專利名稱：含有生物活性陰離子的紫羅烯聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的紫羅烯聚合物、其制備方法和各種用途。更具體地，該新的紫羅烯聚合物含有作為該分子陽離子部分的聚合物骨架中的季銨基、作為該分子陰離子部分的至少一種從生物活性化合物衍生的陰離子。本發(fā)明新的紫羅烯聚合物是水溶性的并可用作例如，除草劑、殺微生物劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、藥品、消毒劑、殺藻劑、衛(wèi)生洗滌劑和保存劑。
紫羅烯聚合物或聚季銨化合物(polyquats)，即在聚合物骨架含有季氮的陽離子聚合物，屬于公知類的生物活性化合物。參見例如，A.Rembamn，紫羅烯聚合物的生物活性(Biological ActMty of Ionene Polymers)，應(yīng)用聚合物論文集(Applied Polymer Symposium No.22299-317(1973))。紫羅烯聚合物在水溶液體系中有各種用途，如殺微生物劑、殺菌劑、殺藻劑、衛(wèi)生洗滌劑和消毒劑。美國專利Nos.3,778,476、3,874,870、3,898,336、3,931,319、4,013,507、4,027,020、4,089,977、4,111,679、4,506,081、4,581,058、4,778,813、4,970,211、5,051,124和5,093,078給出這些聚合物的各種例子、其制備和用途。特別是，美國專利Nos.3,778,476、3,898,536和4,960,590介紹了含有紫羅烯聚合物的不溶性三鹵化物。美國專利No.4,013,507介紹了選擇性抑制體外有害細(xì)胞體外生長的紫羅烯聚合物。
已知通常的陽離子聚合物，特別是季銨紫羅烯聚合物，與表面、特別是極性表面發(fā)生劇烈的反應(yīng)，并粘附到表面上。通常大多數(shù)表面為陰離子性的。這些靜電相互作用被認(rèn)為是陽離子聚合物許多用途的基礎(chǔ)。例如，陽離子聚合物是非常有效的絮凝劑。也認(rèn)為通過紫羅烯聚合物的陽離子骨架和用紫羅烯聚合物處理過的生物基材表面之間靜電相互作用，產(chǎn)生或提高了紫羅烯聚合物的生物殺傷性。
為了其生物活性特性，已知并使用大量相對簡單、低分子量的單體有機(jī)和無機(jī)化合物。這些生物活性化合物包括，但不局限于殺蟲劑、殺微生物劑、表面活性劑、施膠劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料、消毒劑、熒光劑、保存劑和藥品。這些化合物存在于所有類的化合物中，如有機(jī)或無機(jī)酸、酯、胺、酐或醇。
雖然許多生物活性化合物對其所期望的用途通常是有效的，但它們具有這樣一種或多種缺陷，它們可能阻止一種特殊化合物達(dá)到其全部活性。例如，在要求施加到基材的使用中，如在除草劑中，生物活性化合物可能不總是最佳地粘附到被處理植物的樹葉或樹干的表面上。因此，所施加的除草劑，在施加的過程中，由于流失可能失去部分功效。在其他的用途中，該化合物可能僅起瞬時效果，但無殘余活性。
根據(jù)本發(fā)明，通過向紫羅烯聚合物中加入這些化合物作為陰離子，可提高這些生物活性化合物的效力。因此，該陰離子是紫羅烯聚合物結(jié)構(gòu)的主要組份。同樣，向該紫羅烯聚合物中加入這樣的生物活性陰離子也可提高該紫羅烯聚合物的生物效力。
本發(fā)明提供了一種式I或II的水溶性紫羅烯聚合物
其中n是一個對應(yīng)于該聚合物的聚合度的4-400的正整數(shù)。
R1、R2、R3和R4表示相同或不同的取代基，該取代基選自氫、C1-C16烷基、用一個或多個羥基取代的C1-C16烷基、芐基、和用一個或多個C1-C16烷基取代的芐基；B表示二價的C2-C16脂族烴殘基，該殘基可被羥基、二價C5-C19環(huán)狀烴殘基、二(C2-C6)-亞烷基醚、亞苯基或烷基取代的亞苯基殘基所取代，或者式I或II的二價基R1R2NBNR3R4表示下式結(jié)構(gòu)的二價殘基R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4；其中p是2-6中的一個正整數(shù)，R1、R2、R3和R4定義如上，R5和R5可相同或不同，并選自氫、C1-C16烷基，或者二價R1R2NBNR3R4形成一個雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自1，2-吡唑烷基、1，3-咪唑烷基、1，4-哌嗪烷基、氨基吡咯烷基和氨基哌啶基，其中該雜環(huán)基可用一個或多個選自C1-C6烷基、羥基、鹵化物和苯基的基團(tuán)取代。
A-是一個衍生于具有至少一個酸官能度的生物活性化合物的陰離子；和X-是衍生于礦物或有機(jī)酸的陰離子。
在本發(fā)明的紫羅烯聚合物中，取代度(D.S.)定義為活性陰離子“A-”存在的量。對于式I的紫羅烯聚合物，該聚合物的取代度可在約0.005-0.5(一半)之間變化。式II的紫羅烯聚合物可有一個在約0.005-0.33(三分之一)間變化的取代度。
本發(fā)明也提供了一種使用部分或全部質(zhì)子化的含有生物活性陰離子的銨單體制備新的紫羅烯聚合物的方法。聚合這些單體產(chǎn)生了一種作為紫羅烯聚合物必備部分的具有生物活性陰離子的紫羅烯聚合物。
式I和II紫羅烯聚合物的生物活性產(chǎn)生于紫羅烯聚合物骨架和/或生物活性陰離子。該紫羅烯聚合物不僅具有紫羅烯聚合物公知的活性和用途，還具有生物活性陰離子的活性和用途。然而，在某種程度上，僅生物活性陰離子的有效性限制了本發(fā)明紫羅烯聚合物的制備、活性和使用。因此，本發(fā)明也為該新紫羅烯聚合物提供了各種組合物和使用方法。
下面的詳細(xì)說明介紹了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。從該說明中可以至少部分清楚，或通過實施本發(fā)明其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是明顯的。通過說明書、權(quán)利要求書和附圖所表示的本發(fā)明，實現(xiàn)和得到了本發(fā)明的目的和其他好處。


圖1和圖2介紹了制備本發(fā)明紫羅烯聚合物的反應(yīng)歷程。
在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I或II的新的、水溶性紫羅烯聚合物
在上面各式中，其變量和取代基定義如下。
變量“n”是對應(yīng)于聚合物聚合度的約4-400間的一個整數(shù)。優(yōu)選n在約5-100之間變化，最優(yōu)選在約5-50之間變化。一般來說，具有這種聚合度的紫羅烯聚合物的分子量在約1,000-20,000范圍內(nèi)。優(yōu)選本發(fā)明紫羅烯聚合物的分子量在約1,000-10,000范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約3,000-5,000范圍內(nèi)。
取代基R1、R2、R3和R4表示相同或不同的基團(tuán)，這些基團(tuán)選自氫、C1-C16烷基、用一個或多個羥基取代的C1-C16烷基、芐基或用一個或多個C1-C16烷基取代的芐基。優(yōu)選R1、R2、R3和R4是甲基、乙基或芐基，并最優(yōu)選是甲基。對于這里所用的，烷基可以是直鏈或支鏈的。
“B”表示二價的C2-C16脂族烴基，該基團(tuán)可被羥基、二價C5-C9環(huán)狀烴殘基、二-(C2-C6)亞烷基醚、亞苯基或烷基取代的亞苯基殘基所取代。優(yōu)選B是亞甲基、亞乙基、亞丙基、、2-羥基亞丙基、亞丁基、異亞丁基、亞己基、二亞乙基醚或亞苯基。
另外，式I或II的二價基R1R2NBNR3R4表示衍生于尿素和脂族混合的叔/伯胺的反應(yīng)產(chǎn)物的二價基。在這種代替中，該二價基具有下式結(jié)構(gòu)R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4；變量“p”是一個2-6中的一個整數(shù)，優(yōu)選在2-4中的一個整數(shù)，更優(yōu)選2或3。R5和R6相同或不同，并選自氫、C1-C16烷基。對于取代基R5和R6，優(yōu)選是氫、甲基和乙基。美國專利No.4,506,801(這里引為參考)介紹了由尿素二胺制備的紫羅烯聚合物。
該二價基R1R2NBNR3R4也可形成一個雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自1，2-吡唑烷基、1，3-咪唑烷基、1，4-哌嗪烷基、氨基吡咯烷基和氨基哌啶烷基。這些雜環(huán)基可被取代，例如，用一個或多個選自C1-C6烷基、羥基、鹵化物和苯基的基團(tuán)取代。
“A-”是一個衍生于具有至少一個酸官能度的生物活性的有機(jī)或無機(jī)化合物的陰離子。該生物活性陰離子“A-”可是一價的、二價的、三價的、四價的、或其他多價陰離子。因此，“A-”通常表示一個陰離子并不限于一價陰離子。特定陰離子“A-”的電荷取決于其相應(yīng)的生物活性化合物。
該生物活性陰離子“A-”可通過實際上具有能與胺反應(yīng)形成質(zhì)子化胺鹽的酸官能度的任何生物活性化合物來制備。這包括有機(jī)和無機(jī)生物活性化合物。因此，優(yōu)選產(chǎn)生陰離子“A-”的生物活性化合物為布朗斯臺德酸。
該生物活性酸化合物包括，但不局限于農(nóng)藥、表面活性劑、施膠劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料、消毒劑、保存劑、殺微生物劑、分散劑和治療劑(如藥品或局部防腐劑)。公知作為農(nóng)藥的化學(xué)品已在全世界范圍內(nèi)廣泛用于許多農(nóng)藝和園藝方面。農(nóng)藥包括，但不局限于除草劑、殺真菌劑、殺蟲劑、殺孢子劑和殺線蟲劑。農(nóng)藥也可包括用于其他類用途的化學(xué)品，如肥料、植物生物調(diào)節(jié)劑、消毒劑、脫葉劑和種子保護(hù)劑。肥料是可以是施到葉子上的化學(xué)品，雖然不認(rèn)為肥料是農(nóng)藥。
關(guān)于選擇具有必要酸官能度化合物的文獻(xiàn)包括例如，關(guān)于“農(nóng)用化學(xué)品手冊”(The Farm Chemicals Handbook)、“醫(yī)生辦公桌參考文獻(xiàn)”(ThePhysicians Desk Reference)或者“未來的藥物”(Drugs of the Future)，所有這些文獻(xiàn)在這里引為參考。下表1和2給出了一些生物活性有機(jī)和無機(jī)陰離子“A-”的例子和其用途。
