesis(合成)，1982，313中所述的步驟制備。b)7-叔氧羰基-2，3-雙(三氟甲基)-5-(吡啶基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(81)的制備將化合物(80)(165mg，0.5mmol)和105mg3-碘吡啶(0.5mmol)溶在含有9mg乙酸鈀鹽、21mg三苯膦、120mg哌啶及60mg88％甲酸的1ml二甲基甲酰胺中。將混合物在60-70℃于氮?dú)庀聰噭?dòng)1.5小時(shí)，及室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物分配在二氯甲烷和水之中。分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂干燥。減壓去除溶劑后，殘余物(218mg)在硅膠柱上層析，用20％的乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到48mg紅色油狀的不穩(wěn)定的化合物(81)。MS(CI)409(M+1)。產(chǎn)率23％。1H-NMR(CDCl3)δ1.427(s，9H，OC(CH3)3)，2.974(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H，H2)，4.906，5.147(2br，s.，2H，H1.4)。在上述反應(yīng)中用2-氯-5-碘吡啶代替碘吡啶，得到5-(2-氯-5-吡啶基)類似物。c)2，3-雙(三氟甲基)-5-吡啶基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-烯(82)的制備采用實(shí)施例53e中所述的方法，化合物(81)容易用三氟乙酸去保護(hù)得到化合物(82)，產(chǎn)率90％。1H-NMR(CDCl3)δ2.02(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H，H3)，2.88(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H，H2)，4.36，4.63(2br.s.，2H，H1.4)。按上述方法得到5-(2-氯-5-吡啶基)類似物。d)5，6-雙(三氟甲基)脫氯皮巴替丁(79)的制備將化合物(82)在高壓氫氣下氫化，得到化合物(79)。按上述方式得到5，6-雙(三氟甲基)皮巴替丁。C.7-氮雜-2-雜環(huán)雙環(huán)[2，2，1]庚烷或庚烯的合成這里敘述的合成方法可以用來(lái)制備7-氮雜-2-雜環(huán)雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯。如上所述，五氨合鋨-吡咯絡(luò)合物的偶極環(huán)加成反應(yīng)形成了2-甲氧羰基-7-氮雜降冰片烷，它可以作為7-氮雜-2-雜環(huán)雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯的起始物使用。這些酯與乙酰氨基肟反應(yīng)，形成7-氮雜-(1′，2′，4′-噁二唑)雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯。這些化合物的實(shí)例列在表4。類似的7-芐基和7-未取代的化合物可以由實(shí)施例66和67中提到的相應(yīng)的甲酯合成。相應(yīng)的3′甲基-5′-2-(7-氮雜降冰片基)異噁唑可以通過例如在實(shí)施例72和73中制備的甲酯與丙酮肟的二價(jià)陰離子反應(yīng)合成。表4表4(續(xù))*這些化合物都可以以對(duì)映體(無(wú)論是+或是-對(duì)映體)富集的形式服用。實(shí)施例63外-2-乙酰氨基甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備將實(shí)施例21中形成的外-2-氨甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(27mg，0.19mmol)在乙醚(3ml)中的溶液用乙酸酐(30mg，0.3mmol)處理。20分鐘后用10％Na2CO3水溶液萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到29mg(82％)標(biāo)題產(chǎn)物。1HMR(CDCl3)δ7.66(br，s，1H，NH)，3.24-3.14(m，3H，重疊的CH2N和H4)，3.06d，J＝3.9Hz，1H，H1)，2.18(s，3H，CH3N)，1.91(s，3H，CH3CO，1.87-1.75(m，3H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ170.5(CO)，64.9(CH)，61.5(CH)，44.2(CH2)，40.6(CH，C2)，35.3(CH2)，34.0(CH3N)，25.8(CH2)，25.4(CH2)，23.2(CH3).實(shí)施例64外-2-苯甲酰胺甲基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備按照實(shí)施例63中所述的步驟，用苯甲酰氯代替乙酸酐。粗產(chǎn)品用柱狀色譜法在硅膠上純化(用含2％NH4OH和8％甲醇的乙醚洗脫)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率71％。1HNMR(CDCl3)δ9.16(brs，1H，NH)，7.86-7.4(m，5H，Ph)，3.5-3.3(m，3H重疊的CH2N和H4)，3.18(d，J＝3.6Hz，1H，H1)，2.32(s，3H，CH3N)，1.99-1.91(m，3H)，1.69-1.51(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ167.4(CO)，134.8(C)，130.9(CH)，128.3(CH)，126.8(CR)，65.4(CH)，61.4(CH)，44.8(CH2N)，40.0(CH，C2)，35.4(CH2)，34.0(CH3)，25.6(CH2)，25.7(CH2).實(shí)施例65N-[外-2-(7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚基)甲基]-N′-苯基脲的制備按照實(shí)施例63中所述的步驟，用異氰酸苯酯代替乙酸酐。用柱狀色譜法在硅膠上純化(含5％NH4OH和10％甲醇的乙醚)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率67％。1HNMR(CDCl3)δ7.30-6.9(m，5H，Ph)，6.89(brs，1H，NH)3.3-3.2(m，3H，CH2N和H4重疊)，3.04(d，J＝3.3Hz，1H，H1)，2.6(brs，1H，NH)，2.07(s，3HCH3N)，1.86-1.81(m，3H)，1.51-1.43(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ156.6(CO)，138.9(C)，129.0(CH)，123.3(CH)，121.0(CH)，64.8(CH)，61.4(CH)，44.9(CH2N)，41.4(CH，C2)，35.2(CH2)，34.1(CH3)，25.8(CH2)，25.5(CH2).實(shí)施例66外-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備使用Carrol等在J.Med.Chem(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，1933，36，2846中提到的步驟制備此化合物，將氫化鈉(27mg，1.1mmol)加到乙酰氨基肟(77mg，1.04mmol，5當(dāng)量)在四氫呋喃(10ml)中的溶液里，在氮?dú)夥障聰嚢韬突亓髟摶旌衔?小時(shí)。將外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(34mg，0.2mmol)和粉狀分子篩(85mg)加到混合物中，將反應(yīng)物再攪拌回流3小時(shí)。將混合物過濾，濾餅用四氫呋喃洗，將濾液蒸發(fā)，殘余物用含1％NH4OH和3％甲醇的乙醚在硅膠上層析。得到無(wú)色樹脂狀的外向產(chǎn)物(12mg，31％)。1HNMR(CDCl3)δ3.66(d，J＝4.2Hz，1H，H1)，3.39(t，J＝4.2Hz，1H，H4)，2.93(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H，H2)，2.36(s，3H)，2.3(m，1H)，2.23(s，3H)，2.0-1.8(m，3H)，1.45(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ182.3(C)，167.4(C)，65.8(CH)，61.5(CH)，41.4(CH)，36.3(CH2)，35.1(CH3N)，26.8(CH2)，26.3(CH2)，12.0(CH3).實(shí)施例67外-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-1，4-二甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備采用實(shí)施例66的步驟，但是用外-2-甲氧羰基-1，4-二甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷代替外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。