專利名稱：：β,β'-二羥基中位取代的二氫卟酚、異細(xì)菌二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚,和從β,β'-未取代的...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及特定的二羥基二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚(bacteriochlorins)或異細(xì)菌二氫卟酚化合物和它們的制備方法。具體的是，本發(fā)明涉及使β，β’-未取代的四吡咯大環(huán)(四個中位中的一些或全部已經(jīng)被烷基或芳環(huán)所取代)二羥基化。這些化合物中的許多是用來通過輻照去除不需要的細(xì)胞或組織或其它不需要的材料的光動力療法(“PDT”)領(lǐng)域中有用的光增敏劑?，F(xiàn)有技術(shù)在PDT領(lǐng)域中，各種四吡咯大環(huán)，如紅紫素、二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚、酞菁和苯并二氫卟酚已經(jīng)顯示給腫瘤定位和作為對光的反應(yīng)，吸收光形成活化狀態(tài)的能力。在以合適的波長輻照時，這些大環(huán)接著對它們所集中的細(xì)胞或組織顯示出細(xì)胞毒性。但是，為了在對象組織內(nèi)產(chǎn)生所需深度的光毒性，需要使用在波長大于650nm時具有高吸收系數(shù)的光增敏劑，在此范圍內(nèi)機體組織對光最通透。參見Sternberg等，“對于光動力療法的第二代藥物，包括BPD-MA(苯并卟啉衍生物)的綜述”(“AnOverviewofSecondGenerationDrugsforPhotodynamicTherapyIncludingBPD-MA”)，光動力療法和生物醫(yī)學(xué)激光，470-4(Spinelli等編，1992)。使卟啉還原形成二氫卟酚(即二氫卟啉)能按所要求的方向改變光學(xué)性質(zhì)，將二氫卟酚進(jìn)一步還原成細(xì)菌二氫卟酚(即，四氫卟啉)會使所需的作用更為明顯。目前只有將中位-四苯基卟啉轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氫卟酚的一個公知的通法，即通過Whitlock等在“卟啉二亞酰胺還原”(“DiimideReductionofPorphyrins”)，J.Am.Chem.Soc.，91，7485-89(1969)中介紹的二亞酰胺還原法。但是，產(chǎn)生的產(chǎn)物不具有β,β‘-二羥基取代模式。除了二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚所需的吸收性質(zhì)外，這些化合物的兩親特征表示對藥物所需的生物分布是有潛在益處的。例如，Bonnett等，“第二代腫瘤光增敏劑具有分級的兩親特征的八烷基二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚的合成和生物活性”(“SecondGenerationTumourPhotosensitisersTheSynthesisandBiologicalActivityofOctaalkylChlorinsandBacteriochlorinswithGradedAmphiphilicCharacter”)J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1465-70(1992)，已經(jīng)揭示中位-四(羥基苯基)二氫卟酚和它們相應(yīng)的細(xì)菌二氫卟酚可用作PDT中的光增敏劑。已知J-取代卟啉可用四氧化鋨(OsO4)氧化一個或多個雙鍵，這樣在β,β’-位形成鋨酸酯，它可用各種還原劑中的任一種還原形成相應(yīng)的連二醇。例如，Chang等，“八乙基卟啉的乙基鏈官能團(tuán)化的新穎方法”(“ANovelMethodofFunctionalizingtheEthylChainofOctaethylporphyrin”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，52，926-29，在吡啶的存在下通過用OsO4氧化八乙基卟啉可得到相應(yīng)的二醇。完全β,β’-烷基取代的、5，15-雙-(甲苯基)卟啉鋨酸酯化可相似地產(chǎn)生相應(yīng)的二醇。Osuka等，“從5，15-二芳基-八乙基卟啉合成5，15-二芳基取代的氧代二氫卟酚”(“Synthesisof5，15-Diaryl-SubstitutedOxochlorinsfrom5，15-Diaryl-octaethylporphyrin”)，日本化學(xué)會通報(Bull.Chem.Soc.Jap.)，66，3837-39(1993)。但是，如下所示，這樣產(chǎn)生的二醇暴露于酸性條件時會進(jìn)行頻哪醇-頻哪酮型重排，得到氧代二氫卟酚當(dāng)研究各種取代基的遷移傾向時，已確定，根據(jù)J-單烷基取代的二醇的重排，在重排反應(yīng)中氫是具有最大的遷移傾向的“取代基”。Chang等，“連二羥基卟酚的頻哪醇重排的遷移傾向”(“MigratoryAptitudesinPinacolRearrangementofvic-Dihydroxychlorins”)雜環(huán)化學(xué)雜志(J.HeterocyclicChem.)，22，1739-41(1985)。連二羥基二氫卟酚通過用吡啶中的四氧化鋨氧化β，β’-二烷基取代的卟啉來得到，且已經(jīng)證實用硫酸處理時產(chǎn)物發(fā)生頻哪醇重排。參見Bonnett等，“卟啉用硫酸中的過氧化氫氧化”(“TheOxidationofPorphyrinswithHydrogenperoxideinSulphuricAcid”)，化學(xué)會會記錄(Proc.Chem.Soc.)，371-72(1964)，及Chang等，“通過金屬化形成細(xì)菌二氫卟酚和異細(xì)菌二氫卟酚的差別。卟啉二酮通過OsO4氧化的高得率合成”(“DifferentiationofBacteriochlorinandIsobacteriochlorinFormationbyMetallation.HighYieldSynthesisofPorphyrindionesviaOsO4Oxidation”)，化學(xué)會雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1213-15(1986)。但是，人們認(rèn)為β，β’-未取代而中位-取代的卟啉的二羥基鋨酸酯產(chǎn)物從重排的可能性來看是不穩(wěn)定的。此外，若起始的卟啉帶有J-取代模式，會降低分子的總的對稱性，二羥基化會得到立體-和區(qū)域異構(gòu)體的非統(tǒng)計混合物。例如，當(dāng)次卟啉-IX二甲酯被鋨酸酯化時，得到了下列區(qū)域異構(gòu)體和它們相應(yīng)的立體異構(gòu)體的混合物。Chang等，“C-羥基-和C-甲基二氫卟酚。得到血紅素d和Bonellin模式化合物的常規(guī)途徑”(“C-Hydroxy-andC-Methylchlorins.AConvenientRoutetoHemedandBonellinModelCompounds”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)50,4989-91(1985)。在最好的條件下，分離這些區(qū)域異構(gòu)體和立體異構(gòu)體是麻煩的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)β，β’-未取代而中位取代的卟啉化合物可通過加入OsO4，然后還原得到連-二醇來進(jìn)行β，β’-二羥基化，過程如下所示所得的中位取代的連-二醇出乎意料地穩(wěn)定。令人驚奇的是，脫水和重排只在相對嚴(yán)酷的條件，如用含催化量HClO4的苯作回流處理時會發(fā)生?？紤]到J-氫有有高的遷移傾向，以及預(yù)期分子有消除水的傾向，這樣作為烯醇互變異構(gòu)體會重新構(gòu)建如下所示的完全共軛的、卟啉的共振結(jié)構(gòu)，這是出乎意料的。Crossley等，“2-羥基-5，10，15，20-四苯基卟啉的互變異構(gòu)烯醇、酮和芳族羥基互變異構(gòu)體之間的平衡”(“Tautomerismin2-Hydroxy-5，10，15，20-tetraphenylporphyrinAnEquilibriumBetweenEnol，Keto，andAromaticHydroxylTautomers”)有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，53，1132-37(1988)。這類中位-苯基氧代卟啉以前通過完全不同的途徑來制備。參見，如Catalano等，“通過新穎的多步Cine取代順序從硝基卟啉來有效地合成2-氧代-5，10，15，20-四苯基卟啉”(“EfficientSynthesisof2-Oxy-5，10，15，20-tetraphenylporphyrinsfromanitroporphyrinbyaNovelMulti-StepCine-substitutionSequence”)化學(xué)會雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，1537-38(1984)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向預(yù)先存在的中位取代基加上羥基時，如，在中位-四(羥基苯基)-卟啉、-二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚中的苯基取代基作為活性PDT藥物是有效的。參見Berenbaum等，“中位-四(羥基苯基)-卟啉，一類新穎的具有選擇性的潛在的腫瘤光增敏劑”，英國癌癥雜志(Br.J.Cancer),54，717-25(1986)和Ris等，“用中位-四羥基苯基二氫卟啉的體內(nèi)光動力療法治療指數(shù)的最優(yōu)化”(“PhotodynamicTherapywithm-TetrahydroxyphenylchlorininvivoOptimizationoftheTherapeuticIndex”)，Int.J.Cancer，55，245-49(1993)。向J-位引入羥基官能團(tuán)不僅得到一類新的光增敏劑，而且也有理由相信本發(fā)明的光增敏劑由于分子的兩親性增加而比已知化合物更為優(yōu)秀。此外，隨著β，β’-二羥基化，起始物質(zhì)的高對稱性導(dǎo)致所得的二氫卟酚只形成一個區(qū)域-和立體異構(gòu)體。例如，中位-四苯基-卟啉的二羥基化只產(chǎn)生一個β，β’-二羥基-中位-四苯基細(xì)菌二氫卟酚的異構(gòu)體。此外，其后β，β‘-二羥基二氫卟酚的β，β’-二羥基化只產(chǎn)生兩種易于分離的四羥基細(xì)菌二氫卟酚產(chǎn)物的非對映異構(gòu)體。異構(gòu)體的明顯減少提供了高得率得到PDT藥物的方法，這有很大的實用性、經(jīng)濟和醫(yī)學(xué)重要性。