專利名稱：乳香用于治療阿爾茨海默癥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物或衍生物的鹽用于制備預防和治療阿爾茨海默癥的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物或衍生物的鹽用于預防或治療阿爾茨海默癥的用途。
阿爾茨海默癥是一種退化性疾病，發(fā)生在50歲左右的人群中，并且在腦部區(qū)域、特別是海馬和聯想皮質區(qū)域中包括形態(tài)學和生物化學改變。已經注意到目前其發(fā)病率明顯增加。該疾病的癥狀是表現為認識能力障礙的定向力障礙、喪失記憶力和伴隨有情緒不穩(wěn)定的個性改變、總體退化至需要照顧的程度以及癡呆。
在德國，有大約850,000阿爾茨海默癥患者；在全世界可能有大約1500萬人患有該疾病。
迄今為止，對該疾病的治療可能性是不能另人滿意的。由于阿爾茨海默癥的發(fā)展原因目前是未知的，因此尚未提供有專門作用的治療劑。目前還缺乏至少能夠緩解阿爾茨海默癥癥狀的制劑。
迄今所知的治療方法是不能另人滿意的，并且臨床價值不高。目前已登記的藥物只有9-氨基四氫吖啶；其反應率低，治療效果不理想，而且具有明顯的主要是肝毒副作用，對于長期治療來說該藥物不是非常理想的。monosialogangliosides對神經細胞生長因子的刺激作用實驗目前尚未取得顯著的結果。
因此，本發(fā)明是以制備可用于治療阿爾茨海默癥的制劑這一目的為基礎的。此外，本發(fā)明提供的制劑可以預防或延緩阿爾茨海默癥的發(fā)展。本發(fā)明的藥物是無毒的，而且可以為患者耐受。
現在我們出人意料地發(fā)現，乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物和衍生物的鹽對于治療阿爾茨海默癥非常有效。
在印度藥草中，含有從植物乳香(Boswellia serrata)中獲得的制劑的藥物已用于治療炎癥和風濕病。在文獻中未見使用這些藥物治療阿爾茨海默癥的說明。由于乳香(Boswellia serrata)中的組分具有生物活性，因此人們曾試圖闡明其結構。Pardhy和Bhattacharyya在Ind.J.Chem.，16B176-178(1978)中報道，乳香(Boswellia serrata)基本上含有下列組分β-乳香酸，乙酰β-乳香酸，乙酰-11-酮基-β-乳香酸，11-酮基-β-乳香酸。
在文獻中沒有描述上述乳香酸與阿爾茨海默癥有關的預防和/或治療活性的藥理學研究。
根據文獻中的信息，優(yōu)選使用的乳香酸是β-乳香酸，它是從乳香或其他已知含有乳香酸的植物中分離出來的。β-乳香酸可以含有少量α-乳香酸或γ-乳香酸。可以使用的生理上可接受的乳香酸的鹽是其鈉、鉀、銨或鈣鹽?？梢允褂玫娜橄闼岬难苌锸峭ㄟ^羧基與C1-C6醇的酯化得到的低級烷基酯、優(yōu)選甲酯，或者是通過羥基與生理上可接受的羧酸酯化得到的酯。優(yōu)選的衍生物是β-乳香酸乙酸鹽、β-乳香酸富馬酸鹽、β-乳香酸甲酯、乙酰-β-乳香酸，乙酰-11-酮基-β-乳香酸，11-酮基-β-乳香酸。
按照本發(fā)明還可以使用含有乳香酸的植物制劑。按照本發(fā)明，使用由乳香或乳香樹脂中得到的制劑是優(yōu)選的。
含有乳香酸的植物是乳香植物(乳香種)，特別是乳香(serrata，papyrifera，frereana，carteri，thurifera，glabra，bhaw-dajiana，oblongata，socotrama和該科中的其他典型植物)。
特別優(yōu)選的含有乳香酸的植物制劑是phytopharmacon H15，一種Boswellia serrata的親脂提取物，由印度藥草銷售商Pocking[德國]銷售。該藥物只能處方銷售，其中含有乳香的干燥提取物作為活性成分。市售產品中的片劑和膠囊具有以下組成一片含有400毫克乳香干提物(4.2-5.9∶1)，萃取劑氯仿/甲醇一克顆粒含有500毫克乳香干提物(4.2-5.9∶1)，萃取劑氯仿/甲醇。
