專利名稱：：抗炎癥點眼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以雙氯芬酸鈉(下文簡稱DFNa)作為有效成分的抗炎癥點眼劑，該點眼劑中配合有屬于水溶性環(huán)糊精的δ-環(huán)糊精(下文簡稱δ-CyD)和聚乙烯吡咯烷酮(下文簡稱PVP)，具有長期的保存穩(wěn)定性，而且可以緩和對眼睛的刺激。非甾體性抗炎癥劑DFNa的水性點眼劑，由于對前列腺素的生物合成具有強力的阻斷作用，因此在施行白內(nèi)障手術(shù)時被用于防止術(shù)后的炎癥癥狀和在手術(shù)過程中以及術(shù)后的合并癥。當非甾體性抗炎癥劑作為點眼劑時，幾乎無一例外地都要刺激粘膜和眼睛，并表現(xiàn)出強烈的眼痛作用。本發(fā)明者們以緩和以往由于非甾體性抗炎癥劑所引起的眼刺激或眼痛作用為目的，提供了一種消炎點眼劑，其特征在于，其中含有從布洛芬、吲哚美辛、凱托洛芬、萘普生和氟滅酸中選擇的非甾體性抗炎癥劑作為主藥，并且還含有鈣或鎂與生理上允許的酸形成的鹽作為眼刺激緩和劑(特公平1-19362)。另外，還提供了這樣一種抗炎癥點眼劑，其中，相對于DFNa，含有5～10倍量(重量)的聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯或者α和β環(huán)糊精作為助溶劑(特公平2-6329)。另外，本發(fā)明者們還開發(fā)了這樣一種點眼劑，其中配合有用于對DFNa進行化學修飾的β-環(huán)糊精，因此它在點眼后對眼睛沒有刺激，而且其保存穩(wěn)定性也優(yōu)良，現(xiàn)已對這種點眼劑提出了專利申請(特開平6-16547)。另外，還公開了一種治療藥，其特征在于，其中含有DFNa作為活性成分，而且在由緩沖劑、助溶劑和保存劑組成的水溶液中含有對活性成分和保存劑起穩(wěn)定作用的穩(wěn)定劑2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇或者在其同族物中具有不大于10個碳原子的化合物(特開昭62-242617)。另一方面，關(guān)于配合有環(huán)糊精的點眼劑，已公開了下列專利文獻含有2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸或其鹽與β-環(huán)糊精(以下簡稱β-CyD)或γ-CyD的抗炎癥眼科用液劑(特公平3-30571)；含有2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸或其鹽、β-CyD或γ-CyD及鈣鹽或鎂鹽的抗炎癥眼科用液劑(特開昭60-136516)；或含有3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸或其鹽作為主藥，并含有環(huán)糊精的水性液劑(特開平5-213757)。然而，由生理上允許的酸生成的鈣鹽或鎂鹽雖然在緩和對眼睛的刺激方面顯示出滿意的效果，但是缺少長期保存的穩(wěn)定性，這是其缺點。特公平2-6329中公開的α-環(huán)糊精對于由DFNa引起的眼刺激沒有緩和作用，β-CyD雖然具有弱的眼刺激緩和作用，但是這種效果不充分。之后，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，只要將起化學修飾作用的水溶性β-CyD按照相對于DFNa為7～50倍摩爾比配合，就能在眼刺激緩和、保存穩(wěn)定性兩方面獲得良好的結(jié)果(特開平6-16547)，但是，當DFNa濃度超過0.1％時，對眼睛刺激的緩和作用就不夠充分。在特開昭62-242617中舉例示出的點眼劑雖然在保存穩(wěn)定性方面顯示相當好的效果，但是在點眼之后產(chǎn)生強烈的刺激，因此不能令人滿意。另外，在作為對上述特公平3-30571的改進專利申請的特開昭60-136516和特開平5-213757中公開了β-CyD和γ-CyD對于點眼劑中的有效成分具有眼刺激的緩和作用，但是對于γ-CyD來說，在任一方面都沒有獲得理想的效果。另一方面，與化學修飾的水溶性β-CyD相比，已知γ-CyD具有相同程度或更高的局部安全性[上釜，日本藥物技術(shù)(Pharm.Tech.Japan)，7(2)，143，1991]。過去，由于γ-CyD難以大量生產(chǎn)，因此其價格很高，約為β-CyD為100倍，從經(jīng)濟方面考慮幾乎無法利用。但是，由于最近對新的制造技術(shù)的開發(fā)，可以低價提供γ-CyD產(chǎn)品，因此，將其作為藥品添加劑正在引起人們的觀注。本發(fā)明者們，為了開發(fā)一種使用γ-CyD的、在點眼之后對眼無刺激的、具有長期保存穩(wěn)定性而且可以按寬范圍的濃度使用DFNa作為主藥的點眼劑而進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將DFNa、γ-CyD、PVP與作為防腐劑的芐索氯銨或氯芐烷胺組合使用并將pH值調(diào)節(jié)到7.0～8.5的范圍內(nèi)就能達到上述的目的，至此便完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及一種含有DFNa、γ-CyD、PVP和芐索氯銨或氯芐烷胺的pH值為7.0～8.5的抗炎癥點眼劑。DFNa對人眼睛的刺激通常在DFNa濃度大于0.05％時變得強烈。本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，通常并用γ-CyD并將pH值調(diào)節(jié)至7.0～8.5，即能大幅度地緩和對眼睛的刺激，并且可以根據(jù)各種眼病患者的癥狀，為了充分地發(fā)揮其治療效果而制成高濃度，并且，通過使其中共同含有PVP和作為防腐劑的芐索氯銨或氯芐烷胺，可以使其成為長期穩(wěn)定的點眼劑，基于這種全新的發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。