表1有機(jī)生物活性化合物的例子活性通用名 化學(xué)名稱農(nóng) 藥 香茅酸 3，7-二甲基-6-辛酸除草劑 2，4-D 2，4-二氯苯氧乙酸草藻滅 7-氧雜二環(huán)[2，2，1]半抗原-2，3-二羧酸草滅平 3-氨基-2，5-二氯苯甲酸草甘膦 N-(膦?；?甲基)甘氨酸殺微生物劑 BHAP 溴羥基乙酰苯酮聯(lián)苯酚 2-羥基聯(lián)苯胍基乙酸 胍基乙酸3-吲哚丙酸 吲哚-3-丙酸植物生長調(diào)節(jié)劑 赤霉酸 2，4a，7-三羥基-1-甲基-8-亞甲基-3-烯-1，10-二羧酸1，4a-內(nèi)酯草藻滅 7-氧雜二環(huán)[2，2，1]半抗原-2，3-二羧酸乙烯利(ethephon) (2-氯乙基)磷酸吲哚丁酸 吲哚-3-丁酸萘乙酸1-亞萘基乙酸熒光劑 熒光素3′，6′-二羥基螺[異苯并呋喃-1(3H)，9′-[9H]呫噸]-3-酮甲殼蟲控制劑檸檬酸2-羥基-1，2，3-丙三羧酸藥 品 氨甲蝶呤 N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)(治療癌癥)-甲基]甲基-氨基]苯甲?；鵠-1-谷氨酸(對氨基苯甲酸)對氨基苯甲酸(防曬劑)阿斯匹靈 乙酰水楊酸對-羥基苯甲酸 對-羥基苯甲酸消毒劑 苯酚 苯酚施膠劑 松香酸1，2，3，4，4a，4b，5，6，10，10a-十氫-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-1-菲羧酸表面活性劑 硬脂酸十八烷酸月桂酸十二烷酸癸酸 癸酸表2無機(jī)生物活性化合物活性 常用名 化學(xué)名殺微生物劑 三鹵化物Br3-，I3-，BrI2-，ClI2-，ClBr2-，Br2I-，I2Cl-等氧代鹵化物 OCl-，OBr-，OI-殺白蟻劑 硼酸鹽 HBO3-木材保存劑 四硼酸鹽B4O72-衛(wèi)生洗滌劑 多鹵化物I3-、I5-、I7-等除了表2所示的活性外，無機(jī)生物活性陰離子，如三鹵化物和氧代鹵化物陰離子也是已知的消毒劑。優(yōu)選的三鹵化物陰離子包括如，Br3-、I3-、BrI2-、ClI2-、ClBr2-、I2Cl-和Br2I-，其中I3-是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的氧代鹵化物陰離子包括OCl-、OBr-、和OI-。
陰離子“X-”來自于礦物(例如無機(jī))或有機(jī)酸HX。如同“A-”一樣，陰離子“A-”可是一價、二價、三價、四價或其他的多價礦物酸陰離子?！癤-”一般表示陰離子并不局限于一價陰離子。類似的，HX不局限于一元酸。礦物酸包括例如，氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有機(jī)酸包括，但不局限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、環(huán)已烷羧酸和苯甲酸。優(yōu)選是乙酸。陰離子優(yōu)選包括鹵化物陰離子，并特別是Cl-。
一般，通過任何簡單的方法，如把生物活性化合物的陰離子與通過已知方法形成的現(xiàn)有紫羅烯聚合物混合，不能制得本發(fā)明的水溶性的生物活性紫羅烯聚合物。通過如此簡單的平衡移動方法在紫羅烯聚合物中不會產(chǎn)生足夠的離子交換。例如，由二-叔胺、氫氯酸和表氯醇反應(yīng)制備的紫羅烯聚合物具有氯化物陰離子。為了通過平衡移動法用生物活性陰離子來代替該紫羅烯聚合物的氯化物陰離子，就需要極度過量的生物活性陰離子，并且僅少部分代替了氯化物離子。
因此，本發(fā)明的第二個實施方案涉及制備含有生物活性陰離子的紫羅烯聚合物，其中這些陰離子與該紫羅烯聚合物緊密相連并分布在整個紫羅烯聚合物中。通過圖1和圖2所示的通用方法可常規(guī)地制備式I或II的紫羅烯聚合物。該通用方法包括以下列步驟1)用生物活性的酸化合物完全或部分中和二胺，以形成質(zhì)子化的二胺鹽；2)該質(zhì)子化的二胺鹽與表鹵代醇反應(yīng)形成中間體；和3)聚合該中間體和另外的二胺或其他的胺，以形成本發(fā)明的紫羅烯聚合物。該通用方法可以是并優(yōu)選是使用含水的介質(zhì)在單個的反應(yīng)容器或區(qū)域中進(jìn)行。
在這通用方法中，該紫羅烯聚合物中所有的季銨(含氮)基來自于叔胺、仲胺或甚至是伯胺的反應(yīng)。其相連的陰離子(反離子)有兩個來源。在該方法的第一部分中，生物活性或其他的酸與存在的一部分胺基反應(yīng)來質(zhì)子化所有的或部分那些胺基。所有這些來自于初始中和或質(zhì)子化步驟的陰離子最后在成品紫羅烯聚合物上作為陰離子。其他陰離子來自于聚合段所使用的表鹵代醇的鹵化物離子。參考圖1和圖2，下面詳細(xì)介紹該方法如圖1所示，單獨(dú)用生物活性酸化合物HA或與另外的酸HX一起中和二胺化合物III。至少一部分胺基與化合物HA的酸基反應(yīng)，來部分或全部質(zhì)子化該胺基并形成鹽IV?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的任何方法來進(jìn)行該中和反應(yīng)，但優(yōu)選向雙-叔二胺的水溶液中加入化合物HA來進(jìn)行。
用生物活性酸化合物HA可中和式III的任何胺。因為二胺III是本發(fā)明紫羅烯聚合物的原材料，所以取代基R1、R2、R3和R4具有上述對式I和II紫羅烯聚合物(包括優(yōu)選的實施方案)相同的定義。每一個取代基彼此之間可以相同或不同。特別優(yōu)選的式III的二胺包括例如，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)，N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺，N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丁二胺，N，N，N′，N′-四甲基-1，4-丁二胺，N，N，N′，N′-四甲基-1，6-乙二胺，雙(β-二甲基氨基乙基)醚，和1，3-雙(二甲基氨基乙基)-2-丙醇。
另外，式III的二胺可以是衍生于尿素與脂族混合的叔/伯胺、尿二胺反應(yīng)產(chǎn)物的多胺。在這種代替中，其尿素二胺具有下式結(jié)構(gòu)R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4；其變量“p”是一個2-6間、優(yōu)選在2-4間的一個整數(shù)，最優(yōu)選是3。R5和R6可以是相同或不相同的，并選自氫、C1-C16烷基。對于取代基R5和R6，優(yōu)選是氫、甲基和乙基。美國專利No.4,581,058介紹了衍生于尿素二胺的紫羅烯聚合物，并在這里引為參考。優(yōu)選的尿素二胺具有下式結(jié)構(gòu)R1R2N-CH2-CH2-CH2-NR5-C(O)-N6-CH2-CH2-CH2-NR3R4。
可通過加熱尿素和二甲基氨基乙基胺或二甲基氨基丙基胺同時放出作為副產(chǎn)物的氨，來常規(guī)制備優(yōu)選的尿素二胺。當(dāng)轉(zhuǎn)化為尿素二胺的轉(zhuǎn)化率達(dá)到100％時，氨的放出停止，標(biāo)志著該反應(yīng)已完成。其他優(yōu)選的尿素二胺是那些通過二烷基亞烷基二胺反應(yīng)制備的，其中烷基是C1-C16烷基，優(yōu)選是甲基、乙基或丙基，并且亞烷基是C2-C6亞烷基，優(yōu)選C2-C4亞烷基。
當(dāng)二價基R1R2NBNR3R4是雜環(huán)基時，其二胺化合物III可以選自1，2-吡唑烷、1，3-咪唑烷、1，4-哌嗪烷、氨基吡咯烷和氨基哌啶。如上所述，這些雜環(huán)二胺可以被，例如，一個或多個選自C1-C8烷基、羥基、鹵離子和苯基的基團(tuán)所取代。
可控制二胺II和化合物HA之間的中和反應(yīng)，來形成部分或全部質(zhì)子化的式IV的二胺化合物。在化合物V中，質(zhì)子化的胺陽離子被離子鍵合到生物活性化合物的陰離子部分“A-”上。
化合物HA的摩爾數(shù)與二胺的摩爾數(shù)的化學(xué)計量比隨化合物HA的摩爾數(shù)和/或用來中和二胺III的化合物HA中酸基的數(shù)目而變化。例如，反應(yīng)僅有一個酸基的化合物HA時，可加入2摩爾HA來完全中和每摩爾的二胺。另外，為了使一摩爾二胺與生物活性二酸完全反應(yīng)，僅需要一摩爾二酸。在那些具有多于一個酸基(其中不是所有的酸基都允許或可用來與二胺反應(yīng))的生物活性化合物HA中，其化學(xué)計量比也可以變化。因此，式III的二胺可用每一個胺基最高達(dá)1個當(dāng)量的生物活性酸HA來中和。
化合物HA和二胺間的化學(xué)計量比通常決定了存在于最終紫羅烯聚合物中生物活性陰離子“A-”的量。假如生物活性酸僅是在中和反應(yīng)中使用的酸，那么連接到質(zhì)子化的二胺IV的所有陰離子都來自于該生物活性酸。
然而，本發(fā)明的紫羅烯聚合物不需要所有的陰離子都來自于生物活性酸化合物。事實上，在一個優(yōu)選的實施方案中，該紫羅烯聚合物可以有一個小于總化學(xué)計量數(shù)的生物活性陰離子/季銨鹽單位。通過用小于化學(xué)計量用量的生物活性酸化合物HA中和二胺化合物III，可常規(guī)制備具有小于化學(xué)計量數(shù)的生物活性陰離子的紫羅烯聚合物。
在不使用化學(xué)計量用量的生物活性化合物HA/二胺III的中和反應(yīng)中，可使用后繼的酸來完全中和二胺。所用的后繼酸的量提高了所用酸的總摩爾量，其結(jié)果約等于、或等于存在的氨基的化學(xué)計量。其后繼酸可以是不同的生物活性化合物HA或礦物或有機(jī)酸HX。這在圖1中示為反應(yīng)劑HA/HX。用反應(yīng)劑HA/HX的完全中和反應(yīng)可同時或以任何次序順序進(jìn)行。
當(dāng)使用一個或多個不同的生物活性化合物時，每一個化合物可以已知與其他生物活性化合物具有相同或不同的活性。其后繼的生物活性化合物可用來全部或部分中和二胺中其余的胺基。如果使用另一個生物活性化合物HA的量僅是部分中和其剩余胺基，可用礦物酸或另外的生物活性化合物來完全中和該二胺。因此，對于本發(fā)明特定的紫羅烯聚合物，可制備生物活性陰離子的多個組合。
“小于化學(xué)計量”的本發(fā)明紫羅烯聚合物含有至少足夠的生物活性陰離子來具有所希望的功能和/或量的活性。例如，本發(fā)明該實施方案中除草紫羅烯聚合物含有足夠的除草活性陰離子以賦予該紫羅烯聚合物除草活性。通過每一種紫羅烯聚合物使用或多或少的除草陰離子，即提高或降低其取代度，可得到除草活性度(如快速除草或藥效持續(xù)時間)。
如上所示，當(dāng)反應(yīng)小于化學(xué)計量用量的生物活性化合物HA時，可以用任何礦物酸或有機(jī)酸HX作為其后繼酸。因此，可以使用氫鹵酸(如氫氯酸、氫溴酸、或氫碘酸)；磷酸(如磷酸或亞磷酸)；硫酸(如硫酸或亞硫酸)或有機(jī)酸(如乙酸)。
使用后繼的酸產(chǎn)生了具有混合離子的質(zhì)子化的二胺化合物IV并允許代度D.S.的變化。加入或不加入后繼酸，酸和二胺反應(yīng)產(chǎn)生了用于形成本發(fā)明紫羅烯聚合物的質(zhì)子化的二胺化合物IV原材料。
通過本領(lǐng)域中的已知工藝很容易進(jìn)行該中和反應(yīng)。優(yōu)選在含水介質(zhì)、最優(yōu)選在水中進(jìn)行該中和反應(yīng)。一般，基本自發(fā)地在室溫下進(jìn)行這種簡單酸/堿中和反應(yīng)。在一些例子中，可能實際需要冷卻。
如圖1中的第二步所示，該質(zhì)子化的二胺IV與表鹵代醇V反應(yīng)，形成了具有能進(jìn)一步反應(yīng)(如聚合)的季銨基和含鹵素末端基的中間體化合物VI。其酸性陰離子“A-”和/或“X-”仍通過離子鍵與中間體化合物的季銨基緊密相連。
幾乎所有的表鹵代醇V，取代的或不取代的，可被用來形成中間體化合物VI。優(yōu)選的表鹵代醇包括表氯醇、表溴醇、表氟醇和表碘醇。因此，化合物V和VI中的“Z”基表示F、Cl、Br或I。表氯醇是特別優(yōu)選的。