用制備型氣相色譜在OV-17柱上(180℃)將產(chǎn)物純化。1HNMR(CDCl3)δ3.30(dd，1H)，2.37(s，3H)，2.15(dd，1H)，1.90(m，1H)，1.6-1.8(5H)，1.44(s，3H)，1.05(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ181.9(C)，166.8(C)，68.1(C)，66.6(C)，46.4(CH)，45.9(CH2)，38.6(CH2)，37.0(CH2)，20.6(CH3)，18.36(CH3)，11.5(CH3).實(shí)施例68內(nèi)-2，5′-(3′-甲基-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備在不加分子篩的情況下用2.25當(dāng)量的乙酰氨基肟和3當(dāng)量的NaH重復(fù)實(shí)施例67的步驟，得到外向和內(nèi)向異構(gòu)體。異構(gòu)體用制備型薄層色譜法分離(2.0mm板，2％飽和的NH3-甲醇/乙醚；外向Rf＝0.4，內(nèi)向Rf＝0.3)(色譜分離后和分離產(chǎn)率分別為17％，15％)。外向異構(gòu)體的數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ3.61(m，2H，重疊的H1和H2)，3.35(t，J＝4.5Hz，1H，H4)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，2.3(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)，1.15(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ180.5(C)，166.8(C)，65.0(CH)，61.9(CH)，37.9(br，CH)，34.5(NCH3)，32.7(br，CH2)，28.1(br，CH2)，23.6(br，CH2)，11.5(CH3).實(shí)施例69外-2，5′-(3′-[4′-甲氧苯基]-1′，2′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷此化合物用實(shí)施例68中所述的步驟制備，但是用4-甲氧基芐胺肟代替乙酰氨基肟。1HNMR(CDCl3)δ8.0(d，J＝9Hz，2H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，3.89(s，3H，CH3O)，3.77(d，J＝4.2Hz，1H，H1)，3.41(t，J＝4.2Hz，1H，H4)，3.00(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H，H2)，2.47-2.38(m，1H)，2.24(s，3H，CH3N)，2.04-1.85(m，3H)，1.55-1.42(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ181.8(C)，167.9(C)，161.7(C)，129.1(CH)，119.5(C)，114.1(CH)，65.5(CH)，61.1(CH)，55.3(CH3O)，41.2(CH，C2)，35.6(CH2)，34.8(CH3N)，26.7(CH2)，26.1(CH2).實(shí)施例70內(nèi)-2，2，-(5′-甲基-1′，3′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備此化合物使用Ainsworth等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)，1966，31，3442中所述的方法制備。將內(nèi)-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(108mg，0.64mmol)、乙醇(2ml)和水合肼(0.44g，13.8當(dāng)量)的混合物回流14小時(shí)，減壓去除揮發(fā)物。將得到的酰肼粗品在過量的原乙酸三乙酯(0.86g，8.3當(dāng)量)中回流18小時(shí)。混合物用HCl酸化蒸發(fā)走未反應(yīng)的原酸酯。殘余物用含NH3的甲醇使呈堿性，用二氯甲烷研制，過濾去除不溶的NH4Cl。將濾液蒸發(fā)，粗制品用制備型薄層色譜純化(含7％飽和的NH3-CH3OH的乙醚)，得到29mg(24％)標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ3.51-3.45(m，2H，H2與H1或H4重疊)，3.31(t，J＝4.8Hz，1H，H4或H1)，2.47(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29-2.19(m，1H)，1.95(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)，1.46-1.38(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ168.5(C)，164.3(C)，65.6(CH)，62.4(CH)，37.5(br，CH)，35.1(NCH3)，32.8(br，CH2)，28.4(br，CH2，23.8(br，CH2)，11.4(CH3).實(shí)施例71外-2，2′-(5′-甲基-1′，3′，4′-噁二唑基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備將實(shí)施例70中制得的內(nèi)向異構(gòu)體(21mg，0.11mmol)在含氫氧化鉀(20mg，0.3mmol)的甲醇(1ml)中回流45分鐘。蒸走甲醇，殘余物溶在水中，所形成的混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥并蒸發(fā)，得到10mg外向與內(nèi)向異構(gòu)體的1∶1混合物。用制備型薄層色譜(含10％NH3-甲醇的乙腈)將異構(gòu)體分離，得到標(biāo)題化合物(3mg，按回收的內(nèi)向異構(gòu)體計(jì)為15％)。1HNMR(CDCl3)δ3.59(d，J＝3.9Hz，1H，H1)，3.37(t，J＝4.2Hz，1H，H4)，2.93(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H，H2)，2.46(S，3H)，2.24(s，3H)，2.0-1.7(m，4H)，1.5-1.37(m，2H).實(shí)施例722-甲氧羰基-7-(3′，5′-二甲基芐基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備使用在合成2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷中所用的步驟，利用在實(shí)施例13和14中提到的方法，由3′，5′-二甲基芐基吡咯制備標(biāo)題化合物。得到的這種標(biāo)題化合物是外/內(nèi)向異構(gòu)體的1∶3混合物，產(chǎn)率27％。主產(chǎn)物(內(nèi)向)的數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ7.0(s，2H)，6.9(s，1H)，3.85(s，3H)，3.53(brs，2H)，3.35(m，2H)，3.13(m，1H)，2.4(m，1H)，2.35(s，6H)2.0(m，1H)，1.9-1.32(m，4H).實(shí)施例732-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的制備將實(shí)施例72中形成的產(chǎn)物用等重量的10％pd/C處理，并在96％的甲酸中回流12小時(shí)。將混合物過濾，濾液分配在10％的Na2CO3水溶液和二氯甲烷之中，將萃取液干燥并蒸發(fā)，得到產(chǎn)率為48％的標(biāo)題化合物。主(內(nèi)向)異構(gòu)體1HNMR(CDCl3)δ4.12(t，1H)，3.92(t，3H)，3.8(s，3H)，3.2(m.1H)，2.3(br，s，1H)，2.2-1.55(m，6H)。圖6提供了制造7-氮雜-2-異噁唑雙環(huán)[2，2，1]庚烷的合成路線實(shí)例。這一步驟在下面的實(shí)施例74至82中詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例74(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2-酮(83)的制備使用與Dess等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)，1983，48，4156中所述的類似方法制備化合物83。在攪拌下向2-羥基-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(82)(1.0g，4.72mmol)的溶液中加入Dess.Martin的Periodinane(2.0g，4.70mmol)。12小時(shí)后將混合物用乙醚稀釋，倒入含七倍過量Na2SO3的NaHCO3飽和水溶液中。