由于DFNa對眼睛有很強的刺激作用，因此，過去作為點眼劑的制品，一般都將DFNa的濃度上限定為0.1％。但是，在本發(fā)明的點眼劑中，通過合并使用1～10％的γ-CyD，同時將pH值調(diào)節(jié)到7.0～8.5，可以大幅度地緩和對眼睛的刺激，從而可以實現(xiàn)高達0.7％的高濃度，因此顯著地擴大了其適用范圍。由于高濃度的DFNa能夠更顯著地顯示眼內(nèi)前列腺素抑制作用及阿托品散瞳效果，因此不僅能在眼科的外科手術(shù)(白內(nèi)障、青光眼、網(wǎng)膜剝離、玻璃體摘除，斜視等)時顯著地顯示出保持散瞳和消炎或術(shù)后的治療效果，而且對一般的眼科疾病，也就是以貝切特氏病為首的內(nèi)因性眼色素膜炎、外眼部炎癥性疾病(結(jié)膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麥粒腫等)等與前列腺素有關(guān)的癥狀有很好的治療效果。用于實施發(fā)明的最佳方案本發(fā)明中使用的γ-CyD能大幅度地緩和從低濃度至高濃度的寬范圍濃度DFNa所引起的眼睛刺激。這種寬范圍的效果是γ-CyD所固有的，并且是其他水溶性環(huán)糊精所沒有的。本發(fā)明中使用的PVP能夠防止來自處方中的γ-CyD的不溶性異物的產(chǎn)生。在特開平5-213757中公開了除PVP以外其他的水溶性高分子例如聚乙烯醇、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等也具有防止不溶性異物產(chǎn)生的效果，但是當本發(fā)明者們試用該技術(shù)時發(fā)現(xiàn)，PVP以外的水溶性高分子沒有這種效果，這是PVP所固有的效果。本發(fā)明中使用的PVP，其費肯歇爾的K值(下文簡稱K值)優(yōu)選在10～95的范圍內(nèi)。這樣的PVP可以由BASFJAPAN(株)以商品名Kollidon12PF、17PF、25、30和90購得以及由東京化成工業(yè)(株)以商品名PVPK15、K30、K60和K90購得，每一種商品都能容易地購得。本發(fā)明中使用的防腐劑，其目的是要提供具有長期保存穩(wěn)定性的點眼劑，其中特別優(yōu)選使用芐索氯銨或氯芐烷胺。也就是說，根據(jù)本發(fā)明者們的實驗，可從表3中非常明顯地看出，芐索氯銨或氯芐烷胺具有比其他防腐劑更優(yōu)良的防止異物產(chǎn)生的效果。本發(fā)明的點眼劑的配制方法是，首先將DFNa和γ-CyD溶解于精制水中，然后配合加入PVP和芐索氯銨或氯芐烷胺并用緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)節(jié)至7.0～8.5而制得。本發(fā)明的最終組合物中的DFNa濃度優(yōu)選為0.05～0.7％(重量/體積％，下同)，特別優(yōu)選為0.1～0.5％。當DFNa的濃度低于0.05％時，其抗炎癥的效果較弱，因此沒有實用性；而如果高于0.7％，則組合物的配制有困難。本發(fā)明的最終組合物中的γ-CyD濃度優(yōu)選為1～10％，特別優(yōu)選為3～10％。在上述DFNa的濃度范圍內(nèi)，如果γ-CyD的濃度低于1％，則不能緩和對眼睛的刺激，如果超過10％，則在制劑性和經(jīng)濟性方面不利。在本發(fā)明的最終組合物中的PVP濃度優(yōu)選為1～20％，特別優(yōu)選為2～10％。如果PVP的濃度低于1％，則會產(chǎn)生不溶性異物而且缺乏保存穩(wěn)定性，另外，如果超過20％，則在點眼時有強烈的發(fā)粘感覺，因此也不好。本發(fā)明點眼劑的pH值優(yōu)選為7.0～8.5，特別優(yōu)選為7.5～8.5。當pH值在6.5以下時，即使γ-CyD的濃度為5～10％也不會獲得充分的緩和眼睛刺激的效果。另外，如果pH值在8.5以上，則偏離了生理的pH值，因此也不好。為了進行pH的調(diào)節(jié)，可以按照常規(guī)方法使用硼酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖液等緩沖劑和氫氧化鈉溶液或稀鹽酸等pH調(diào)節(jié)劑，對此沒有限定。本發(fā)明中使用的芐索氯銨和氯芐烷胺可以防止點眼劑在使用時被微生物污染并具有殺菌作用。關(guān)于它們的濃度，對于芐索氯銨，優(yōu)選為0.002～0.01％，如果芐索氯銨的濃度低于0.002％，則其殺菌作用過弱，另外，如果超過0.01％，則在使用頻率較多時會引起角膜上皮受損。對于氯芐烷胺，優(yōu)選為0.002～0.005％，如果氯芐烷胺的濃度低于0.002％，則其殺菌作用過弱，另外，如果超過0.005％，則本發(fā)明的點眼劑發(fā)生乳濁化，無法配制。在本發(fā)明的點眼劑中，除了上述的各種成分之外，還可以含有通常在點眼劑中使用的其他成分，只要不違反本發(fā)明的目的即可。例如可以含有緩沖劑、等滲劑、表面活性劑、螯合劑等。作為緩沖劑，可以使用磷酸鹽、硼酸鹽和有機堿。作為等滲劑，可以舉出氯化鈉、氯化鉀、硼酸和硼砂等。作為表面活性劑，可以舉出聚山梨酸酯80和聚氧乙烯硬化蓖麻油60等。另外，作為螯合劑，可以舉出乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸鈉等。下面舉出實施例和處方例來更詳細地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定。實施例1雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerChemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK302.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.