在相對溫和的條件下，通過該領(lǐng)域中已知方法，該質(zhì)子化的二胺IV與表鹵代醇V反應(yīng)。通過打開表鹵代醇的環(huán)氧化物環(huán)，形成加到叔胺基之一的親電子基，形成式VI的鹵代中間體化合物，該質(zhì)子化的二胺進(jìn)行反應(yīng)。在含水的介質(zhì)中或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如低級烷基醇)中，和如果需要，適當(dāng)加熱(如約30℃-60℃)，很容易進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選在水或含水的介質(zhì)中，并最優(yōu)選在用來制備該質(zhì)子化的二胺化合物IV的基于水的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行該反應(yīng)。最優(yōu)選，在制備本發(fā)明紫羅烯聚合物的最前面兩個步驟，實際上所有步驟在同一反應(yīng)器或區(qū)域中進(jìn)行。
如上面所討論的，可通過任何生物活性化合物HA來制備該生物活性陰離子“A-”，該化合物HA具有能與胺III反應(yīng)形成質(zhì)子化的二胺化合物IV的酸官能度。因為形成聚合物的反應(yīng)通常在堿性介質(zhì)中發(fā)生，所以該生物活性酸化合物應(yīng)該在堿性環(huán)境下至少適當(dāng)穩(wěn)定。另外，該反應(yīng)混合物中有游離的表鹵代醇時，該生物活性酸化合物也應(yīng)優(yōu)選對環(huán)氧基相對不活潑。同樣，該含有酸官能度的有機(jī)化合物將不容易酯化通過表鹵代醇的環(huán)氧基和質(zhì)子化的胺鹽的反應(yīng)產(chǎn)生的游離羥基。
如圖2所示，在足以形成本發(fā)明紫羅烯聚合物的條件下，該中間體化合物VI可和另外的二胺III或胺VII聚合。圖2左邊的反應(yīng)表示中間體化合物VI與二胺III聚合形成式I的紫羅烯聚合物。圖2右邊的反應(yīng)表示中間體化合物VI和式VII的仲胺聚合，產(chǎn)生了式II的紫羅烯聚合物。
用來聚合中間化合物VI的二胺III可與用來制備質(zhì)子化的二胺化合物VI的化合物相同或不同。任何式VII的胺可使用在該聚合物反應(yīng)中。優(yōu)選的胺包括例如，二甲胺、二乙胺、二丙胺、甲乙胺。最優(yōu)選的是二甲胺。
每一個聚合反應(yīng)都可以用該領(lǐng)域中已知方法進(jìn)行。該中間化合物VI易與二胺III或仲胺VII聚合而不需要另外的反應(yīng)劑或催化劑。在適當(dāng)加熱，即約75°-105℃，優(yōu)選約80°-95℃下易于進(jìn)行該反應(yīng)。在一個優(yōu)選的實施方案中，把二胺III或伯胺VII加到熱溶液(約40°-65℃)中，接著加熱來聚合或完成該反應(yīng)。
在這個過程中，該聚合反應(yīng)用鹵素陰離子“Z-”代替了末端鹵原子“Z”并形成了新的季銨基。該鹵化物陰離子“Z-”仍然與正在形成的紫羅烯聚合物相連，該紫羅烯聚合物離子鍵合到新形成的季銨基上。在定義圖2所示的最終紫羅烯聚合物產(chǎn)物I和II中，陰離子“X-”與鹵化物離子“Z-”是相同的，并包括鹵化物離子“Z-”。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，質(zhì)子化的二胺化合物IV中的陰離子“X-”與用來形成中間化合物VI的表氯醇中的鹵化物離子“Z-”相同。例如，陰離子“X-”可以是從用作HX的氫氯酸和用作表鹵代醇的表氯醇衍生來的Cl-。
當(dāng)使用尿素二胺作為二胺III來進(jìn)行聚合時，一個常規(guī)的控制最終聚合物分子量的方法是改變用來制備尿素二胺反應(yīng)的反應(yīng)時間。如果在轉(zhuǎn)化率達(dá)到100％前停止尿素二胺的制備反應(yīng)，那么從這種尿素二胺制備得到的任何最終紫羅烯聚合物的分子量低于由完全轉(zhuǎn)化的尿素二胺制備得到的紫羅烯聚合物的分子量。使用小于化學(xué)計量比的反應(yīng)劑來制備尿素二胺和使用聚合反應(yīng)中的那種制備，可得到相同的結(jié)果。
另外，在該方法中使用表溴醇、溴化氫和溴時，生成的紫羅烯聚合物可含有高達(dá)100％的三溴化物。甚至它有可能以這樣的一種方式進(jìn)行聚合反應(yīng)，使得兩種或多種三-鹵化物在同一個紫羅烯聚合物分子上。從上述的討論可以知道，普通技術(shù)人員可能喜歡其他的變化中包括混合的三鹵化物，如I2Cl-。
式I和II的紫羅烯聚合物也可以被封端，即有一個特定的端基?？捎帽绢I(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行封端。例如，可使用過量的任何一種用來制備紫羅烯聚合物的反應(yīng)劑來提供一種封端基。另外，計算量的單功能基叔胺或單功能取代的或未取代的烷基鹵化物可與紫羅烯聚合物反應(yīng)，以得到封端的紫羅烯聚合物。可在一端或兩端把紫羅烯聚合物封端。美國專利Nos.3,931,319和5,093,078介紹了封端的紫羅烯聚合物和其殺微生物性。其公開內(nèi)容這里引為參考。
式I和II的紫羅烯聚合物也可用伯、仲或其他多官能度的胺通過本領(lǐng)域的已知方法進(jìn)行交聯(lián)?？赏ㄟ^連到該聚合物骨架或側(cè)鏈上的季氮原子或另一個官能團(tuán)來交聯(lián)該紫羅烯聚合物。
美國專利No.3,738,945和再授權(quán)的美國專利No.28,808公開了用各種交聯(lián)的共反應(yīng)劑(coreactants)制備的交聯(lián)紫羅烯聚合物。這些公開文本這里引為參考。該再公告專利介紹了由二甲胺和表氯醇反應(yīng)制備的紫羅烯聚合物的交聯(lián)。所列的交聯(lián)共反應(yīng)劑是氨、伯胺、亞烷基二胺，聚乙二醇胺、哌嗪、雜芳族二胺和芳族二胺。
美國專利No.5,051,124，其公開內(nèi)容這里引為參考，介紹了由二甲基胺、多官能胺和表氯醇反應(yīng)制備的交聯(lián)紫羅烯聚合物。該專利也介紹了用這些交聯(lián)的紫羅烯聚合物抑制微生物生長的方法。
美國專利Nos.3,894,946、3,894,947、3,930,877、4,104,161、4,164,521、4,147,627、4,166,041、4,606,773和4,769,155介紹了其他的各種交聯(lián)紫羅烯聚合物的例子和其制備方法。這些專利的每篇公開文本這里引為參考。
存在于本發(fā)明的特定的紫羅烯聚合物中生物活性陰離子“A-”的量用該聚合物中的“取代度”(D.S.).來定義。術(shù)語“取代度”用類推法指通常僅含有鹵化物陰離子(如Cl-)的已知紫羅烯聚合物。因為能觀察到生物活性陰離子來代替或取代紫羅烯聚合物中的具體鹵代物陰離子，所以本發(fā)明特定的紫羅烯聚合物的“取代度”指生物活性陰離子“A-”的陰離子數(shù)目。因此，D.S.＝0.5指50％的陰離子為生物活性陰離子“A-”。與二胺反應(yīng)的生物活性化合物HA的量可根據(jù)成品紫羅烯聚合物中所希望的取代度來選擇。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道D.S.也將隨生物活性陰離子“A-”的化合價而變化。因此，當(dāng)使用二價或其它多價的生物活性陰離子時，D.S.可以指取代的陰離子電荷數(shù)，而不是取代的實際陰離子數(shù)。
因此，取代度定義了離子鍵合到紫羅烯聚合物上的生物活性陰離子“A-”的數(shù)目。當(dāng)質(zhì)子化的二胺IV含有每一個胺基一個生物活性陰離子“A-”時，在成品紫羅烯聚合物中達(dá)到最大的D.S.。一般，式I的紫羅烯聚合物的D.S.小于或等于0.5(一半)，優(yōu)選0.005-0.5。類似地，式II的紫羅烯聚合物的D.S.小于或等于0.33(三分之一)、優(yōu)選0.005-0.33。即，因為質(zhì)子化二胺與表鹵代醇反應(yīng)，一部分鍵合到聚合物上的陰離子是來自于表鹵代醇的鹵化物陰離子。其他陰離子來自于用來中和二胺III并產(chǎn)生質(zhì)子化二胺IV的生物活性化合物HA。
出于各種原因，不希望或不可能使式I的紫羅烯聚合物的取代度小于或等于0.5，式II的紫羅烯聚合物的取代度小于或等于0.33。因此，認(rèn)識到最小取代度必須對應(yīng)于每一個紫羅烯聚合物分子至少有一個活性陰離子。
因為上述各式中的聚合度(n)在很寬的范圍內(nèi)變化，那么D.S.也一定變化，因為D.S.本身就取決于其聚合度。因此式I的D.S.的優(yōu)選范圍可在約0.005-0.5范圍內(nèi)變化，盡管可能存在有較大n的非常大的聚合物。在這種情況下，D.S.可能小于0.005。類似地，對于式II的紫羅烯聚合物，優(yōu)選D.S.可在約0.005-0.33的范圍內(nèi)變化，但非常高的聚合物的D.S.可能小于0.005。
與大多數(shù)生物活性化合物本身相比，用本發(fā)明的方法，通過把該生物活性化合物加入紫羅烯聚合物中所得到的一個顯著優(yōu)點(diǎn)是明顯提高了水溶性。例如，除草劑2，4-D的水溶性極大程度取決于pH值。當(dāng)加入到本發(fā)明的紫羅烯聚合物中時，該2，4-D紫羅烯聚合物產(chǎn)品幾乎或甚至完全是水溶性的并與pH值無關(guān)。例如，含有三-碘化物作為該聚合物陰離子部分的本發(fā)明紫羅烯聚合物也是水溶性的。因此，可得到很高濃度的有效化合物，即生物活性陰離子。
為了本發(fā)明的目的，如果可制備在25℃水中含有至少1000ppm的紫羅烯聚合物，那么該紫羅烯聚合物定義為水溶的。更優(yōu)選的，其水溶解度至少為5000ppm。必須注意水溶性的定義與用于指定用途的有效量的紫羅烯聚合物的意思的重要區(qū)別。通常本發(fā)明有效量的紫羅烯聚合物不小于1000ppm。更重要的是，該有效量也取決于該紫羅烯聚合物的D.S.，即存在的生物活性陰離子的量。然而，水溶解性指的是整個生物活性紫羅烯聚合物本身的溶解性。因此，當(dāng)本發(fā)明的紫羅烯聚合物滿足該水溶性定義時，含有有效量紫羅烯聚合物的溶液的濃度不必那么高。
如果對于特定用途，不需要高度的水溶性時，可調(diào)節(jié)該聚合物來改變其親水性、疏水性并控制溶解性。本領(lǐng)域中這些調(diào)節(jié)是公知的。例如，一種控制方法是選擇疏水陰離子和/或增加這些陰離子在該聚合物中的量。上面討論的封端反應(yīng)也可用來把疏水基放在該聚合物末端上。在美國專利號3,931,319和5,093,078中介紹了許多有用的封端技術(shù)。另外，使用具有長鏈烴序列的二叔胺作為起始原料也可降低水溶性。
如上所討論，可用生物活性陰離子“A-”、紫羅烯聚合物和/或兩者來定義本發(fā)明紫羅烯聚合物的應(yīng)用。照這樣，可以任何適宜于其應(yīng)用性的方式使用本發(fā)明的紫羅烯聚合物。
例如，如果該紫羅烯聚合物是一種除草劑，該紫羅烯聚合物可以是除草劑組合物或配方中的活性組份，該除草劑組合物或配方可以是類似塵埃的粉劑、粉末劑、溶液、乳液或懸浮液。無論使用哪一種形式，該紫羅烯聚合物可與其他輔助劑(如載體、穩(wěn)定劑、乳化劑或表面活性劑)一起使用。
因此，例如施加除草劑時，通常得到作為一個不僅含有活性組份而且含有其他物質(zhì)的配方的產(chǎn)物。該產(chǎn)物(配方)通常是液體或粉末，其設(shè)計成與水混合，使得該活性組份在施加過程中均勻地溶于或懸浮于整個水中。除草劑配方可含有其他試劑(輔助劑)，這些試劑改善水/除草劑懸浮液并使施藥容易覆蓋到整個目標(biāo)植物上。輔助劑是加入到配方如除草劑或其他農(nóng)業(yè)化學(xué)配方中來改變或幫助主要活性組份活性的組份。輔助劑可以是油、表面張力減小劑、溶劑、活化劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和起泡或消泡劑。輔助劑的選擇取決于要改善的物理或化學(xué)性質(zhì)。從化學(xué)方面來講，表面活性劑是最重要并是廣泛使用的輔助劑。表面活性劑可影響配方的許多性能，如溶解性、揮發(fā)性、比重、腐蝕性、效用和凝固點(diǎn)及閃點(diǎn)。