按照本發(fā)明，可以使用天然的和合成的化合物。
按照本發(fā)明，還可以將其與其他化學純的藥用物質和/或其他植物藥一起使用。
根據本發(fā)明，該制劑按需給藥。由于含有乳香酸及其鹽和衍生物的該制劑毒性低，所以不是嚴格的，并且可以容易地由醫(yī)生根據疾病的嚴重程度、接受治療患者的體重、給藥途徑、給藥頻率和療程改變。
單一劑量可以例如每天給藥1-4次。準確的劑量取決于給藥途徑和所治療的狀況。當然也可以根據患者的年齡和體重以及所治療疾病的嚴重程度進行必要的常規(guī)改變。
本發(fā)明所用的制劑可以按本身已知的方式、與一種或多種可藥用載體或稀釋劑一起進行配制。該制劑可以配制成口服、非腸道、直腸或鼻內給藥的形式，或者配制成適于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選化合物口服給藥的制劑。
口服給藥的藥物制劑可以是例如片劑或膠囊，它們可以按照本身已知的方法制備，在制備過程中使用可藥用稀釋劑，例如粘結劑(如預膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填料(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如土豆淀粉、淀粉甘醇酸鈉或羧甲基纖維素鈉)或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可以按照本身已知的方法包衣。
口服液體制劑可以是例如水溶液或油溶液、糖漿、酏劑、乳液或懸浮液，或者可以是在使用前用水或其他合適的載體沖調的干燥產品。這些液體制劑可以按照本身已知的方法制備，在制備過程中使用可藥用添加劑，例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、硬脂酸鋁膠或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂、阿拉伯膠或失水山梨醇一油酸酯)；非水載體(例如杏仁油、油狀酯、乙醇或精煉植物油)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。根據需要，液體制劑還可以含有已知的緩沖劑、矯味物質和芳香成分、染料和甜味劑。
非腸道給藥制劑可以配制成注射液，優(yōu)選靜脈內、肌內或皮下注射液。注射液可以是單一劑量的，例如安瓿形式，也可以是加有防腐劑的在容器中的多劑量形式。該制劑可以是在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，并且還可以含有輔劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑和/或調節(jié)溶液滲透壓的試劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，在使用前可以用合適的載體例如無菌無熱原水配制。
所述化合物還可以配制成直腸給藥制劑，例如栓劑，如那些含有已知栓劑基質(如可可脂或其他甘油酯)的栓劑。
對于鼻內給藥來說，所述化合物可以以液體噴霧劑、滴劑或嗅劑的形式使用。
對于吸入給藥來說，所述化合物適于以氣霧劑的形式釋放，所述氣霧劑裝在加壓容器中，其中適于了適合的氣溶膠推進劑，或者裝在霧化裝置中使用。如果是加壓氣溶膠，則通過釋放預定量的閥決定單位劑量?？梢詫⑽牖虼等胙b置中所用的明膠膠囊或藥筒(cartridge)制備成為含有本發(fā)明化合物的粉末混合物和合適的粉末基質如乳糖或淀粉的形式。
下列實施例用于說明本發(fā)明的用途。
實施例1H 15 AyurmedicaH 15400毫克片劑乳香提取物 41.0公斤無菌乳糖14.0公斤無菌氣溶膠 2.0公斤無菌M.C.C.P.4.0公斤無菌淀粉3.0公斤無菌硬脂酸鎂1.0公斤無菌滑石2.0公斤無菌淀粉甘醇酸鈉1.0公斤總量 68.0公斤將乳香提取物與其他成分混合，并按照已知的方法壓片。
