專利名稱：：二環(huán)四氫吡唑吡啶和其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列的二環(huán)四氫吡唑吡啶(bicyclictetrahydropyrazolo-pyridines)，它們是磷酸二酯酶(PDE)IV型或產(chǎn)生腫瘤壞死因子(下文稱作TNF)的選擇性抑制劑，并且就這點而論，它們可以用于治療氣喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎和其它炎性病癥以及獲得性免疫缺陷綜合癥、敗血癥性休克和其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病。本發(fā)明還涉及利用該化合物來治療哺乳動物(尤其是人類)的上述病癥的方法，并且涉及這些化合物的有用的藥物組合物。自從認識到環(huán)腺苷酸(CyclicAMP)是細胞內(nèi)的第二信使[E.W.Sutherland，和T.W.Rall，“藥理學評論”(Pharmacol.Rev)1960，12，265]，抑制磷酸二酯酶已成為緩和并從而治療性干涉一些病變的目標。新近，已認識到有不同性質(zhì)類型的PDE[J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150]而且選擇性地抑制這些酶已使藥物療法得到改進[C.D.Nicholson，R.A.Challiss和M.Shahid，TiPS，1991，12，19]。更為詳細的是，已認識到抑制PDEIV型會使炎性介質(zhì)的釋放受到抑制[M.W.Verghese等人，“分子與細胞心臟病學雜志”(J.Mol.CellCardiol.)，1989，12(增刊II)，S61]，并抑制氣道平滑肌的松馳[T.J.Torphy，參見“新抗氣喘藥物指南”，edsS.R.O′Dnnell和C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag]。因此，抑制PDEIV型，但對其它類型的PDE作用效果差的化合物，能在不引起心血管或抗血小板的效應(yīng)的同時，抑制炎性介質(zhì)釋放和氣道平滑肌松馳。公認TNF涉及很多傳染性和自體免疫性疾病[W.Friers，“歐洲生物化學學會聯(lián)合會通訊”(FEBSLetters)，1991，285，199)。此外，已證明TNF是膿毒癥和敗血癥性休克中所見的炎性反應(yīng)的基本介質(zhì)(C.E.Spooner等人，“臨床免疫學與免疫病理學”(ClinicalImmunologyandImmunopathology)，1992，62，S11)。本發(fā)明涉及具有下式的化合物及其可藥用的鹽類其中R1為氫、(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C3-C5)環(huán)烷基或亞甲基(C3-C5)環(huán)烷基，其中每一烷基或鏈烯基可以任選地被多至2個(C1-C2)烷基或三氟甲基、或者被最多三個鹵素(原子)取代；X為氧或2個氫原子；R2與R3均分別獨立選自如下基團氫；由鹵素或氰基任選地取代的(C1-C4)烷基；(C1-C14)烷基磺酰基；(C1-C14)烷氧基；萘基；(C2-C7)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C1-C4)烷基(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基；(C4-C7)雜環(huán)基，其中含氧、硫、SO2或NR5，其中R5為氫或(C1-C4)烷基；(C4-C7)雜環(huán)烷基-(W)d，其中(C4-C7)雜環(huán)烷基含有一或多個氧原子、硫原子，SO2或NR5，其中R5為氫、或任選地被鹵素或(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)烷基，d為0或1并且W為(C1-C4)烷基、CO或磺?；籆ONR10R11，其中R10與R11均獨立為氫或(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷基羰基；(C1-C5)烷氧基羰基；(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基；R12R13N(C1-C5)烷基，其中R12與R13均獨立為氫或(C1-C5)烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中，a為0-5的整數(shù)，b與c為0或1，R4獨立選自于氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、CONHOH、CN、NO2或SO2NR6R7，其中R6與R7均獨立為氫或(C1-C4)烷基；其中Y為(C1-C4)烷基、(C2-C5)亞烷基或任選地由最多2個(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基取代的(C2-C6)鏈烯基；并且Z為氧、硫、CO、SO2或NR8，其中R8為氫或(C1-C4)烷基；或為具以下結(jié)構(gòu)式的基團其中p為1-3的整數(shù)；W為羥基；R9為(C1-C3)烷基；其中每一所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或雜環(huán)基可以任意被1-14個、優(yōu)選1-5個選自(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素的基因所取代；或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中m、n和p為1或2；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中Q為羥基或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團前提是在R1為乙基并且R2為4-甲基苯基時，R3不能為氫、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；在R2為4-甲基苯基并且R3為4-氟苯基時，R1不能為苯基、甲基或正丙基；在R1為乙基且R2為苯基時，R3不能為4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲苯基；在R1為乙基且R2為4-甲氧苯基時，R3不能為4-氟苯基；并且當W為CO或磺酰基時，d是1；下列情況也為前提R2和R3不能都獨立選自于氫；(C1-C4)烷基；(C1-C14)烷氧基；(C2-C7)鏈烯基；(C