任何施加中除草劑的性能(或效用)取決于所施加的量、施加的方法和施加過程的環(huán)境條件。一般，培育者或施加除草劑的人想以最少量的化學(xué)品和最低成本達(dá)到所希望的結(jié)果。因此，具有來自于除草劑的陰離子的本發(fā)明紫羅烯聚合物可用作新除草組合物中的活性組份，該新除草組合物當(dāng)使用少于除草劑本身量時就滿足或超過了該除草劑的生物目的。因此，在降低成本和減少使用化學(xué)品的同時，本發(fā)明的紫羅烯聚合物提高了性能。因此，本發(fā)明具有經(jīng)濟(jì)和環(huán)保兩方面的優(yōu)點(diǎn)。
相應(yīng)地，當(dāng)本發(fā)明的紫羅烯聚合物是除草劑時，本發(fā)明涉及含有有效量的該紫羅烯聚合物的除草組合物。也考慮到用這種紫羅烯聚合物作為除草劑的方法，其中把該紫羅烯聚合物，單獨(dú)或以除草組合物的形式，以有除草效果的量施加到植被上。
作為另外一個例子，如果該紫羅烯聚合物是藥物，它可與藥理上可接收的載體一起用在溶液、作為粉末、在片劑或其他丸藥中。根據(jù)其用途，該紫羅烯聚合物可使用任何藥理上可接受的形式或工藝進(jìn)行給藥。如果該紫羅烯聚合物是藥物，本發(fā)明也涉及含有有效量紫羅烯聚合物的藥物組合物，以及涉及給藥于需要該藥物的宿主有效量該紫羅烯聚合物的治療方法。術(shù)語“宿主”包括，但不局限于動物、家畜、寵物、植物和人類。
當(dāng)本發(fā)明的紫羅烯聚合物含有衛(wèi)生洗滌劑或消毒劑(如三碘化物，I3-)作為生物活性陰離子時，那么該紫羅烯聚合物可用于與該衛(wèi)生洗滌劑或消毒劑相同的用途。例如，含有三碘化物的紫羅烯聚合物的獸藥用途包括治療乳畜的乳房感染(防止乳腺炎)。這種使用提供了一個既從紫羅烯聚合物又從生物活性陰離子得到好處的例子。
通常認(rèn)為乳腺炎是乳?；ㄥX最高的疾病。由于扔掉牛奶、早期篩選、藥品費(fèi)用、獸醫(yī)費(fèi)用和勞動力的增加，乳腺炎導(dǎo)致了經(jīng)濟(jì)損失。乳腺炎減少了牛奶和奶制品的質(zhì)量和產(chǎn)量。乳腺感染減少了乳糖、脂肪、固含物與脂肪之比和酪蛋白?？刂迫橄傺椎慕?jīng)濟(jì)動機(jī)包括公共衛(wèi)生、消費(fèi)者的接受程度和產(chǎn)品的貯存期限。雖然乳腺炎的所有這些影響產(chǎn)生了相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)損失，牛奶產(chǎn)量的減少是唯一最重要的經(jīng)濟(jì)考慮。乳房衛(wèi)生是最經(jīng)濟(jì)的控制牛乳腺炎的方法。許多年來，乳品工業(yè)強(qiáng)調(diào)適當(dāng)注意擠奶期間、擠奶后以及擠奶間的衛(wèi)生。
乳腺炎控制一般通過浸泡乳頭或清洗乳房來進(jìn)行。治療配方一般包括下列活性組份碘、雙氯苯雙胍己烷(chlorhexidine)、單體季銨化合物、次氯酸鈉和十二烷基苯磺酸。
如上所述，本發(fā)明用紫羅烯聚合物作為陽離子骨架。紫羅烯聚合物確實具有抗殺菌活性，但一般需要較長的接觸時間來達(dá)到所希望的殺傷率。然而，紫羅烯聚合物的一個重要方面是在陰離子表面形成薄層/膜來保持至少一些抑菌活性的能力。當(dāng)本發(fā)明的紫羅烯聚合物含有三碘化物陰離子時，該碘化物起快速消毒其表面的作用，當(dāng)該游離碘“用完”時，該紫羅烯聚合物延長了抗殺菌保護(hù)。
對于本發(fā)明碘化的紫羅烯聚合物(如那些帶有I3-陰離子的聚合物)，其他一些還沒有提及的實際用途是硬質(zhì)表面的衛(wèi)生洗滌/消毒。本發(fā)明所述的基于碘的衛(wèi)生洗滌劑是無味、無刺激性、無腐蝕性、在硬水中有效、在高pH下有效，并在有機(jī)物存在下比基于氯的化合物更穩(wěn)定。碘遞體一般對食品接觸表面有無沖洗標(biāo)簽要求并具有寬范圍的抗細(xì)菌和病毒(包括結(jié)核病)活性。在大多數(shù)基于碘的衛(wèi)生洗滌劑或消毒劑中，把基礎(chǔ)碘配合到非離子表面活性劑上(例如壬基酚環(huán)氧乙烷縮合物)或配合到載體上(例如聚乙烯吡咯烷酮)來形成“碘遞體”。
本發(fā)明的紫羅烯聚合物也可以與產(chǎn)生類洗滌劑性質(zhì)的表面活性劑配合。碘直接鍵合到陽離子聚合物上的本發(fā)明紫羅烯聚合物具有表面活性特征和快速衛(wèi)生洗滌性能，這些性能使其適合作洗滌劑衛(wèi)生洗滌劑。
這類聚合物的一個用途是用于食品工業(yè)。使用基于碘的紫羅烯聚合物將染成泥土黃。該著色表明在設(shè)備或表面上未充分清洗的位置。
本發(fā)明碘化的紫羅烯聚合物的其他藥物用途也可包括例如，作為手術(shù)前手臂擦洗并消毒或傷口清洗/消毒劑的局部防腐劑。因此，可用它們來浸漬繃帶的紗布來防止偶然的皮膚感染。這些紫羅烯聚合物也可用作紡織品消毒劑來消毒醫(yī)院洗滌床單或其他醫(yī)用衣服或服裝，優(yōu)選以防止通常由碘酊所帶來的污染的量應(yīng)用。因此，本發(fā)明的紫羅烯聚合物遞體可用通常的洗滌程序來洗掉。
另外，本發(fā)明的基于碘的紫羅烯聚合物可用作娛樂用水或工業(yè)水(如游泳池和冷卻罐)中的殺藻劑。有關(guān)這方面的使用，“美國公共衛(wèi)生期刊”(Am.Journal of Public Health)V.49(8)，1959，第1060-1068頁的“碘用于游泳池水消毒的效果”(Effectiveness of Iodine for the Disinfection of Swimming PoolWater)的內(nèi)容這里引為參考。
由于其對表面的親和性，本發(fā)明含有生物活性陰離子的紫羅烯聚合物也可用于直接輸送、定時釋放或持續(xù)釋放的應(yīng)用中。陽離子紫羅烯聚合物骨架的表面親和性使該聚合物粘附到表面上。這至少有三個明顯的優(yōu)點(diǎn)。
首先，該生物活性陰離子可直接被輸送到表面上。例如，通過把除草劑直接作用到該植物上，可把除草紫羅烯聚合物直接粘附到植物表面上。
其次，因為生物活性陰離子是離子鍵合到其陽離子紫羅烯聚合物骨架上，這種紫羅烯聚合物與其表面的鍵合把該生物活性陰離子“固定”在應(yīng)有的位置。在相應(yīng)的生物活性化合物HA由于其未能牢固地粘附在該表面上，可能丟掉或洗掉的情況下，這樣的結(jié)合具有可獲得更多的生物活性陰離子的好處。
第三，隨著時間流逝，該生物活性陰離子會從該陽離子紫羅烯聚合物上分離和在表面被其他的陰離子部分所代替。這種分離產(chǎn)生了生物活性陰離子的定時釋放和/或持久釋放。因為該生物活性陰離子整個沿著其紫羅烯聚合物骨架分布，該聚合物的折疊使靠近其表面的那些陰離子先分離出來，那些在該折疊聚合物內(nèi)的陰離子隨后分離出來。這就在長時間內(nèi)釋放出生物活性陰離子，增加其在表面的滯留時間并延長了其所希望的效果。
通過下面實施例舉例說明本發(fā)明，應(yīng)懂得這不是想限制本發(fā)明，僅是舉例說明。實施例1除草紫羅烯聚合物的制備把一個1升、三頸圓底燒瓶上裝上攪拌器、冷凝器、溫度計和一個加料漏斗。然后向該燒瓶中加入67.7g 85.7％四甲基乙二胺(TMEDA)在水中的溶液(0.5摩爾TMEDA)。向該溶液中加入22.1g(0.1摩爾)除草劑2，4-D。固體2，4-D溶解在含水的胺溶液中并與TMEDA反應(yīng)形成部分胺鹽。然后該反應(yīng)溶液用100g水稀釋、用冰浴冷卻并遞增地加入86.3g 37％氫氯酸水溶液(0.9摩爾HCl)來完全質(zhì)子化TMEDA，同時保持溫度低于40℃。大約47分鐘后，遞增地加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，同時使溫度維持在50℃-60℃之間。然后在約46分鐘的時間內(nèi)緩慢加入另外67.6g 85.7％的TMEDA溶液，同時保持溫度在50℃-60℃之間。最后，加熱該反應(yīng)溶液4小時，同時使溫度升到96℃來進(jìn)行聚合。生成的除草紫羅烯聚合物用水凝膠滲透色譜法(GPC)測得其重均分子量約為3500。取代度為約5％2，4-D和95％氯離子。使用制得的沒有進(jìn)一步加工的這種聚合物。制得溶液中該聚合物的濃度為60％(重量)，該濃度相當(dāng)于該溶液中5％(重量)的2，4-D。實施例2
消毒劑紫羅烯聚合物的制備基本按照實施例1所述的方法，制備一種紫羅烯聚合物，其中苯酚鹽陰離子由該聚合物的一部分陰離子部分組成。向500ml裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸瓶中加入153.42g水和29.01g(0.25摩爾)TMEDA。該溶液用冰浴冷卻并加入4.5g(0.05摩爾)苯酚，形成部分的TMEDA-苯酚鹽。然后緩慢滴入44.52g 37％氫氯酸來全部質(zhì)子化TMEDA，同時保持溫度低于30℃。然后用另外的HCl把pH調(diào)到4.04。在大約45分鐘的時間內(nèi)，向該溶液中遞增地加入46.31g(0.5摩爾)表氯醇，同時保持溫度在50℃-60℃之間。在讓其冷卻到約40℃后，把該溶液的溫度在50℃-60℃之間再保溫約一個小時。在55分鐘時間內(nèi)，溫度保持在55℃-65℃時加入另外29.06g(0.25摩爾)的TMEDA。然后把該溶液的溫度升到80-90℃約2.5小時進(jìn)行聚合。產(chǎn)物用GPC分析表明由此制得的紫羅烯聚合物的分子量約為3600。該聚合物陰離子部分的取代度約為5％苯酚鹽離子、95％氯離子。生成的溶液中該聚合物的濃度約為46.8％(重量)，其相當(dāng)于該溶液中1.5％(重量)苯酚鹽。實施例3紫羅烯植物生長調(diào)節(jié)劑的制備基本按照實施例1所述的相同方法，制備吲哚丁酸是生物活性陰離子源的紫羅烯聚合物。把500ml三頸瓶裝上攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗，并向該燒瓶中加入158.82g水和29.00g(0.25摩爾)TMEDA。然后用冰浴冷該溶液。向該胺溶液中加入10.15g(0.05摩爾)3-吲哚丁酸，形成TMEDA部分胺鹽。然后緩慢加入44.39g 37％氫氯酸來全部質(zhì)子化TMEDA，同時維持溫度低于30℃。在約108分鐘的時間內(nèi)，遞增地向TMEDA胺鹽溶液內(nèi)加入46.25g(0.5摩爾)表氯醇，同時保持溫度在45℃-50℃之間。把其溫度在約87分鐘內(nèi)緩慢升到80℃，然后讓該溶液溫度冷卻到約60℃。在61分鐘時間內(nèi)加入另外29g(0.25摩爾)TMEDA，同時溫度保持在50°-64℃之間。然后把該溶液溫度升到90℃約2個小時。產(chǎn)物的GPC分析表明由此制得的紫羅烯聚合物的分子量約為3600。該聚合物陰離子部分的取代度約為5％植物生長調(diào)節(jié)劑陰離子和95％氯離子。該溶液中聚合物的濃度為45.7％(重量)，其相對于該溶液中3.5％(重量)植物生長調(diào)節(jié)劑。實施例4