有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液洗，用水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所形成的殘余物用層析法(20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到透明油狀的化合物83(0.83g，84％)，它在放置時(shí)固化。實(shí)施例75(+/-)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-2-亞基(84)的制備使用與Fitjer等在SyntheticCommunicatiohs(合成通訊)1985，15(10)，855中所述的類似步驟制備化合物84。在攪拌下向叔丁醇鉀(0.53g，4.34mmol)在無(wú)水的苯(8.0ml)中的溶液里加入溴化甲基三苯磷鎓(1.55g，4.34mmol)。將混合物回流15分鐘，蒸走大部分溶劑。在90℃下將酮83(0.83g，3.93mmol)加到剩余的漿體中。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2小時(shí)，冷卻，分配在水(25ml)和乙醚(80ml)之中，水層用乙醚(3×80ml)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。所形成的殘余物用層析法(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物84(0.52g，63％)，為無(wú)色油狀物。Rf0.72(10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ4.93(s，1H)，4.73(s，1H)，4.50-4.36(m，1H)，4.34-4.20(m，1H)，2.53-1.54(m，5H)，1.43(s，9H)。實(shí)施例76(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-羥甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(85)的制備在攪拌下向冷卻到0℃的化合物(84)(0.52g，2.49mmol)在己烷(6.0ml)中的溶液加入BH°3(CH3)2S(1.75ml，2.0M的四氫呋喃溶液)。撤除冷卻浴，3小時(shí)后，依次加入2ml乙醇和NaOH(3ml，3M)及H2O2(30％，3ml)的混合物。將該混合物在40℃下加熱2小時(shí)，冷卻并分配在鹽水和乙醚之中。水層用乙醚萃取(3×25ml)。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到透明油狀的化合物85。Rf0.54(50％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ4.34-4.00m，2H)，3.82-3.26(m，2H)，3.00(s，1H)，2.51-2.28(m，1H)，2.08～0.68(m，15H).實(shí)施例77(+/-)-(外)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-2-甲酰-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(86)的制備使用與Danishefsky等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)1991，56，2535中所述類似的方法制備化合物86。在攪拌下向化合物85(0.49g，2.17mmol)和吡啶(0.62g，7.80mmol)的溶液中加入Dess-Martin的Periodinane(0.89g，2.09mmol)。2小時(shí)后，混合物用乙醚稀釋，倒入含7倍過量Na2S2O3的NaHCO3飽和水溶液中。有機(jī)層用飽和的NaHCO3水溶液和水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將所形成的殘余物用層析法(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到透明油狀的標(biāo)題化合物86(0.22g，45％)，它是異構(gòu)體醛(0.8g)的混合物。Rf0.86(40％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.79(s，1H)，4.68-4.45(m，1H)，4.41-3.83(m，1H)，3.17-2.94(m，1H)，2.11-1.05(m，15H)。實(shí)施例78(+/-)-(外)-2-[1′-(2′，2′-二溴-1′-乙烯基)]-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(87)的制備使用與Corey等在TetrahedronLett(四面體快報(bào))1972，3769中所述的類似方法制備化合物87。在攪拌下將溶在CH2Cl2中的醛86(0.22g，0.98mmol)加到冷卻到0℃的CBr4(0.72g，2.17mmol)的三苯膦(1.05g，4.0mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液里。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用戊烷稀釋，經(jīng)過硅藻土墊過濾。濾餅用乙醚洗，將濾液濃縮。所形成的殘余物用層析法(0-10％乙醚/戊烷的線性梯度)純化，得到透明油狀的化合物87，它在放置時(shí)固化。Rf0.75(10％乙醚/戊烷)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ6.35(d，J＝8.7Hz，1H)，4.40-4.00(m，2H)，3.05-2.80(m，1H)，2.32-2.05(m，1H)，1.90-1.32(m，12H)。實(shí)施例79(+/-)-(外)-2-(1′-乙炔基)-7-(1，1-二甲基乙氧羰基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(88)的制備使用與Corey等在TetrahedronLett(四面體快報(bào))1972，3769中所述的類似方法制備化合物88。在攪拌下將正丁基鋰(0.56ml，2.69M己烷溶液)加到冷卻到-78℃的二溴化物87(0.26g，0.68mmol)在四氫呋喃(7.0ml)中的溶液里。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，溫?zé)岬绞覝?，再攪?小時(shí)。加入水使反應(yīng)驟停，用乙醚萃取。水層再用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。所形成的殘余物用層析法(10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物88(0.16g，60％)，為透明的黃色油狀物。Rf0.75(10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ4.35-4.05(m，2H)，2.94-2.73(m，1H)，2.28-1.97(m，2H)，1.89-1.24(m，13H)。實(shí)施例80(+/-)-7-(二甲基乙氧羰基)-2-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(89)的制備使用Kozikowski等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)1985，50，778中所述的類似步驟制備化合物89。將炔88(0.16g，0.73mmol)、異氰酸苯酯(0.69g，5.79mmol)、三乙胺(3滴)和硝基乙烷(0.1lg，1.45mmol)在苯中的溶液在75-85℃下加熱攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻、過濾。濾液分配在水和己烷之中。有機(jī)層依次用NaHCO3飽和水溶液和水洗，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將所形成的殘余物用層析法(10-20％乙酸乙酯/己烷的線性梯度)純化，得到化合物89(0.12g，60％)，為淺黃色半固體。Rf0.33(10％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.89(s，1H)，4.50-4.37(m，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.50-3.37(m，1H)，2.45-1.16(m，18H)ppm。實(shí)施例812-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(90)的制備在攪拌下將三氟乙酸(1.49g，13.0mmol)加到異噁唑89(56.4mg，0.212mmol)在CHCl3(2ml)中的冷卻到0℃的溶液里。攪拌18小時(shí)后，蒸發(fā)掉揮發(fā)性組分，剩下的殘余物分配在K2CO3飽和水溶液和CHCl3之中。水層用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到透明油狀的化合物90(41.2mg，69％)，它在放置時(shí)形成蠟狀的固體。