專利名稱：β-腎上腺素能興奮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式(I)的一些化合物，這些化合物是β-腎上腺素能受體興奮劑，因此，它們可作為降血糖和抗肥胖藥物。本發(fā)明還涉及該化合物的使用方法以及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物還具有增加可食用性動(dòng)物，即蹄行動(dòng)物和家禽，的瘦肉積蓄和/或改善瘦肉與脂肪比率的作用。
本發(fā)明的化合物還具有治療腸蠕動(dòng)失調(diào)、抑郁癥、前列腺疾病、異常脂質(zhì)血癥(dyslipidemia)、和氣管炎病變?nèi)缦妥枞苑尾〉挠猛尽?br> 糖尿病這種疾病的特征是碳水化合物的產(chǎn)生和利用出現(xiàn)代謝性缺陷，結(jié)果導(dǎo)致不能維持合適的血糖濃度。這種缺陷的結(jié)果是升高血中的葡萄糖或血糖過高。對(duì)糖尿病治療的研究一直集中在設(shè)法使空腹和飯后血中葡萄糖的含量正常。目前的治療方法包括給予外原性胰島素，口服藥物和控制飲食療法。
糖尿病被分為兩種主要類型。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病，是胰島素調(diào)節(jié)碳水化合物利用的激素的絕對(duì)缺乏所致。II型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病，經(jīng)常出現(xiàn)在胰島素水平正?；蛏踔辽叩那闆r下，并且是組織不能對(duì)胰島素作出適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。絕大多數(shù)II型糖尿病也是肥胖癥。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上的活性鹽在對(duì)有高血糖和糖尿病的哺乳動(dòng)物口服給藥時(shí)可有效的降低血中葡萄糖含量。
當(dāng)口服給哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物還可以減少體重或降低體重的增加。這些化合物能夠?qū)w重增加產(chǎn)生影響是由于激活了能刺激脂肪組織代謝的β-腎上腺素能受體。
β-腎上腺素能受體被分成β1、β2和β3亞型。β受體的興奮劑促進(jìn)了腺苷酸環(huán)化酶的激活。β1-受體的激活可以引起心率的增加，而β2-受體的激活可以引起骨骼肌組織的松弛，從而導(dǎo)致血壓下降和平滑肌開始震顫。已知β3-受體的激活可以激發(fā)脂肪分解(脂肪組織甘油三酯分解為甘油和游離脂肪酸)和代謝速度(能量消耗)，并且從而促進(jìn)脂肪組織的減少。因此，能激活β-受體的化合物可以用作抗肥胖藥，并且還可以用來增加可食用性動(dòng)物的瘦肉量。另外，作為β3-受體興奮劑的化合物具有降血糖或抗糖尿病的活性，但是這種作用的機(jī)理尚不清楚。
直到最近才發(fā)現(xiàn)β3-腎上腺素能受體主要存在于脂肪組織中。β3-受體目前被認(rèn)為存在于腸(J.Clin.Invest.，91，344(1993))和腦組織(Eur.J.pharm.，219，193(1992))這些不同組織中。刺激β3-受體已證實(shí)可以引起結(jié)腸、氣管和支氣管中的平滑肌松弛(LifeSciences，44(19)，1411(1989)；Br.J.Pharm.，112，55(1994)；Br.J.Pharmacol.，110，1311(1993)。例如，已發(fā)現(xiàn)刺激β3-受體可以引起組織胺收縮的豚鼠回腸的松弛(J.Pharm.Exp.Thr.，260，1，192(1992)。
在人的前列腺中也表達(dá)β3-受體。由于刺激β3-受體可以引起那些已表明表達(dá)β3-受體的平滑肌(如，腸)的松弛，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以預(yù)料到也能松弛前列腺平滑肌。因此，β3-興奮劑可以用來治療或預(yù)防前列腺疾病。
1992年12月2日公開的歐洲專利公開說明書516，349是指具有抗肥胖、降血糖和相關(guān)用途的一些2-羥苯乙基胺類。
美國(guó)專利4,358,455涉及通式為Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基的一些雜環(huán)化合物，可用于治療青光眼和心血管疾病。
美國(guó)專利5,030,640涉及一些α-雜環(huán)乙醇氨基烷基吲哚，可用作生長(zhǎng)促進(jìn)劑，支氣管擴(kuò)張藥，抗抑郁藥和抗肥胖藥。
美國(guó)專利5,019,578涉及用作生長(zhǎng)促進(jìn)劑的一些α-雜環(huán)乙醇胺。
本發(fā)明涉及具有通式I的化合物，其藥用前藥，這些化合物和其前藥的藥用鹽， 其中R1，R2，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，鹵素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；
R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環(huán)烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當(dāng)R3連接到W上時(shí)，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈(即，共價(jià)鍵)，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCO2H，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。
m是1至6；n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0。根據(jù)本發(fā)明的化合物是β-腎上腺素能受體興奮劑。一般來說，那些Y-Z基團(tuán)末端是游離羧酸(COOH)基團(tuán)的化合物構(gòu)成優(yōu)選的亞組，因?yàn)樗鼈兪铅?-亞型腎上腺素能受體的選擇性興奮劑。對(duì)β3-亞型的選擇性是需要的，因?yàn)檫@種選擇性可以減少或避免不需要的β1-和/或β2-興奮作用，如增加心率，平滑肌震顫，和降低血壓。這一特定亞組在下面稱之為“游離羧酸”。
另一優(yōu)選亞組的化合物包括那些X是氧時(shí)的式I游離羧酸。
另一優(yōu)選亞組包括那些X是氧而W是CH時(shí)，式I的游離羧酸。
另一優(yōu)選亞組包括那些X是氧而W是CH，且R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7分別是氫時(shí)，式I的游離羧酸。
另一優(yōu)選亞組包括那些式I中X是氧而W是CH，且R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7分別是氫，Y是氧或直鍵時(shí)，式I的化合物。
具體的化合物包括下列化合物(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸；和(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸；鹽形式的上述化合物也是優(yōu)選的。
本發(fā)明還涉及一種治療用組合物，其適用于治療哺乳動(dòng)物中的癥狀、疾病或失調(diào)。包括本發(fā)明公開的任何癥狀、疾病和/或失調(diào)。該組合物包括治療這些癥態(tài)、疾病或失調(diào)的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。可以用這些組合物治療的具體癥狀、疾病或失調(diào)包括糖尿病、高血糖、肥胖癥、腸蠕動(dòng)失調(diào)、氣管炎、抑郁癥、前列腺疾病，和異常脂質(zhì)血癥。