與以前的觀察一致(參見，如Whitlock等，“卟啉二亞酰胺還原”(“DiimideReductionofPorphyrins”)，美國化學(xué)會雜志(J.Am.Chem.Soc)，91，7485-89(1969)和Chang等，“通過金屬化形成細(xì)菌二氫卟酚和異細(xì)菌二氫卟酚的差別。卟啉二酮通過OsO4氧化的高得率合成”(“DfferentiationofBacteriochlorinandIsobacteriochlorinFormationbyMetallationHighYieldSynthesisofPorphyrindionesviaOsO4Oxidation”)，化學(xué)會雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1213-15(1986))，β，β’-二羥基二氫卟酚的J-羥基化(和β，β’-二羥基二氫卟酚的二亞酰胺還原或四苯基二氫卟酚的β，β’-二羥基化)對于金屬定向作用是敏感的。金屬二氫卟酚的鋨酸酯化/還原產(chǎn)生了金屬-異細(xì)菌二氫卟酚發(fā)色團(tuán)，從它可通過去金屬化得到異細(xì)菌二氫卟酚發(fā)色團(tuán)的母體。對比的是，二氫卟酚游離堿的鋨酸酯化/還原產(chǎn)生了相應(yīng)的細(xì)菌二氫卟酚發(fā)色團(tuán)。另一個優(yōu)點在于中位-取代基可被廣泛地衍生，特別是它是芳環(huán)，如苯基時。這樣，通過β，β’-未取代而中位-取代的卟啉和二氫卟酚經(jīng)OsO4氧化，然后通過還原β，β’-位形成的鋨酸酯中間體而羥基化可制得許多相關(guān)的連-二醇取代的二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚，它們顯示出作為PDT藥物所需的特征，如Q帶增強，向紅位移和兩親性增加。此外，由于中位-取代基本身的進(jìn)一步衍生能力，這給對化合物的藥動學(xué)和藥效學(xué)更大程度的微調(diào)提供了機會。發(fā)明說明本發(fā)明制備了有下式(I)或(II)的新穎的β，β’-二羥基中位-取代二氫卟酚、異細(xì)菌二氫卟酚和細(xì)菌二氫卟酚化合物其中M是選自Ni(II)，Cu(II)，Zn(II)，F(xiàn)e(III)Cl，Sn，Ge，Si，Ga，A1，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4的至少一個不是H。進(jìn)一步的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對式(I)和(II)化合物的有效合成的方法。具體的是，在本發(fā)明中，制備有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物包括下列步驟a.使下式(III)中位-取代的金屬卟啉鋨酸酯化其中A、D、R1至R6以及S1至S4如上所述，在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.還原鋨酸酯形成相應(yīng)的式(I)的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚。這里揭示了式(II)去金屬化合物的三種制備方法。第一種方法包括下列步驟a.使式(III)中位取代的金屬卟啉鋨酸酯化在β，β’-位形成鋨酸酯；b.還原鋨酸酯形成相應(yīng)的式(I)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚；和c.使式(I)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚在還原步驟后去金屬，形成式(II)去金屬的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚。制備式(II)去金屬化合物的第二種方法包括下列步驟a.使式(III)中位取代的金屬卟啉鋨酸酯化在β，β’-位形成鋨酸酯；b.使鋨酸酯去金屬；和c.還原去金屬的鋨酸酯形成相應(yīng)的式(II)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚。制備式(II)去金屬化合物的第三種方法包括下列步驟a.使式(IV)中位取代的還原卟啉化合物鋨酸酯化其中A、D、R1到R6、S1到S4的定義如上所述，以在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.還原鋨酸酯形成相應(yīng)的式(II)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚或細(xì)菌二氫卟酚。附圖簡述本發(fā)明將參照下列附圖作更清楚的說明，其中圖1顯示了2，3-連-二羥基-四苯基二氫卟酚的UV可見光譜(實線)和[2，3-連-二羥基-四苯基二氫卟酚]鋅(II)的UV-可見光譜(斷線)。圖2顯示了2，3-連-二羥基-四苯基細(xì)菌二氫卟酚的UV可見光譜。圖3顯示了2，3，12，13-四羥基-四苯基細(xì)菌二氫卟酚-E-異構(gòu)體的UV可見光譜(實線)和2，3，12，13-四羥基-四苯基細(xì)菌二氫卟酚-Z-異構(gòu)體的UV可見光譜(斷線)。圖4顯示了[7，8-連-二羥基-四苯基異細(xì)菌二氫卟酚]鋅(II)的UV可見光譜。圖5顯示了2，3，7，8-四羥基-四苯基異細(xì)菌二氫卟酚-E-異構(gòu)體的UV可見光譜(實線)和[2，3，7，8-四羥基-四苯基異細(xì)菌二氫卟酚]鋅(II)-E-異構(gòu)體的UV可見光譜(斷線)。實行本發(fā)明的模式本發(fā)明的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚具有如上所示的式(I)或式(II)。式(I)中的M可為能形成式(I)復(fù)合物的任何金屬種類，但較好地選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga和Al。所選擇的金屬的一個重要特征是能在卟啉結(jié)構(gòu)中引入金屬，然后也能從本發(fā)明方法得到的二氫卟酚中除去所述的金屬。A可為有下式結(jié)構(gòu)的任何的環(huán)D可為有下式結(jié)構(gòu)的任何的環(huán)應(yīng)當(dāng)明白上述結(jié)構(gòu)所有相應(yīng)的共振形式也為術(shù)語“A”和“D”所包括。但是，較好的是，環(huán)A和D的至少一個與環(huán)B和C相同。更好的是，環(huán)A和D都與環(huán)B和C相同，用這些環(huán)形成了有四個這樣環(huán)的卟啉核的結(jié)構(gòu)，每個環(huán)被稱為中位的橋碳原子所連接。R1到R6可為許多種環(huán)取代基的任何一種，只要它們不干擾上述的鋨酸酯化和還原步驟即可。較好的是R1到R6各自是氫原子；低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正戊基；低級烷基羧酸，如甲酰基、羧甲基、羧乙基、羧基正丁基、羧基仲丁基、羧基正己基；羧酸酯基，如-CH2CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH2CH3、-CH2CH(CH3)COOCH2CH3、-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2COOCH2CH3；酮基；羥基；硝基；氨基；等等。進(jìn)一步的是，R1和R2、R3和R4、或R5和R6可與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基結(jié)合在一起形成稠合的5-或6-元環(huán)。這樣形成的稠合的5-或6-元環(huán)可為飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)5-或6-元環(huán)，它們不影響本發(fā)明的鋨酸酯化和還原反應(yīng)步驟。這類環(huán)的例子包括環(huán)戊烷、呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，2，3-氧雜硫雜環(huán)戊二烯、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二噻唑(oxadiathiazole)、1，2，4-氧二氮茂、1，2，5-氧二氮茂、1，3，4-氧二氮茂、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-噁噻唑醇、苯、環(huán)己烷、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二惡英、1，3-二惡英(二氫形式)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、鄰-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、對-異噁嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，3，5，2-噁二嗪、嗎啉、氮雜、氧雜、硫雜、1，2，4-二氮雜、等等。當(dāng)R1和R2、R3和R4，或R5和R6形成稠合的5-或6-元環(huán)時，該環(huán)較好的是6-元環(huán)。最好的是，當(dāng)R1和R2、R3和R4，或R5和R5形成環(huán)時，它是6-元碳環(huán)，即苯環(huán)。在特別好的技術(shù)方案中，R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯，最好是氫、甲基或乙基。S1到S4是相同的或不同的，可為H、許多種取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基和芳環(huán)中的任何一種。當(dāng)S1到S4中的一個或多個是烷基時，它們較好地有約1-18個碳原子，更好的有約1-12個碳原子，最好有約1-6個碳原子。典型烷基的例子是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正辛基。當(dāng)S1到S4中的一個或多個是烷基時，它可為未取代的或可被不干擾鋨酸酯化或還原反應(yīng)的任何基團(tuán)取代。例如，S1到S4中的一個或多個是可被鹵原子，如氟、氯或溴取代的烷基；被羥基取代的烷基，如戊糖和己糖；被硫醇取代的烷基；或被羰基取代的烷基，這樣烷基是醛、酮、羧酸(如脂肪酸)或酯或酰胺；被伯胺、仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)取代的烷基；被腈取代的烷；被磷酸酯基團(tuán)取代的烷基；被磺酸酯基團(tuán)取代的烷基；等等。當(dāng)S1到S4中的一個或多個是環(huán)烷基時，它較好地含約3-7個碳原子。典型的環(huán)烷基例子包括環(huán)丙基、環(huán)己基和環(huán)雜烷基，如吡喃型葡萄糖、呋喃型果糖。當(dāng)S1到S4中的一個或多個是環(huán)烷基時，它可為未取代的或可被不干擾鋨酸酯化或還原反應(yīng)的任何基團(tuán)取代。