含有阿斯匹林的紫羅烯聚合物的制備按照實施例1的方法制備其中阿斯匹林(乙酰水楊酸)是生物活性陰離子的紫羅烯聚合物。向1000ml裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸瓶中，加入180.0g水和58.0g(0.5摩爾)TMEDA(四甲基乙二胺)。該溶液用冰浴冷卻，然后加入18.19g(0.1摩爾)乙酰水楊酸(阿斯匹林)。接著緩慢加入56.95g 37％鹽酸，完全質(zhì)子化TMEDA，同時保持溫度低于40℃。在約60分鐘時間內(nèi)遞增地向該TMEDA胺鹽溶液中加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，同時保持溫度在34℃-5l℃之間。把該溶液放置過夜，在此期間該溫度下降到25℃。在108分鐘內(nèi)加入另外58.0g(0.5摩爾)TMEDA，同時溫度保持在38℃-49℃之間。然后把該溶液溫度升到92℃約2個小時。該聚合物陰離子部分的取代度D.S.為約5％阿斯匹林、約95％氯化物。溶液中該聚合物的濃度為57.9％(重量)，其相當(dāng)于溶液中有4.25％(重量)阿斯匹林。實施例5制備紫羅烯聚合物防曬劑按照實施例1的方法制備其中對-氨基苯甲酸是生物活性陰離子源的紫羅烯聚合物。向500ml裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸瓶中，加入155.50g水和29.01g(0.25摩爾)TMEDA。該溶液用冰浴冷卻，向該胺溶液中加入6.85g(0.05摩爾)對-氨基苯甲酸。接著緩慢加入44.40g 37％鹽酸，完全質(zhì)子化TMEDA，同時維持溫度低于30℃。在約20分鐘的時間內(nèi)遞增地向該TMEDA胺鹽溶液中加入46.30g(0.5摩爾)表氯醇，同時保持溫度在37℃-43℃之間。在17分鐘內(nèi)加入另外29.01g(0.25摩爾)TMEDA，同時溫度保持在42℃-49℃之間。然后把該溶液溫度升到約79℃約81分鐘。該聚合物陰離子部分的取代度D.S.為約5％防曬陰離子、約95％氯化物。溶液中該聚合物的濃度為45.7％(重量)，其相當(dāng)于溶液中有2.42％(重量)防曬劑。實施例6制備保存劑紫羅烯聚合物按照實施例1的方法制備其中對-羥基苯甲酸是生物活性陰離子的紫羅烯聚合物。向500ml裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗三頸瓶中，加入127.62g水和29.0g(0.25摩爾)TMEDA。該溶液用冰浴冷卻，然后加入對-羥基苯甲酸6.93g(0.05摩爾)。接著緩慢加入44.41g 37％鹽酸，同時維持溫度低于30℃。在約27分鐘的時間內(nèi)遞增地向該可能的TMEDA胺鹽溶液中加入46.28g(0.5摩爾)表氯醇，同時保持溫度在35℃-45℃之間。然后將溫度保持在40℃-45℃之間約44分鐘。在10分鐘內(nèi)加入另外29.01gTMEDA，同時溫度保持在43℃-51℃之間。然后把該溶液溫度升到約80℃并維持在80℃-102℃約94分鐘。該聚合物陰離子部分的取代度D.S.為約5％保存劑陰離子、約95％氯化物。溶液中該聚合物的濃度為50.01％(重量)，其相當(dāng)于溶液中有2.71％(重量)保存劑陰離子。實施例7制備尿素二胺向一個1升、裝有攪拌器、冷凝器、溫度計的燒瓶中加入120.1(2摩爾)尿素和406.7g(4摩爾)二甲基氨基丙基胺。緩慢加熱該混合物至約165℃100分鐘。在這段時間內(nèi)釋放出大量氨。把該反應(yīng)在160-165℃下保持約8.5小時，并繼續(xù)放出氨。該產(chǎn)物是金棕色液體，不再進(jìn)一步加工就加以使用。根據(jù)該實施例制備后面實施例中所用的尿素二胺(UDA)。實施例8制備除草劑尿素二胺紫羅烯聚合物按照實施例1的方法制備其中2，4-D是生物活性陰離子的尿素二胺紫羅烯聚合物。向500ml裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗三頸瓶中，加入180.0g水和118.1g實施例7的產(chǎn)物(0.5摩爾尿素二胺)。該溶液用冰浴冷卻，并加入22.3g(0.1摩爾)2，4-D。接著緩慢加入88.2g 37％鹽酸，完全質(zhì)子化TMEDA，同時維持溫度低于50℃。在約3小時內(nèi)遞增地向該尿素二胺的胺鹽溶液中加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，同時保持溫度低于50℃。在95分鐘內(nèi)加入另外118.1g(0.5摩爾)尿素二胺，同時溫度保持在41℃-53℃之間。然后把該溶液溫度升至100℃并在約106℃回流下保持約6小時。該聚合物陰離子部分的取代度D.S.為約5％除草劑陰離子、約95％氯化物。溶液中該聚合物的濃度為68.1％(重量)，其相當(dāng)于溶液中有3.96％(重量)除草劑陰離子。實施例9改變紫羅烯聚合物除草劑的取代度制備其中除草劑2，4-D的取代度在約12.5％-37.5％之間變化的一系列紫羅烯聚合物除草劑。使用實施例1的方法制備這些紫羅烯聚合物。
向1升裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸瓶中加入180g水和58.3g(0.5摩爾)四甲基乙二胺TMEDA，如表3所示。向該溶液中加入表3中所列出的各種量的2，4-D。用冰浴緩慢冷卻，并向該燒瓶中加入表3中所列出量的37％鹽酸。加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇(Epi)，同時保持溫度低于60℃。接著在約1小時內(nèi)緩慢加入另外58.3g(0.5摩爾)TMEDA，同時保持溫度在60℃左右。最后加熱該溶液約4小時，讓其溫度升至約100℃。其取代度為約12.5％、25％和37.5％衍生于2，4-D的陰離子。生成的溶液中紫羅烯聚合物的濃度分別為66.7％、64.98％和68.41％(重量)。每種溶液中除草劑的濃度分別為12.18％、21.72％和29.39％(重量)。
表3含有2，4-D紫羅烯聚合物中2，4-D取代度的變化所用材料的重量H2O TMEDA2.4-DHCl FpiTMEDA(克)(克)(摩爾) (克)(克)(克)(克)18058.3 0.2555.8136.58 92 5 58.318058.3 0.50 111.6321.97 92.5 58.318058.3 0.75 167.45 3.44 92.5 58.3實施例10制備紫羅烯聚合物三碘化物按照實施例1相同的方法制備其中約10％陰離子是I3-的紫羅烯聚合物。向一個1升的裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸瓶中加入528.4g水和115.03g尿素二胺(實施例7，0.5摩爾)。向該溶液中加入212.37g(0.95摩爾)57％氫碘酸溶液。把該溶液冷卻到28℃，其pH為3.32。同時一齊加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，溫度保持在28℃。在接著的5分鐘內(nèi)該溫度升至35℃，在這段時間內(nèi)用冰浴冷卻該溶液。在接著3小時內(nèi)溫度保持約35℃。然后加熱該燒瓶中的內(nèi)含物至約50℃20分鐘。然后向該溶液中同時一齊加入另外的115.30g尿素二胺。然后加入碘25.22g(0.1摩爾)。該溶液的顏色呈深、紅黑色。然后把該內(nèi)含物加熱至約70℃1小時，在這段時間內(nèi)該溶液的顏色變?yōu)闇\透明黃。這時加入更多的碘(27.30g)，顏色變?yōu)樯罴t黑色。接著該溶液加熱回流另外一個小時。其顏色仍然呈深紅黑色。生成溶液中該聚合物的濃度為46.2％(重量)，其相當(dāng)于17.67％(重量)I3-。
黑色表示許多碘(I3-)仍然為I3-形式。接著測試該聚合物的微生物活性，其結(jié)果列在表8、9、10和11-13中。實施例11制備三碘化物/次碘化物/紫羅烯/聚合物消毒劑(A)向一個1升裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸圓底燒瓶中加入503.0g水和115.0g尿素二胺(實施例7，0.5摩爾)。向該溶液中加入213.8g(0.95摩爾)57％氫碘酸溶液。把該溶液冷卻到28℃，其pH為2.65。同時一齊加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，溫度保持在28℃。在接著的3分鐘內(nèi)該溫度升至35℃，在這段時間內(nèi)用冰浴冷卻該溶液。在接著的3小時內(nèi)溫度保持約35℃。然后水浴加熱該燒瓶中的內(nèi)含物至約45℃20分鐘。然后向該溶液中同時一齊加入更多的115.29g尿素二胺。然后加入碘25.70g(0.1摩爾)。該溶液的顏色呈深紅黑色。然后把該內(nèi)含物加熱至約102℃2小時，在這段時間內(nèi)該溶液的顏色變?yōu)闇\透明黃。黃色表示許多碘(I3-)消失了。認(rèn)為從I2(或I3-)形成了次碘化物離子(OI-)。然后測試該聚合的微生物活性。生成溶液中聚合物的濃度為46.7％(重量)，其相當(dāng)于1.5％(重量)次碘化物離子。
(B)向一個1升裝有攪拌器、冷凝器、溫度計和加料漏斗的三頸圓底燒瓶中加入503.0g水和115.0g尿素二胺(實施例7，0.5摩爾)。向該溶液中加入213.8g(0.95摩爾)57％氫碘酸溶液。把該溶液冷卻到28℃，其pH為2.65。同時一齊加入92.5g(1.0摩爾)表氯醇，溫度保持在28℃。在接著的3分鐘內(nèi)該溫度升至35℃，在這段時間內(nèi)用冰浴冷卻該溶液。在接著的3小時內(nèi)溫度保持約35℃。然后水浴加熱該燒瓶中的內(nèi)含物至約45℃20分鐘。然后向該溶液中同時一齊加入更多的115.29g尿素二胺。然后加入碘25.70g(0.1摩爾)。該溶液的顏色呈深紅黑色。然后把該內(nèi)含物加熱至約102℃2小時，在這段時間內(nèi)該溶液的顏色變?yōu)闇\透明黃。黃色表示許多碘(I3-)消失了。認(rèn)為從I2(或I3-)形成了次碘化物離子(OI-)。然后測試該聚合的微生物活性。生成溶液中聚合物的濃度為46.9％(重量)，其相當(dāng)于4.1％(重量)I3-。實施例12-29制備具有有機(jī)生物活性陰離子的其他紫羅烯聚合物按照實施例1和8所列的方法分別合成表4和表5所列的聚合物。每個表列出了所用的每種反應(yīng)劑的摩爾數(shù)和每種聚合物的取代度(D.S.)。溶液中成品聚合物的濃度為50％(重量)。溶液中生物活性陰離子的濃度在表中表示為該溶液的重量百分?jǐn)?shù)。
表4取代的TMEDA基紫羅烯聚合物反應(yīng)劑的摩爾數(shù)濃度實施例 活性化合物活性 TMEDA活性酸 HClEpiMEADA D.S. 活性12熒光素?zé)晒鈩?0.250.0250 0.475 0.50.25 5.00％ 3.21％13溴羥基乙 殺微生物劑 0.250.0250 0.475 0.50.25 5.00％ 2.13％酰苯酮14五倍子酸 收斂劑 0.250.0750 0.425 0.50.25 15.00％ 1.69％15檸檬酸甲殼蟲控制劑 0.250.0750 0.425 0.50.25 15.00％ 1.90％16赤霉酸植物生長 0.250.0025 0.4498 0.50.25 0.50％ 0.003％調(diào)節(jié)劑17鄰-苯基酚 殺微生物衛(wèi)生 0.250.0050 0.475 0.50.25 5.00％ 1.69％洗滌劑18胍基乙酸 殺微生物劑 0.250.0400 0.460 0.50.25 8.00％ 1.18％193-吲哚植物生長 0.250.0400 0.460 0.50.25 8.00％ 1.87％丙酸 調(diào)節(jié)劑201-氨甲蝶呤癌癥治療劑 0.250.0001 0.500 0.50.25 0.02％ 2.00％21反式-β-氫化 殺微生物劑 0.250.0625 0.438 0.50.25 12.50％ 3.45％粘康酸22香茅酸殺蟲劑 0.250.0250 0.475 0.50.25 5.00％ 1.69％23松香酸施膠劑 0.250.0001 0.500 0.50.25 0.02％ 0.012％24硬脂酸表面活性劑 0.250.0250 0.475 0.50.25 5.00％ 2.76％TMEDA＝四甲基乙二胺Epi＝表氯醇表5取代的尿素二胺紫羅烯聚合物濃度實施例 活性化合物 活性 TMEDA 活性酸 HClEpi MEDA D.S. 活性25 熒光素 熒光劑 0.250.025 0.475 0.5 0.25 5.00％ 2 19％26 溴羥基乙酰苯酮 殺微生物劑 0.250.0750 0.425 0.5 0.25 5.00％ 1 45％27 香茅酸 植物生長調(diào)節(jié)劑 0.250.0025 0.425 0.5 0.25 0.50％ 0 023％殺微生物劑28 鄰-苯基酚 殺微生物劑 0.250.0750 0.425 0.5 0.25 15.00％ 1 15％衛(wèi)生洗滌劑29 3-吲哚丁酸 植物生長 0.250.0400 0.460 0.5 0.25 8.00％ 1.36％調(diào)節(jié)劑UDA＝脲素二胺，實施例7Epi＝表氯醇實施例30除草紫羅烯聚合物的除草活性測試實施例1除草紫羅烯聚合物產(chǎn)品的除草活性。稀釋該反應(yīng)產(chǎn)物，使得該溶液中2，4-D的濃度降至0.4％。然后把如此制備的除草紫羅烯聚合物與市購的2，4-D產(chǎn)品“WEED-B-GONE”(購于Chevron ChemicalCo.，活性組份也為04％)的效果相比較。比較起來，這種除草紫羅烯聚合物的制備明顯具有比市購產(chǎn)品更有效的除草性。