4-C7)雜環(huán)基，其中含有氧、硫、SO2或NR5，其中的R5為氫或(C1-C4)烷基；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中a為1-5的整數(shù)；b和c為0或1；R4為氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2R6R7(其中R6與R7均獨立為氫或(C1-C4)烷基)；并且Y為(C1-C5)亞烷基或任意地被最多2個(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基取代的(C2-C6)鏈烯基；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中，p為1-3的整數(shù)，W為氧代或羥基，R9為(C1-C3)烷基；其中每一所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或雜環(huán)基可以任意地被1-14個、優(yōu)選1-5個(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素取代。將以上限制條件增加進來，就剔除了以前提交的PCT/IB/94/00156中的主題。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R1為(C1-C3)烷基且R3為(C3-C7)環(huán)烷基、含有SO2的(C4-C7)雜環(huán)基團或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中，a為1-5的整數(shù)并且R4獨立選自于氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或鹵素。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中，R1為乙基或異丙基；R2為苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羥苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、環(huán)丙基甲基、芐基、異丁基、異丁烯基、2-乙苯基、萘烯基(naphthalenyl)、2-氯苯基、3-甲基丁基、二甲基氨基甲?；?、1-甲基芐基、異丙基、1-吡啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羥基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-異噁唑-4-基-甲基、3-氯芐基、噻吩-2-基-甲基、2-羥基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氫糠基、3-氰基芐基、嗎啉-4-羰基、異丙基磺酰基、4-甲氧苯基磺?；?-三氟甲苯基，并且R3為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3-環(huán)丁砜基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。本發(fā)明還涉及用于抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型和腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的藥物組合物，并且涉及用于治療氣喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性病癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、敗血癥性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病的藥物組合物，該藥物組合物由藥學有效劑量的權(quán)利要求1的化合物和一種可藥用的載體組成。本發(fā)明還涉及用來抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型以及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括向患者給藥有效劑量的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物及其可藥用的鹽。本發(fā)明進一步涉及治療哺乳動物的炎性病癥的方法，該方法包括向所述哺乳動物給藥抗炎癥劑量的式I化合物和其可藥用的鹽。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防疾病的方法，所述疾病選自氣喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、敗血癥性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病；該方法包括向患者給藥有效劑量的式I化合物和其可藥用的鹽類。除非另外指出，文中所用的“鹵素”一詞包括氯、氟和溴。除非另外指出，文中所提到的烷基、烷氧基和鏈烯基可以是直鏈的，或者，在由3或多個碳組成時，可以是直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的，或者為環(huán)狀的與支鏈的或直鏈的部分的結(jié)合體。根據(jù)本發(fā)明，可以治療的“炎性病癥”包括但不限于氣喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和關(guān)節(jié)炎。除非另外指出，對文中所用的R1、R2和R3參照結(jié)式I定義如上。以下的反應(yīng)流程圖說明但并不限制制備本發(fā)明的化合物。流程圖1流程圖2流程圖1中的反應(yīng)1中，在有銅粉和碳酸鉀存在時，通過與純凈芳基鹵化物反應(yīng)，將具結(jié)構(gòu)式IV的化合物2-吡咯烷酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物V即N-(芳基)-2-吡咯烷酮，其中“芳基”為具結(jié)構(gòu)式II的基團。合適的芳基鹵化物包括1-碘-或1-溴-4-甲氧苯、3-甲氧苯、2-甲氧苯、3-甲苯、4-甲苯、2-甲苯、3-三氟甲苯、2-三氟甲苯、3、4-二甲氧苯或3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯。在惰性反應(yīng)條件下，反應(yīng)溫度一般在大約110℃-117℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為大約150℃；反應(yīng)時間為大約14-22小時，優(yōu)選大約18小時。流程圖1的反應(yīng)2中，向鎂在無水質(zhì)子惰性溶劑中形成的懸浮液中加入R1鹵化物。加熱反應(yīng)混合物使之回流，直至鎂全部被消耗掉，然后把反應(yīng)混合物冷卻至溫度為大約-15℃～15℃，優(yōu)選大約0℃。再加入具結(jié)構(gòu)式V的化合物N-(芳基)-2-吡咯烷酮，在攪拌反應(yīng)混合物的同時加熱至室溫，時間為大約1.5-2.5小時，優(yōu)選大約為2小時。合適的烷基鹵化物包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。優(yōu)選的無水質(zhì)子惰性溶劑為無水乙醚。在反應(yīng)完成時，可以常規(guī)方式分離所需的中間產(chǎn)物，例如先用水和鹽水洗滌合并的有機物，再于硫酸鈉上干燥、于減壓條件下過濾和濃縮，得到容易回收的白色固體沉淀。通過將以上沉淀分散到非極性質(zhì)子惰性溶劑和堿的混合物中，將沉淀轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VI的1、2、5、6-四氫吡啶化合物。劇烈攪拌時，就加入乙基草酰氯，并將反應(yīng)混合物加熱使之回流，時間為大約1.5-4.5小時，優(yōu)選大約3.0小時。優(yōu)選的非極性質(zhì)子惰性溶劑為苯，優(yōu)選的堿為氫氧化鈉。除去溶劑，并用醇鈉在乙醇中形成的溶液處理生成的殘余物。回流加熱大約1-3小時，優(yōu)選大約1.5小時后，在減壓條件下濃縮混合物，并用鹽酸酸化至pH＝3。在流程圖1的反應(yīng)3中，通過將具結(jié)構(gòu)式VI的化合物與3-甲基-1-對-甲苯三氮烯于質(zhì)子惰性溶劑中形成的反應(yīng)混合物加熱使之回流，把式VI的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII的化合物3-甲氧基-1、2、5、6-四氫吡啶。反應(yīng)時間為大約30-120分鐘，優(yōu)選大約45分鐘。在流程圖2的反應(yīng)1中，通過將式VIII的化合物與式R3HNNH2的肼反應(yīng)，將式VIII的化合物1、2、5、6-四氫吡啶(其中R5為氫或甲基)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX的化合物即4、5、6、7、-四氫-7-氧代-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。式VIII的化合物的兩種衍生物，即3-羥基和3-甲氧基衍生物，可以被用作三組不同條件中的一組條件下的原始材料。在一組反應(yīng)條件下，通過在無水極性質(zhì)子惰性溶劑中使式VIII的化合物與鹽酸肼和醇鈉反應(yīng)，將式VIII的化合物即1、2、5、6-四氫吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX的化合物。優(yōu)選的醇鈉為甲醇鈉，優(yōu)選的無水極性質(zhì)子惰性溶劑為無水乙醇。加熱反應(yīng)混合物使之回流大約9-15小時，優(yōu)選大約12小時。在第二組反應(yīng)條件下，通過在無水極性質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選為乙醇)中使式VIII的化合物與肼基苯甲酸反應(yīng)，將式VIII的化合物即1、2、5、6-四氫吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX的化合物。加熱反應(yīng)混合物使之回流大約16-24小時，優(yōu)選大約20小時?？梢酝ㄟ^將式IX的化合物在極性質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選為乙醇)中與醇鈉反應(yīng)大約15-45分鐘(優(yōu)選30分鐘)，把按上述方法形成的式IX的化合物進一步反應(yīng)生成對應(yīng)的化合物1-(4-苯甲酰胺)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。于減壓下除去極性質(zhì)子惰性溶劑，將固體殘余物懸浮于非極性質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選為苯)中，并隨后于減壓下除去該非極性質(zhì)子惰性溶劑。把生成的干的固體懸浮于冷的乙醚，用草酰氯和N、N-二甲基甲酰胺處理，并攪拌大約30-90分鐘，優(yōu)選為60分鐘。然后除去溶劑，把粗殘余物溶于無水的四氫呋喃中。在大約-10℃-10℃(優(yōu)選0℃)溫度下將形成的溶液逐滴加入到已攪拌過的氨水中。在第三組反應(yīng)條件下，通過在極性質(zhì)子惰性溶劑(優(yōu)選為甲醇)中使式VIII的化合物與鹽酸肼反應(yīng)，把式VIII的化合物1、2、5、6-四氫吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式IX的化合物。在有和緩的氮氣氣流的條件下加熱反應(yīng)混合物至溫度為大約70℃-110℃，優(yōu)選為大約90℃，直至將溶劑全部除去。再將純凈的混合物加熱至溫度為大約120-180℃，優(yōu)選為大約150℃，加熱時間為大約30-90分鐘，優(yōu)選為60分鐘。通過在大約-15～15℃，優(yōu)選為大約0℃的溫度下，使按以上方法生成的式IX在極性質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選為乙腈中形成的溶液與硝酸鈰(IV)銨的水溶液反應(yīng)，可以把式IX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物6-R2-4、5、6、7-四氫-7-氧代-1H-吡唑[3，4-c]吡啶，其中R2不是式II的基團，反應(yīng)時間為大約20-50分鐘，優(yōu)選大約35分鐘。在反應(yīng)結(jié)束時，用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯抽提。再用飽和的碳酸氫鈉、然后用亞硫酸鈉洗滌合并的有機物。用氫化鈉處理溶于極性質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃中的按以上方法生成的化合物，加熱使之回流，并攪拌大約30-60分鐘，優(yōu)選為45分鐘。把反應(yīng)混合物冷卻至溫度為大約20-30℃，優(yōu)選為大約25℃。