本發(fā)明還涉及治療選自哺乳動(dòng)物的糖尿病、高血糖癥和肥胖一組中任何一種疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予能治療這些疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及適用于增加可食用動(dòng)物中瘦肉量的組合物，包括一種能增加所說瘦肉量的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種增加可食用動(dòng)物中瘦肉量的方法，包括給可食用動(dòng)物給藥一種能增加所說瘦肉量的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人類，前列腺疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予能治療該疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療選自下列一組中的一種疾病的方法，這些疾病是哺乳動(dòng)物，尤其是人類，的腸蠕動(dòng)失調(diào)，如，應(yīng)激性腸道綜合癥，消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，(包括由H.pylori引起的那些疾病)，腸道潰瘍(包括炎性腸道泄瀉疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎和直腸炎)和胃腸道潰瘍，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予能治療這些疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人類，抑郁癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予能治療抑郁癥的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人類，的異常脂質(zhì)血癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予能治療異常脂質(zhì)血癥的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種治療氣管炎，特別是哮喘，的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥能治療這種疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包括具有游離氨基，酰氨基，羥基或羧基的式I化合物的前藥。前藥被理解為含有一個(gè)氨基酸殘基，或一個(gè)由兩個(gè)或多個(gè)(如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸組成的多肽，它們通過肽鍵與式I化合物的游離氨基，羥基，羧酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。氨基酸殘基包括通常由三字符表示的20個(gè)天然存在的氨基酸，并且包括，例如但不限于，4-羥脯氨酸，羥賴氨酸，鎖鏈素，異鎖鏈素，3-甲基組氨酸，正頡氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和蛋氨酸砜。前藥還被理解為包括碳酸酯，氨基甲酸酯，酰胺和烷基酯，它們通過羰基碳前藥側(cè)鏈與式I的上述取代基共價(jià)結(jié)合。前藥還包括這樣一些化合物，其中的仲胺及其β-羥基一起形成一種下式的基團(tuán) 其中R3，R4，R5和X如上述式I所定義，q是0至6，而U和V分別是羰基，亞甲基，SO2或SO3，其中亞甲基可選擇性的被羥基取代。
本發(fā)明還進(jìn)一步包括下列結(jié)構(gòu)的中間體 其中PG是一個(gè)慣用的保護(hù)基團(tuán)，R是烷基；R1，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，鹵素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環(huán)烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環(huán)烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當(dāng)R3連接到W上時(shí)，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。
m是1至6；和n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0；下文將進(jìn)一步詳細(xì)描述。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以預(yù)料到式I的化合物含有至少一個(gè)手性中心，而且當(dāng)R4和R5不同時(shí)可能含有兩個(gè)手性中心。因此，式I的化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分離。有些化合物可以表現(xiàn)出多形性。應(yīng)當(dāng)指出的是本發(fā)明的化合物包括了任何的消旋的，旋光的，多形的或立體異構(gòu)體形式，或它們的混合物，其具有本發(fā)明所說治療作用的用途，在本領(lǐng)域中公知如何通過下述的常規(guī)實(shí)驗(yàn)來制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)使外消旋形式的化合物拆開，由旋光起始物質(zhì)合成，通過手性合成，或通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)和如何測(cè)定所說治療作用的效果。一般來說，(R)-立體化學(xué)在本發(fā)明化合物中的所有手性中心是優(yōu)選的。
在本發(fā)明說明書中，該術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷氧基”包括直鏈和側(cè)鏈基團(tuán)，但是應(yīng)當(dāng)明白的是在特指單個(gè)基團(tuán)如“丙基”或“丙氧基”時(shí)只包括直鏈(“常用”)基團(tuán)，帶側(cè)鏈的同分異構(gòu)體為如特指的“異丙基”或“異丙氧基”。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”，除了另有說明之外，包括氯、氟、溴和碘。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防和疾病的恢復(fù)治療。(C1-C6)烷基的特定值包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、和己基。
(C1-C6)烷氧基的特定值包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、和己氧基。
(C3-C8)環(huán)烷基的特定值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基。
(C1-C6)烷基的更優(yōu)選值包括(C1-C3)烷基的值，包括甲基、乙基、丙基、和異丙基。
(C1-C6)烷氧基的更優(yōu)選值包括(C1-C3)烷氧基的值，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
可以通過包括化學(xué)領(lǐng)域中其他化合物制備中的已知方法在內(nèi)的方法制備式I化合物。用于生產(chǎn)上述定義的式I化合物的這些方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征進(jìn)行描述，并且通過下述步驟進(jìn)行解釋，其中同類基團(tuán)的含義除另有說明外定義同上。一般可通過下述步驟完成該方法(a)對(duì)于式I化合物中W是CH及R1和R2是氫的化合物，通過用一種合適的還原劑還原式II的化合物制備。
使用本領(lǐng)域中已知的一種還原劑如氯化亞錫、氯化鋅、或氫，在披鈀木碳催化劑的存在下(例如，10％)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)典型的是在一種極性溶劑如低級(jí)醇，例如甲醇或乙醇中回流進(jìn)行。