除草活性的機(jī)理的區(qū)別似乎在于該聚合物組合物在1-2天內(nèi)使闊葉雜草的葉子變黃變脆，而市購產(chǎn)品不顯示這種使葉子枯萎的活性。該除草紫羅烯聚合物組合物除草速度也比市購產(chǎn)品快。進(jìn)行該實驗人們也注意到了其他優(yōu)點(diǎn)。例如，由于其很強(qiáng)的可視性(可能由于如前面所述該組合物粘附到葉子表面)，所以在噴灑過程中，可以區(qū)分出那些已用該聚合物組合物噴灑過的區(qū)域。微生物實施例物質(zhì)和方法抗菌活性對于短時間接觸抗菌效果，在去離子水和混合的細(xì)菌接種物中進(jìn)行懸浮篩選(suspension screen)，該細(xì)菌接種物由相等混合物的銅綠假單胞菌(ATCC15442)、金黃色葡萄球菌(ATCC6538)和產(chǎn)氣腸桿菌(ATCC13048)組成。每一個單獨(dú)的菌株保持和生長在37℃下、胰蛋白胨葡萄糖浸出液瓊脂(TGEA)中。短時間接觸測定使用了24小時的培養(yǎng)物。在測試的那天，用無菌的棉花頭把細(xì)菌生長物從板上取出并把其再懸浮在無菌生理鹽水中。把每一個培養(yǎng)物用濁度計(650nm)標(biāo)定到約4.0×107cfu/ml。標(biāo)定后，混合各等份并在2小時內(nèi)使用。
制備作為無菌去離子水中的0.1％產(chǎn)物的生物殺傷劑儲備溶液并在去離子水中調(diào)至測試濃度。在裝有10.0ml在去離子水中制成的測試溶液的試管中進(jìn)行短時間接觸篩選(5-10分鐘)。向每個試管中加入40微升混合懸浮液。在指定接觸時間后，搖動這些測試試管，并把1.0ml該懸浮液移到9ml“通用”殺微生物失活劑溶液空白液中，該空白液含有3.0g卵磷脂、30ml多乙氧基醚(polysorbate80)、5.0g硫代硫酸鈉、1.0g硫酸氫鈉和1.0g偏亞硫酸氫鈉、1.0g胨、1.0g磷酸單鉀、1.0g磷酸二鉀、1升蒸餾水，最后pH為7.0。從這一點(diǎn)起，用相同失活劑空白液進(jìn)行一系列十倍稀釋。用標(biāo)準(zhǔn)的傾倒板法(pour plating techniques)計數(shù)在TGEA中的存活菌，存活細(xì)菌以每ml的菌落形成單位(cfu/ml)計算。存活菌的百分?jǐn)?shù)通過下式計算
使用上述方法，除了進(jìn)行攻擊試驗(challenge)前在5％牛血清蛋白(SigmaChem Co.Fraction v)中配制該分子外，測定本發(fā)明紫羅烯聚合物抵抗重有機(jī)負(fù)荷的能力。對于評估重復(fù)攻擊試驗，按上述方法進(jìn)行測定，除了把幾組40ml混合細(xì)菌接種物引入相同的殺生物劑溶液并接觸5分鐘后計數(shù)。最后對于單個細(xì)菌活性效率篩選，所有測試的鏈球菌屬在5％羊血瓊脂中生長并計數(shù)，其余的全部在TGEA(胰蛋白胨葡萄糖萃取瓊脂)，除了Candida aibicans(白色假絲酵母)在非酸化的土豆葡萄糖右旋糖瓊脂中生長和計數(shù)。抗真菌活性使用礦物鹽介質(zhì)測定最小量的制菌濃度(MFC)，該礦物鹽介質(zhì)包括每升離子水中(pH調(diào)為6.0)有3.0g硝酸銨、1.0g磷酸鉀、0.25g氯化鉀、0.25g硫酸鎂、0.5g吐溫80。測試那天，使用(培養(yǎng)了36小時的)黑色曲霉培養(yǎng)物，并用無菌預(yù)濕棉花頭應(yīng)用器取出孢子來得到孢子(comdial)懸浮液。劇烈搖動孢子懸浮液以得到均勻的懸浮液，并用濁度計把其調(diào)節(jié)到在650nm處光密度為0.2。按所希望的原始濃度的兩倍制備該殺生物劑，并以1∶1的比例加到含有2倍礦物鹽介質(zhì)的第一個試管中。接著在一倍礦物鹽介質(zhì)中制備相應(yīng)的兩倍稀釋液。殺微生物劑稀釋后，將每個試管用40μl真菌孢子接種，并在30℃孵化7天。對照試管沒有殺生物劑。把最小制菌濃度(MFC)定義為真菌不生長的殺生物劑的最低濃度。抑藻活性通過在艾倫介質(zhì)中生長測定最小抑藻活性(MAC)，艾倫介質(zhì)包括每升去離子水中(pH調(diào)至7.0)有1.0g硝酸鈉、50mg氯化銨、58mg氯化鈣、0.513g硫酸鎂、0.25g磷酸二鉀、3mg氯化鐵。用兩周的藻懸浮液進(jìn)行該試驗。最低抑藻濃度(MAC)定義為不出現(xiàn)藻類生長的殺微生物劑的最低濃度。
在各實施例中用下列紫羅烯聚合物和其他聚合物進(jìn)行比較。每一種這些聚合物可購于Buckman Laboratories，Memphis，Tenno。其他比較的物質(zhì)在那些使用它們的特定實施例中標(biāo)出。
對比聚合物BusanR77產(chǎn)品和WSCpTM產(chǎn)品-60％(重量)聚(氧亞乙基-(二甲基亞氨基)亞乙基(二甲基亞氨基)亞乙基二氯化物)水溶液。BuflocR1090產(chǎn)品和BLR1090產(chǎn)品-50％(重量)由1，3-雙-二甲基氨基丙基尿素和1，3-二氯-2-異丙醇反應(yīng)生成的紫羅烯聚合物的水溶液。BusanR1157產(chǎn)品和BLR1157產(chǎn)品-50％(重量)二甲基胺表氯醇交聯(lián)聚合物的水溶液。PVP-10％(重量)聚乙烯吡咯烷酮溶液。PVP-I(BetadineR，Purdue Fredrick Co.，Norwalk，Conn.的產(chǎn)品)-10％(重量)具有1％(重量)活性碘的聚乙烯吡咯烷酮溶液。結(jié)果在下表6-17中示出了本發(fā)明各種紫羅烯聚合物的微生物活性。所示的濃度是重量濃度。
表6示出了具有有機(jī)生物活性離子的紫羅烯聚合物的抗菌效果。用ASTM方法所推薦的最小接觸時間5分鐘作為適當(dāng)接觸時間來測定本發(fā)明紫羅烯聚合物的效果。
表6有機(jī)生物活性離子的抗菌效果15分鐘接觸時間實施例50ppm 100ppm 400ppm 1000ppm 生物活性化合物1 97.30 99.7598.8599.99 2.4-D2897.30 97.5599.99＞99.999 鄰苯基酚2 98.00 96.9599.99＞99.999 苯酚17nd 98.91nd 99.99 鄰苯基酚19nd 89.13nd 99.98 3-吲哚丁酸13nd 69.56nd 91.30 溴代羥基乙苯酮Bufloc_1090 nd 94.03nd 99.34 ——nd＝未測定所加入的生物含量為5.0×106cfu/ml根據(jù)表6所示的結(jié)果，實施例28的苯酚取代的尿素二胺紫羅烯聚合物表示出抗混合細(xì)菌接種物最有效的短時間接觸效果(＞5log，＞99.9997，與0.1％產(chǎn)物接觸5分鐘后的減少)。實施例28的苯酚取代的尿素二胺紫羅烯聚合物適用于作為濃度為400ppm的表面衛(wèi)生洗滌劑產(chǎn)品(ASTM建議在5分鐘內(nèi)減少3log，99.9％)。從表6可看出，本發(fā)明的其他紫羅烯聚合物在用尿素二胺2，4-D聚合物時，用0.1％(1000ppm)產(chǎn)物在5分鐘時減少4log(99.99％)也是有效的。
表6也表明向紫羅烯中加入生物活性陰離子可獲得更有效的效果。實施例28取代的苯酚尿素二胺紫羅烯聚合物表明在1000ppm量時細(xì)菌的生長減小了＞5log(＞99.999％)。相比之下，未取代的未改性的尿素二胺紫羅烯聚合物對照物，BuflocR1090在相同濃度下僅減少了2log(97.34％)。這種更有效的效果可更好地快速消滅細(xì)菌的生長，以及使殺生物劑的用途更廣。
另一方面，植物激素取代的紫羅烯聚合物沒有表現(xiàn)出提高的抗這種混合的細(xì)菌接種物的效果。然而，這種取代并沒有影響紫羅烯聚合物本身的抗菌活性，并把這種活性與植物激素的抗-Legionella活性結(jié)合起來。這種增加的活性在某種程度上是加入這些植物激素作為生物活性陰離子的理由。最近的出版物已介紹一些植物激素(如吲哚-3-丙酸)，該植物激素具有抗呼吸病原體Legionella Pneumophila(認(rèn)為引起Legionnaire病)的活性(Maldelbaum等，199l，“在細(xì)胞外和人體單核細(xì)胞內(nèi)生長的Legionella Pneumophila對吲哚-3-丙酸的敏感性、抗微生物劑和化學(xué)療法”，352526-2530(Susceptibility of Legionella Pneumophila Grown Extracellularly and inHuman Monocytes to Indole-3-propionic Acid，Antimicrobial Agents andChemotherapy))。
其中，所測試的最活潑的無機(jī)陰離子是三碘化的紫羅烯。用前面的物質(zhì)和方法部分中所述的懸浮篩選也可得到短時間接觸效力。其結(jié)果示于表7-9。
表7抗混合細(xì)菌接種物的接觸懸浮篩選減少的百分?jǐn)?shù)(ppm產(chǎn)物)實施例 5ppma10ppma25ppma50ppma100ppmb100ppmb1000ppmb活性11A 99.65 99.84 99.77 99.83 99.9196.34≥99.999 碘11B 98.8 97.31 98.13 97.10 97.1099.1399.998碘10 76.31 94.47 99.63 99.99 99.9970.43 nd 碘Busan_77 nd nd 89.59 86.12 88 36 nd nd -nd＝未測試a＝10分鐘接觸時間，加入的生物量為2.9×106cfu/ml。b＝5分鐘接觸時間，加入的生物量為4.9×106cfu/ml。
根據(jù)表7的結(jié)果，兩個碘化的紫羅烯比未取代的紫羅烯殺死混合細(xì)菌數(shù)的百分比大。1000ppm(產(chǎn)物)濃度時，該碘化的紫羅烯大于或等于5分鐘接觸時間內(nèi)4-5log的減少，這使它們適于作為良好的衛(wèi)生洗滌劑分子。如下表8所示，也可把接觸時間延長到10分鐘，濃度低于所測試的50ppm。相比于WSCP抗混合細(xì)菌接種物，在較低濃度下觀察到約1log(90％)的差別。
表8用0.1％(1000ppm)產(chǎn)物抗混合細(xì)菌接種物的懸浮篩選在各接觸時間減少的百分?jǐn)?shù)實施例# 30秒2分 5分 10分11A 98.298.599.78 99.811B 55.265.784.21 94.71099.42 99.999＞99.999＞99.999CDQ1＞99.999＞99.999＞99.999＞99.999PVP-I2＞99.999＞99.999＞99.999＞99.999WSCP365.055.977.77 85.0BL⊙-1157358.187.889.787.3BL⊙1090399.96 99.98 99.99 99.99所加入的生物量為1.0×106cfu/ml。