加入一種式R2鹵化物的烷基鹵化物，其中定義R2參照式I而不是式II的基團。攪拌反應(yīng)混合物，加熱使之回流大約12-20小時，優(yōu)選為16小時。在流程圖2的反應(yīng)2中，通過在非極性非質(zhì)子惰性溶劑，優(yōu)選為乙醚中使式IX的化合物與還原劑，優(yōu)選為氫化鋁鋰反應(yīng)，將式IX的化合物即2-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式X的化合物。把反應(yīng)混合物攪拌大約12-20小時，優(yōu)選16小時。再加入水和堿，優(yōu)選為氫氧化鈉，把反應(yīng)混合物攪拌大約1.5-2.5小時，優(yōu)選2小時，再過濾。濃縮濾液，得到白色固體。通過下列體外分析，來說明這些化合物或其可藥用的鹽類抑制磷酸二酯酶IV(PDE4)，并從而顯示其治療炎性病癥的有效性的能力。生物學分析(人肺PDEIV)把30-40克的人肺組織放入50ml的pH7.4的Tris/苯甲磺酰氟(PMSF)/蔗糖緩沖液中，并用TekmarTissumizer(Tekmar公司，7143KemperRoad，Cincinati，Ohio45249)于全速下勻漿30秒。在4℃溫度下于48,000xg離心勻漿物70分鐘。用0.22μm濾膜把上清液過濾2次，并加到Mono-Q快速蛋白質(zhì)液相層析(FPLC)柱上(PharmaciaLKBBiotechnology，800CentennialAvenue，Piscataway，NewJersey08854)，F(xiàn)PLC柱用pH7.4的Tris/PMSF緩沖液進行過預(yù)平衡。樣品上柱的流速為1ml/分鐘，接著再以2ml/分鐘的流速淋洗和洗脫。用梯度分段增加(濃度的)NaCl和pH7.4Tris/PMSF緩沖液洗脫樣品。收集到8ml組分。分析各組分，以[3H]標記的環(huán)腺苷酸([3H]cAMP)水解以及一種已知的PDEIV抑制劑(如rolipram)對該水解作用的抑制能力來測定特異的PDEIV活性。把合適的組分合并，用乙二醇稀釋(2ml乙二醇/5ml酶)，并于-20℃溫度下保存至使用時。以10mM的濃度將各化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)，以1∶25的比例于水中稀釋(400μM的化合物，4％DMSO)。進一步于4％DMSO中連續(xù)稀釋，以達到所需的各種濃度。分析管中的DMSO終濃度為1％。在重復(fù)實驗中，向一個12×75mm的玻璃管中按順序加入以下成分(所有給定濃度為分析管中的終濃度)i)25μl化合物或DMSO(1％，用作對照和空白實驗)ii)25μl的pH7.5Tris緩沖液iii)[3H]cAMP(1μM)iv)25μl的PDEIV酶(用于空白實驗時，將酶于沸水中預(yù)溫育5分鐘)搖動反應(yīng)管，并將其置于水浴中(37℃)20分鐘，屆時通過把各管放入沸水浴中4分鐘來終止反應(yīng)。向置于冰浴上的各管中加入淋洗緩沖液(0.5ml，0.1M4-(2-羥乙基)-1-哌嗪-乙磺酸(HEPES)/0.1MNaCl，pH8.5)。把每管的內(nèi)容物加到已事先用淋洗緩沖液預(yù)平衡了的親和膠(Affi-Gel)601柱上(Bioradlaboratories，P.O.Box1229，85AMarcusDrive，Melville，NewYork11747)(硼酸鹽親和膠，1ml柱床體積)。以2×6ml淋洗緩沖液淋洗[3H]cAMP，再用4ml的0.25M乙酸洗脫[3H]5′AMP。在渦旋后，向盛于合適的小管中的3ml閃爍液中加入1ml洗脫液，渦旋并對[3H]計數(shù)。IC50定義為使[3H]cAMP特異性水解為[3H]5′AMP的反應(yīng)被抑制50％時的化合物的濃度。(TNF)通過下列體外分析，來說明各化合物或其可藥用的鹽類抑制TNF產(chǎn)生并從而表明其治療涉及TNF產(chǎn)生的病癥的有效性的能力收集人類自愿者的外周血(100ml)，把血溶于乙二胺四乙酸(EDTA)中。用菲可(Ficoll，可溶性聚蔗糖)/Hypaque分離單核細胞，并在不完全的平衡鹽溶液(HBSS)中洗滌三次。把細胞重懸浮于預(yù)熱的RPMI(含5％胎牛血清，谷氨酰胺、Pen/Step和制霉菌素)。以1×106個細胞/ml的密度將單核細胞鋪于24-孔平板上。于37℃溫度下溫育(5％二氧化碳)細胞2小時使其附著在平板上，然后慢慢淋洗除去未附著的細胞。再以3-4種濃度把試驗化合物(10μl)加到細胞培養(yǎng)物中，并溫育1小時。將脂多糖(LPS)(10μl)添加到合適的孔中。把平板于37℃溫度下溫育過夜(18小時)。在溫育期結(jié)束時通過夾層式的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)(R&amp;DQuantikineKit)來分析TNF。根據(jù)線性回歸分析來對每一化合物進行IC50測定。本發(fā)明的化合物的可藥用的酸加成鹽類包括，但不限于那些用下列酸形成的鹽類HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸和琥珀酸。其中R4為CO2R6并且R6為氫的本發(fā)明的式I的化合物的可藥用的陽離子鹽類包括、但不限于那些以下列陽離子形成的鹽類鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N、N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麥格魯明)、乙醇胺和二乙醇胺。至于在對炎性病癥進行治療和預(yù)防處理中向人給藥，對于普通成年患者(70kg)，式I的化合物和其可藥用的鹽類(下文也將它們稱為本發(fā)明的活性化合物)的口服劑量通常在0.1-100mg/天的范圍內(nèi)。因此對于典型的成年患者，單劑片劑或膠囊在合適的可藥用的賦形劑或載體中含有0.1-50mg活性化合物。用于靜脈內(nèi)給藥的劑量一般在規(guī)定的0.1-10mg/劑的范圍內(nèi)。用于鼻內(nèi)或吸入給藥的劑量一般配成0.1-1％(w/v)溶液。在實踐中醫(yī)生可以決定對于個別患者最合適的實際劑量，該實際劑量可以隨特定患者的年齡、體重和反應(yīng)來變化。以上劑量都是一般情況下的例子，但是，當然可以有應(yīng)該給予更高或更低劑量范圍的個別情況，而且所有這些劑量都是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于向人給藥來抑制TNF，可以應(yīng)用種種包括口服、不經(jīng)腸和局部的常規(guī)途徑。通常，口服或不經(jīng)腸給藥活性化合物的劑量為每天大約0.1-25mg/每公斤患者體重，優(yōu)選為大約0.3-5mg/每公斤患者體重。