例如，當(dāng)S1到S4中的一個或多個是環(huán)烷基時，它們可被在S1到S4中的一個或多個是烷基時所述相同的任何取代基所取代。當(dāng)S1到S4中的一個或多個是芳基時，它較好地含約5-12個碳原子，任意地含一個或多個雜原子，任意地包括與存在的共軛的卟啉環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的環(huán)。合適的芳環(huán)的例子包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯、1，2，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯、苯、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-二惡英、1，3-二惡英、吡啶、N-烷基吡啶鎓、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，3，5-三嗪酮、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，6-噁嗪、1，4-噁嗪、鄰-異噁嗪、對-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氮雜、氧雜、硫雜、1，2，4-二氮雜、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、硫茚、異硫茚、吲哚、假吲哚、2-異吲哚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、異吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺、萘、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、異喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮雜萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2-苯并異噁嗪、1，4-苯并異噁嗪、蒽、菲、咔唑、呫噸、吖啶、嘌呤、甾族化合物等等。在特別好的技術(shù)方案中，S1到S4選自苯基、萘基、吡啶基和低級N-烷基吡啶鎓鹽。更好的是，S1到S4是相同的。在另一個技術(shù)方案中，S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、Y、Z、X’、Y’和Z’可為大量取代基中的任何一個，通常用來“細(xì)調(diào)”所需產(chǎn)物的生物活性、生物分布、吸收和清除特性和物理性質(zhì)。一個手段是通過選擇取代基使式(I)或(II)化合物成為兩親分子?！皟捎H”表示分子較為不對稱，如(1)具有(a)高極性、水溶性區(qū)域和(b)高疏水性、水不溶性區(qū)域；或(2)具有(a)非離子區(qū)域和(b)離子區(qū)域。但是，應(yīng)當(dāng)注意本發(fā)明也包括這樣的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物，它們具有基本相同或完全相同的芳基取代基。此外，所選擇的任何芳基取代基應(yīng)當(dāng)對用來制備本發(fā)明化合物的步驟“a”和步驟“b”的反應(yīng)也沒有不良影響。較好的是，X、X’、Y、Y’和Z各自是(1)氫；(2)鹵素，如氟、氯、碘和溴；(3)低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基之類基團(tuán)；(4)低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔戊氧基之類；(5)羥基；(6)羧酸或羧酸鹽，如-CH2COOH，-CH2COO-Na+，-CH2CH(Br)COOH，-CH2CH(CH3)COOH，-CH(Cl)-CH2CH(CH3)COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COOH，-CH2-CH2C(CH3)2COO-K+，-CH2-CH2CH2-CH2-COOH，C(CH3)3COOH，-CH(Cl)2COOH之類；(7)羧酸酯，如-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2COOCH2CH3，-CH2CH(CH3)COOCH2CH3，-CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2COOCH2CH3之類；(8)磺酸或磺酸鹽，例如，第I族和第II族的鹽、銨鹽和有機陽離子鹽，如烷基和季銨鹽；(9)磺酸酯，如磺酸甲酯、磺酸乙酯、磺酸環(huán)己酯之類；(10)胺基，如未取代伯胺基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、5-丁基氨基、仲丁基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基、二乙基氨基、三乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、二甲基仲丁基氨基、2-氨基乙氧基、亞乙基二氨基、2-(N-甲基氨基)庚基、環(huán)己基氨基、芐基氨基、苯乙基氨基、苯基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基苯胺基、N-甲基-N-乙基苯胺基、3，5-二溴-4-苯胺基、對-甲苯胺基、二苯基氨基、4，4’-二硝基二苯基氨基之類；(11)氰基；(12)硝基；(13)生物活性基團(tuán)；或(14)增加式(I)或(II)化合物兩親性質(zhì)的任何其它取代基。術(shù)語“生物活性基團(tuán)”可為在特定的生物環(huán)境中選擇性地促進(jìn)蓄積、消除、結(jié)合速度或結(jié)合牢固程度的任何基團(tuán)。例如，生物活性基團(tuán)的一類是衍生自糖的取代基，特別是(1)醛糖，如甘油醛、赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔羅糖；(2)酮糖，如羥基丙酮、赤蘚酮糖、核酮糖(rebulose)、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖；(3)吡喃糖，如吡喃型葡萄糖；(4)呋喃糖，如呋喃型果糖；(5)O-?；苌?，如五-O-乙?；?I-葡萄糖；(6)O-甲基衍生物，如甲基I-葡萄糖苷、甲基J-葡萄糖苷、甲基I-吡喃型葡萄糖苷和甲基-2，3，4，6-四-O-甲基-吡喃型葡萄糖苷；(7)苯脎，如葡萄糖苯脎；(8)糖醇，如山梨醇、甘露醇、甘油和肌醇；(9)糖酸，如葡糖酸、葡糖二酸和葡糖醛酸、L-葡糖酸內(nèi)酯、L-葡糖醛酸內(nèi)酯、抗壞血酸和脫氫抗壞血酸；(10)磷酸酯，如I-葡萄糖1-磷酸、I-葡萄糖6-磷酸、I-果糖1，6-二磷酸和I-果糖6-磷酸；(11)脫氧糖，如2-脫氧核糖、鼠李糖(脫氧-甘露糖)和巖藻糖(6-脫氧-半乳糖)；(12)氨基糖，如葡糖胺和半乳糖胺；胞壁酸和神經(jīng)氨糖酸；(13)二糖，如麥芽糖、蔗糖和海藻糖；(14)三糖，如棉子糖(果糖、葡萄糖、半乳糖)和松三糖(葡萄糖、果糖、葡萄糖)；(15)多糖(聚糖)如萄聚糖和甘露聚糖；和(16)儲存多糖，如I-直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精和葡聚糖。氨基酸衍生物也是有用的生物活性取代基，如來自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。肽也是有用的，特別是對特定受體有親和力的肽，如催產(chǎn)素、抗利尿激素、血管舒緩激肽、LHRH、凝血酶之類。另一類有用的生物活性取代基衍生自核苷，例如，核糖核苷，諸如腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷；和2’-脫氧核糖核苷，諸如2’-脫氧腺嘌呤核苷、2’-脫氧鳥嘌呤核苷、2’-脫氧胞嘧啶核苷和2’-脫氧胸腺嘧啶核苷。另一類特別有用的生物活性基團(tuán)是對特定生物受體有特異性的任何配體。術(shù)語“對受體有特異性的配體”是指在細(xì)胞表面與受體結(jié)合的部分，因而含有與生物受體互補的輪廓和電荷模式。配體本身不是受體，而是受體的互補物質(zhì)。很容易理解的是各種細(xì)胞類型具有與激素、生長因子或神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的特異性受體。但是，既然這些受體的特異性配體的實例是已知和易于理解的，故這里所用的“對受體有特異性的配體”指與受體特異性結(jié)合的任何天然或合成的物質(zhì)。這類配體的例子包括(1)甾族激素，如孕激素、雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素；(2)生長因子，如表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子之類；(3)其它蛋白質(zhì)激素，如人生長激素、甲狀旁腺激素之類；和(4)神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺之類。也能成功地與生物受體結(jié)合的這些物質(zhì)的任何類似物也包括在內(nèi)。有助于增加式(I)化合物兩親性質(zhì)的物質(zhì)的特別有用的例子包括(1)長鏈醇，如-C12H24-OH，其中-C12H24是疏水的；(2)脂肪酸和它們的鹽，如長鏈脂肪酸油酸的鈉鹽；(3)磷酸甘油酯，如磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰3’-O-丙氨?；视?、心磷脂或磷脂酰膽堿；(4)(神經(jīng))鞘脂類，如鞘磷脂；和(5)糖脂，如糖基二酰基甘油、腦苷脂類、腦苷脂類或神經(jīng)節(jié)苷脂的硫酸酯。在優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級烷基。在另一個技術(shù)方案中，X、Y、X’、和Y’分別是氫，Z選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸、羧酸酯、磺酸酯(特別是芳族磺酸酯)、硝基、氨基(特別是低級烷基氨基)、氰基和生物活性基團(tuán)。在另一個技術(shù)方案中，X、Y、Z、X’和Y’選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羥基、OR(其中R是有6-18個碳原子的烷基或脂肪酸基團(tuán))、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受體的特異性配體。在更優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、X’、Y和Y’和Z選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或磺酸鹽、硝基、氨基、氰基和生物活性基團(tuán)。