(株)制)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml向80ml精制水中加入雙氯芬酸鈉、γ-CyD、硼酸、硼砂、PVPK30、芐索氯銨，使其完全溶解。用0.1N鹽酸或0.1N氫氯化鈉將pH值調(diào)節(jié)至8.0，用精制水補足至100ml，過濾除菌后后即獲得點眼劑。實施例2雙氯芬酸鈉0.05gγ-CyD10.0g(WackerChemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.60g硼砂0.16gPVPK2510.0g(KllidonBASFJAPANCo.，Ltd.，)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例3雙氯芬酸鈉0.05gγ-CyD1.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.10g硼砂2.10gPVPK901.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例4雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.10g硼砂2.10gPVPK255.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)氯芐烷胺0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例5雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK253.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)氯芐烷胺0.002g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例6雙氯芬酸鈉0.5gγ-CyD10.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.10g硼砂2.10gPVPK2510.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例7雙氯芬酸鈉0.7gγ-CyD10.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.10g硼砂2.10gPVPK2510.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.01g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例8雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.45g硼砂0.35gPVPK2510.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.002g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例9雙氯芬酸鈉0.05gγ-CyD10.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.10g硼砂2.10gPVPK1220.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.002g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例10雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK901.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例11雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK253.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例12雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK255.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例13雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK257.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例14雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK2510.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。實施例15雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerChemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK1712.0g(KollidonBASFJAPANCo.，Ltd.(株)制)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行，操作獲得點眼劑。實施例16雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerChemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK1515.0g(東京化成工業(yè)(株)制)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行，操作獲得點眼劑。