此產(chǎn)物可用層析法(10％CH3OH/CHCl3)進(jìn)-步純化，Rf0.33(10％CH3OH/CH2Cl2)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.92(s，1H)，4.10-3.87(m，2H)，3.63-3.13(m，2H)，2.42-2.11(m，4H)，1.89-1.32(m，5H)。實(shí)施例822-[5′-(3′-甲基)異噁唑基]-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(91)的制備使用與Garvey等在J.Med.Chem(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1994，37，1055中所述的類似方法制備化合物91。將異噁唑90(19.3mg，0.18mmol)、甲醛水溶液(0.32ml，37％水溶液)和甲酸(0.22ml，88％水溶液)的溶液在85-90℃下加熱攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用6MHCl處理，用乙醚萃取。水層用K2CO3飽和水溶液堿化，用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。所形成的殘余物用層析法(10％CH3OH/CH2Cl2)純化，得到化合物91(11.5mg，55％)，為油狀物。Rf0.52(10％CH3OH/CH2Cl2)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.89(s，1H)，3.63-3.24(m，3H)，2.58-2.08(m，7H)，1.97-1.13(m，5H)。實(shí)施例83(+/-)-(外)-7-(甲氧羰基)-2-(2′喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(92)的制備使用與Regen等在TetrahedronLett(四面體快報(bào))1993，7493中所述類似步驟制備化合物92。在攪拌下向乙酸鈀(5.6mg，0.0249mmol)、三苯基膦(12mg，0.046mmol)、哌啶(90mg，0.11mmol)、甲酸(38mg，0.83mmol)和2-碘喹啉(21.8mg，0.86mmol)在二甲基甲酰胺(0.3ml)中的溶液里加入N-甲氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷。將混合物在75℃下加熱7小時(shí)，冷卻后分配在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之中。有機(jī)層用水(3×10ml)洗。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。所形成的殘余物用層析法(20-40％乙酸乙酯/己烷線性梯度)純化，得到油狀的化合物92(45.4mg，49％)。Rf0.33(40％乙酸乙酯/己烷)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.00-7.45(m，6H)，4.84-4.05(m，2H)，3.64(s，3H)，3.29-2.95(m，1H)，2.34-1.42(m，6H)。實(shí)施例84(+/-)-(外)-2-(2′-喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(93)的制備將化合物92(45.4mg，0.168mmol)在33％HBr(在9.0ml濃乙酸中)中的溶液攪拌30小時(shí)。蒸走溶劑，所形成的固體殘余物溶在水中。用2NNaOH將水溶液堿化，用CH2Cl2(4×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。所形成的殘余物用層析法(飽和了NH3/CH2Cl2的5％CH3OH)純化，得到化合物93(21.5mg，60％)，為油狀物。Rf0.28(飽和了NH3/CH2Cl2的5％CH3OH)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.03-7.37(m，6H)，4.00-3.57(m，2H)，3.10-2.87(m，1H)，2.32-1.13(m，7H)。實(shí)施例85(+/-)-(外)-7-甲基-2-(2′-喹啉基)-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(94)的制備使用與Garvey等在J.Med.Chem(醫(yī)藥化學(xué)雜志)1994，37，1055中所述的類似方法制備化合物94。將喹啉93(12.5mg，0.059mmol)、甲醛水溶液(0.32ml，37％水溶液)和甲酸(0.22ml，88％水溶液)的溶液在85-90℃下攪拌加熱20小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用6M鹽酸處理，用乙醚萃取。水層用飽和的K2CO3水溶液堿化，用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。所形成的殘余物用層析法(10％CH3OH/CH2Cl2)純化，得到油狀的化合物94(9.3mg，70％)，Rf0.32(10％CH3OH/CH2Cl2)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.97-7.89(m，6H)，3.63-3.39(m，2H)，3.11-2.92(m，1H)，2.45(s，3H)，2.29-1.00(m，6H).實(shí)施例862-(5′-噁唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷(95)的制備按實(shí)施例15中所述得到2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。將此化合物在硅膠柱上層析，以便分離外向和內(nèi)向異構(gòu)體。按照J(rèn)acobi，P.A.等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)1981，46，2065中所公開的方法，使外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷與甲基異氰化鋰反應(yīng)(Schollkopf反應(yīng))制得2-(5′-噁唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷95。這一反應(yīng)過程示于圖3。實(shí)施例872-(1′，3′，4′-噁二唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷(96)的制備按照實(shí)施例15中所述，得到2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。將該化合物在硅膠柱上層析，分離出外向和內(nèi)向異構(gòu)體。使用Ainsworth，C等在J.Org.Chem(有機(jī)化學(xué)雜志)1966，31，3442中公開的方法，使外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷反應(yīng)，形成2-(1′，3′，4′-噁二唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。這一反應(yīng)通過一個(gè)乙氧亞甲基酰肼中間體與原甲酸三乙酯成環(huán)來(lái)進(jìn)行，得到2-(1′，3′，4′-噁二唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷96。實(shí)施例882-(四唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷(97)的制備按實(shí)施例16中所述得到2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。將該化合物在硅膠柱上層析，分離外向和內(nèi)向異構(gòu)體。如圖4所示，使用Kadaba，P.K.在Synthesis(合成)1973，71中所述的方法，將外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷-步轉(zhuǎn)化成四唑97。實(shí)施例892-(咪唑)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷(98)的制備按照實(shí)施例16中所述得到2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。將該化合物在硅膠柱上層析，分離外向和內(nèi)向異構(gòu)體。如圖4所示，按照Patai，S.編著的“TheChemistryofAmidinesandImidates(脒和亞氨酸酯的化學(xué))”，Wiley，1975中所述，利用Pinner反應(yīng)將外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷轉(zhuǎn)化成亞氨酸酯中間體99。然后如圖4所示，利用Lawson，A.在J.Chem.Soc(英國(guó)化學(xué)會(huì)志)1957，4225中介紹的反應(yīng)，將亞氨酸酯中間體99轉(zhuǎn)化成2-取代的咪唑98。