不過，根據(jù)正在治療的受治療者的健康狀況應(yīng)該作一些劑量變化。在任何情況下，負責給藥的人都應(yīng)確定用于個別受治療者的合適劑量。供人用時，本發(fā)明的活性化合物可以單獨給藥，但是考慮到預(yù)定的給藥途徑和標準的藥學實踐，通常會以與所選擇的藥用稀釋劑或載體配成的混合物來給藥。例如，活性化合物可以含有例如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑形式，或者單獨或與賦形劑一起配成混合物的膠囊或ovales的形式，或者以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式經(jīng)口服給藥。這些活性化合物也可以不經(jīng)腸注射，如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下。對于不經(jīng)腸給藥，活性化合物最好以無菌水溶液的形式來使用。該無菌水溶液可以含有其它物質(zhì)，如足夠使溶液等張的鹽類或葡萄糖。因此在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，這些藥物組合物含有式I的化合物、其可藥用的鹽類和可藥用的稀釋劑或載體。通過下列實施例來對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不限于實施例的具體情況。實施例11-環(huán)已基-3-乙基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶在有平緩的氮氣氣流存在的情況下，把在甲醇(15ml)中配成的3-甲氧基-1-(3-甲氧苯基)-2-氧代-4-丙酰-1、2、5、6-吡啶(0.80g，2.8mmole)和環(huán)己基鹽酸肼(0.54g，3.6mmole)的溶液加熱至90℃，直至除去所有溶劑。然后在有氮氣存在的條件下把純凈的混合物加熱至大約150℃，時間為1小時。冷卻至室溫后，把混合物溶于乙醚，用1N鹽酸，再用鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥，再于減壓條件下過濾和濃縮。于硅膠上層析，用1∶1乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得到0.47g的黃色油的標題化合物。1H核磁共振(250MHz，CDCl3)1.20-1.52(m，6H，在1.23時包括t，J＝7.6Hz，3H)，1.64-1.74(m，lH)，1.80-2.06(m，6H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.97(t，J＝6.7Hz，2H)，5.13(tt，J＝4.3以及11.3Hz，1H)，6.79-6.93(m，3H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)；以高分辯質(zhì)譜測定法(HRMS)計算C21H27N3O2[M+]為353.2103，實測353.2094。實驗例2-16采取類似于實施例1的方法，合適的鹽酸肼與需要的4-鏈烷醇基-2-甲氧基-2-氧代-1、2、5、6-四氫吡啶反應(yīng)，生成以下式IX的化合物。</tables>再結(jié)晶溶劑a乙酸乙酯/戊烷，b二乙醚/戊烷，c異丙基醚/戊烷，d乙酸乙酯/石油醚，e乙酸乙酯，f乙酸乙酯/己烷實施例173-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶在50ml乙醚中配成3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(0.3g，0.82mmole)的溶液，向攪拌過的該溶液中加入氫化鋁鋰(33mg，0.86mmole)。攪拌16小時后加入水(0.5ml)，再加入3N氫氧化鈉(1ml)。再攪拌2小時后，通過硅藻土過濾白色沉淀，并于減壓條件下濃縮濾液。在硅膠上進行層析，用1∶3乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到0.12g的黃色粉末的標題化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(S，3H)，4.23(S，2H)，6.84-6.99(m，6H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)；MSm/z[m+]352。實施例18以類似于實施例17的方法，合適的7-氧代-2、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶與氫化鋁鋰反應(yīng)，生成下列式IX的化合物。</tables>實施例191-環(huán)戊基-3-乙基-6-芐基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶用60％的氫化鈉(32mg，0.77mmoles)(于礦物油中)處理1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(0.12g，0.51mmoles)溶于二甲基甲酰胺(DMF，5ml)形成的溶液。在室溫條件下攪拌1小時后，加入芐基溴(0.22g，1.29mmoles)。4小時后，用水(50ml)稀釋混合物，并用乙酸乙酯抽提。用水和鹽水洗滌合并的有機層，在硫酸鈉上干燥，并于減壓條件下濃縮。在硅膠上層析，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.13g無色油狀的標題化合物。MSm/z[M+]324。實施例20-68以類似于實施例19的方法，1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶與氫化鈉(于DME中)反應(yīng)，再加入必需的親電子試劑，生成下列式IX的化合物，其中R1＝乙基和R3＝環(huán)戊基。實施例696-(2-二氯噻吩-5-基)甲基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶以類似于實施例19的方法，3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑[3，4-c]吡啶與2-氯-5-(氯甲基)噻吩反應(yīng)，生成標題化合物，MS(m/z)390。實施例703-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-6-(噻吩-2-基)-4、5、6、7-四氫-1H吡唑[3，4-c]吡啶以類似于實施例19的方法，3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶和2-氯甲基噻吩反應(yīng)，生成標題化合物，溶點(mp)為106-70℃；MS(m/z)356。