(b)對(duì)于式I化合物中R1和R2是氫的化合物，通過使式III的化合物脫保護(hù)制備 其中PG是一種本領(lǐng)域中已知的(慣用)保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選(C1-C6)?；?例如，乙?；?，芐氧基羰基(Cbz)或叔-丁氧基羰基(BOC)基團(tuán)?？梢酝ㄟ^加氫反應(yīng)，或用一種脫保護(hù)劑如一種酸(例如，三氟乙酸或無機(jī)酸如鹽酸)在水/醇溶媒中按常規(guī)進(jìn)行反應(yīng)。
(c)對(duì)于式I化合物中Z末端是羧酸基團(tuán)(即，游離酸)的化合物，通過將一種相應(yīng)的(C1-C6)烷基酯的式I化合物水解成所說的游離酸來制備。
可以通過使用一種至少反應(yīng)量的，優(yōu)選是過量的(例如，堿化合物的摩爾比達(dá)到5∶1)堿如一種堿金屬氫氧化物，在水/低級(jí)醇溶媒中或用一種過量的無機(jī)酸水溶液按常規(guī)進(jìn)行反應(yīng)。
(d)對(duì)于式I化合物中Z末端是一種單-或雙-取代的酰胺基團(tuán)的化合物，通過用一種相應(yīng)的單-或雙-取代的胺處理一種相應(yīng)(C1-C6)烷基酯的式I化合物制備。可以在水/低級(jí)醇溶媒中回流按常規(guī)一步置換進(jìn)行反應(yīng)。
(e)對(duì)于式I化合物中R1和/或R2不是氫的化合物，通過用一種式HNR1R2的相應(yīng)胺處理式XXX的化合物制備，其中L是一種 可置換的基團(tuán)。該反應(yīng)典型是在低級(jí)醇中回流進(jìn)行。
在下述的反應(yīng)步驟5中還將進(jìn)一步討論方法(c)和(d)。
如果在商業(yè)上得不到，用于上述步驟所必需的起始物質(zhì)可以通過選自于常規(guī)有機(jī)化學(xué)方法的步驟制備，這些方法類似于已知化合物的合成方法，或類似于上述步驟或?qū)嵤├兴霾襟E的方法。特別是，本發(fā)明的方法和產(chǎn)品在下述的反應(yīng)步驟中進(jìn)行了解釋，其中所有可變基團(tuán)除另有說明外均定義同前。
路線1
路線2
路線3
路線4
路線5
路線6
路線7
路線8
路線9
在下述討論中，使用了常用的化學(xué)首字母縮略語(yǔ)和縮寫B(tài)OC(叔-丁氧基羰基)；Cbz(芐氧基羰基)；THF(四氫呋喃)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亞砜)；TFA(三氟乙酸)；本文所用“低級(jí)”(例如，特指低級(jí)烷基或低級(jí)烷醇時(shí))是指(C1-C3)。
路線I說明的是式II四唑的制備(及其向式I化合物轉(zhuǎn)換)。使氨基醇，其中PG是一種常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)如BOC，Cbz，或一種(C1-C6)烷基羰基基團(tuán)，首先與化合物V在所謂的Mitsunobo反應(yīng)中進(jìn)行脫水偶聯(lián)制備(保護(hù)的)產(chǎn)物胺VI。典型的是在一種脫水劑如一種反應(yīng)量的二乙基偶氮二羧酸鹽和一種膦，例如，三苯膦存在下，室溫(或更高，如果是優(yōu)選)下攪拌進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以在任何惰性溶劑中，如THF，苯，甲苯，鹵代烴，DMF，或DMSO進(jìn)行。
然后按照本領(lǐng)域已知的方法將保護(hù)的胺VI與，例如，一種無機(jī)酸或有機(jī)酸如TFA在一種惰性溶劑如鹵代烴(例如，氯仿或二氯甲烷)中，于室溫下典型的反應(yīng)大約2至8小時(shí)，使其脫保護(hù)得到胺VII。或者，也可以在惰性溶劑如低級(jí)醇或DMF中，在鈀披木炭催化劑存在下通過使用氫進(jìn)行氫解反應(yīng)除去保護(hù)基團(tuán)PG。氫解反應(yīng)典型的是可以在室溫至大約90℃的任何地方進(jìn)行。
然后用偶氮保護(hù)的式VIII的環(huán)氧化物處理式VIII的胺得到化合物II。典型的是使式VII的胺與式VIII的環(huán)氧化物在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈，或一種低級(jí)烷醇如乙醇，異丙醇或丁醇中，于大約-10℃至125℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)上述反應(yīng)的優(yōu)選改進(jìn)包括用一種N-(三烷基甲硅烷基)乙酰胺，例如，N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，對(duì)式VII的胺進(jìn)行預(yù)處理形成式VIIa的甲硅烷化的化合物。 其中R典型的是一種低級(jí)烷基。典型的是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMSO，DMF，或乙腈中，于大約-10℃至125℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的，在大約25℃下進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)，并且在大約60℃下完成與環(huán)氧化物的反應(yīng)。完成甲硅烷基化反應(yīng)之后，按照如上所述使VIIa的化合物與式VIII的環(huán)氧化物進(jìn)行反應(yīng)形成式IIa的中間體。
在反應(yīng)完成之后或被終止之后，可以通過常規(guī)方法如通過適當(dāng)?shù)乃峄驂A水解除去甲硅烷基。
注意到在許多情況下也產(chǎn)生了作為主要異構(gòu)體的下式的甲硅烷基化衍生物。 也可以通過相同的方法使上述異構(gòu)體脫保護(hù)。
在除去三烷基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)之后，通過用一種合適的還原劑，如上述(a)中所述的還原劑，處理化合物II使其還原，將分子的四唑部分轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的吡啶基胺。
路線2描述了使用式III的前體化合物制備一種式I的化合物?？梢詫⑹絏的環(huán)氧化物(其中W和保護(hù)基團(tuán)PG定義同前)與胺VII在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，例如，使用一種極性溶劑如一種低級(jí)醇，并且典型的是在2到8小時(shí)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行回流反應(yīng)。這一個(gè)優(yōu)選方案中，首先將胺VII按照上述甲硅烷基化，在用環(huán)氧化物X對(duì)其處理之前形成一種式VIIa的甲硅烷基化胺化合物。
路線3描述的是制備一式XVI的化合物，它與式II和III的中間體屬于同一類(當(dāng)Y是O，S，或NH時(shí))。如同所述的氨基醇IV與步驟1的化合物V進(jìn)行反應(yīng)，首先使氨基醇IV與化合物Va反應(yīng)。如果X與Y相同，那么YH基團(tuán)不需要預(yù)先與保護(hù)試劑反應(yīng)進(jìn)行保護(hù)。如果X與Y不同，那么優(yōu)選通過標(biāo)準(zhǔn)方法保護(hù)YH基團(tuán)，例如使其與一種芳香族或脂肪族的羧酸預(yù)先反應(yīng)。如下所述，基本上在與化合物XV(JZ)反應(yīng)之前的任何時(shí)間可以通過常規(guī)方法(例如，堿性水解)進(jìn)行脫保護(hù)。如同對(duì)步驟1中的化合物VI所述，使產(chǎn)物-化合物VIa，脫保護(hù)，從而產(chǎn)生化合物IX。如同對(duì)步驟1的化合物VII和VIII的反應(yīng)所述，使化合物IX與偶氮保護(hù)的環(huán)氧化物VIII反應(yīng)，然后使化合物XIV與XV反應(yīng)來制備化合物XVI，其中J是一種離去基團(tuán)，如氯、溴或碘。應(yīng)當(dāng)理解為，對(duì)于化合物XIV來說，當(dāng)W是CH時(shí)，連接在氨基上的“保護(hù)”基團(tuán)是一種保護(hù)偶氮基團(tuán)，構(gòu)成一種稠合的四唑基團(tuán)，并且化合物XVI與化合物II相同?；蛘撸?dāng)W是CH或N時(shí)，“保護(hù)”基團(tuán)可以是另外的任何慣用保護(hù)基團(tuán)，前面定義為“PG”，并且結(jié)構(gòu)XVI與化合物III相同。在任何一種情況下，化合物XIV和XV可以在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF，DMSO或甲苯中，在一種堿如堿金屬氫化物或碳酸鹽(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)一般在環(huán)境溫度下進(jìn)行1到8小時(shí)。