1、非聚合的四元化合物(對照)，氧二亞乙基雙(烷基二甲基氯化銨)，36％活性，可從Buckman Laboratory，Memphis，Tenn.購得。
2、BetadineR產(chǎn)物，(對照)Purdue Frederick Company，Norwalk，Connecticut，10％聚乙烯吡咯烷碘。
3、在0.5％(5000ppm)產(chǎn)物中測試的未取代紫羅烯。
進(jìn)行第三種懸浮篩選，這次是在1000ppm下在更短的接觸時間下進(jìn)行。其結(jié)果示于下表9。根據(jù)所得到的結(jié)果，實施例10的生物活性紫羅烯聚合物在1000ppm、2分鐘接觸時間內(nèi)的減少大于或等于5log(99.999％)。比較起來，測試的最有效的未取代紫羅烯聚合物在高濃度5000ppm、10分鐘時僅有4log(99.99％)的減少。
為了測定這些分子抵抗有機(jī)負(fù)荷的能力，在有機(jī)負(fù)荷(如向該體系中加入牛血清蛋白)存在下進(jìn)行幾個效果試驗。如果把其用作多用途衛(wèi)生洗滌劑(如家用或工業(yè)用)時，這種殺生物劑抵抗有機(jī)負(fù)荷的能力是必要的。表9表明實施例11A的聚合物所列舉的本發(fā)明的三碘化物紫羅烯聚合物在5％牛血清蛋白存在下得到了至少2log(99％)的減少。
表9有機(jī)負(fù)荷對碘化紫羅烯聚合物的影響化合物實施例11A0.5％(w/o BSA) 0.5％(5％BSA)30秒99.999 98.862分 ＞99 999 99.615分 ＞99.999 99.8810分 ＞99.999 99.95BSA.＝牛血清清蛋白，5份(Sigma Chem.Co.)把其中多種細(xì)菌攻擊加入同一種殺生物劑溶液中進(jìn)行一個測定。表10的結(jié)果表明5組細(xì)菌加入(slug)后呈現(xiàn)一致的殺生物活性。5分鐘接觸后，得到至少5log(99.999％)的減少，同時如預(yù)料的，每次加入后對照組的數(shù)目增加。
表10對實施例11A和10的碘化紫羅烯在去離子水中0.5％溶液進(jìn)行重復(fù)的細(xì)菌攻擊減少的百分?jǐn)?shù)(5分鐘接觸時間)攻擊實施例11A鹽水對照 實施例10鹽水對照99.9991.32×101cfu/ml＜99.999 1.0×101cfu/ml#2 99.9994.30×106cfu/ml ＞99.999 5.0×106 cfu/ml#3 99.9995.20×106cfu/ml ＜99.999 7.1×101cfu/ml#4 99.9991.03×10-cfu/ml ＞99.999 1.0×10-cf/ml#5 99.9991.29×10-cfu/ml ＜99.999 1.8×10-cfu/ml每6分鐘進(jìn)行攻擊。
當(dāng)洗滌臟的表面(如奶品工業(yè)或食品工業(yè)所遇到的表面)時，這種抵抗有機(jī)負(fù)荷的能力特別重要。已表明本發(fā)明的三-碘化物紫羅烯聚合物能抵抗大量有機(jī)負(fù)荷，而不失其所有活性，然后測定這些聚合物對通常指控為奶牛乳腺炎病因的特殊病原體的效果。結(jié)果示于表11。
表11實施例11A(0.1％溶液)百分?jǐn)?shù)有機(jī)體的減少30秒2分5分 10分金黃色葡萄球菌 99.65 99.75？99.87 99.96大腸埃希氏桿菌＞99.999＞99.999？ ＞99.999 -＞99.999產(chǎn)氣腸桿菌 84.094.0 99.36 99.92無乳鏈球菌199.099.98＞99.998＞99.999乳房鏈球菌169.788.3 98.60 99.97停乳鏈球菌 10.253.0 40.867.3銅綠假單胞菌1＞99.999＞99.999 ＞99.999＞99.999白色假絲酵母137.565.8 70.885.31、作為這種特殊的菌株的0.5％產(chǎn)物配制濃度。
根據(jù)表11的數(shù)據(jù)，可觀察到實施例11A碘化的紫羅烯聚合物抗(0.1％)大腸埃希氏桿菌和銅綠假單胞菌(0.5％)特別有效?？钩Ｒ姷娜橄傺撞≡w(除白色假絲酵母0.5％)減少了3log(99.9％)或更多。
實施例11B的紫羅烯聚合物，如下表12所示，也顯示出抗這些所選擇的病原體明顯的效果。比較表11和12的結(jié)果，具有高取代度的實施例11B的紫羅烯聚合物比實施例11A的紫羅烯聚合物的效果好。
表12實施例11B(0.1％液)百分?jǐn)?shù)有機(jī)體的減少 30秒 2分 5分 10分A.pyogenes2 90.9 99.7 99.97 99.99金黃色葡萄菌 99.71 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999大腸埃希氏桿菌 ＞99.999 ＞59.959 ＞99.999 ＞99.999產(chǎn)氣腸桿菌 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999無乳鏈球菌 99.8699.98 ＞99.999 ＞99.999乳房鏈球菌 99.999 ＞99.999 ＞99 999 ＞99.999停乳鏈球菌 59.1 99.2 99 99 99.998銅綠假單胞菌 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999白色假絲酵母 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.999 ＞99.9992、作為這種特殊的有機(jī)體的0.5％產(chǎn)物配制濃度。
表13表示本發(fā)明另外一種紫羅烯聚合物、實施例10中碘化的紫羅烯聚合物的效果。這種情況的紫羅烯比實施例11B的紫羅烯聚合物的效果稍好一些。取代度似乎與所觀察到的活性有直接的關(guān)系。實施例11A的紫羅烯聚合物的顏色最淺，接著是實施例11B的紫羅烯聚合物，實施例10的紫羅烯聚合物最深。淺黃色與碘的取代度有關(guān)。
表13有機(jī)體的減少實施例10(0.1％溶液)百分?jǐn)?shù)乳房鏈球菌 ＞99.999＞99.999 ＞99.999 ＞99.999停乳鏈球菌 99.998 99.99899.99899.998產(chǎn)氣腸桿菌 99.98 99.99 ＞99.999 ＞99.999通過測定抗黑色曲霉的最小制菌濃度(MFC)來測試實施例10和11中碘化的紫羅烯聚合物的制菌效果。其結(jié)果和各種對照物一起示于表14。
表14所選擇的取代三碘化的紫羅烯和其它分子抗黑色曲霉的最小制菌濃度(MFC)實施例MFC 生物活性陰離子11A 20,000ppm三碘化物11B 20,000ppm三碘化物102500ppm 三碘化物BL⊙-10905000ppmPVP-I 2500ppmPVP ＞20,000ppm通過測定抗三種藻類的最小抑制濃度(MIC)來測定實施例10和11中碘化的紫羅烯聚合物的抑藻效果。其結(jié)果示于表15。
表15所選擇的取代紫羅烯化合物的抑藻活性最小抑制濃度(ppm)實施例粉核小球藻休眠孢子小球藻P.inumdatum11A nd 3311B 5 22WSCPTM2 28Busan⊙1157 4 4ndnd-來測定從上述公開的內(nèi)容可知，對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，可明顯在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種改型和變化。因此，本發(fā)明將包含在所附權(quán)利及相等物的范圍內(nèi)的這些改型和變化。
權(quán)利要求
1.式I的水溶性紫羅烯聚合物，
其中n是對應(yīng)于該聚合物聚合度的4-400間的一個整數(shù)；R1、R2、R3和R4代表相同或不同的取代基，這些取代基選自氫、C1-C16烷基、用一個或多個羥基取代的C1-C16烷基、芐基、和一個或多個C1-C16烷基取代的芐基；B代表二價C2-C16脂族烴基，該烴基可被羥基、二價C5-C9環(huán)狀烴基、二價(C2-C6)亞烷基醚、亞苯基或烷基取代的亞苯基，或式I的二價R1R2NBNR3R4表示下式結(jié)構(gòu)的二價基R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。其中p是2-6間的一個整數(shù)，R1、R2、R3和R4定義如上，R5和R6可相同或不同，并選自氫、C1-C16烷基，或該二價殘基R1R2NBNR3R4形成選自1，2-吡唑烷基、1，3-咪唑烷基、1，4-哌嗪烷基、氨基吡咯烷基、氨基哌啶烷基的一個雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可用一個或多個選自C1-C6烷基、羥基、鹵化物和苯基的基團(tuán)所取代；A-是一個從具有至少一個酸官能度的生物活性化合物衍生的陰離子；X-是一個從礦物或有機(jī)酸衍生的陰離子；且該聚合物的取代度為約0.005-0.5。
2.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中該陰離子A-選自除草劑。
3.權(quán)利要求2的紫羅烯聚合物，其中該除草劑是2，4-二氯苯氧基乙酸。
4.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中該陰離子A-來自于消毒劑，且陰離子X選自鹵化物離子。
5.權(quán)利要求4的紫羅烯聚合物，其中該消毒劑選自苯酚和苯酚衍生物。
6.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中陰離子AT衍生于藥物化合物，且X選自鹵化物離子。
7.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中n是5-50；R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；B是亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-羥基亞丙基、亞丁基、異亞丁基、二亞乙基醚、或亞苯基；和X-是鹵化物離子。
8.權(quán)利要求7的紫羅烯聚合物，其中R1、R2、R3和R4每一個是甲基，B是亞乙基，和X是氯化物離子。
9.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中R1R2NBNR3R4基是下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。
10.權(quán)利要求9的紫羅烯聚合物，其中n是5-50；R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；R5和R6每一個是甲基或乙基；p是2或3；和X-是鹵化物。
11.權(quán)利要求10的紫羅烯聚合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是甲基，p是3，且X-是鹵化物。
12.權(quán)利要求1的紫羅烯聚合物，其中陰離子A-是I3-。
13.制備權(quán)利要求1的式I的紫羅烯聚合物的方法，該方法包括以下步驟式IV的質(zhì)子化的二胺
與表鹵代醇在足以形成式VI中間體的條件下反應(yīng)，
并在足以形成所說的聚合物條件下聚合所述的中間體和式III的二胺。