實施例17雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK1220.0g(Kollidon12PFBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例1雙氯芬酸鈉0.05g硼酸1.30g硼砂0.88g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例2雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD0.7g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.45g硼砂0.35gPVPK253.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例3雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD10.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.70g硼砂0.07gPVPK2510.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH6.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例4雙氯芬酸鈉0.1gα-CyD5.0g(CELDEX日本食品化工(株)制)硼酸1.30g硼砂0.88g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例5雙氯芬酸鈉0.1gβ-CyD1.0g(RINGDEXBRMercianCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例6雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK2523.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例7雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK1225.0g(Kollidon12PFBASFJAPANCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例8γ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例9雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88g芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例10雙氯芬酸鈉0.05gα-CyD1.0gCELDEX日本食品化工(株)制)硼酸1.60g硼砂0.16gPVPK252.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例11雙氯芬酸鈉0.05gβ-CyD0.9g(RINGDEXBRMercianCo.，Ltd.)硼酸1.60g硼砂0.16gPVPK252.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例12雙氯芬酸鈉0.05gα-CyD1.0g(CELDEX日本食品化工(株)制)硼酸1.60g硼砂0.16gPVPK252.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)乙二胺四乙酸二鈉0.1g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.0精制水補足至100ml比較例13雙氯芬酸鈉0.05gβ-CyD0.9g(RINGDEXBRMercianCo.，Ltd.)硼酸1.60g硼砂0.16gPVPK252.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)乙二胺四乙酸二鈉0.1g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例14雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.45g硼砂0.35g羥乙基纖維素0.5g(FUJICHEMIHECCF-GFujiChemicalCo.，Ltd.)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例15雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.45g硼砂0.35gMETOLOSESM4000.5g(信越化學(株)制)芐索氯銨0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH7.5精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例16雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK253.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)十六烷基氯化吡啶鎓0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例17雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK253.