路線4敘述了通過還原胺化制備化合物XVIa，它是通式XVI的一個(gè)亞單位，其中至少R4和R5中有一個(gè)是H，R4和R5中即另一個(gè)是H或(C1-C6)烷基。使胺XVII和酮(或R4為H時(shí)是醛)反應(yīng)產(chǎn)生一種XVIa的化合物。該反應(yīng)典型的是在還原劑如氰基硼氫化鈉，三乙氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸或甲硼烷二甲硫化物的存在下進(jìn)行，然后用甲酸處理。一般在大約-60℃至50℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。適用于該反應(yīng)的惰性溶劑包括低級(jí)醇(例如，甲醇，乙醇和異丙醇)，乙酸，氯化烴溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷)和THF。優(yōu)選的是，溶劑為1，2-二氯乙烷，溫度為大約25℃，和還原劑是三乙氧基硼氫化鈉。
路線5敘述了如上述(c)和(d)中所述由式I的化合物制備式Ib和式Ic的游離酸和酰胺。步驟5中所用式Ia，Ib，和Ic是舉例而言，式Ib，和Ic的化合物分別是式I的化合物，其中Z是(CH2)nCO2H和(CH2)nCOR11，其中R11是NR9R10，步驟5同樣適用于式Ib的化合物類似物，其中Z是(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，和適用于式Ic的化合物類似物，其中Z是(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，其中的R11是NR9R10，和R9，R10，n和m定義如前。式Ia的化合物是對(duì)應(yīng)于式I的中間體，例外的只是對(duì)應(yīng)于Z的值是(CH2)nCOR12，R12是一個(gè)烷基，典型的是(C1-C6)烷基，不過也可以使用其他的可取代基如(C3-C8)環(huán)烷基。式I中除了對(duì)應(yīng)于Z的是(CH2)n-O-(CH2)m-CO2R12的化合物之外的中間體也適用于制備本發(fā)明的化合物。通過路線1、2和3的方法制備式Ia的中間體化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員公知的方法完成步驟5中所述的轉(zhuǎn)變。應(yīng)注意可以對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行調(diào)節(jié)以利于逆反應(yīng)，雖然由于優(yōu)選游離酸，實(shí)現(xiàn)這些反應(yīng)條件是不太可能的。
在上述關(guān)于路線5的討論中，式Ia的化合物被表示為中間體。需要指出的是式Ia的化合物為本身就是活性化合物的酯。這種式Ia的酯已經(jīng)在與本申請(qǐng)相同的日期另外分別進(jìn)行申請(qǐng)(案卷號(hào)PC9139JTJ)。
就路線5而言，可以通過用一種酸或堿處理將式Ia的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀b的羧酸。適用于該反應(yīng)的堿的例子是氫氧化鈉(NaOH)，氫氧化鉀(KOH)，和氫氧化鋰。適用于該反應(yīng)的酸包括鹽酸(HCL)，氫溴酸和硫酸。優(yōu)選的是，堿是氫氧化鉀，適用于前述方法的溶劑典型的是低級(jí)醇，己烷，DMF，甲苯和/或水。低級(jí)醇可以是甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。反應(yīng)溫度的范圍可以是大約0℃至大約100℃。優(yōu)選反應(yīng)溫度是大約25℃。
或者，也可以用式R9R10NH的胺處理式Ia的一種酯將式Ia的化合物轉(zhuǎn)變成Ic的酰胺。通常，使用一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑如低級(jí)醇，反應(yīng)是在大約0℃至125℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行0.5至大約24小時(shí)。合適的溶劑包括低級(jí)醇，和它們與甲苯，環(huán)己烷，DMF及二氯甲烷的混合物。優(yōu)選的是，反應(yīng)在甲醇中于大約65℃進(jìn)行大約3至24小時(shí)。
路線6敘述的是式VII的化合物的制備，其中R4和R5中的至少一個(gè)是H，和式XVIII化合物的制備，其中X是O或S。其中R4和R5中的至少一個(gè)是H的式VII的化合物在路線6中標(biāo)記為VIIc。僅就舉例而言，R4和被解釋為一個(gè)可變值，它可以是除H以外的值，但是應(yīng)當(dāng)理解為R5也是一個(gè)可變值。式VIIc和XVIII的化合物分別是合成路線1和2中的式II和III中間體及路線4中式XVIa的中間體的起始物質(zhì)，這些中間體又可被用來制備式I的化合物。
就路線6而言，可通過式XVIII的化合物的還原胺化作用制備式VIIc的化合物。還原胺化作用的條件如上述路線4中將式XVIII的酮(或醛，較合適)轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏VIa的化合物所用條件，不同的是所用的胺為氨或它的一種酸加成鹽，而不是式XVII的胺。
可以用式XX的化合物起始通過三個(gè)步驟制備式XVIII的化合物。
首先通過用三溴化硼處理式XX的醚(當(dāng)X是O時(shí))或硫醚(當(dāng)X是S時(shí))將式XX的化合物轉(zhuǎn)變成式XXI的硫醇類或酚類。適用于上述反應(yīng)的溶劑是非極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷，甲苯，氯仿，或四氯化碳、優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。在與三溴化硼的反應(yīng)過程中溫度范圍可以是大約-78℃至大約20℃。優(yōu)選是大約0℃。
在堿存在下通過用下式 的化合物處理將式XXI的硫醇或酚轉(zhuǎn)變成式XXII的縮酮或縮醛，上式中J是氯，溴，或碘。優(yōu)選的是，首先通過與一種堿反應(yīng)將式XXI的硫醇或酚轉(zhuǎn)變成一種陰離子。合適的堿的例子包括氫化鈉和叔丁氧化鈉。優(yōu)選的堿是氫化鈉(NaH)。適用于上述方法的溶劑的例子包括極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，和四氫噻吩砜。優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。
上述反應(yīng)的溫度是在大約-10℃至大約100℃的范圍內(nèi)。優(yōu)選的溫度是30℃。
通過與一種酸反應(yīng)將形成的式XXII的一種縮酮或縮醛轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式XVIII的化合物。典型的是，該反應(yīng)在大約10℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。用于前述方法的合適的酸的例子是鹽酸，氫溴酸和硫酸。優(yōu)選的酸是鹽酸。適用于前述方法的溶劑包括極性溶劑如丙酮和/或水。優(yōu)選的溶劑是丙酮。
路線7敘述的是式VIIc化合物和式XVIII化合物的制備，其中X是直鍵，而R4和R5中的至少一個(gè)是H，R4和R5中的另一個(gè)是H或(C1-C6)烷基。再者，為了說明給出了單個(gè)的可變值R4。如同路線1，2和4中所述，式VIIc和XVIII的化合物是用于合成用于本發(fā)明的相應(yīng)中間體的起始物質(zhì)。
可以根據(jù)路線4的方法用其中X是直鍵的式XVIII的化合物形成式XVIa的中間體。
可以根據(jù)路線1和2的方法用其中X是直鍵的式VIIc的化合物形成式I的相應(yīng)化合物。