實施例2口服片劑A.直接壓片1)a)各種乳香提取物b)研成粉末的藥物 0.5-1.0克/片或c)活性成分乳香酸 15-30毫克/片硬脂酸鎂BP 0.65毫克/片無水乳糖 80毫克/片將活性成分與無水乳糖和硬脂酸鎂混合，并將混合物過篩。用壓片機將所得混合物壓成片。2)a)各種乳香提取物b)研成粉末的藥物 0.5-1.0克/片或c)活性成分乳香酸 15-30毫克/片硬脂酸鎂BP 0.7毫克/片微晶纖維素NF100毫克/片將活性成分過篩，并與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。用壓片機將所得混合物壓成片。B.濕法造粒a)各種乳香提取物b)研成粉末的藥物0.5-1.0克/片或c)活性成分乳香酸15-30毫克/片乳糖BP150.0毫克/片淀粉BP30.0毫克/片預膠凝的玉米淀粉BP15.0毫克/片硬脂酸鎂BP1.5毫克/片將活性成分經合適的篩過篩，并與乳糖、淀粉和預膠凝的玉米淀粉混合。加入適當體積的純化水，并將粉末造粒。干燥后，將顆粒過篩，并與硬脂酸鎂混合。然后用適當直徑的沖壓裝置將顆粒壓成片。
通過改變活性成分與乳糖的比例、或者通過改變壓縮重量以及使用適當的沖壓裝置可以制備不同組合物的片劑。
實施例3膠囊a)各種乳香提取物b)造成粒的藥物0.5-1.0克/片或c)活性成分乳香酸 15-30毫克/片易流動的淀粉150.0毫克/膠囊硬脂酸鎂BP 1.00毫克/膠囊將活性成分過篩，并與其他成分混合。用合適的裝置將該混合物裝入2號硬明膠膠囊中。通過改變凈重，以及如果需要適當改變膠囊的大小可以制備不同的膠囊。
實施例4糖漿無蔗糖制劑毫克/5毫升劑量a)各種乳香提取物b)造成粒的藥物或c)活性成分乳香酸 15-30羥丙基甲基纖維素USP(粘度4000)22.5緩沖劑)矯味物質)染料) 按需加入防腐劑)甜味劑)純化水至5.0毫升將羥丙基甲基纖維素分散在熱水中，冷卻，然后與含有活性成分和制劑中其他成分的含水懸浮液混合。將所得溶液調至所需體積并混合。
實施例5懸浮液毫克/5毫升劑量a)干燥的乳香藥物提取物b)研成粉末的藥物0.5-1.0或c)活性成分乳香酸 15-30一硬脂酸鋁75.0甜味劑)矯味物質) 按需加入染料)精餾椰子油至 5.00將一硬脂酸鋁分散在約90％的精餾椰子油中。將所得懸浮液在攪拌下加熱至115℃，然后冷卻。加入甜味劑、矯味物質和染料，并將活性成分分散于其中。用剩余的精餾椰子油將所得懸浮液調至所需體積并混合。
實施例6舌下片a)乳香藥物提取物 0.5-1.0克/片b)活性成分乳香酸 15-30毫克/片或c)研成粉末的藥物可壓蔗糖NF 50.5毫克/片硬脂酸鎂BP 0.5毫克/片將活性成分經合適的篩過篩，與其他成分混合，并用適當的沖壓裝置壓片。通過改變活性成分與載體的比例或者通過改變壓縮重量可以制備不同強度的片劑。
實施例7直腸給藥的栓劑a)乳香提取物b)活性成分乳香酸 15-30毫克或c)Witepsol H15至 1.0克-由Adeps Solidus Ph.Eur.適當定量。
制備活性成分在熔融Witepsol中的懸浮液，并用適當的裝置將其裝入1克栓劑模中。
實施例8靜脈給藥注射液a)乳香提取物或b)活性成分乳香酸15-30毫克/毫升靜脈輸注用氯化鈉BP，0.9重量/體積至 1毫升批量2500毫升將活性成分溶解在一部分氯化鈉靜脈輸注液中；用氯化鈉靜脈輸注液將該溶液調至所需的體積，并將所得溶液徹底混合。將該溶液裝入透明的1型10毫升玻璃安瓿中，并在上部空間充氮、熔融玻璃進行密封。將安瓿在高壓釜中于120℃加熱滅菌不超過20分鐘。
實施例9吸入用cartridgesa)乳香提取物或b)活性成分(粉碎的)15-30毫克/cartridge乳香酸乳糖BP 25.00在噴射磨中將活性成分粉碎至細小的粒度范圍，然后與乳糖混合。將粉末狀混合物裝入3號硬明膠膠囊中。
實施例10鼻噴霧劑a)乳香提取物或b)活性成分乳香酸1.5-3.0％/體積防腐劑) 按需要加入氯化鈉BP)純化水BP至 100定量釋放 100毫克(相當于7毫克活性成分)
將活性成分、防腐劑和氯化鈉溶解在一部分水中。用水將該溶液調至所需體積，然后將所得溶液徹底混合。