在另一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，X、Y、Z、X’和Y’中的至少一個是生物活性基團(tuán)或能增加分子兩親性質(zhì)的取代基?？勺鳛镾1到S4的一個或幾個基團(tuán)的特別好的例子包括如下</tables>這類化合物的具體例子包括其中R＝H，C6-C18烷基或脂肪酸；其中R是甲基、乙基或丙基；和取代基陽離子和陰離子水溶性二氫卟酚化合物的例子包括制備本發(fā)明化合物方法的步驟“a”包括使式(III)中位取代的金屬卟啉或式(IV)的相應(yīng)的去金屬的還原卟啉鋨酸酯化，以在β，β’-位形成鋨酸酯。該反應(yīng)起始的中位取代的金屬卟啉(III)或卟啉(IV)可用許多標(biāo)準(zhǔn)方法中的任一種來制備。這類技術(shù)的例子是(1)根據(jù)Adler等“中位四苯基卟啉降低的合成”(“ASimplifiedSynthesisformeso-Tetraphenylporphyrin”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，32，476(1967)，通過Adler方法，或根據(jù)“用高濃度條件和電子轉(zhuǎn)移鏈進(jìn)行需氧氧化合成中位卟啉的研究”(“InvestigationofaSynthesisofmeso-PorphyrinsEmployingHighConcentrationConditionsandanElectronTransportChainforAerobicOxidation”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)59，579-87(1994)，通過Lindsey方法來使吡咯和適當(dāng)取代的苯甲醛反應(yīng)。在“四烷基二氫卟酚和四烷基卟啉復(fù)合物的簡易合成以及四甲基二氫卟酚和四甲基卟啉鎳(II)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較”(“FacileSynthesesofTetraalkylchlorinandTetraalkylporphyrinComplexesandComparisonoftheStructuresoftheTetramethylchlorinandTetramethylporphyrinComplexesofNickel(II)”)美國化學(xué)會雜志(J.Am.Chem.Soc.)，1026852-54(1980)對中位四烷基化合物述及了相似的反應(yīng)。(2)Wallace等在“四苯基卟啉的推理合成得自MacDonald途徑的四芳基卟啉”(“RationalTetraphenylporphyrinSynthesesTetraarylporphyrinsfromtheMacDonaldRoute”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，7245-47(1993)所述的二吡咯環(huán)化合物和它們的配對物的縮合反應(yīng)。(3)例如如DiMagno等，“通過金屬介導(dǎo)的交聯(lián)來簡便地制備卟啉”(“FacileElaborationofPorphyrinsViametal-MediatedCross-Coupling”)，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，5983-93(1993)所述；或如Osuka等，“從5，15-二芳基-八乙基卟啉合成5，15-二芳基-取代的氧代二氫卟酚”(“Synthesisof5，15-Diaryl-SubstitutedOxochlorinsfrom5，15-Diaryloctaethylporphyrin”)，日本化學(xué)會通報(Bull.Chem.Soc.Japan)，66，3837-39(1993)所述，在其J-位或中位進(jìn)行處理；或如Hombrecher等，“被帶有長烷基鏈的酯基取代的四芳基卟啉的有效的合成”(“AnEfficientSynthesisofTetraarylPorphyrinsSubstisutedwithEsterGroupsBearingLongAlkylChains”)四面體(Tetrahedron)，4912，2447-56(1993)所述對預(yù)先存在和適當(dāng)取代的中位-苯基卟啉上苯基取代基的處理。這里列出上述的所有文獻(xiàn)供作參考。較好的是，用作步驟“a”起始物質(zhì)的式(III)化合物可用Lindsey等的合成卟啉的方法(見上)來制備。進(jìn)行這類反應(yīng)的通法如下典型的是，將等摩爾的吡咯和適當(dāng)取代的苯甲醛的混合物在氮氣氛下以酸催化反應(yīng)。所形成的還原卟啉用空氣進(jìn)行氧化或用DDQ作為氧化劑處理進(jìn)行氧化得到卟啉，然后經(jīng)柱層析純化。步驟“a”的鋨酸酯化的反應(yīng)這樣進(jìn)行在堿，典型的是吡啶的存在下，用OsO4處理起始物質(zhì)，這樣在β，β‘-位形成了鋨酸酯，如下所示OsO4的量通常是化學(xué)計量的，對于每摩爾的起始物質(zhì)，典型的OsO4范圍約是1.0-1.5摩爾。與OsO4一起使用的堿通常是能與鋨酸酯中的鋨(IV)配位的堿，從而穩(wěn)定了該中間體并加速形成了鋨酸酯。參見，例如，Schroder，“不飽和底物的四氧化鋨的順式羥基化”(“OsmiumTetroxideCisHydroxylationofUnsaturatedSubstrates”)，化學(xué)評述(Chem.Rev.)，80187-218(1980)。較好的堿包括吡啶、咪唑、異喹啉、叔烷基胺，如三甲胺、甲基磺酰胺之類。所用堿的用量可有很大的不同，只要其用量足以與鋨酸酯中的鋨(VI)配位即可。但是，較好的堿用量處于約2-20當(dāng)量。一些堿，如吡啶，也可用作鋨酸酯化反應(yīng)的溶劑或共溶劑。雖然OsO4可單純地加至反應(yīng)混合物，但最好是使用溶于適當(dāng)?shù)臒o反應(yīng)性的溶劑的形式。使用時，溶劑應(yīng)根據(jù)影響卟啉起始物質(zhì)的溶解度的取代基模式來選擇。但是，典型的溶劑包括芳族溶劑，如吡啶、甲苯和苯；氯代溶劑，如CHCl3和二氯甲烷；水；醚，如乙醚、四氫呋喃、二甘醇和甘醇二甲醚(乙二醇二甲醚)；酮，如丙酮和丁酮；乙腈；DME、DMF和DMSO；醇類，如乙醇、甲醇和丁醇；和它們的混合物。當(dāng)起始物質(zhì)是溶于水時，較好的溶劑是水。當(dāng)使用有機溶劑時，特別有用的溶劑系統(tǒng)包括混有約2-25體積％吡啶的氯代溶劑，如CHCl3和二氯甲烷的混合物。步驟“a”的反應(yīng)溫度可有很大地不同，典型地保持在室溫或者約-100℃到室溫的稍冷卻的范圍。較好的是，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。步驟“a”鋨酸酯化的反應(yīng)所需的時間根據(jù)所用的溫度和起始物質(zhì)的相對反應(yīng)性有很大的不同。特別是當(dāng)中位取代基是芳基或大的烷基，如叔丁基時，由于J-位對OsO4的鋨(VIII)(與諸如吡啶的堿復(fù)合)的進(jìn)攻有立體位阻，反應(yīng)時間會相對延長。這樣，即使觀察到二-中位取代系統(tǒng)的反應(yīng)相對較快，但四取代的系統(tǒng)，其中S1到S4的至少一個或多個是諸如叔丁基、環(huán)烷基或取代苯環(huán)的大的基團(tuán)時會需要明顯更長的時間來完成反應(yīng)。因此，反應(yīng)時間可大為不同，例如從約1天到約7天。鋨酸酯化反應(yīng)可在高于和低于大氣壓時進(jìn)行。但是，較好的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓的壓力下進(jìn)行。反應(yīng)可在近似空氣的氣體混合物存在下進(jìn)行，但當(dāng)使用有反應(yīng)性反應(yīng)物時，氣體混合物可富含惰性氣體，如氮、氬之類。本發(fā)明的鋨酸酯化步驟可在正常的光線條件下進(jìn)行。但是，由于鋨酸酯化的底物和產(chǎn)物是良好的光增敏劑，隔絕光一般可較好地使副反應(yīng)減到最少。反應(yīng)的進(jìn)程有時涉及反應(yīng)混合物的顏色改變，例如，從紫色變?yōu)榫G色。若需要，該顏色改變可用來監(jiān)測反應(yīng)完成的程度。另一些已知的技術(shù)，如各種色譜，特別是TLC和HPLC通過觀察起始物質(zhì)的消失，也可用來跟蹤反應(yīng)的進(jìn)程。鋨酸酯反應(yīng)的結(jié)果得到了反應(yīng)產(chǎn)物，從中可分離出二醇產(chǎn)物，并可用任何常規(guī)的方法，典型的是色譜法來純化。但是，較好的是，鋨酸酯化反應(yīng)混合物直接用于還原步驟“b”而不對存在于反應(yīng)混合物中的中間體進(jìn)行分離或純化。鋨酸酯化反應(yīng)混合物還原以形成式(I)的二醇可用許多通常的還原劑進(jìn)行。這類有用的還原劑包括氣體H2S、HSO3-、BH4-、AlH4-、B2H6、Ni-或Pd-催化劑加H2，Zn/H+之類。但是，更方便的還原劑包括H2S和HSO3-，其中H2S更好。大多數(shù)上述還原劑可與適當(dāng)?shù)臒o反應(yīng)性的有機或無機非溶劑，如甲醇、乙醇之類結(jié)合使用，以促進(jìn)極性二羥基化產(chǎn)物溶解，特別當(dāng)產(chǎn)物是陽離子或陰離子類型時更為需要。共溶劑有時也會促進(jìn)產(chǎn)物的分離和純化。步驟“b”中還原劑和非溶劑的特別好的結(jié)合是H2S和甲醇。在鋨酸酯化步驟“a”結(jié)束后可直接加至反應(yīng)混合物，而無需對鋨酸酯化反應(yīng)混合物的特定化合物進(jìn)行分離或純化的還原劑的具體例子包括(1)用H2S和甲醇處理和(2)激烈攪拌HSO3-的H2O溶液和有機相。在這類情況，還原可以如第一方法見到的，以令人滿意的速度進(jìn)行，或者有時如第二方法所見到的可靠地進(jìn)行反應(yīng)，但其速度明顯較低。這樣，反應(yīng)的速度常常受到還原劑的類型和組合、用或不用非溶劑沉淀出未使用的還原劑所影響。在還原步驟“b”期間反應(yīng)混合物的溫度可根據(jù)所用的還原劑而有很大的不同。例如，當(dāng)氣體H2S被用作還原劑時，溫度典型地被保持在室溫左右。但當(dāng)使用其它還原劑時，溫度范圍可為約1-1000℃。步驟“b”的還原反應(yīng)所需的時間很大程度視所用的溫度和起始物質(zhì)的相對反應(yīng)活性而定，但較好的是在室溫左右。步驟“b”的還原反應(yīng)可在氣體存在下，在高于和低于大氣壓的壓力下進(jìn)行。但最通常的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓的壓力下進(jìn)行。所得的產(chǎn)物，β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚的式(I)或式(II)化合物，可通過任何常規(guī)的方法，如浸沒在非溶劑中，沉淀，用任何不溶混的液體萃取，蒸發(fā)溶劑或這些或其它常規(guī)方法的結(jié)合來分離。