就路線7而言(其中X是直鍵)，可以按照上述路線6所述，通過用氨將式XVIII的化合物進(jìn)行還原胺化，使式XVIII的化合物轉(zhuǎn)變成式VIIc的化合物。
可以在乙酸鈀(II)和3-o-甲苯基膦的存在下用式R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3的錫試劑處理式XXIII化合物，由式XXIII的相應(yīng)化合物制備式XVIII化合物。通過使甲氧化三丁基錫與下式 化合物反應(yīng)形成該錫試劑，R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3。
適用于前述反應(yīng)方法的溶劑包括非極性溶劑如甲苯，苯和己烷。優(yōu)選的溶劑是甲苯。前述反應(yīng)的溫度一般在大約10℃至150℃的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選溫度是95℃。
路線8描述的是式VIII環(huán)氧化物的制備，它可以用來制備式II中間體，并進(jìn)而可以用來制備式I的化合物，其中W是CH。該制備方法一般是按照美國(guó)專利4,358,455和5,019,578中所公開的方法進(jìn)行。在酸如任何常用無機(jī)酸(例如，HCL)的存在下且在一種非質(zhì)子傳遞溶劑如醇水溶液中回流下用疊氮化鈉處理式XXIV的酮生成式XXV的四唑。然后，優(yōu)選用鹵化劑如溴處理四唑XXV生成式XXVI的相應(yīng)化合物，其中J是一種離去基團(tuán)如溴基。可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行溴化反應(yīng)，如在已用HBr飽和的冰醋酸溶劑中進(jìn)行。一般該反應(yīng)是在冷卻條件下(例如，冰浴)進(jìn)行。可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如，用溫和的還原劑(如，硼氫化鈉，硼氫化鋰)在室溫下于一種惰性溶劑如THF中處理化合物XXVI，然后用一種堿如堿金屬氫氧化物在一種非質(zhì)子傳遞溶劑如醇中處理，將式XXVI的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)氧己烷VIII?？梢杂靡环N立體有擇還原劑，如(R)-alpine-甲硼烷制備基本上不含S-異構(gòu)體的環(huán)氧己烷R-異構(gòu)體。
路線9描述了式I化合物的合成，其中R1和/或R2是除H之外的基團(tuán)。首先用一種鹵化劑如溴處理式XXVII的酮(其中L是一種可以被伯胺或仲胺取代的基團(tuán)如F或CL)以產(chǎn)生式XXVIII的相應(yīng)化合物，其中J是一種離去基團(tuán)如溴基。可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下完成溴化反應(yīng)，例如，按照路線8中有關(guān)四唑XXV轉(zhuǎn)換成化合物XXVI所述的條件。也按照路線8中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法將式XXVIII的化合物轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的環(huán)氧己烷XXIX。然后用式VII的化合物在一種極性溶劑如DMSO，DMF或乙腈中于典型的溫度范圍-10℃至125℃內(nèi)直接處理環(huán)氧己烷XXIX，從而生成式XXX的化合物。使式XXX中間體在低級(jí)醇中回流條件下(或在壓力下，例如，在胺是氣體情況下)與式HNR1R2的胺反應(yīng)產(chǎn)生式I的相應(yīng)化合物。
可以用本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員已知的慣用純化和分離方法和1或技術(shù)來分離本發(fā)明的化合物。這些技術(shù)包括全部類型的色譜層析法(HPLC，使用普通吸附劑如硅膠的柱層析，和薄層層析)，重結(jié)晶，和微分(即，液-液)萃取技術(shù)。
式I的一些化合物，例如那些具有游離羧酸官能度的化合物，通過使游離酸形式與合適的堿，通常是一當(dāng)量，在助溶劑中反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽。典型的堿是氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，甲醇鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，芐星(benzathine)，膽堿，二乙醇胺，哌嗪和氨基丁三醇。通過濃縮至干或加入一種非溶劑來分離這種鹽。在許多情況下，優(yōu)選通過混合一種酸溶液與一種不同的陽(yáng)離子鹽溶液(例如乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂)，使用一種可以從中沉淀所需鹽的溶劑(例如，乙酸乙酯)來制備鹽，或者通過濃縮和/或加入一種非溶劑來分離。通過使本發(fā)明化合物的堿形式與合適的酸反應(yīng)可以容易地制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。如果這種鹽是一價(jià)酸(例如，鹽酸，氫溴酸，對(duì)-甲苯磺酸鹽，乙酸鹽)的鹽，含一個(gè)氫的二價(jià)酸鹽(如，硫酸氫鹽，琥珀酸鹽)，或含兩個(gè)氫的三價(jià)酸鹽(例如，磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽)，則至少使用1摩爾當(dāng)量并且通常是超過1摩爾的酸。盡管如此，但是，如果希望得到硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽這樣的鹽，一般使用合適和實(shí)際化學(xué)當(dāng)量的酸。通常使游離堿和酸在一種可以沉淀所需鹽的助溶劑中結(jié)合，或通過濃縮和/或加入一種非溶劑分離。
可以通過常規(guī)的肽偶聯(lián)反應(yīng)使式I化合物的游離氨基或羧基與一個(gè)氨基酸或多肽鏈，如，二肽，偶聯(lián)制備本發(fā)明的氨基酸前藥。該偶聯(lián)反應(yīng)一般在大約-30℃至大約80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選是大約0℃至大約25℃。通常要使用合適的偶聯(lián)劑，如，二環(huán)己基碳二亞胺與羥基苯并三唑(HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺與HBT，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，羰基二咪唑與HBT，或二乙基磷?；杌?。該反應(yīng)一般是在一種惰性溶劑中進(jìn)行，如在乙腈，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二惡烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，或水，或這些溶劑的兩種或多種的混合物中進(jìn)行。
可以通過使式I化合物的游離羥基或氨基與一種合活化羰基的分子如乙酰氨或氯甲酸乙酯反應(yīng)來制備本發(fā)明的酯，碳酸酯或氨基甲酸酯前藥。該反應(yīng)可以于大約-78℃至大約100℃的溫度下不加任何溶劑進(jìn)行或在一種反應(yīng)惰性溶劑如二氯甲烷存在下進(jìn)行。也可以使醇與氯化氰在路易斯酸存在下反應(yīng)形成氨基甲酸酯。
通過使用與美國(guó)專利4,593,023,1984年7月21日公開的歐洲專利申請(qǐng)170，135A和美國(guó)專利4,607,033中所說方法類似的方法形成一種前藥，其中仲胺及其β-羥基一起形成一種下式的基團(tuán) 當(dāng)通過口服或非腸道途徑給哺乳動(dòng)物(包括人)給藥式(I)的化合物，其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽(以后本發(fā)明也稱之“活性成分或化合物”)治療本發(fā)明前述的任何病癥、失調(diào)和/或疾病時(shí)，一般可獲得滿意的效果。優(yōu)選是口服途徑給藥，它給藥更方便，并且可以避免注射帶來的疼痛和刺激。盡管如此，但是，在由于疾病或其他異常而導(dǎo)致病人不能吞咽藥物或口服給藥之后吸收不好的情況下，基本上是非腸道給藥。不論使用何種給藥途徑，劑量是在每人每天大約0.01至大約100毫克/公斤體重范圍內(nèi)，優(yōu)選是每天大約0.1至大約50毫克/公斤體重，可以單劑量或分劑量給藥。不過，對(duì)于所治療的個(gè)體患者來說最佳劑量由負(fù)責(zé)治療的人確定，一般開始劑量較小，然后加大劑量以確定最佳劑量。