病例對于治療來說，優(yōu)選服用上述phytopharmacon H15的片劑?；颊咴陲埡箝L期服用最大劑量為每天3×2片，常規(guī)劑量為3×1片/天。
3-6周后，記錄所治療患者的所有臨床情況的明顯改善。
對于預防應用來說，在幾個月內每天飯后服用2×1片至3×1片用于長期預防。
通過下面的病例說明治療效果。
病例1一名83歲的老年女性患者，已表現出患有阿爾茨海默癥的癥狀2年(記憶力喪失，找詞困難，認識功能下降，具有攻擊行為)，給其每天服用3×1片phytopharmacon H15，服用1個月。開始治療后4周，發(fā)現患者開始快樂并且“意識模糊”明顯減輕。繼續(xù)進行幾個月的長期治療(2×1片H15/天)使得總體臨床情況明顯和繼續(xù)改善，這也從患者家庭成員那里得到證實。
病例2一名患有阿爾茨海默癥的81歲老年男性患者接受為期3周的治療，劑量為3×2片H15/天。然后將治療劑量減半(3×1片H15/天)。開始治療后4周，找詞困難定向力障礙和認識能力缺乏這些癥狀明顯緩解。一旦劑量減少至3×1片，有約四周的時間開始表現出明顯的停止，但是隨后所有的缺陷又得到改善。
病例3一名患有阿爾茨海默癥的79歲老年男性患者，具有變化的癥狀(主要是定向力紊亂，認識現實障礙，情緒強烈波動并具有攻擊行為)，給其每天服用3×1片H15。
3周后，定向力紊亂明顯降低，而且患者能夠更經常地正確識別其周圍的親戚。他的情緒變得更穩(wěn)定、攻擊行為的發(fā)生減少，而且他的講話變得更有條理。
病例4一名63歲的女性晚期阿爾茨海默癥患者(四年前已經確診；該患者不認識她的孩子，定向力完全障礙，而且在人的高級控制和調節(jié)功能如排大便和進食方面失去平衡)，給其每天服用3×1片H15。3周后，開始記錄到其總體狀況的可察覺到的改善，并且該進程是緩慢的，但是是穩(wěn)定的。
病例5一名59歲的女性患者，患阿爾茨海默癥5年，相關的癥狀是定向力障礙、不認識她周圍的人和親屬，因此需要照顧。每天用3×2片H15治療，結果在4周后其臨床狀況有所改善。
權利要求
1.乳香、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物或衍生物的鹽用于制備預防和治療阿爾茨海默癥的藥物的用途。
2.按照權利要求1的用途，其特征在于用純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物、衍生物的鹽、含乳香酸的乳香提取物制備所述藥物。
3.按照權利要求1或2的用途，其特征在于用乳香樹脂提取物制備所述藥物。
4.按照權利要求1-3中任何一項的用途，其特征在于所述用途是制備腹膜內、口服、頰、直腸、肌內、局部、皮下、關節(jié)內或靜脈內給藥的藥物。
5.按照權利要求1-3中任何一項的用途，其特征在于所述用途是制備片劑、糖衣丸、膠囊、注射溶液、溶液、乳液、油膏、乳膏、吸入劑、氣霧劑或栓劑形式的藥物。
6.乳香、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物或衍生物的鹽用于預防或治療阿爾茨海默癥的用途。
7.按照權利要求6的用途，其特征在于用純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物、衍生物的鹽、含乳香酸的乳香提取物進行治療。
8.按照權利要求6或7的用途，其特征在于用乳香樹脂提取物進行治療。
9.按照權利要求6-8中任何一項的用途，其特征在于所述用途是以片劑、糖衣丸、膠囊、注射溶液、溶液、乳液、油膏、乳膏、吸入劑、氣霧劑或栓劑形式實現。
全文摘要
本發(fā)明涉及乳香(olibanum)、乳香提取物、乳香中所含的物質、其生理上可接受的鹽、其衍生物和其生理上可接受的鹽、純的乳香酸、乳香酸的生理上可接受的鹽、衍生物或衍生物的鹽用于預防或治療阿爾茨海默癥的用途。
文檔編號A61P25/28GK1173134SQ95197353
公開日1998年2月11日 申請日期1995年11月21日 優(yōu)先權日1994年12月13日
發(fā)明者R·伊茨爾 申請人:R·伊茨爾