實施例711-環(huán)戊基-3-乙基-6-(2-羥基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶將1-環(huán)戊基-3-乙基-6-(2-甲氧基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(0.32g，0.91mmoles)溶于30％的HBr(溶于乙酸)的溶液(10ml)配成溶液，并將溶液于95℃溫度條件下攪拌。24小時后，于減壓條件下濃縮混合物，再將其溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，再在減壓條件下濃縮。從異丙基醚中再結(jié)晶得到0.15g的標題化合物。溶點(MP)181-2℃；MS(m/z)340；對C20H25N3O2進行分析計算C(70.77)，H(7.42)，N(12.38)，測得C(71.03)，H(7.49)，N(12.60)。實施例72-78以類似于實施例71的方法，使必需的甲氧苯基取代的4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶和溶于冰乙酸的30％HBr反應(yīng)，生成以下式IX的化合物。實施例796-丙酮基-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶把1-環(huán)戊基-3-乙基-6-甲代烯丙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(0.12g，0.41mmoles)溶于二噁烷(25ml)和水(60ml)配成的溶液用碳酸鉀(0.035g)處理，然后用33毫升的NaIO4(2.1g)和KMnO4(0.026g)在水(100ml)中形成的溶液處理。一小時后用乙醚抽提混合物。用鹽水洗滌合并的乙醚層，于硫酸鈉上干燥，并在減壓條件下濃縮。在硅膠柱上層析，用1∶3乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得到0.042g的無色油的標題化合物。Ms(m/z)290。實施例801-環(huán)戊基-3-乙基-6-(2-羥基丙基)-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶在0℃，把6-丙酮基-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(30mg，0.10mmoles)溶于二毫升無水甲醇配成的溶液用氫硼化鈉(38mg)處理。15分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液，用乙醚抽提混合物。用鹽水洗滌合并的乙醚層，于硫酸鈉上干燥，并在減壓條件下濃縮。在硅膠柱上層析，用1∶2乙酸乙酯/己烷作洗脫液，得到20g的無色油的標題化合物。MS(m/z)292。實施例816-(丙酮-1-基肟)-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶。在室溫條件下，用鹽酸羥胺(0.040g)處理6-丙酮基-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶(0.15g)于無水吡啶(5ml)中形成的溶液。20小時后，于減壓條件下濃縮混合物，再懸浮于乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌懸浮液，于MgSO4上干燥，并于減壓條件下濃縮。從異丙基醚中再結(jié)晶，得到0.1g白色固體的標題化合物。熔點(MP)147-9℃；MS(m/z)305；對C16H24N4O2分析計算C(63.13)，H(7.94)，N(18.41)，測得C(62.80)，H(8.20)，N(18.55)。實施例826-(O-氨基羰基肟丙酮基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶在0℃，用氯磺酰基異氰酸鹽(70mg)處理6-(肟丙酮基)-1-環(huán)戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氫-1H吡唑[3，4-c]吡啶(0.10g)溶于四氫呋喃(THF，5ml)形成的溶液。于25℃溫度條件下攪拌1小時后，在減壓條件下濃縮混合物，將混合物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并再于減壓條件下濃縮。在硅膠柱上層析，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色油的標題化合物。MS(m/z)348。實施例83-86類似于實施例19的方法，1-環(huán)戊基-3-4、5、6、7-四氫-1H-吡唑[3，4-c]吡啶與DMF中的氫化鈉反應(yīng)，再加入必需的親電子試劑，生成式X的化合物，其中R1＝乙基且R3＝環(huán)戊基。</tables>制備14-異丁?；?3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6-四氫吡啶把攪拌過了的新蒸餾的二異丙胺(0.16ml，2.21mmole)溶于無水四氫呋喃(4ml)的溶液冷卻至0℃，用2.5M正-丁基鋰(0.85ml，2.11mmole)處理。15分鐘后，把混合物冷卻至-78℃，用管逐滴加入預(yù)冷的4-丙酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6-四氫吡啶(0.52g，2.0mmole)溶于四氫呋喃(4ml)得到的溶液。大約20分鐘后，向該亮橙紅色溶液加入碘代甲烷(0.20ml，3.0mmole)，使混合物達到室溫2.5小時以上。把反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水溶液，用鹽水洗滌有機層，在硫酸鈉上干燥，在減壓條件下，過濾并濃縮有機層。在硅膠柱上層析，用1∶4乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到0.12g的黃色油的標題化合物和0.1g回收的原材料。1HNMR(250MHz，CDCl3)，1.15(d，6H)，2.72(t，2H)，3.47(七重峰，1H)，3.82(t，2H)，3.97(S，3H)，7.21-7.45(m，5H)；MSm/z[M+]274。制備2-3類似于制備1的方法，合適的3-甲氧基-2-氧代-4-丙?