實(shí)施例902-(苯并嘧啶酮)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷(100)的制備按照實(shí)施例16中所述得到2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷。將該化合物在硅膠柱上層析，分離出外向和內(nèi)向異構(gòu)體。如圖4所示，按照Patai，S.編著的“TheChemistryofAmidinesandImidares(脒和亞氨酸酯的化學(xué))”，Wiley，1975中所述，利用Pinner反應(yīng)將外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷轉(zhuǎn)化成亞氨酸酯中間體99。然后按圖4所示，利用Ried，W等在Chem.Ber(化學(xué)報(bào)告)1962，95，3042中公開的反應(yīng)，將亞氨酸酯中間體99轉(zhuǎn)化成2-取代的苯并嘧啶酮100。實(shí)施例912-(酰氨基)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷和2-(酰氨甲基)-7-甲基-7-氮雜降冰片烷的制備如圖5所示，將外-2-氰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷或外-2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮雜降冰片烷轉(zhuǎn)化成外-2-氨基中間體101。外-2-氨基化合物101可以如圖5中所示，或是反應(yīng)形成雜環(huán)化合物，或是可以酰化以形成開鏈的類似物，例如102和103。例如，利用Wallis，E.S.等在Org.Reactions(有機(jī)反應(yīng))1946，3，267中所述的方法，將通過腈的溫和的堿性水解得到的酰胺進(jìn)行Hoffman重排，或是利用Wolff，H.在OrganicReactions(有機(jī)反應(yīng))1946，3，307中所述的方法使相應(yīng)的酸進(jìn)行Schmidt反應(yīng)，得到外向-2-胺101?；蛘呤?，可以如圖5所示，使外-2-甲氧羰基化合物肼解，隨后進(jìn)行改良的庫(kù)爾修斯重排，制得氨基甲酸酯104?；蛘呤?，將2-氰基部分用氫化鋁鋰還原，生成外-2-氨甲基化合物105，它可以進(jìn)行?；玫锦０坊虬被姿狨ラ_鏈化合物106。實(shí)施例92(±)-外-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷的旋光拆分(±)-外-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-甲基-7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷(356mg，1.85mmol)用O，O-二苯甲酰-(L)-酒石酸(661mg，1.85mmol)在無(wú)水乙醇(20ml)中的溶液處理。將溶液蒸發(fā)，留下半固態(tài)的殘余物。將此殘余物溶在沸騰的異丙醇(20ml)中，用5ml水稀釋，在-20℃下過夜結(jié)晶。濾出晶體用4∶1的異丙醇/水(5ml)洗，真空干燥，得到白色固體(456mg)熔點(diǎn)132-134℃。向此固體中加入2∶1的甲醇/異丙醇(30ml)，在加熱板上將形成的漿體濃縮至體積約為10ml。在-20℃下冷卻2小時(shí)后，濾出晶體，用3ml異丙醇洗，真空干燥，得到左旋的鹽(374mg)；熔點(diǎn)150℃，[α]D-63.6°(c0.22，甲醇)。將此固體與10％Na2CO3水溶液(20mi)和二氯甲烷(20ml)的混合物一起攪拌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮至小體積，經(jīng)過在移液管中的堿性氧化鋁段塞過濾以除去懸浮的固體。小心地蒸發(fā)溶液，得到無(wú)色油狀的右旋游離堿(149mg，0.77mmol)；[α]D+3.2°(c7.45，CH2Cl2)。將結(jié)晶出左旋鹽的母液蒸發(fā)，殘余物如上所述地分配在Na2CO3水溶液和CH2Cl2之中，得到淺黃色油狀物(204mg，1.06mmol)。將其溶于異丙醇(20ml)中，用O，O-二苯甲酰-(D)-酒石酸(379mg，1.06mmol)處理。隨著酸的溶解，開始形成鹽的沉淀。最好是將酒石酸在與游離堿溶液混合之前先溶在異丙醇中。在所述的步驟中，酒石酸進(jìn)入溶液很慢，但是酒石酸鹽結(jié)晶很快，結(jié)果形成固體混合物。這里敘述的用甲醇煮解是為了使反應(yīng)物在晶化完成之前實(shí)現(xiàn)充分混合。將漿體用甲醇(10ml)處理，煮沸10分鐘，然后放在冷凍室(-20℃)中過夜。將晶體過濾，用異丙醇(5ml)洗，真空干燥，得到白色固體的右旋鹽(386mg)；熔點(diǎn)149-150℃；[α]D+59.1°(c0.22，甲醇)。將此固體如上所述轉(zhuǎn)化成游離堿，得到無(wú)色油狀的左旋堿(146mg，0.756mmol)；[α]D-3.4°(c3.23，CH2Cl2)。兩種對(duì)映異構(gòu)體的總產(chǎn)量為295mg(83％)。IV.藥物組合物患有以膽堿能功能增大或減小為特征的各種病癥的人、馬、犬、牛和其它動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，如這里要詳細(xì)說(shuō)明的，可以通過向患者施用摻混在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的有效數(shù)量的一種或多種上述化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽來(lái)治療。這些活性物質(zhì)可以以液體、乳膏、凝膠或固體形式經(jīng)任何合適的途徑服用，例如口服、非腸道用藥、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或局部用藥。這里所用的藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物一詞是指保持所要的上述化合物的生物活性而不良的毒性作用極小的鹽或復(fù)合物。這些鹽的非限制性實(shí)例是(a)與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽和與有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、羥基丁二酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、雙羥萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的鹽；(b)與金屬陽(yáng)離子(例如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等)形成的堿加成鹽，或與氨、N，N-二芐基乙二胺、D-葡糖胺、四乙基銨或乙二胺形成的陽(yáng)離子構(gòu)成的堿加成鹽；或者(c)(a)和(b)的結(jié)合；例如丹寧酸鋅鹽等。包含在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的活性化合物的數(shù)量應(yīng)足以向患者釋放出治療上有效的數(shù)量而不會(huì)對(duì)所治療的患者產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。對(duì)于本文所述的所有各種病癥，活性化合物的優(yōu)選劑量是每天約0.0001-20mg/kg，每天0.001-2mg/kg更好，更一般的是每天每千克受體體重接受0.05至約0.5mg。典型的局部用藥劑量是在合適的載體內(nèi)從0.001％到0.5％(w/w)。藥學(xué)上可接受的衍生物的有效劑量范圍可以根據(jù)要釋放出的母體化合物的重量計(jì)算。如果衍生物本身具有活性，則有效劑量可以象上述一樣用衍生物的重量估計(jì)，或其用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法估算。這些化合物通常以任何合適的單位劑量形式服用，包括但不限于每單位劑量含0.001-1000mg，優(yōu)選含0.01-500mg的活性組分?？诜┝?.1至200mg通常是合適的。活性組分可以用靜脈注射活性組分的溶液或制劑的方式給藥，可以任選地在鹽水中或水介質(zhì)中，或者以活性組分的濃縮藥團(tuán)的形式服用。藥物組合物中的活性化合物的濃度取決于藥物的吸收、分布、失活及排泄速度以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。應(yīng)該指出，劑量值也隨要減緩的癥狀的嚴(yán)重程度而變。還應(yīng)該清楚，對(duì)于任何特定的對(duì)象，具體的劑量方案應(yīng)該根據(jù)個(gè)別需要和施用或指導(dǎo)施用該組合物的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)調(diào)整，上述的濃度范圍只是示例性的，并非是對(duì)要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵱玫南拗?。該活性組分可以一次服用，也可以分成幾份較小的劑量以便在不同時(shí)間間隔里服用?？诜M合物一般包括含有惰性稀釋劑或可食的載體。