14.權(quán)利要求13的方法，還包括在所說的反應(yīng)步驟之前的以下步驟用每一個胺基最多為一當(dāng)量的生物活性酸HA中和式III的二胺；和加入足夠的酸HX，使得所用酸的總量約等于存在的胺基，由此形成式IV的質(zhì)子化的二胺。
15.權(quán)利要求13的方法，其中表鹵代醇是表氯醇。
16.權(quán)利要求13的方法，其中陰離子A-是I3-。
17.權(quán)利要求13的方法，其中陰離子A-是苯酚鹽陰離子。
18.式II的水溶性的紫羅烯聚合物
其中n是對應(yīng)于該聚合物聚合度的4-400間的一個整數(shù)；R1、R2、R3和R4代表相同或不同的取代基，這些取代基選自氫、C1-C16烷基、用一個或多個羥基取代的C1-C16烷基、芐基、和用一個或多個C1-C16烷基取代的芐基；B代表二價C2-C16脂族烴基，該基團(tuán)可被羥基、二價C5-C9環(huán)狀烴基、二-(C2-C6)-亞烷基醚、亞苯基或烷基取代的亞苯基所取代，或者式II的二價基R1R2NBNR3R4表示下式結(jié)構(gòu)的二價基R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。其中p是2-6間的一個整數(shù)，R1、R2、R3和R4定義如上，R5和R6可相同或不同，并選自氫、C1-C16烷基，或者二價R1R2NBNR3R4形成一個雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自1，2-吡唑烷基、1，3-咪唑烷基，1，4-哌嗪烷基、氨基吡咯烷基、和氨基哌啶烷基，其中該雜環(huán)基可用一個或多個選自C1-C6烷基、羥基、鹵化物和苯基基團(tuán)所取代。A-是一個衍生于具有至少一個酸官能度的生物活性化合物的陰離子；X-是衍生于礦物或有機(jī)酸的陰離子；且該聚合物的取代度為約0.005-0.333。
19.權(quán)利要求18的紫羅烯聚合物，其中陰離子A-選自除草劑。
20.權(quán)利要求19的紫羅烯聚合物，其中除草劑是2，4-二氯苯氧基乙酸。
21.權(quán)利要求18的紫羅烯聚合物，其中陰離子A-衍生于消毒劑，且陰離子X-選自鹵化物離子。
22.權(quán)利要求21的紫羅烯聚合物，其中該消毒劑選自苯酚和苯酚衍生物。
23.權(quán)利要求18的紫羅烯聚合物，其中陰離子A-是I3-。
24.權(quán)利要求18的紫羅烯聚合物，其中n是5-50；R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；B是亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-羥基亞丙基、亞丁基、異亞丁基、二亞乙基醚、或亞苯基；X-是鹵化物離子。
25.權(quán)利要求24的紫羅烯聚合物，其中R1、R2、R3和R4每一個是甲基，B是亞乙基，和X是氯化物離子。
26.權(quán)利要求18的紫羅烯聚合物，其中R1R2N3NR3R4基是下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。
27.權(quán)利要求26的紫羅烯聚合物，其中n是5-50；R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；R5和R6每一個是氫、甲基或乙基；p是2或3；和X-是鹵化物離子。
28.權(quán)利要求26的紫羅烯聚合物，其中R1、R2、R3、R4是甲基，R5和R6是氫，p是3，且X-是鹵化物離子。
29.制備權(quán)利要求18式II的紫羅烯聚合物的方法，該方法包括以下步驟式IV的質(zhì)子化的二胺
與表鹵代醇在足以形成式VI的中間體的條件下反應(yīng)，
并在足以形成所說的聚合物條件下聚合所述的中間體和式III的仲胺。
30.權(quán)利要求29的方法，還包括在所說的反應(yīng)步驟之前的以下步驟用每一個胺基最多為一當(dāng)量的生物活性酸HA中和式III的二胺；和加入足夠的酸HX，使得所用酸的總量約等于存在的胺基，由此形成式IV質(zhì)子化的二胺。
31.權(quán)利要求29的方法，其中表鹵代醇是表氯醇。
32.權(quán)利要求30的方法，其中該生物活性酸是除草劑2，4-二氯苯氧基乙酸。
33.權(quán)利要求30的方法，其中陰離子A-是苯酚鹽陰離子。
34.權(quán)利要求29的方法，其中陰離子A-是I3-。
35.一種制備有生物活性陰離子紫羅烯聚合物的方法，包括以下步驟a)具有至少一個衍生于生物活性化合物的陰離子的質(zhì)子化的二胺與表鹵代醇反應(yīng)，和b)聚合步驟a)的產(chǎn)物和仲胺或二胺。
36.式VI的化合物
其中R1、R2、R3和R4代表相同或不同的取代基，該取代基選自氫、C1-C6烷基、用一個或多個羥基取代的C1-C16烷基、芐基和用一個或多個C1-C16烷基取代的芐基；B代表二價的C2-C16脂族烴基，該基團(tuán)可被羥基、二價C5-C9環(huán)狀烴基、二-(C2-C6)-亞烷基醚、亞苯基或烷基取代的亞苯基所取代，或者式VI的二價基R1R2NBNR3R4表示式下結(jié)構(gòu)的二價殘基R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。其中p是2-6中的一個整數(shù)，R5和R6可相同或不同，并選自氫、C1-C16烷基，或者二價基團(tuán)R1R2NBNR3R4形成一個雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自1，2-吡唑烷基、1，3-咪唑烷基、1，4-哌嗪烷基、氨基吡咯烷基和氨基哌啶烷基，其中該雜環(huán)基可用一個或多個選自C1-C6烷基、羥基、鹵化物基團(tuán)和苯基的基團(tuán)所取代。A-是一個衍生于具有至少一個酸官能度的生物活性化合物的陰離子；和X-是衍生于礦物或有機(jī)酸的陰離子。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中n是5-50；R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；B是亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-羥基亞丙基、亞丁基、異亞丁基、二亞乙基醚或亞苯基；和X-是鹵化物。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R1、R2、R3和R4每一個是甲基，B是亞乙基，和X-是氯化物離子。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中R1R2NBNR3R4基是下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)R1R2N-(CH2)p-NR5-C(O)-NR6-(CH2)p-NR3R4。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R1、R2、R3和R4每一個是甲基、乙基或芐基；R5和R6每一個是氫、甲基或乙基；p是2或3；和X-是鹵化物離子。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R1、R2、R3、R4是甲基，R5和R6是氫，p是3，且X-是鹵化物。
42.權(quán)利要求14的方法，其中該生物活性酸是除草劑2，4-二氯苯氧基乙酸。
43.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的肥料。
44.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的殺蟲劑。
45.一種含有權(quán)利要求1的聚合物的治療劑。
46.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的分散劑。
47.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的殺微生物劑。
48.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的保存劑。
49.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的消毒劑。
50.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的植物生長調(diào)節(jié)劑。
51.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的施膠劑。
52.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的表面活性劑。
53.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的除草劑。
54.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的衛(wèi)生洗滌劑。
55.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的甲殼蟲控制劑。
56.一種含有權(quán)利要求1或18的聚合物的熒光劑。
57.一種使用權(quán)利要求1或18的聚合物的殺白蟻劑。
58.一種施肥方法，包括把權(quán)利要求43的肥料施到葉子上。
59.一種殺蟲的方法，包括把權(quán)利要求44的肥料施加到害蟲上或害蟲所在的位置上。
60.一種提高至少一種物質(zhì)在另一種物質(zhì)中的分散液的形成和穩(wěn)定的方法，包括把權(quán)利要求46的分散劑加到該分散液中。
61.一種殺微生物的方法，包括把權(quán)利要求47的殺微生物劑施加到微生物上或微生物的所在位置上。
62.一種保存物質(zhì)的方法，包括把權(quán)利要求48的保存劑加到該物質(zhì)中。
63.一種消毒物質(zhì)的方法，包括把權(quán)利要求49的消毒劑加到該物質(zhì)上。
64.一種調(diào)節(jié)植物生長的方法，包括把權(quán)利要求50的植物生長調(diào)節(jié)劑加到植物上或植物所在的位置上。
65.一種破壞或抑制植物生長的方法，包括把權(quán)利要求53的除草劑施加到植物上或植物所在的位置上。
66.一種消毒物品的方法，包括用權(quán)利要求54的衛(wèi)生洗滌劑來清洗或消毒該物品。
67.一種殺白蟻的方法，包括把權(quán)利要求57的殺白蟻劑加到白蟻上或白蟻所在的位置上。
68.一種治療奶牛乳房感染的方法，包括以藥物有效量的含有權(quán)利要求1或18的聚合物的配方進(jìn)行給藥。
69.一種含有權(quán)利要求1或18的殺藻劑。
70.一種消毒水的方法，包括把權(quán)利要求69的殺藻劑施加到或加到所說的水中。
71.一種局部防腐劑，含有權(quán)利要求1或18的聚合物。
全文摘要
介紹了一種具有生物活性有機(jī)和/或無機(jī)陰離子的紫羅烯聚合物。也介紹了制備該紫羅烯聚合物的方法、含有它們的組合物和其使用方法。
文檔編號A61P31/04GK1162246SQ95195903
公開日1997年10月15日 申請日期1995年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月31日
發(fā)明者詹姆斯·A·沃德, 費(fèi)爾南多·德爾科拉爾 申請人:巴科曼實驗室國際公司