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)葡聚糖洗必泰0.005g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml按上述處方，與實施例1同樣地進行操作，獲得點眼劑。比較例18雙氯芬酸鈉0.1gγ-CyD3.0g(WackerchemicalsEastAsiaCo.，Ltd.)硼酸1.30g硼砂0.88gPVPK253.0g(Kollidon25BASFJAPANCo.，Ltd.)對羥基苯甲酸甲酯0.026g對羥基苯甲酸丙酯0.014g0.1NHCl/0.1NNaOH調(diào)至pH8.0精制水補足至100ml向預熱至約60℃的精制水80ml中加入對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，充分攪拌以使其完全溶解。待該溶液冷卻至室溫后，向其中加入γ-CyD、硼酸、硼砂、雙氯芬酸鈉、PVPK25并將其溶解。用0.1NHCl或0.1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至8.0，用精制水補足至100ml，過濾除菌，獲得點眼劑。下面通過試驗例來說明本發(fā)明的制劑對雙氯芬酸鈉的眼睛刺激性所起的緩和作用。試驗例1(人的使用感試驗(眼刺激))用生理食鹽水、實施例1～9和比較例1～5的制劑向人(10人)點眼1滴，評價從點眼起至3分鐘后的使用感(眼刺激)。結(jié)果示于表1中。表1中所列使用感的判定基準如下0無刺激1略感刺痛2刺痛3疼痛或強烈刺痛表1</tables>根據(jù)表1的結(jié)果可以證明，本發(fā)明的制劑可以明顯地減輕由雙氯芬酸鈉引起的眼刺激，其刺激作用與生理食鹽水相等。這些試驗例表明，本發(fā)明的制劑中使用的PVP的濃度以1～20％為適當。試驗例2(人的使用感試驗(發(fā)粘))用生理食鹽水、實施例10～17和比較例6～7的制劑向人(10人)點眼1滴，評價從點眼起至3分鐘后的使用感(發(fā)粘)。結(jié)果示于表2中。表2中所列使用感的判定基準如下0不發(fā)粘，無不快感1輕微發(fā)粘，但無不快感2稍許發(fā)粘，略有不快感3發(fā)粘，有不快感表2</tables>根據(jù)表2的結(jié)果可以證明，當本發(fā)明制劑中使用的PVP濃度為1～20％時，幾乎沒有發(fā)粘感。這些試驗例表明，本發(fā)明的制劑即使在苛刻的條件下也是穩(wěn)定的，不會產(chǎn)生不溶性異物。試驗例3(保存穩(wěn)定性試驗)將實施例1～9、比較例1和比較例8～18的制劑封裝入玻璃安瓿中，在40℃下保存1個月，觀察不溶性異物產(chǎn)生的情況。結(jié)果示于表3中。表3中的評價基準如下。-無不溶性異物*有不溶性異物另外，對于實施例1～8，將其制劑封裝在玻璃安瓿中在40℃下保存6個月，測定雙氯芬酚鈉的殘存率，結(jié)果示于表4中。表3表4<p>從表3和表4的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的制劑即使在惡劣的條件下也是穩(wěn)定的。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種含有DFNa、在長時間內(nèi)穩(wěn)定、對眼睛沒有刺激性而且可以按寬范圍濃度使用DFNa的抗炎癥點眼劑。所說的點眼劑可以在白內(nèi)障、網(wǎng)膜剝離、玻璃體摘除、斜視等的眼外科手術(shù)時用于保持散瞳，以及可用于消炎或術(shù)后的治療，或者在對貝切特氏病、內(nèi)因性眼色素膜炎以及結(jié)膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麥粒腫等的外眼部炎癥性疾病的治療中作為有效的點眼劑使用。權(quán)利要求1.一種抗炎癥點眼劑，其中含有(a)雙氯芬酸鈉0.05～0.7重量/體積％、(b)γ-環(huán)糊精1～10重量/體積％、(c)聚乙烯吡咯烷酮1～20重量/體積％、(d)芐索氯銨0.002～0.01重量/體積％或氯芐烷胺0.002～0.005重量/體積％，其pH值為7.0～8.5。2.如權(quán)利要求1所述的點眼劑，其中雙氯芬酸鈉的含量為0.1～0.5重量/體積％。3.如權(quán)利要求1或2所述的點眼劑，其中γ-環(huán)糊精的含量為3～10重量/體積％。4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的點眼劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的含量為2～10重量/體積％。5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的點眼劑，其pH值為7.5～8.5。6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的點眼劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的費肯歇爾的K值為10～95。全文摘要抗炎癥點眼劑,其中含有:(a)雙氯芬酸鈉0.05～0.7重量/體積%、(b)γ－環(huán)糊精1～10重量/體積%、(c)聚乙烯吡咯烷酮1～20重量/體積%、(d)芐索氯銨0.002～0.01重量/體積%或氯芐烷胺0.002～0.005重量/體積%,其pH值為7.0～8.5。該抗炎癥點眼劑可以含有寬范圍濃度的雙氯芬酸鈉,可在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定,而且對眼睛的刺激很輕微。文檔編號A61K47/40GK1173129SQ9519738公開日1998年2月11日申請日期1995年12月26日優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日發(fā)明者武內(nèi)正史,丸山浩樹,鈴木浩惠,小熊徹,前田孚申請人:若素制藥株式會社