本發(fā)明的化合物可以和藥學(xué)上可以接受的載體或稀釋劑結(jié)合使用。合適的藥學(xué)上可以接受的載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水或有機(jī)溶液。活性化合物在這種藥物組合物中的含量要足以提供上述范圍內(nèi)所需劑量。因此，對(duì)于口服來說，該化合物可以與合適的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合使用形成膠囊，片劑，粉劑，糖漿，溶液，混懸劑等。如果需要該藥物組合物可以含有其他的成分，如調(diào)味劑，甜味劑，賦形劑等。
片劑，丸劑，膠囊等也可以含有粘合劑，如西黃耆膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸氫鈣；崩解劑，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖，乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位是膠囊時(shí)，除了以上類型的物質(zhì)之外，還可以含有一種液體載體如脂肪油。
可以用各種其他的物質(zhì)作為包衣劑或用來修飾劑量單位的物理形狀。例如，可以用蟲膠、糖或二者給片劑包衣。糖漿或酏劑除了含有活性成分之外還含有蔗糖作為甜味劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，色素和調(diào)味劑如櫻桃或桔子調(diào)味劑。
這些活性化合物也可以非腸道給藥。對(duì)于非腸道給藥來說，該化合物可以與無菌水或有機(jī)溶媒結(jié)合使用形成可注射的溶液或混懸液?？梢詫⑦@些化合物與一種表面活性劑如羥丙基纖維素在水中適當(dāng)混合制備這些化合物的溶液或混懸液。也可以在芝麻油或花生油，乙醇，水，多元醇(例如，甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，它們的合適混合物，植物油，N-甲基葡萄糖胺，聚烯吡酮和它們與油以及該化合物的水溶性藥學(xué)上可接受鹽的水溶液的混合物中制備分散液。在正常儲(chǔ)存和使用的條件下，這些制劑含有一種防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。以這種方式制備的可注射用溶液可以靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、或肌內(nèi)給藥，肌內(nèi)給藥是人類的優(yōu)選非腸道給藥途徑。
適合于注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和可以即時(shí)制備成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須是無菌的和必須是液體的以達(dá)到容易注射的程度。它必須是在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定的，并且能防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染。
由于具有減少身體脂肪(脂解)的作用，本發(fā)明化合物可用于增加可食用性動(dòng)物，包括蹄行動(dòng)物和家禽如豬，牛，綿羊和山羊，的瘦肉積蓄和/或改善瘦肉與脂肪比率。式(I)的化合物還可以用來治療肥胖的家養(yǎng)寵物，例如，陪伴動(dòng)物如狗和貓。式(I)化合物的給藥可以是口服或非口服，例如，注射給藥。式(I)化合物的給藥劑量應(yīng)為獲取的有效劑量，一般是每天的劑量當(dāng)口服給藥時(shí)通常在大約0.01至大約100毫克/公斤體重范圍內(nèi)，優(yōu)選是大約0.1至大約50毫克/公斤體重。方便起見，可以在飲水中加入藥物以便在每天的水?dāng)z入時(shí)攝取治療量的藥劑?？梢灾苯佑?jì)量將藥物加入水中，優(yōu)選以一種液體形式，水溶性濃縮物(如水溶性鹽的水溶液)的形式加入。
方便的是，也可以將活性成分直接加入食物本身中，或以動(dòng)物飼料的形式提供，也稱之為預(yù)混合物或濃縮物。在載體中含有治療劑的預(yù)混合物或濃縮物更為普遍的被用于將藥劑包括在食物中。合適的載體是所需的液體或固體，如水，各種粉如苜蓿粉，大豆粉，棉籽油粉，亞麻籽油粉，玉米芯粉和玉米粉，糖蜜，脲，骨粉食物，無機(jī)混合物如家禽飼料中通常使用的混合物。特別有效的載體是動(dòng)物飼料本身，也就是說，一小部分這種飼料。載體有助于使活性物質(zhì)均勻的分布于加入預(yù)混合物后而制成的最終飼料中。重要的是要把化合物充分的攪拌在預(yù)混合物中，并且，進(jìn)一步攪拌在飼料中。在這種情況下，可以將試劑分散于或溶于一種合適的油性載體中，如大豆油，玉米油，棉籽油，等等，或溶于一種揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，然后與載體拌勻。合適的是使活性物質(zhì)在濃縮物中的比例能夠較大范圍的變化，因?yàn)檫@樣可以提供將合適比例的預(yù)混合物與飼料混合來調(diào)整最終飼料中試劑的量，以獲得所需含量的治療劑。
飼料生產(chǎn)者可以將高效濃縮物與蛋白載體如大豆油粉和上述的其他粉一起混合，生產(chǎn)出適合于直接喂養(yǎng)動(dòng)物的濃縮供養(yǎng)物。在這種情況下，可以允許動(dòng)物食用一般飲食。或者，可以將這種濃縮的供養(yǎng)物直接加入到飼料中以生產(chǎn)一種營(yíng)養(yǎng)平衡的、含有治療有效量的本發(fā)明化合物的最終飼料。通過常規(guī)方法，如在雙葉攪拌器中，充分?jǐn)嚢杌旌衔?，以確保其均勻性。
如果這種供養(yǎng)物被用于作為飼料的添加劑，它可能有助于保證活性物質(zhì)在添加飼料表面的分布均勻性。
一般可以制備能有效增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪比的飲用水和飼料，方法一般是將本發(fā)明的化合物與足量的動(dòng)物飼料混合以在飼料或水中提供大約10-3至500ppm的化合物。
優(yōu)選的加藥的豬，牛，綿羊和山羊飼料一般每噸飼料含有大約1至400克的活性成分，對(duì)于這些動(dòng)物來說最佳量通常是每噸飼料大約50至300克。
優(yōu)選的家禽和家養(yǎng)寵物飼料一般每噸飼料含有大約1至400克活性成分，優(yōu)選含有10至400克。
對(duì)于動(dòng)物中的非腸道給藥來說，可以將本發(fā)明的化合物制備成糊劑或丸劑形式，以一種植入物的形式給藥，通常是在動(dòng)物的頭皮或耳的皮膚下埋植，這樣可以獲得瘦肉沉積的增加和瘦肉與脂肪比例的改善。
一般來說，非腸道給藥包括注射足夠量的本發(fā)明化合物以提供給動(dòng)物每天每公斤體重0.01至100毫克的活性成分。對(duì)于家禽，豬，牛，綿羊，山羊和家養(yǎng)寵物來說優(yōu)選的劑量是每天每公斤體重0.1至50毫克的活性成分。
可以將活性化合物分散于一種藥學(xué)上可接受的油如花生油，芝麻油，玉米油等中制備糊劑。
可以通過將本發(fā)明的化合物與一種稀釋劑如碳臘，巴西棕櫚臘等混合制備含有有效量本發(fā)明化合物的丸劑，并且還可以加入一種潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改善成丸過程。
當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)認(rèn)可的是給一種動(dòng)物的給藥可以是超過一丸以達(dá)到增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪所需比例的所需劑量。而且，還發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物治療期間可以定期的制備植入物以保持動(dòng)物體內(nèi)的合適藥物含量。