它們可以包封在明膠膠囊中或壓制成片劑。對(duì)于口服治療用藥來(lái)說(shuō)，活性化合物可以與賦形劑摻合并以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。可以含有藥學(xué)上相容的粘合劑和/或輔助劑作為組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有以下成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、淀粉羥乙酸鈉或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或全氫化植物油；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；風(fēng)味劑，如薄荷，水楊酸甲酯或桔子香料。若劑量單位形式為膠囊，則除了上述各類物質(zhì)之外，還可以含一種液體載體，例如脂肪油。此外，劑量單位形式中可以含有調(diào)節(jié)劑量單位物理形式的其它各種物質(zhì)，例如糖、蟲膠或其它腸溶劑的涂層?；钚曰衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或衍生物可以作為酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠劑等的一個(gè)組分給藥。糖漿劑中除了活性組分之外，可以含有蔗糖作為甜味劑以及一定的防腐劑、染料和著色劑及矯味劑。活性化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽也可以與不會(huì)損害所希望的藥效的物質(zhì)或者能補(bǔ)充所希望的藥效的物質(zhì)相混合，這些物質(zhì)包括抗生素、殺真菌劑、消炎藥或抗病毒化合物等。用于非腸道、皮內(nèi)、皮下或局部用藥的溶液或懸浮液可以包含以下組分無(wú)菌稀釋劑，例如注射用的水、鹽溶液、不易揮發(fā)的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它的合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用來(lái)調(diào)節(jié)滲透壓的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。非腸道用的制劑可以包封在安瓿瓶、一次性針筒或者玻璃或塑料制的多劑量小瓶中。如果靜脈內(nèi)用藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，活性化合物用能保護(hù)該化合物不致從體內(nèi)迅速排出的載體配制，例如可控釋放的制劑，包括植入物和微膠囊釋放體系。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。這些制劑的制備方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。這些物質(zhì)也可以由AlZa公司購(gòu)得。V.7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯的止痛活性已經(jīng)使用過很多種生物鑒定法評(píng)價(jià)化合物作為止痛劑的能力。這些已知鑒定方法中的任何一種均可用來(lái)評(píng)價(jià)本文所公開的各化合物的止痛能力。豎尾反應(yīng)是鴉片制劑生物堿的特征，已用來(lái)作為鴉片激動(dòng)劑和對(duì)抗劑的鑒定方法。在Br.J.ofPharmacol(英國(guó)藥理學(xué)雜志)1969，36，225中對(duì)此鑒定法有詳細(xì)敘述。另一種鑒定止痛活性的公認(rèn)方法是熱板止痛鑒定法，在J.ofPharmac0l.Exp.Therap.(藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療雜志)1953.107.385中有說(shuō)明。在Mol.Pharmacol.(分子藥理學(xué))1974，10，868中敘述了評(píng)價(jià)化合物與鴉片受體結(jié)合能力的鑒定方法。除了有效的中樞止痛效果之外，本文敘述的某些取代的7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯還有可用于治療的不同程度的外周消炎及止痛作用。以下用于評(píng)價(jià)外周消炎活性的鑒定方法是Barber.A和Gottschlich，R.在OpioidAgonistsandAntagonistsAnEvaluationofTheirPeripheralActions，Inflammafion，MedicinalResearchReview，(類鴉片物質(zhì)激動(dòng)劑和拮抗劑它們?cè)谘装Y中的外周作用，醫(yī)學(xué)研究評(píng)論)Vol12，No.5，525-562(1992年9月)中介紹的由前列腺素E2或角叉菜膠誘發(fā)的鼠爪痛覺過敏；角叉菜膠、緩激肽或pGE2誘發(fā)的貓膝關(guān)節(jié)發(fā)炎；由福爾馬林誘發(fā)的小鼠或大鼠的福爾馬林試驗(yàn)；由逆向刺激感覺神經(jīng)誘發(fā)的大鼠、貓或豚鼠的神經(jīng)原發(fā)炎；以及由乙酸、苯基苯醌、前列腺素或緩激肽誘發(fā)的小鼠的扭動(dòng)試驗(yàn)和由弗氏佐劑誘發(fā)的大鼠內(nèi)佐劑關(guān)節(jié)炎。實(shí)施例93止痛活性的評(píng)價(jià)表5提供了對(duì)于選自本文所公開的某些化合物測(cè)得的止痛活性，用ED50(μg/kg)表示，該值是如J.Daly等，J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)志)，1980，102，830；T.F.Spande等，J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)志)1992，114，3475；T.Li等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters(生物有機(jī)醫(yī)學(xué)化學(xué)快報(bào))1993，3，2759中所述，用豎尾鑒定法測(cè)得的。表5實(shí)施例94煙堿性受體結(jié)合活性的鑒定7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]-庚烷和庚烯對(duì)乙酰膽堿煙堿性受體的結(jié)合能力用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合性試驗(yàn)法進(jìn)行鑒定，例如X.Zhang和A.Nordberg，Arch，Pharmacol(藥理學(xué)文獻(xiàn))，348，28(1993)；R.E.Middleton和J.B.Cohen，Biochemistry(生物化學(xué))，30，6987(1991)，以硫酸煙堿作為參考化合物，以大鼠皮質(zhì)作為組織底物，[3H]-NMCI作為放射性配體。結(jié)果列在表6中。表6實(shí)施例95與金雀花堿競(jìng)爭(zhēng)對(duì)大鼠皮質(zhì)(腦)受體的結(jié)合[3H](-)-金雀花堿是一種煙堿性膽堿能受體配體，它以高親合力與a4b2亞型受體結(jié)合，該受體是嚙齒動(dòng)物腦中占(-)-煙堿結(jié)合位90％以上的主要亞型(Flores等，1992；Whiting等，1992)。與其它受體亞型相比，這種煙堿性受體亞型對(duì)(-)煙堿最靈敏(Connolly等，1992)。與金雀花堿競(jìng)爭(zhēng)煙堿性膽堿能受體的化合物被認(rèn)為是煙堿受體激動(dòng)劑。利用對(duì)一種已確定的方法(Pabreza等，1991)的改進(jìn)，由大鼠腦皮質(zhì)(HarlanLaboratories)制備了一個(gè)膜級(jí)分。將化合物與[3H]-(-)金雀花堿(NewEnglandNuclear，42Ci/mmol)混合，然后加入膜(0.5mg蛋白質(zhì))，在玻璃管中于冰上培養(yǎng)75分鐘；總測(cè)定體積為0.24ml。測(cè)定非特異性結(jié)合的平行試驗(yàn)在10μM(-)-煙堿(Sigma)存在下進(jìn)行培養(yǎng)。被結(jié)合的放射性利用真空過濾分離在使用Millipore管的玻璃微纖維過濾器(Whatman，GF-B)是，隨后用3×4ml緩沖液洗。過濾器在樣品過濾前先用0.5％的聚環(huán)乙亞胺預(yù)沖洗，以便減少非特異性結(jié)合。結(jié)合的放射性用閃爍計(jì)數(shù)法定量測(cè)定。表7和表8以nM為濃度單位對(duì)于所選擇的化合物列出了煙堿受體IC50。表7表8實(shí)施例96小鼠和大鼠的甩尾試驗(yàn)雌性CD-1小鼠(20-25g，CharlesRiverLabs)和雄性CD大鼠(300-400g，CharlesRiverLabs)分別分成2只和5只一組飼養(yǎng)。這些動(dòng)物隨意進(jìn)食和飲水。除非另外說(shuō)明，大多數(shù)研究是用每次處理5只動(dòng)物的各組進(jìn)行的。使用甩尾止痛計(jì)(EMDIEInstrument公司)，通過甩尾試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物在小鼠和大鼠中的抗傷害感受作用。