典型的是，式(I)或式(II)的β，β’-二羥基化合物任何可用已知的純化技術(shù)，如重結(jié)晶、各種形式的柱層析、用非溶劑或部分溶劑研磨、逆流萃取技術(shù)之類的一種或結(jié)合來純化。典型的鋨酸酯化-還原的一般過程如下已知量的5，10，15，20-中位-四苯基卟啉被懸浮于約40∶1的CHCl3吡啶的溶劑混合物，并與1.3當(dāng)量的OsO4混合。反應(yīng)混合物在黑暗下攪拌約4天。通過用氣體H2S清洗數(shù)分鐘來淬滅反應(yīng)。加入甲醇后，過濾出沉淀的黑色OsS。濾液蒸發(fā)至干，經(jīng)色譜分離，例如，在硅膠/CH2Cl2-0.5％甲醇上色譜分離，并用重結(jié)晶進(jìn)一步純化。當(dāng)需要式(II)的去金屬的β，β’-二羥基化合物時，可在本發(fā)明方法的數(shù)個階段中的一個階段除去金屬。人們可在(1)從下式(IV)的去金屬的中位取代的還原卟啉化合物開始或(2)使中位取代的金屬卟啉發(fā)生鋨酸酯化，并在鋨酸酯化步驟“a”后和還原步驟“b”之前從構(gòu)成反應(yīng)混合物的化合物中除去金屬M；或(3)在還原步驟“b”后使式(I)的β，β’-二羥基中位取代的化合物去金屬以形成式(II)的化合物。為完成鋨酸酯化的步驟“a”或還原的步驟“b”通常并不需要存在金屬M。但是，在許多情況下，有金屬離子存在會增加反應(yīng)起始物質(zhì)的溶解度，這樣能使試劑的濃度更高，反應(yīng)時間更短。因此，特別是在本發(fā)明方法的鋨酸酯化步驟“a”期間，有金屬存在是有利的。但是，應(yīng)當(dāng)注意，除了金屬之外，中位取代的化合物的其它取代基也可對化合物的溶解度有明顯的作用，因此也可影響濃度和反應(yīng)時間。不管式(I)的β，β’-二羥基化合物或在鋨酸酯化步驟“a”之后的相應(yīng)化合物，還是反應(yīng)步驟“b”之后的相應(yīng)化合物除去金屬化，反應(yīng)條件一般是相同的或是極為相似的。用于該目的的合適的去金屬試劑包括能去金屬的任何酸，但它不應(yīng)引起氧代卟啉的形成。也應(yīng)當(dāng)選擇去金屬的條件以與存在于被去金屬的化合物中的特定取代基相匹配。典型的是，應(yīng)當(dāng)避免用濃元機酸，如硫酸和鹽酸，因為它們通常十分苛刻，除了使化合物脫去金屬之處還使二醇底物重排/脫水而形成相應(yīng)的氧代-卟啉。較好的去金屬試劑選自CH3COOH、CF3COOH、H2S、1，3-丙二硫醇、在適當(dāng)溶劑，如水或氯仿中的稀鹽酸，以及它們的混合物。去金屬試劑的合適的混合物例子包括(1)稀三氟乙酸，(2)H2S，和(3)由氯仿和稀(5％)鹽酸形成的兩相系統(tǒng)。雖然去金屬反應(yīng)是該
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的人員已知的，從J.W.Buchler，“金屬卟啉的合成和性質(zhì)”(“SynthesisandPropertiesofMetalloporphyrins”)，卟啉(ThePorphyrins)，第I卷，第10章(1978)可得到額外的信息。上述的去金屬試劑有時可與合適的非反應(yīng)性溶劑結(jié)合使用。有用的溶劑的例子包括水；醇，如乙醇、甲醇、異丙醇等；鹵代烷，如二氯甲烷之類；含氮溶劑，如DMF、四氫呋喃之類；相對無反應(yīng)性的芳族化合物，如苯、甲苯之類；醚，如乙醚、二甘醇和甘醇二甲醚。在去金屬過程中反應(yīng)混合物溫度可有很大的不同，典型的是，保持在約0-1200℃。例如，回流乙酸有時可用作去金屬試劑，其溫度約為118℃。但是，去金屬反應(yīng)最好在約室溫或更低的溫度下進(jìn)行。去金屬所需的時間變化很大，根據(jù)所用的溫度和起始物質(zhì)特別是去金屬試劑和要從卟啉中除去的金屬的相對反應(yīng)性而定。例如，當(dāng)使用5％鹽酸水溶液和氯仿的兩相系統(tǒng)來對卟啉鋅去金屬時，反應(yīng)典型地在數(shù)分鐘內(nèi)進(jìn)行。另一方面，需要重排時，金屬化合物可經(jīng)受更強的酸性條件，如氯仿中的無水氯化氫氣體，以進(jìn)行重排，除去金屬，或兩者同時完成?？稍诟哂诨虻陀诖髿鈮簳r進(jìn)行反應(yīng)。較好的是，反應(yīng)在大致等于大氣壓的壓力下進(jìn)行。可用直接法來分離已去金屬的產(chǎn)物，如使反應(yīng)混合物中和、用任何不溶混的液體萃取、用硅膠柱或其它類型的色譜法進(jìn)行洗脫、浸沒在非溶劑中、沉淀或結(jié)晶、蒸發(fā)溶劑或是這些方法與其它常規(guī)的方法結(jié)合。分離所需的去金屬化合物的較好方法包括色譜法和/或結(jié)晶。若需要進(jìn)一步純化去金屬產(chǎn)物，可再進(jìn)行純化操作，如重結(jié)晶、在硅膠色譜柱上洗脫和將這些方法結(jié)合。由于烯烴的OsO4氧化機理，從步驟“a”和步驟“b”所得的β，β’-二羥基化合物是連-二醇。連-二醇的引入使分子得到了兩親特征，這是一種被認(rèn)為對于部位特異性的光化療的生物分布很重要的性質(zhì)。此外，卟啉轉(zhuǎn)化為二氫卟酚按需改變了光學(xué)性質(zhì)(四苯基卟啉，S最大[苯]＝635nm，logM＝3.80；2，3-連-二羥基四苯基二氫卟酚，S最大[CH2Cl2-0.1％MeOH]＝644nm，logM＝4.38)。二羥基二氫卟酚轉(zhuǎn)化為四羥基細(xì)菌二氫卟酚的作用更為顯著(2，3，12，13-四羥基細(xì)菌二氫卟酚，S最大[CH2Cl2-0.5％MeOH]＝708nm，logM＝4.89)。S最大的logM值的增加表示二氫卟酚在光譜的紅區(qū)的吸收比母體卟啉約強4.0倍，這是由于Q帶加強了。進(jìn)一步的是，本發(fā)明的化合物對于卟啉發(fā)色團(tuán)脫水和伴隨的重組令人驚奇地穩(wěn)定。例如，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在回流條件下的CHCl3中的稀HCl可成功地用來使式(I)的二氫卟酚去金屬，其中M是Zn，而不引起不需要的重排反應(yīng)。為了進(jìn)行預(yù)期的脫水和重排以得到相應(yīng)的氧代化合物，如下所示，也必須加入催化量的HClO4。同樣，當(dāng)中位-四苯基二氫卟酚用化學(xué)計量的OsO4處理，然后還原該中間體時，得到2，3-連-二羥基-中位-四苯基細(xì)菌二氫卟酚。但是，在二氫卟酚中插入Zn(II)金屬離子會改變結(jié)果，得到(2，3-連-二羥基異細(xì)菌二氫卟酚)ZnII，它可在溫和的酸性條件下去金屬得到2，3-連-二羥基異細(xì)菌二氫卟酚。該反應(yīng)順序如下列流程所示，它也顯示了中心金屬存在時的定向作用。該現(xiàn)象的原因尚不了解。有些人認(rèn)為在二氫卟酚化合物中雙鍵的還原誘導(dǎo)非定域的X-電子的途徑，它“隔離”了完全相對吡咯雙鍵。據(jù)認(rèn)為對這里的進(jìn)攻優(yōu)先于對相鄰的吡咯單元中雙鍵的進(jìn)攻，因為它使X-能量的損耗最低，這導(dǎo)致了細(xì)菌二氫卟酚化合物的選擇性形成。人們認(rèn)為引入金屬(或使二氫卟酚質(zhì)子化)可改變優(yōu)先的X-定域模型，使相鄰的吡咯單元上的雙鍵“隔離”，并導(dǎo)致金屬異細(xì)菌二氫卟酚的形成。本發(fā)明的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚和異細(xì)菌二氫卟酚化合物也可第二次完成反應(yīng)步驟“a”和“b”以加入第二對羥基。第二對羥基的相對位置由許多因素而定，如金屬的存在、當(dāng)金屬存在時對金屬的選擇、中位-取代基的相對體積和電子性質(zhì)、和另外的β，β’-取代基的存在和特征。特別有意義的是，金屬M在指導(dǎo)第二對羥基取代基進(jìn)入優(yōu)先位置時起到一定的作用。例如，當(dāng)式(II)的去金屬二醇二氫卟酚根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行鋨酸酯化和還原時，第二對羥基進(jìn)入相對環(huán)的β，β’-位。相反的是，若使用式(I)的金屬化合物，如其中M是鋅的化合物，則第二對羥基被加到相鄰環(huán)的β，β’位上。該現(xiàn)象在其它反應(yīng)中也可觀察到，如，Whitlock等在“卟啉的二亞酰胺還原”(“DiimideReductionofPorphyrins”)，美國化學(xué)會雜志(J.Am.Chem.Soc.)91，7485-89(1969)所述的卟啉的二酰胺還原；Chang等所述的八烷基二氫卟酚的OsO4氧化，化學(xué)會雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，1213-15(1986)；Smith等所述的脫鎂葉綠甲酯一酸NiII的Raney鎳催化還原，美國化學(xué)會雜志(J.Am.Chem.Soc.)，107，4954-55(1985)；和Pandey等所述的脫鎂葉綠甲酯一酸的OsO4氧化，四面體(TetrahedronLett.)，33，7815-18(1992)。當(dāng)二醇二氫卟酚發(fā)生β，β’-二羥基化時，可如下所示形成2，3，12，13-雙-(連-二羥基)細(xì)菌二氫卟酚的兩種異構(gòu)體的1∶1的混合物。在卟啉平面一側(cè)帶有羥基的異構(gòu)體由于其具高極性，可通過柱層析與它的異構(gòu)體分離。該異構(gòu)體由于在分子的一側(cè)帶有所有極性的官能團(tuán)而具有顯著的兩親特征。該羥基細(xì)菌二氫卟酚的吸收特征是在光動力療法中作光增敏劑的“優(yōu)先”范圍里。當(dāng)相應(yīng)的鋅-金屬化的二醇二氫卟酚再進(jìn)行β，β’-二羥基化時，得到如下所示的四醇金屬異細(xì)菌二氫卟酚的1∶3的混合物(底下的結(jié)構(gòu)更為優(yōu)選)雖然目前還難以完全明白，據(jù)信是由于空間原因?qū)е缕鋸钠x1∶1的混合物。底下的化合物(C2點群)作為消旋混合物而產(chǎn)生，而上面的化合物(Cs點群)則不是手性的。在需要時，本發(fā)明β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或同種細(xì)菌二氫卟酚化合物在酸催化劑下也可被脫水，形成相應(yīng)的2-氧代-(中位-四苯基)卟啉，這樣得到了該已知類別化合物的另一個合成途徑。雖然這些化合物中的一些可通過其它方法來合成，如Catalano等，“通過新穎的多步Cine-取代順序從硝基卟啉有效地合成2-氧代-5，10，15，20-四苯基卟啉”(“EfficientSynthesisof2-Oxy-5，10，15，20-tetraphenylporphyrinsfromaNitroporphyrinbyaNovelMultistepCine-substitutionSequence”)，化學(xué)會雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，1537-38(1984)，但也可通過本發(fā)明的二羥基化方法來制備許多其它化合物。這類化合物的特定例子如下所列(A)2-氧代-12，13-二氫-中位-四苯基卟啉；(B)2-氧代-7，8-二氫-中位-四苯基卟啉；和(C)2，12-二氧代-中位-四苯基卟啉；其它有潛在意義的合成途徑包括形成異亞丙基酮縮醇，它可用于進(jìn)一步細(xì)調(diào)本發(fā)明化合物的溶解度、生物分布性質(zhì)和兩親性質(zhì)，但不失去其有價值的光譜性質(zhì)。本發(fā)明的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚和異細(xì)菌二氫卟酚可用作光動力療法(PDT)中的光增敏劑，并可作為制備相關(guān)光增敏劑的合成中間體。具體的是，這些光增敏劑可使瘤細(xì)胞或其它異常組織對可見光輻照破壞致敏。在光活化時，據(jù)信光活化能量可被轉(zhuǎn)移到內(nèi)源的氧，這樣將它轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧。有些人認(rèn)為該單線態(tài)氧產(chǎn)生了觀察到的細(xì)胞毒性效應(yīng)。另一方面，可能有來自光活化分子的直接電子轉(zhuǎn)移。VanLier的方法，光生物學(xué)技術(shù)，(PhotobiologicalTechniques)，216，85-98(Valenzo等編，1991)可用來確認(rèn)任何給定化合物產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力，這樣使它成為光動力療法中使用的良好的候選者。另外，卟啉的光活化形式能發(fā)熒光，該熒光有助于給腫瘤造影。該