；?1、2、5、6-四氫吡啶與二異丙胺鋰和碘代甲烷反應(yīng)，生成下列式VII的化合物。制備43-甲氧基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙?；?1、2、5、6-四氫吡啶把3-羥基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙?；?1、2、5、6-四氫吡啶(5.9g，23mmole)和3-甲基-1-對-甲苯基三嗪(5.1g，34mmole)溶于1、2-二氯乙烷中形成的溶液加熱回流45分鐘。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中，并用6N鹽酸酸化。用二氯甲烷三次抽提水層，并用1N鹽酸洗滌合并的有機層，再用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，在減壓條件下過濾并濃縮。用薄層層析提純所得定量的褐色油，在未精制情況下進行1HNMR。1HNMR(300MHz，CDCl3)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(S，3H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(S，3H)，7.20(S，4H)；MS[M+]273。制備5-14類似于制備4的方法，合適的3-羥基-1-芳基-2-氧代-鏈烷醇基-1、2、5、6-四氫吡啶和3-甲基-1-對-甲苯基三嗪反應(yīng)，生成下列式VI的化合物。制備153-羥基-1-(3-甲苯基)-2-氧代-4-丙?；?1、2、5、6-四氫吡啶把溴乙烷(5.9ml，79mmole)逐滴加入到攪拌過的鎂屑(1.9g，79mmole)在30ml無水乙醚中形成的懸浮液中。在加入大約1ml后，開始輕度回流。鎂全部被消耗后，把反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并立即加入N-(3-甲基苯基)-2-吡咯烷酮(8.7g，50mmole)。加熱至室溫并攪拌2小時后，把反應(yīng)混合物倒到冰上，并用乙酸乙酯抽提。用水和鹽水洗滌混合的有機物，在硫酸鎂上干燥，于減壓條件下過濾和濃縮，得到8.8g白色固體。把以上固體分散到40ml苯和86ml1N的氫氧化鈉的混合物中，并在劇烈機械攪拌的同時，加入乙基草酰氯(7.2ml，64mmole)?；亓鲾嚢?.5小時以上后，分層，并用乙酸乙酯抽提水層。用水和鹽水洗滌合并的有機物，在硫酸鎂上干燥，在減壓條件下過濾并濃縮，得到一種琥珀油。氣質(zhì)聯(lián)用[M+]305。把以上中間產(chǎn)物溶于20ml無水乙醇，并用甲醇鈉溶液[由向10ml無水甲醇細心加入鈉(1.0g)制得]來處理。在回流時攪拌1.5小時以上后，在減壓條件下濃縮混合物，并加入100ml水。用6N鹽酸把混合物酸化至pH3，并過濾暗黃色沉淀，用水洗滌。用75ml異丙基醚再結(jié)晶，得到6.8g淺黃色晶體。M.P.115-116℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)；MSm/z[M+]259。制備16-29類似于制備15中所述的方法，合適的2-吡咯烷酮和必需的烷基鎂溴化物反應(yīng)，再用乙基草酰氯和堿處理，生成下列式VI的化合物。</tables>制備30N-(2-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮在有氮氣存在時，于150℃溫度條件下，攪拌2-吡咯烷酮(15.0g，176mmol)、2-碘代苯甲醚(7.6ml，59mmoles)、銅粉(7.5g，117mmoles)和碳酸鉀(8.1g，59mmol)的混合物。18小時后，把反應(yīng)混合物通過一塊6×15cm的硅膠板來過濾，并用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色油。通過真空蒸餾(0.6mm，80-100℃)除去未反應(yīng)的試劑，留下9.2g蜜狀油的標題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)，2.20(五重峰，2H)，2.55(t，2H)，3.75(t，2H)，3.82(S，3H)，6.93-7.02(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)；MSm/z[M+]191。制備31-39類似于制備30的方法，合適的碘代或溴代苯和2-吡咯烷酮反應(yīng)，生成以下式V的化合物。權(quán)利要求1.一種具有下式的化合物及其可藥用的鹽類其中R1為氫、(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C3-C5)環(huán)烷基或亞甲基(C3-C5)環(huán)烷基，其中每一烷基或鏈烯基可以任選地被多至2個(C1-C2)烷基或三氟甲基、或者被最多三個鹵素(原子)取代；X為氧或2個氫原子；R2與R3均分別獨立選自如下基團氫；由鹵素或氰基任選地取代的(C1-C4)烷基；(C1-C14)烷基磺酰基；(C1-C14)烷氧基；萘基；(C2-C7)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C1-C4)烷基(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基；(C4-C7)雜環(huán)基，其中含氧、硫、SO2或NR5，其中R5為氫或(C1-C4)烷基；(C4-C7)雜環(huán)烷基-(W)d，其中(C4-C7)雜環(huán)烷基含有一或多個氧原子、硫原子，SO2或NR5，其中R5為氫、或任選地被鹵素或(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)烷基，d為0或1并且W為(C1-C4)烷基、CO或磺?；?