如果在10秒內(nèi)無(wú)響應(yīng)發(fā)生，則以10秒作為最大潛伏期。抗傷害感受活性用％MPE量度，其計(jì)算公式為[(試驗(yàn)值-對(duì)照值)/(10-對(duì)照值)×100]?；衔锖?-)-煙堿誘發(fā)的抗傷害感受的持續(xù)時(shí)間在小鼠中通過測(cè)定施用化合物(20μg/kg，皮下)或煙堿(5mg/kg，皮下)后的2、5、10、20分鐘時(shí)測(cè)定抗傷害感受來(lái)確定。小鼠(7只/組)或大鼠在施用不同劑量的化合物或煙堿之前10分鐘，先經(jīng)靜脈注射進(jìn)行預(yù)處理(0.9％鹽水或拮抗劑、四甲雙環(huán)庚胺、己雙銨、阿托品、納絡(luò)酮或育亨賓)。對(duì)于每只動(dòng)物在處理前先測(cè)定對(duì)照響應(yīng)(1.5-4秒)，在施用化合物(5ml/kg，皮下)后5分鐘或煙堿(5ml/kg，皮下)后5分鐘時(shí)測(cè)定試驗(yàn)潛伏期。表6、7、8和9提供了所選擇化合物的甩尾試驗(yàn)數(shù)據(jù)。表9大鼠腦，3H-金雀花甩尾ED50輔助的目測(cè)堿結(jié)合IC50(nM)(mg/kg，皮下藥理作用化合物大鼠小鼠大鼠小鼠</tables>nic.類似煙堿性激動(dòng)劑作用，包括鎮(zhèn)靜、發(fā)抖和心血管作用musc.類似毒蕈堿性激動(dòng)劑作用，包括鎮(zhèn)靜和流延VI.煙堿性和毒蕈堿性激動(dòng)劑和拮抗劑的鑒定和使用對(duì)于選定的化合物，測(cè)定特異的膽堿能受體活性分布情況的方法容易利用已知的試驗(yàn)確定。例如，為了確定某種化合物與何種類型的乙酰膽堿能受體相互作用，可以利用特定的放射性配體進(jìn)行體外的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)、一種化合物與特定的放射性配體競(jìng)爭(zhēng)和受體結(jié)合的能力代表了對(duì)于該類型受體的親合力。放射性標(biāo)記的煙堿(或金雀花堿)和奎寧環(huán)基二苯乙醇酸酯通常分別用于煙堿和金雀花堿受體類型。但是，化合物究竟是激動(dòng)劑或是桔抗劑，通常不用這些測(cè)定方法確定。為了區(qū)別激動(dòng)劑和拮抗劑，通常使用基于細(xì)胞、組織或動(dòng)物的體外或體內(nèi)試驗(yàn)。對(duì)于煙堿性受體配體，一種試驗(yàn)包括用化合物處理動(dòng)物，然后測(cè)定與煙堿性受體受激作用相聯(lián)系的藥理活性，例如甩尾痛覺缺失。如果化合物處理產(chǎn)生止痛作用，則該化合物被認(rèn)為是煙堿性激動(dòng)劑。這些化合物的激動(dòng)劑活性也應(yīng)當(dāng)被已知的煙堿性受體拮抗劑所阻斷。如果采用基于細(xì)胞的試驗(yàn)，例如多巴胺自紋狀體突觸小體中的釋放，則可使用類似的實(shí)驗(yàn)方案。在此實(shí)施例中若是經(jīng)化合物處理后不顯示煙堿性激動(dòng)劑活性，例如止痛作用，則隨后向化合物處理過的動(dòng)物施用有效劑量的已知的煙堿性激動(dòng)劑(例如煙堿)。如果該化合物是一種能夠阻斷已知激動(dòng)劑的作用的拮抗劑，則最終的止痛作用將比對(duì)于給定劑量激動(dòng)劑所預(yù)期的要小。毒蕈堿性激動(dòng)劑/拮抗劑可以用合適的毒蕈堿性受體介導(dǎo)的體外或體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)鑒定。例如，藥理方法可以包括受體介導(dǎo)的Ca2+在培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)的活動(dòng)化，大鼠上位頸神經(jīng)節(jié)的去極化，或是豚鼠縱肌腸肌層叢制劑的收縮。作為煙堿性受體激動(dòng)劑起作用的化合物可用于治療識(shí)別障礙、神經(jīng)病及精神病，包括帕金森氏病，圖雷特綜合癥，早老性癡呆，注意力缺乏癥，癡呆癥，多發(fā)梗塞性癡呆，血管性癡呆，由于器質(zhì)性腦病(包括由于酒精中毒和腦部疾病)造成的識(shí)別損傷，停息處理的一般問題，局部大腦血流和葡萄糖利用不足，精神病(例如精神分裂癥和抑郁癥)，以及其它的病癥；例如痛覺缺失、潰瘍性結(jié)腸炎、口瘡潰瘍、戒煙癥狀。體重減輕等，還可用于治療和戒除其它成癮物質(zhì)(例如可卡因、安定或酒精)有關(guān)的焦慮和灰心癥狀。煙堿性受體激動(dòng)劑也可用于獸醫(yī)用途，包括呼吸興奮劑，殺外寄生蟲劑和驅(qū)腸蟲藥等。作為煙堿性受體拮抗劑的化合物可用來(lái)作為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，控制高血壓病中的血壓，用于反射亢進(jìn)的自主調(diào)節(jié)，在手術(shù)期間控制低血壓和減少出血。這些化合物也可以用來(lái)穩(wěn)定神經(jīng)肌肉阻斷劑，它們廣泛地用來(lái)作為麻醉輔助劑以松馳骨骼肌、治療嚴(yán)重的肌肉痙攣和各種原因(例如氣道阻塞病)造成的供氧不足。此外，煙堿性受體拮抗劑可用于神經(jīng)肌肉阻斷劑的去極化，例如，在氣管插管術(shù)或神經(jīng)病電休克療法中作為骨骼肌松馳劑，以防止肌肉和骨骼損傷。煙堿性拮抗劑也可用來(lái)阻斷煙堿對(duì)癌細(xì)胞(例如人類小細(xì)胞肺癌)的促分泌作用和促細(xì)胞分裂作用。最后，煙堿拮抗劑可以作為箭毒/煙堿中毒的解毒劑使用。毒蕈堿受體激動(dòng)劑廣泛地用于眼科，例如，治療青光眼以降低眼內(nèi)壓，這可以單獨(dú)使用或是與β-腎上腺素能阻斷藥或擬交感神經(jīng)劑一起使用，也可用于治療適應(yīng)性內(nèi)斜視。這些激動(dòng)劑還可用于以下的一種或多種適應(yīng)癥虹膜和晶狀體之間的粘合破裂；治療與平滑肌活動(dòng)無(wú)障礙性衰退有關(guān)的各種病癥(手術(shù)后張力缺乏，先天性巨結(jié)腸)；刺激尿道和腸道平滑肌活動(dòng)性；治療消化性食管炎和胃或腸的手術(shù)后張力缺乏；用于雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的胃潴留，用于治療先天性巨結(jié)腸和食管回流；治療尿潴留和手術(shù)后或產(chǎn)物膀胱排空不足；以及治療早老性癡呆癥患者的記憶障礙和識(shí)別功能。毒蕈堿受體激動(dòng)劑的療效和副作用可以通過將它們對(duì)各種毒蕈堿性受體亞型(例如M1與M2/M3受體)的有差異的活性最優(yōu)化來(lái)得到改進(jìn)，例如見Showell，G.A等，MedicinalChemicalReseavch(醫(yī)學(xué)化學(xué)研究)，1933，3171-177。毒蕈堿性受體拮抗劑(抗毒蕈堿藥劑)廣泛地用于眼科學(xué)以產(chǎn)生瞳孔擴(kuò)大和/或睫狀肌麻痹。選擇性的M1受體拮抗劑在治療消化性潰瘍病和抑制胃酸分泌方面有效?？苟巨A藥也可用于治療腸道緊張性或活動(dòng)性增高(例如腹瀉)，并且常常與止痛藥物一起治療膽石絞痛和腎絞痛?？苟巨A藥，包括季銨化合物，可用于治療阻塞性肺部疾病，例如慢性支氣管炎或支氣管哮喘。心選擇性抗毒蕈堿藥物可用于治療癥竇道心動(dòng)過緩，例如在急性心肌梗塞形成、高度心傳導(dǎo)阻滯和某些類型心室心律失常中發(fā)生的。毒蕈堿受體拮抗劑也用于手術(shù)前的藥療，以便對(duì)抗迷走神經(jīng)作用(Vegal)作用，減少過多的支氣管分泌，并產(chǎn)生某種鎮(zhèn)靜和遺忘作用。對(duì)中樞神經(jīng)起作用的抗毒蕈堿藥通過恢復(fù)基本神經(jīng)節(jié)中的膽堿能與多巴胺能神經(jīng)傳遞作用的正常平衡可以治療帕金森氏病，作為鎮(zhèn)靜劑預(yù)防暈動(dòng)病，減輕重癥肌無(wú)力的癥狀，對(duì)抗神經(jīng)肌肉阻斷劑的骨骼肌松弛劑的作用，治療由膽堿酯酶抑制劑(例如在殺昆蟲劑和化學(xué)武器中使用的那些)引起的中毒。這些化合物也可用來(lái)對(duì)抗麻醉作用和治療蘑菇中毒。毒蕈堿受體拮抗劑的臨床效力和安全性可以通過調(diào)節(jié)組織選擇性、受體亞型特異性和對(duì)于不同受體亞型的拮抗作用與激動(dòng)作用的平衡，以及選擇性地局部(表皮、氣溶膠、滴眼)或全身服用藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化。權(quán)利要求1.