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已知的典型的適應(yīng)證包括對實體腫瘤的腫瘤組織，如支氣管、頸、食管或結(jié)腸癌的診斷和破壞；使血管的斑塊溶解(參見，如美國專利4,512,672，這里引證供參考)；對局部病癥如粉刺、腳癬、疣、乳頭瘤和牛皮癬進(jìn)行治療；和對生物制品，如用于輸血的血液進(jìn)行處理以消除傳染物。另外，當(dāng)使用諸如In或Tc的金屬時，本發(fā)明的金屬色素化合物在核醫(yī)學(xué)中可用于診斷。相似的是，當(dāng)M是Mn(III)或Gd(III)時，化合物可用于磁共振成象。由于取代基類型的可變性，通過使用本發(fā)明化合物也可明顯地改進(jìn)生物分布性質(zhì)，因而還有許多應(yīng)用。從本發(fā)明化合物制備的光增敏劑可配成藥物組合物給對象使用或用該
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已知的技術(shù)給體外的靶使用。這類藥物組合物的綜述可在，如Remington藥物科學(xué)(Remington’sPharmaceuticalSciences，)Mack出版公司(美國賓夕法尼亞)中找到。本發(fā)明化合物可單獨使用或作為混合物的組份。一般來說，為了診斷或治療實體腫瘤，標(biāo)記過的或未標(biāo)記的本發(fā)明化合物可全身給藥，如通過注射給藥。注射可是靜脈的、皮下的、肌注的或甚至可腹腔給藥?？梢猿Ｒ?guī)的形式制備注射劑，如液體溶液或懸浮液、適合于注射前形成溶液或懸浮于液體的固體、或為乳劑。合適的賦形劑是，例如，水、鹽水、右旋糖、甘油之類。當(dāng)然，這些組合物也含有少量無毒輔料，如濕潤或乳化劑、pH緩沖劑等等?？芍踩刖忈尰蜷L效給藥系統(tǒng)，通過栓劑，或通過適當(dāng)配制的口服制劑進(jìn)行全身給藥。這些給藥方式的制劑是該
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的，這些方法的綜述可在，如，Remington藥物科學(xué)(同上)中找到。若進(jìn)行局部治療，如治療表面腫瘤或皮膚病，可用標(biāo)準(zhǔn)的局部組合物，如洗劑、懸浮劑或糊劑進(jìn)行局部給藥。光增敏劑化合物的給藥量根據(jù)活性組份的選擇、被治療的疾病、給藥方式、各個對象和醫(yī)生的判斷而定。根據(jù)制劑的特異性會需要較少的或較大的劑量。對于對靶組織有較高特異性的組合物，如具有高度特異性的單克隆免疫球蛋白制劑或特異性受體配體，建議的劑量范圍為0.05-1mg/kg。對于對靶組織的特異性較低的組合物，需要用大到1-10mg/kg的較大劑量。前述范圍僅為建議，由于個體治療方案的變數(shù)很多，超出這些推薦范圍值也是很正常的。除了體內(nèi)給藥外，從本發(fā)明中間體化合物制得的化合物也用來在體外處理物質(zhì)，以消除有害的病毒或其它傳染物。例如，用于輸血或儲于血庫將來用于輸血的血漿或血液可用本發(fā)明的化合物處理并輻照以進(jìn)行消毒。另外，從生物液體制備的生物制品，如第VIII因子，可在本發(fā)明化合物的存在下輻照以消除污染物。此外，由于四個中位的S1到S4基團(tuán)可以是相同或不同的，或可被對稱或不對稱地取代，本發(fā)明的化合物在給需要進(jìn)行光動力療法的對象使用時可進(jìn)行“細(xì)調(diào)”以產(chǎn)生一系列所需的生物效應(yīng)。作為特例，為“細(xì)調(diào)”本發(fā)明化合物的溶解度、生物分布和/或兩親性可形成相應(yīng)的異亞丙基酮縮醇。進(jìn)一步是，本發(fā)明提供了這類衍生化合物有效的合成方法，其副產(chǎn)物或異構(gòu)體雜質(zhì)相對較少。將通過下面的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，這些實施例僅供描述本發(fā)明之用。實施例1四苯基卟啉的β，β’-二羥基化來制備3，4-二羥基-5，10，15，20-四苯基二氫卟酚將1.00g(1.63×10-3摩爾)5，10，15，20-中位-四苯基卟啉懸浮于200毫升新蒸餾的、以乙醇穩(wěn)定的CHCl3中。所得的混合物用5.0毫升新蒸餾的吡啶和540毫克(2.12×10-3摩爾，1.3當(dāng)量)OsO4處理。塞住反應(yīng)燒瓶，并在黑暗下于室溫攪拌四天。通過通入氣體H2S達(dá)5分鐘來淬滅反應(yīng)。加入20毫升甲醇后通過硅藻土(商品名Celite)濾除沉淀的黑色OsS。將濾液蒸發(fā)到干，殘留物加在硅膠柱(200克，280-400目)上，用1，1-二氯甲烷洗脫以除去未反應(yīng)的起始物質(zhì)(400毫克，40％)。1.5％甲醇在1，1-二氯甲烷中的混合物被用來洗脫所需的β，β’-二羥基二氫卟酚產(chǎn)物(520mg，8.02×10-4摩爾，49％得率)。最后，以二氯甲烷-5.0％甲醇洗脫得到四羥基細(xì)菌二氫卟酚的粗制混合物(40毫克，3.5％)。所需的β，β’-二羥基二氫卟酚在CHCl3/甲醇中重結(jié)晶，熔點＞350℃。該β，β’-二羥基二氫卟酚的UV-可見光譜是典型的二氫卟酚的光譜，如圖1所示。RF＝0.68(硅膠，CH2Cl2/1.5％甲醇)；1HNMR(400MHz，CDCl3)L＝-1.78(brs，2H，NH)；3.14(s，2H，OH，可與D2O交換)；6.36(s，2H，吡咯啉-H)7.68-7.80(m，12H，苯基-(m，p)-H)；7.92(d，J＝8.5Hz，2H，苯基-H)；8.09(brs，4H，鄰-苯基-H)；8.15(d，J＝8.5Hz，2H，鄰-苯基-H)；8.33(d，J＝7.9Hz，2H，J’-H)；8.48(s，2H，J-H)；8.63(d，J＝7.9Hz，2H，J”-H)；13HNMR(125MHz，CDCl3)L＝73.9，113.2，123.1，124.2，126.7，127.5，127.7，127.9，128.1，132.2，132.7，133.9，134.1，135.5，140.6，141.2，141.8，153.2，161.4)；UV可見光譜(CH2Cl2-0.1％MeOH)S(nm)(logM)408(5.27)，518(4.19)，544(4.19)，592(3.85)，644(4.38)；649nm處的熒光(激發(fā)波長為408nm，1.10×10-6MCH2Cl2溶液)；LR-MS(EI，3000C)m/e(％)648(0.5，M+)；646(0.9，M+-2H)；630(100，M+-H2O)，614(42.7)；HR-MS(EI，2500C)C44H32N4O2的計算值648.2525；測定值648.2525；C44H32N4O2.1/2H2O的元素分析計算值C，80.34；H，5.06；N，8.52；測定值C，80.26；H，4.93；N，8.46。實施例2四苯基卟啉的β，β’-二羥基化來制備3，4-二羥基-5，10，15，20-四苯基二氫卟酚鋅(II)除了用更高溶解度的金屬起始化合物，5，10，15，20-中位-四苯基卟啉鋅(I)外，根據(jù)實施例1的過程來制備類似于實施例1化合物的鋅金屬化合物。將520毫克(7.37×10-4摩爾)起始化合物溶于20毫升新蒸餾的、以乙醇穩(wěn)定的CHCl3中。所得的混合物用5.0毫升新蒸餾的吡啶和225毫克(8.84×10-4摩爾，1.2當(dāng)量)OsO4處理。塞住反應(yīng)燒瓶，并在黑暗下于室溫攪拌14小時。通過通入氣體H2S達(dá)5分鐘來淬滅反應(yīng)。加入3毫升甲醇后通過硅藻土(商品名Celite)濾除沉淀的黑色OsS。將濾液蒸發(fā)到干，殘留物加在硅膠柱(100克，280-400目)，用二氯甲烷洗脫以除去未反應(yīng)的起始物質(zhì)(55毫克，11％)。0.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物被用來洗脫所需的β，β’-二羥基金屬二氫卟酚產(chǎn)物(380mg，5.34×10-4摩爾，72％得率)。所需的β，β’-二羥基金屬二氫卟酚在CHCl3/甲醇中重結(jié)晶，熔點＞350℃。該β，β’-二羥基金屬二氫卟酚的UV-可見光譜是典型的金屬二氫卟酚的光譜，如圖1所示。RF＝0.62(硅膠，1.5％甲醇在CH2Cl2中)；1HNMR(300MHz，CDCl3)L＝5.30(s，2H，OH，可與D2O交換)；6.12(s，2H，吡咯烷-H)；7.55-7.72(m，12H，苯基-H)；7.81(dd，J＝1.4，7.5Hz，2H，苯基-H)；7.97-8.06(m，4H，苯基-H)；8.08(d，J＝4.5Hz，2H，J-H)；8.10-8.15(brm，2H，苯基-H)；8.37(s，2H，J-H)；8.48(d，J＝4.5Hz，2H，J-H)；13HNMR(75MHz，CDCl3)L＝50.633，126.482，126.585，126.629，127.226，127.351，127.479，127.684，127.766，127.815，129.307，132.114，132.523，133.628，133.680，133.789，141.729，142.573，146.516，148.038，154.217，156.279；UV可見光譜(CH2Cl2-0.1％MeOH)S(nm)(logM)418(5.41)，614(4.71)；620nm處的熒光(激發(fā)波長為418nm，1.18×10-6MCH2Cl2溶液)；LR-MS(+FAB，3-NBA)m/e(％)710(29.2，M+)；693(7.0，M+-OH)；676(3.7，M+-2OH)；HR-MS(+FAB，3-NBA)C44H30N4O2Zn的計算值710.16602；測定值710.16595；C44H30N4O2Zn.1/2H2O·1/2C5H5N的元素分析計算值C，73.42；H，4.44；N，8.29；測定值C，73.50；H，4.25；N，7.87。