本發(fā)明具有幾個(gè)突出的獸醫(yī)學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于試圖增加寵物的瘦肉而消除其不需要脂肪的寵物主人或獸醫(yī)醫(yī)生來說，本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)這一目的的手段。對(duì)于家禽和豬的飼養(yǎng)者來說，本發(fā)明的方法可以生產(chǎn)瘦肉型動(dòng)物，以在肉類工業(yè)上獲得較高價(jià)格。
根據(jù)下列方法可以測(cè)試本發(fā)明化合物的降血糖活性。
在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物飼養(yǎng)操作規(guī)程下以每籠5個(gè)小鼠的方法飼養(yǎng)5至8周齡的C57 BL/6J-ob/ob小鼠。在一周的氣候適應(yīng)階段之后，將動(dòng)物稱重，在治療之前通過眼球取血采集25毫升血液。立即用含2％肝素鈉的鹽水將血樣稀釋至1∶5，并置于冰上用于葡萄糖分析。然后將動(dòng)物重新分組，每組5只，以便使得每組的葡萄糖平均值近似，用測(cè)試藥物(0.01-100mg/kg)，陽(yáng)性對(duì)照藥物如englitazole或ciglitazole(50mg/kg p.o.)(美國(guó)專利4,467,902；sohda等人，Chem.Pharm.Bull.，32卷，第4460-4465，1984)，或載體每天給藥，共給藥5天。所有藥物均以口服管飼法通過含有0.25％w/v甲基纖維素的載體給藥。在第5天時(shí)，對(duì)動(dòng)物再次稱重，并通過(眼球)取血進(jìn)行血中葡萄糖含量測(cè)定。將新鮮采集的樣本以10,000xg室溫下離心2分鐘。通過，例如，ABA200 BichromaticAnalyzerTM1(1Abbott Lab Oratories注冊(cè)的商標(biāo)，DiagnosticDivision，820 Mission Street，So，Pasadena，CA91030)使用A-gentTM葡萄糖UV試劑系統(tǒng)2(對(duì)Richte-rich和Dauwalder方法的改進(jìn)，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101，860(1971)(己糖激酶方法)以20，60和100mg/dl標(biāo)準(zhǔn)分析上清液的葡萄糖含量。然后由公式計(jì)算出血漿葡萄糖。
血漿葡萄糖(mg/dl)＝樣本值×5×1.67＝8.35×樣本值其中5是稀釋因子而1.67是血漿血細(xì)胞比容調(diào)節(jié)(假設(shè)血細(xì)胞比容是40％)。
用載體給藥的動(dòng)物基本上未變化的保持高血糖葡萄糖含量(例如，250mg/dl)，而陽(yáng)性對(duì)照動(dòng)物葡萄糖含量下降(例如，130mg/dl)。測(cè)試化合物的降低葡萄糖活性以％葡萄糖正常化的術(shù)語(yǔ)表示。例如，與陽(yáng)性對(duì)照相同的葡萄糖含量表示為100％。
可以使用下述方法確定化合物對(duì)β3-受體而不是對(duì)β2、β1受體的選擇性。
通過測(cè)定中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中環(huán)腺苷酸(cAMP)的蓄積量來確定其體外選擇性。使僅用人β1，β2或β3受體基因轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞在含有10％胎牛血清，500μg/ml遺傳素(Geneticin)，100U/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素和250ng/ml二性霉素的Ham′sF12培養(yǎng)基中生長(zhǎng)達(dá)到融合。將化合物制備成10mM的DMSO原液(0.1％DMSO，最終濃度)，用Ham′sF12培養(yǎng)基稀釋，并以10-10-10-5M與異丁基甲基黃嘌呤一起加入到細(xì)胞中以抑制磷酸二酯酶活性。然后將培養(yǎng)基和細(xì)胞于37℃下孵育5分鐘。在此之后，抽吸出培養(yǎng)基并在0.01N HCl中溶解細(xì)胞。然后使用從New England Nuclear獲得的試劑盒通過放射測(cè)定(RIA)來測(cè)定cAMP的細(xì)胞含量。cAMP的細(xì)胞含量與β1，β2或β3受體的興奮之間存在著直接相關(guān)性。使用10-5M的非選擇性腎上腺素能興奮劑，去甲腎上腺素，作為陽(yáng)性對(duì)照。該數(shù)據(jù)表示為相對(duì)于基礎(chǔ)值的增長(zhǎng)倍數(shù)。
通過測(cè)定雄性Sprague-Dawley鼠的耗氧量和活動(dòng)能力來測(cè)定其體內(nèi)效果。使用一種開放式循環(huán)，間接測(cè)熱儀(OxymaxTM，購(gòu)自Columbus Instruments)測(cè)定全部動(dòng)物的氧消耗。在每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)之前用氮?dú)?N2)和混合氣(0.5％的二氧化碳(CO2)，20.5％的氧氣(O2)，79％N2；Linde Specialty氣體)校準(zhǔn)Oxymax氣體傳感器。將鼠(雄性，Sprague-Dawley，體重300-380克)置于封閉的測(cè)熱儀室內(nèi)(43×43×10厘米)，并將測(cè)熱儀室置于活動(dòng)監(jiān)測(cè)儀中。把通過室內(nèi)的空氣流速設(shè)定在1.6-1.7升/分鐘。根據(jù)通過室內(nèi)的空氣流速和入口與出口之間的含氧量差用Oxymax測(cè)熱儀軟件計(jì)算耗氧量(ml/kg/l)。活動(dòng)監(jiān)測(cè)儀有15個(gè)分別相距1英寸的紅外光束；當(dāng)兩個(gè)相鄰的光束被打斷(同一光束被重復(fù)打斷不計(jì)算)時(shí)記錄其活動(dòng)能力，并以數(shù)據(jù)形式記錄結(jié)果?？梢悦?0分鐘記錄一次基礎(chǔ)氧耗量和活動(dòng)能力，共記錄2.5至3小時(shí)。在基礎(chǔ)階段之末，打開測(cè)熱儀室，通過口服管給予動(dòng)物待測(cè)化合物(0.01至100毫克/公斤，配制在水或其他合適的載體中)或等量的載體。給藥后每10分鐘記錄一次氧耗量和活動(dòng)能力，記錄3小時(shí)。通過將給藥后2.5小時(shí)的平均值，并除以基礎(chǔ)氧耗量(除第一小時(shí)外的給藥前數(shù)值的平均值)來計(jì)算氧耗量的百分比變化。在活動(dòng)能力超過100計(jì)數(shù)期間獲得的氧耗量值不計(jì)入在內(nèi)。因此，該值代表了靜態(tài)氧耗量的百分比變化。
通過測(cè)定從插入導(dǎo)管的清醒鼠(雄性，Sprague-Dawley，體重300-380克)采集的血漿的鉀濃度以及心率，血壓來測(cè)定對(duì)β1和β2腎上腺素能受體的體內(nèi)選擇性。為了插入導(dǎo)管，用戊巴比妥(50-60mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)麻醉鼠，并用PE50插管在左頸動(dòng)脈插套管。將插管埋入皮下，使開口置于頸背部，灌入聚乙烯吡咯烷酮的肝素化鹽水，火焰密封并加蓋。手術(shù)7天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)翘?，將?dǎo)管蓋打開，并用鹽水沖洗。至少30分鐘之后，通過將導(dǎo)管連接到壓力換能器上測(cè)定其心率和血壓的基礎(chǔ)值，并在Grass Model7多種波動(dòng)描記儀上記錄結(jié)果，從動(dòng)脈導(dǎo)管采集基礎(chǔ)血樣(0.5毫升)。獲得基礎(chǔ)值之后，通過口服管給予測(cè)試化合物或載體，在15，30，45和60分鐘時(shí)測(cè)定血壓(測(cè)定β2活性)和心率(測(cè)定β1活性)，并于30和60分鐘時(shí)采集用于鉀測(cè)定的(β2)的血樣?？梢砸?.01至1毫克/公斤范圍劑量的異丙腎上腺素(以鹽水為載體皮下注射)，一種非選擇性β-興奮劑，為陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行測(cè)試。用火焰分光光度計(jì)測(cè)定血漿鉀。為了測(cè)定變化值，從給藥后的平均值中減去基礎(chǔ)值。