；CONR10R11，其中R10與R11均獨立為氫或(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷基羰基；(C1-C5)烷氧基羰基；(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基；R12R13N(C1-C5)烷基，其中R12與R13均獨立為氫或(C1-C5)烷基；或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中，a為0-5的整數(shù)，b與c為0或1，R4獨立選自于氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、CONHOH、CN、NO2或SO2NR6R7，其中R6與R7均獨立為氫或(C1-C4)烷基；其中Y為(C1-C4)烷基、(C2-C5)亞烷基或任選地由最多2個(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基取代的(C2-C6)鏈烯基；并且Z為氧、硫、CO、SO2或NR8，其中R8為氫或(C1-C4)烷基；或為具以下結(jié)構(gòu)式的基團其中p為1-3的整數(shù)；W為羥基；R9為(C1-C3)烷基；其中每一所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或雜環(huán)基可以任意被1-14個、優(yōu)選1-5個選自(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素的基因所取代；或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中m、n和p為1或2；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中Q為羥基或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團前提是在R1為乙基并且R2為4-甲基苯基時，R3不能為氫、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；在R2為4-甲基苯基并且R3為4-氟苯基時，R1不能為苯基、甲基或正丙基；在R1為乙基且R2為苯基時，R3不能為4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲苯基；在R1為乙基且R2為4-甲氧苯基時，R3不能為4-氟苯基；并且當W為CO或磺酰基時，d是1；下列情況也為前提R2和R3不能都獨立選自于氫；(C1-C4)烷基；(C1-C14)烷氧基；(C2-C7)鏈烯基；(C4-C7)雜環(huán)基，其中含有氧、硫、SO2或NR5，其中的R5為氫或(C1-C4)烷基；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中a為1-5的整數(shù)；b和c為0或1；R4為氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵素、三氟甲基、CO2R6、CONR6R7、NR6R7、NO2或SO2R6R7(其中R6與R7均獨立為氫或(C1-C4)烷基)；并且Y為(C1-C5)亞烷基或任意地被最多2個(C1-C7)烷基或(C3－C7)環(huán)烷基取代的(C2-C6)鏈烯基；或具有下列結(jié)構(gòu)式的基團其中，p為1-3的整數(shù)，W為氧代或羥基，R9為(C1-C3)烷基；其中每-所述烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、烷氧基烷基或雜環(huán)基可以任意地被1-14個、優(yōu)選1-5個(C1-C2)烷基、三氟甲基或鹵素取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(C1-C3)烷基且R3為(C3-C7)環(huán)烷基、含有SO2的(C4-C7)雜環(huán)基團或具有以下結(jié)構(gòu)式的基團其中，a為1-5的整數(shù)并且R4獨立選自于氫、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或鹵素。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為乙基或異丙基；R2為苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羥苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、環(huán)丙基甲基、芐基、異丁基、異丁烯基、2-乙苯基、萘烯基(naphthalenyl)、2-氯苯基、3-甲基丁基、二甲基氨基甲?；?、1-甲基芐基、異丙基、1-吡啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羥基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-異噁唑-4-基-甲基、3-氯芐基、噻吩-2-基-甲基、2-羥基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氫糠基、3-氰基芐基、嗎啉-4-羰基、異丙基磺?；?、4-甲氧苯基磺酰基或3-三氟甲苯基，并且R3為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3-環(huán)丁砜基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。4.一種藥物組合物，用于抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型和腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生并用于治療氣喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性病癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、敗血癥性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病，該藥物組合物含藥學有效劑量的權(quán)利要求1的化合物和一種可藥用的載體。5.一種抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型以及腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括向患者給藥有效劑量的權(quán)利要求1的式I化合物。6.一種治療和預(yù)防疾病的方法，所述疾病選自氣喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、敗血癥性休克以及其它涉及TNF產(chǎn)生的疾病，該方法包括向患者給藥有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要式(I)的化合物，其中R文檔編號A61P11/00GK1161040SQ95195743公開日1997年10月1日申請日期1995年10月6日優(yōu)先權(quán)日1994年10月20日發(fā)明者艾倫·J·杜普蘭蒂爾申請人:美國輝瑞有限公司