實施例3水溶性二氫卟酚，2，3-二羥基-5，10，15，20-四-(4-吡啶基)二氫卟酚鋅(II)的合成用類似于實施例2的一般方法來制備實施例3的產(chǎn)物化合物RF＝0.12(硅膠，CH2Cl2/10.0％MeOH/2.0％吡啶)；UV可見光譜(CH2Cl2)S最大＝408(尖)，424(Soret)，526，570，598，629nm；MS(+FAB，硫代甘油)m/e(％)715(56，M+＋H)；697(27，M+＋H-H2O)；MS(+FAB，硫代甘油)C44H26N802Zn的計算值714.14702；測定值714.15401。實施例4順-2，3-二羥基-5，10，15，20-四苯基細(xì)菌二氫卟酚的制備根據(jù)實施例1的一般方法來制備上述化合物。這樣，在兩天內(nèi)用1.22當(dāng)量OsO4氧化四苯基二氫卟酚。用H2S淬滅氧化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)色譜純化。得率53％RF＝0.78(硅膠，2.5％MeOH/CH2Cl2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)L＝-1.58(s，2H，NH)；3.00(s，2H，OH)；3.94-4.21(m，4H，吡咯啉-2，3-H)；6.13(s，2H，吡咯啉-12，13-H)；7.58-7.73(m，12H，苯基A，B-(m，p)-H)；7.79(brtr，J＝6.8Hz，4H，苯基A-o-H)；7.86(brd，J＝4.4Hz，2H，苯基B-o-H)；7.97(dd，J＝4.8，2Hz，2H，苯基B-o’-H)；8.13(2個重迭的d-二級，4H，(J’，J”)-H)；UV-可見光譜(CH2Cl2-0.5％MeOH)S(nm)(logM)378(4.96)，524(4.49)，724(4.71)；LR-MS(+FAB，3-NBA)m/e(％)650(100，M+)；633(19.2，M+-OH)。HR-MS(+FAB，3-NBA)C44H34N4O2的計算值650.26818；測定值650.27118。實施例5四羥基四苯基細(xì)菌二氫卟酚的兩種異構(gòu)體即2R，3S，12R，13S-四羥基-5，10，15，20-四苯基細(xì)菌二氫卟酚和2R，3S，12S，13R-四羥基-5，10，15，20-四苯基細(xì)菌二氫卟酚的制備將100毫克上述起始化合物(1.54×10-4摩爾)溶于最少量含10％吡啶的CHCl3(約4ml)。加入51毫克OsO4(1.3當(dāng)量)，用塞塞好，溶液在室溫下攪拌，直至644nm處的二氫卟酚峰大量地被708nm處的細(xì)菌二氫卟酚峰所取代(16小時)。通過向反應(yīng)混合物中通入H2S來淬滅氧化反應(yīng)。過濾溶液以除去生成的沉淀，通過蒸發(fā)從濾液中除去溶劑。所得的混合物在制備性TLC板(硅膠，2mm，CH2Cl2-5％MeOH作為洗脫劑，兩次展開)上分離。紫色的起始化合物移動得更快，幾乎與溶劑同時到達(dá)前沿，而暗粉紅色細(xì)菌二氫卟酚則如下E-異構(gòu)體Rf(硅膠，在CH2Cl2-5％MeOH)＝0.51Z-異構(gòu)體Rf(硅膠，在CH2Cl2-5％MeOH)＝0.30在CH2Cl2/己烷中分離和重結(jié)晶后，合并的得率是40％。所得的兩種異構(gòu)體的比為1∶1(各為21毫克)。由于該兩種異構(gòu)體的對稱點群C2v和C2h，不能用NMR、UV-可見光譜或MS區(qū)分，各個細(xì)菌二氫卟酚的E異構(gòu)體結(jié)構(gòu)或Z異構(gòu)體結(jié)構(gòu)通過它們的色譜行為來確定。兩組羥基官能團(tuán)在卟啉平面同一面的化合物(‘Z-關(guān)系’)的極性比有‘E-關(guān)系’的兩組官能團(tuán)的化合物的極性大。E-異構(gòu)體RF＝0.51(硅膠，CH2Cl2/5.0％甲醇)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)L＝-1.65(s，2H，NH)；4.99(d，J＝4.9Hz，4H，OH)；5.87(d，J＝4.9Hz，4H，吡咯烷-H)；7.6(brm，12H，苯基-m-，p-H)；7.86(br(s)，4H，J-H)；7.96(d，J＝1.8Hz，8H，苯基-o-H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)L＝73.112，115.631，122.879，127.100，131.537，133.852，136.223，141.217，160.067；UV可見光譜(CH2Cl2-0.5％MeOH)S(nm)(logM)376(5.42)，528(5.08)，708(4.89)；LR-MS(+FAB，3-NBA)m/e(％)682(100，M+)；665(31.1，M+-OH)；648(5.8，M+-2OH)，613(6.4，M+-4OH-H)；HR-MS(+FAB，3-NBA)C44H34N4O4的計算值682-258？？；測定值682.25470。Z-異構(gòu)體RF＝0.30(硅膠，CH2Cl2/5.0％甲醇)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)L＝-1.75(s，2H，NH)；5.05(brs，4H，OH)；5.95(s，4H，吡咯烷-H)；7.65(brs，12H，苯基-m-，p-H)；7.93(brs，4H，J-H)；8.09(s，8H，苯基-o-H)；UV可見光譜(CH2Cl2-0.5％MeOH)S(nm)(logM)376(5.42)，528(5.08)，708(4.89)；LR-MS(+FAB，3-NBA)m/e(％)682(19.4，M+)；665(7.4，M+-OH)；649(9.4)，648(7.5，M+-2OH)，613(1.5，M+-4OH-H)；HR-MS(+FAB，3-NBA)C44H34N4O4的計算值682.25797；測定值682.25518。實施例6頻哪醇重排形成J-氧代-四苯基卟啉(化合物3)和J-氧代-四苯基金屬卟啉(Zn-3)化合物32-氧代-5，10，15，20-四苯基卟啉將100毫克(1.54×10-4摩爾)起始物質(zhì)、3，4-二羥基-5，10，15，20-四苯基二氫卟酚(化合物2)溶于10毫升CH2Cl2，并加入3滴HClO4(70％水溶液)。將混合物回流三分鐘。約3分鐘后反應(yīng)的完成由Et3N中和的一份混合物在UV-可見光譜520nm處的尖峰來指示。冷卻所得的亮綠色混合物，用NH3水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，在硅膠(10克，280-400目)上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2洗脫。產(chǎn)物化合物3用CH2Cl2/己烷結(jié)晶。得率92毫克(95％)?？商鎿Q的是，二氫卟酚鋅Zn-2用作起始化合物，在脫水條件下(在帶有一滴濃HClO4的CHCl3中回流)，使產(chǎn)物去金屬，得到化合物3。在這些條件下對酸敏感性差的化合物2的復(fù)合物，如Ni-2或Cu-2進(jìn)行脫水，不會同時去金屬。在稍溫和的條件下(室溫下含一滴濃HCl的CHCl3)，Zn-2去金屬，但不脫水。Zn-3(2-氧代-5，10，15，20-四苯基-卟啉)鋅(II)化合物3用吡啶/CHCl3中的乙酸Zn(II)金屬化，形成Zn-3。據(jù)證明J-氧代卟啉，化合物3和J-氧代金屬卟啉，Zn-3與Crossley等在有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)531132-37(1988)中所述的化合物相同。實施例7異亞丙基縮醛使20毫克[2，3-連-二羥基-四苯基-卟啉]Zn(II)在10毫升帶有100毫克新熔融的ZnCl2的無水丙酮中回流20分鐘。蒸發(fā)至干并進(jìn)行色譜分離(硅膠/CH2Cl2)得到12.5毫克(60％)[(2，3-二-O-異亞丙基)-5，10，15，20-四苯基二氫卟酚]鋅(II)。1HNMR(300MHz，CDCl3)L＝0.61(s，3H，CH3-a)；1.37(s，3H，CH3-b)；6.46(s，2H，吡咯啉-H)；7.55-7.76(m，12H，苯基A，B-(m，p)-H)；8.05(dd，J＝8.0，2.1Hz，4H，苯基-o)；8.12(隱蔽m，4H，苯基-o)；8.16(d，J＝6.0Hz，4H，J”-H)；8.41(s，2H，J-H)；8.53(d，J＝6.0Hz，2H，J’-H)；UV可見光譜(CH2C12)S＝418(Soret)，520，564，594(sh)，612nm；LR-MS(+FAB，3-NBA)m/e(％)750(11，M+)；693(23，M+-C3H6O)；HR-MS(+FAB，3-NBA)C47H34N4O2Zn的計算值750.19732；測定值750.19422。權(quán)利要求1.一種具有下式(I)或(II)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物其中M是選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基團(tuán)、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4的至少一個不是H。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中M是Zn。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它具有式(II)結(jié)構(gòu)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和D中的至少一個是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S4選自苯基、萘基、吡啶基和低級N-烷基吡啶鎓鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z選自氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、羥基、OR，其中R是有6到18個碳原子的烷基或脂肪酸基團(tuán)、氟、氯、碘、溴、-C(O)-OCH3、氰基、硝基或生物受體的特異性配體。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中X、X’、Y和Y’各自是氫，Z選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸酯、磺酸或碳酸鹽、硝基、氨基、氰基和生物活性基團(tuán)。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中S1到S4的每個選自苯基、吡啶基和低級N-烷基吡啶鎓鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中S1到S4是相同的。