化學(xué)式如下的一種7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷或庚烯化合物其中R1和R4各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羥基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，烷氨基，烷氨基烷基、烷氨基二烷基，烷氧基，烷氧基羰基，烯丙基，芳基和硫烷基；R3、R5和R6各自獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羥基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，烷氨基，烷氨基烷基、烷氨基二烷基，烷氧基，硫烷基，鹵素，鹵代烷基，-NH2、烷氨基、二烷基氨基，環(huán)二烷基氨基，脒，環(huán)脒及其N-烷基衍生物、-CO2H；CO2-烷基、-C(O)-烷基；-CN，-C(O)NH2，-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2，烯丙基，-SO2(烷基)；-SO2-芳基，-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，雜芳基；或是或者R5和R6一起構(gòu)成亞烷基或鹵代亞烷基、環(huán)氧化物(-O-)、環(huán)硫化物(-S-)、亞氨基(-N(烷基)-或-N(H)-)、稠合的芳基或稠合的雜芳環(huán)；R2獨(dú)立地是氫、烷基，鏈烯基，烷基羥基，烷氧基烷基，烷基胺、羧酸基，C(O)O-烷基，C(O)-O-芳基，C(O)-O-雜芳基，COO-芳烷基，-CN，-NHC(O)R12、-CH2NHC(O)R12、Q、C(O)Q、-烷基(Q)，-鏈烯基(Q)，-炔基(Q)，-O-(Q)，-S-Q，-NH-Q或-N(烷基)-Q；R2和R3一起可以是-C(O)-N(R8)-C(O)或CH(OH)-N(R8)-C(O)-，其中R8可以是烷基，芳基(包括苯基)或雜芳基；R7是氫，烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，環(huán)烷基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH2(C6H5)，烷基羥基、烷氨基(烷基)2、烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳基以及二烷基以便形成季銨，其中R9是氫或烷基；Y′是CN、NO2、烷基、OH、-O-烷基；Z是O或S；R10和R11各自獨(dú)立地是-O-、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)和-N(芳基)2；R12是烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜芳基、鏈烯基、炔基和雜芳基烷基；Q是而且其中的Q部分可以任選地被1至3個(gè)W取代基取代；W是烷基、鹵素、芳基、雜芳基、-OH；烷氧基、-SH、烷硫基、-SO(烷基)、-SO2(烷基)、-OCH2CH＝CH2、-OCH2(C6H5)、-CF3，-CN、亞烷二氧基、-CO2H、-CO2烷基、-OCH2CH2OH、-NO2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-SO2CF3和-NHCH2芳基；其中的“---”代表任選存在的雙鍵。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4各自獨(dú)立地是氫、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2SCH3、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-OCH3、甲氧羰基、和-SCH3。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R5和R6各自獨(dú)立地是氫、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2SCH3、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、CH2N(CH3)2、-OCH3、-SCH3、Cl、F、CF3、NH2、-N(CH3)2和-NHCH3、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-SO2(C6H5)。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6一起選自-CH2-、-CF2-和稠合的苯環(huán)。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2獨(dú)立地是氫、-CH3、-CH2-HC＝CH2、-CH2-OH、-CH2-O-(烷基)、-CH2NH2和-CO2-CH3。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2Cl、環(huán)丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、二烷基、以便形成一個(gè)季銨，包括或者是7.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自甲基、烯丙基、甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、苯乙基、羥乙基、甲氧乙基、甲硫基乙基、二甲氨基丙基和4-甲氧基芐基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-CH3、-Cl、-F、-OCH3、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、一亞甲二氧基-、-CO2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3和-NHCH2(C6H5)。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4各自獨(dú)立地選自甲基、羥甲基、甲氧甲基、甲氧羰基、烯丙基、芐基、4-氟芐基和4-甲氧芐基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自甲基、羥甲基、甲氧甲基、甲氧羰基、羧基、氨基甲?；?、氰基、乙?；奔谆?、二甲氨基甲基、甲硫基甲基、苯磺酰基、甲磺酰基、芐基和烯丙基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6選自三氟甲基、甲氧基、甲基、甲氧羰基、羥甲基、甲氧甲基、氯、羥基。12.權(quán)利要求1的化合物，它在C2和C3之間有一個(gè)雙鍵。13.權(quán)利要求1的化合物，它在C5和C6之間有一個(gè)雙鍵。14.一種治療哺乳動(dòng)物以膽堿能功能增大或減小為特征的病癥的方法，該方法包括施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中該化合物的施用量為每天0.002-10mg/kg。16.權(quán)利要求14的方法，其中該化合物的施用量為每天0.02～0.2mg/kg。17.權(quán)利要求14的方法，其中該化合物以在適合局部給藥的載體中0.001％～0.5％(wt/wt)的劑量局部施用。18.權(quán)利要求14的方法，其中的化合物以靜脈注射的方式給藥。19.權(quán)利要求14的方法，其中的化合物口服給藥。20.權(quán)利要求14的方法，其中的化合物局部給藥。21.權(quán)利要求14的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。22.一種治療哺乳動(dòng)物炎癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物。21.權(quán)利要求21的方法，其中的化合物施用量為每天0.002-10mg/kg。22.一種使哺乳動(dòng)物止痛的方法，其中包括使哺乳動(dòng)物施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物。23.一種藥物組合物，其中含有對(duì)于治療哺乳動(dòng)物中以膽堿能活性增高或減小為特征的疾病是有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物或其鹽摻混在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中。24.權(quán)利要求23的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。25.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)28.權(quán)利要求25、26或27的化合物，它至少除去了95％的(+)對(duì)映異構(gòu)體。29.權(quán)利要求25、26或27的化合物，它至少除去了95％的(-)對(duì)映異構(gòu)體。30.權(quán)利要求14的方法，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)31.權(quán)利要求14的方法，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)32.權(quán)利要求14的方法，其中R1和R4是H，R7是H或CH3，R2選自內(nèi)向或外向的以下基團(tuán)33.權(quán)利要求30、31或32的方法，其中除去了至少95％的(+)對(duì)映異構(gòu)體。34.權(quán)利要求30、31或32的方法，其中除去了至少95％的(-)對(duì)映異構(gòu)體。全文摘要公開了7-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷和庚烯衍生物，它們可以施用于哺乳動(dòng)物，包括人，以便治療與膽堿能活性減小或增高有關(guān)的病癥。文檔編號(hào)A61K31/54GK1163613SQ95195674公開日1997年10月29日申請(qǐng)日期1995年8月25日優(yōu)先權(quán)日1994年8月25日發(fā)明者T·Y·沈,W·D·哈曼,黃道菲,J·岡薩雷斯申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)