13.一種下式(I)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物的合成方法其中M是選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基團(tuán)、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4的至少一個不是H，該方法包括下列步驟a.使下式(III)中位取代的金屬卟啉鋨酸酯化在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.使所述的鋨酸酯氧化形成相應(yīng)的式(I)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚或細(xì)菌二氫卟酚。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中M是Zn。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中A和D中的至少一個是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級烷基。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟a.包括在堿的存在下用至少一當(dāng)量OsO4處理所述式(III)的中位取代的金屬卟啉。20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中在所述的鋨酸酯化步驟a.中，所述式(III)的中位取代的金屬卟啉與所述的OsO4的反應(yīng)時間為約10小時到約5天。21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟在室溫和黑暗中進(jìn)行。22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的還原步驟包括用選自H2SO3和H2S的還原劑來處理所述的鋨酸酯。23.一種下式(II)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物的合成方法其中A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基團(tuán)、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4的至少一個不是H，該方法包括下列步驟a.使下式(III)中位取代的金屬卟啉鋨酸酯化其中M選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.使所述的鋨酸酯還原形成相應(yīng)的式(I)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚或細(xì)菌二氫卟酚；和c.在所述的還原步驟后使式(I)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚去金屬以形成式(II)的去金屬的β，β‘-二羥基中位取代的二氫卟酚。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中M是Zn。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中A和D中的至少一個是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級烷基。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟a.包括在堿的存在下用至少一當(dāng)量OsO4處理所述式(III)的中位取代的卟啉。30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中在所述的鋨酸酯化步驟a.中，所述式(III)的中位取代的卟啉與所述的OsO4的反應(yīng)時間為約10小時到約5天。31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟a.在室溫和黑暗中進(jìn)行。32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的還原步驟包括用選自H2SO3和H2S的還原劑來處理所述的鋨酸酯。33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，在所述的去金屬步驟中，式(I)中位取代的金屬卟啉被選自CH3COOH、CF3COOH、H2SO4、HCl、H2S、1，3-丙二硫醇和它們的混合物的去金屬化試劑所處理。34.一種下式(II)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物的合成方法其中A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基團(tuán)、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4的至少一個不是H，該方法包括下列步驟a.使下式(III)中位取代的金屬卟啉鋨酸酯化其中M選自Ni(II)，Cu(II)，Zn，Sn，Ge，Si，Ga，Al，Mn(III)，Gd(III)，In和Tc的金屬；在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.使金屬化的鋨酸酯去金屬形成相應(yīng)的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟的的鋨酸酯；和c.使所述去金屬鋨酸酯還原以形成式(II)的去金屬的β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中M是Zn。36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中A或D中的至少一個是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯。38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)，Z’是氫或低級烷基。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中X、X’、Y、Y’和Z中的至少一個是生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟a.包括在堿的存在下用至少一當(dāng)量OsO4處理所述式(III)的中位取代的卟啉。41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中在所述的鋨酸酯化步驟a.中，所述式(III)的中位取代的卟啉與所述的OsO4的反應(yīng)時間為約10小時到約5天。42.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述的鋨酸酯步驟a.在室溫和黑暗中進(jìn)行。43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述的還原步驟包括用選自H2SO3和H2S的還原劑來處理所述的鋨酸酯。44.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，在所述的去金屬步驟中，式(I)中位取代的金屬卟啉被選自CH3COOH、CF3COOH、H2SO4、HCl、H2S、1，3-丙二硫醇和它們的混合物的去金屬化試劑所處理。45.一種下式(II)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物的合成方法其中A是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)D是有下式結(jié)構(gòu)的環(huán)R1到R6各自是氫原子、低級烷基、低級烷基羧酸或羧酸酯基團(tuán)、酮基、羥基、硝基、氨基或為與另一個環(huán)、環(huán)取代基或中位-取代基一起形成稠合的5-或6-元環(huán)的基團(tuán)；和S1到S4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或是取代或未取代的芳環(huán)，它們可相同或不同，條件是S1到S4中的至少一個不是H，該方法包括下列步驟a.使下式(IV)中位取代的還原卟啉化合物鋨酸酯化在β，β’-位形成鋨酸酯；和b.使所述的鋨酸酯還原形成相應(yīng)的式(II)β，β’-二羥基中位取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中R1到R6各自是氫、甲基、乙基或低級烷基酯。47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中S1到S4中的至少一個具有下式結(jié)構(gòu)其中X、X’、Y、Y’和Z各自是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧酸或羧酸鹽、羧酸酯、磺酸或磺酸鹽、磺酸酯、取代或未取代的氨基、氰基、硝基或生物活性基團(tuán)或增加分子兩親性質(zhì)的取代基。48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟a.包括在堿的存在下用至少一當(dāng)量OsO4處理所述式(IV)的中位取代的還原卟啉化合物。49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中在所述的鋨酸酯化步驟a.中，所述式(IV)的中位取代的還原卟啉化合物與所述的OsO4的反應(yīng)時間為約10小時到約5天。50.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的鋨酸酯化步驟在室溫和黑暗中進(jìn)行。51.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的還原步驟包括用選自H2SO3和H2S的還原劑來處理所述的鋨酸酯。全文摘要一種有式(I)或(II)結(jié)構(gòu)的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚化合物，其中M是金屬。一種合成式(I)或(II)化合物的新方法，包括步驟a)使J，J’-未取代而中位取代的卟啉鋨酸酯化在β，β’-位形成鋨酸酯；和b)還原鋨酸酯以形成式(I)或(II)相應(yīng)的β，β’-二羥基中位-取代的二氫卟酚、細(xì)菌二氫卟酚或異細(xì)菌二氫卟酚。文檔編號A61K51/04GK1161697SQ95195859公開日1997年10月8日申請日期1995年10月25日優(yōu)先權(quán)日1994年10月26日發(fā)明者D·多爾芬,C·布魯克納申請人:不列顛哥倫比亞省大學(xué)