式I的化合物還具有降低腸蠕動(dòng)的作用，因此發(fā)現(xiàn)可有助于治療各種胃腸道疾病，如應(yīng)激性腸道綜合癥，消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，(包括由H.pylori引起的那些疾病)，腸道潰瘍(包括炎性腸道腹瀉疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎和直腸炎)和胃腸道潰瘍。一直認(rèn)為非括約肌平滑肌收縮的能動(dòng)性由β3腎上腺素能受體的活性調(diào)節(jié)。使用對(duì)β3有特異性而對(duì)β1和β2受體無活性的興奮劑，可有助于對(duì)腸蠕動(dòng)的藥物控制而沒有伴隨的心血管作用?？梢愿鶕?jù)下述步驟測(cè)定式I化合物治療或預(yù)防腸蠕動(dòng)疾病的體內(nèi)活性。給禁食18小時(shí)的雄性Sprague-Dawley派生(CD)鼠(175-225克)以0.01至100毫克/公斤的劑量經(jīng)口給藥化合物或載體(蒸餾水)。給藥后30分鐘，給鼠經(jīng)口給藥一種0.25毫升含有大約20,000cpm51Cr(放射性比度350mCi/mgCr)的鉻酸鈉0.9％鹽水溶液。20分鐘之后，將鼠處死，結(jié)扎胃食管、幽門、回盲腸的連接處，并取下胃和小腸。然后將小腸分成10個(gè)等長(zhǎng)的段，用γ計(jì)數(shù)器分析胃和每段小腸的放射活性。然后通過將小腸中的放射活性量與小腸和胃中的總放射活性量進(jìn)行比較，來確定每只鼠的胃排空速度。另外，用放射活性標(biāo)記物的分布幾何中心作為對(duì)通過胃和小腸的總通過速度的測(cè)定。通過將每段中51Cr的分?jǐn)?shù)與段數(shù)相乘的積相加來計(jì)算幾何中心幾何中心＝∑((每段中51Cr的分?jǐn)?shù))×(段數(shù)))。在這種計(jì)算中，胃的段數(shù)可以被認(rèn)為是0，10個(gè)小腸片斷依次為1至10。因此，0.0的幾何中心表示全部的51Cr都存在于胃中。收集兩次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，用Dunnett′s多次比較檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。
或者，在8個(gè)小組中，用甲氧氟烷麻醉禁食過夜的雄性Sprague-Dawley(CD)鼠(175-225克)。然后在腹部切一小口，結(jié)扎幽門。結(jié)扎之后，立即向近端十二指腸注射化合物溶液或載體(蒸餾水)。所用藥物劑量是0.01至100毫克/公斤。然后關(guān)閉切口，使鼠從麻醉中醒來。結(jié)扎兩小時(shí)后將鼠處死，收集胃液，并離心澄清。由胃液重量確定總分泌量，并且用一種自動(dòng)滴定計(jì)(Ridiometer TTT85)以0.1N NaOH滴定到pH7.0來測(cè)定酸度。然后收集兩次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。每次實(shí)驗(yàn)中包括一組用10mg/kg的抗分泌組織胺H2-受體拮抗劑西米替丁(cimetidine)治療的鼠作為陽(yáng)性對(duì)照。用Student′s t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。
根據(jù)下述方法測(cè)定對(duì)從豚鼠回腸分離的收縮回腸的體外松弛活性。將新鮮分離的豚鼠回腸段(大約1.5厘米長(zhǎng))置于30℃的含有泰洛氏生理鹽水溶液的組織浴液中，并連續(xù)通入O2∶CO2(95％∶5％)。然后將組織在4.0克張力下平衡60-90分鐘以達(dá)到穩(wěn)定的基線。然后以累積方式向浴液中加入組織胺，濃度范圍是1nM至10μM。在Grass Physiogrph上記錄每次加入組織胺后產(chǎn)生的最大張力。之后用幾種不同的泰洛溶液洗滌組織。將基礎(chǔ)張力調(diào)節(jié)到4.0克，然后再次獲得穩(wěn)定的基線。將每個(gè)組織暴露于一個(gè)濃度的測(cè)試化合物(1nM至10μM)或載體，在30分鐘的平衡階段之后，可以重復(fù)出組織胺劑量反應(yīng)曲線。使多次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化(0-100％)為對(duì)照組織的最大反應(yīng)，并且以有和無藥物存在下繪出最大張力百分比對(duì)組織胺濃度log值的曲線。
可以根據(jù)下述方法測(cè)定式I化合物的體內(nèi)抗抑郁活性。
從美國(guó)的Charles River獲得體重20至25克的雄性CD1小鼠和體重200-250克的Sprague-Dawley鼠。將式I的化合物溶于水中。化合物的給藥劑量對(duì)小鼠是10毫升kg-1，而大鼠是2毫升kg-1，對(duì)照動(dòng)物給予載體。下述數(shù)據(jù)的陽(yáng)性測(cè)試結(jié)果表明了其抗抑郁活性。
I.對(duì)利血平誘導(dǎo)的低溫的拮抗給小鼠給藥利血平(2.5mg kg-1，腹膜內(nèi)給藥，溶于1％檸檬酸)。3.5小時(shí)之后測(cè)定其直腸溫度。將小鼠分成不同的組以便每組獲得相同的平均直腸溫度。半小時(shí)以后(即，利血平給藥后4小時(shí))，給小鼠給藥載體或測(cè)試藥物。90分鐘之后(即，注射利血平之后5小時(shí)30分鐘之后)再次測(cè)定直腸溫度。(Bourin等人，The Value of the Reserpine Test inPsychopharmacology，Arzneim.Forsch.33，1173，(1983)).
II.對(duì)阿樸嗎啡誘導(dǎo)的低溫的拮抗將小鼠置于單個(gè)的籠中半小時(shí)之后，記錄其直腸溫度。對(duì)小鼠的分組應(yīng)當(dāng)使得每組小鼠的平均直腸溫度相同。在測(cè)試化合物或其載體給藥30分鐘之后給藥阿樸嗎啡(16mg kg-1皮下給藥)。在阿樸嗎啡治療之后的30分鐘再次測(cè)定直腸溫度(Puech等人，Antagonism of Hypothermia And Behavioural Response ToApomorphine；A Simple，Rapid And Discriminating Test ForScreening Antidepressants And Neuroleptics，Psychopharmacology75，84，(1981))。
III.對(duì)訓(xùn)練的無助行為的影響本實(shí)驗(yàn)基本上按照Giral等人Reversal Of Helpless BehaviourIn Rats By Putative 5-HTIAAgonist.Biol.Psychiat.23，237.(1988)所述進(jìn)行。給置于帶有PlexiglassR壁和蓋的室(20×10×10厘米)內(nèi)的雄性白化體Sprague-Dawley鼠腳上施一電刺激。該室的底面由不銹鋼網(wǎng)柵制成(1.5厘米網(wǎng)眼)。向網(wǎng)柵底面通以60變頻的，隨機(jī)不可逃脫的持續(xù)電流沖擊(每60＋15秒，15秒的波期，0.8mA)。然后將對(duì)照組鼠置于相同的室內(nèi)1小時(shí)，但不施加電刺激。在第1天的上午9至11時(shí)進(jìn)行所有的先決條件試驗(yàn)。在帶有PlexiglassR壁和由相膈1.0厘米的不銹鋼棒組成的底面的自動(dòng)雙通道穿梭盒子(60×21×30厘米)中于不可逃避的電刺激之后48小時(shí)(3天)開始躲避訓(xùn)練以評(píng)估躲避缺陷。每個(gè)穿梭盒子由一個(gè)不銹鋼分隔層分成兩個(gè)相同大小的室，并有一個(gè)門，以提供可穿過7×7厘米空間到達(dá)鄰近室的途徑。連續(xù)3天(3，4和5)進(jìn)行穿梭盒子周期訓(xùn)練。將動(dòng)物單個(gè)置于穿梭盒子中使其熟悉環(huán)境5分鐘(只限于第一周期)，然后進(jìn)行30次試驗(yàn)。每次試驗(yàn)間膈應(yīng)當(dāng)是30秒。在每次試驗(yàn)的前30秒給一燈光信號(hào)，用作條件刺激。在這種只有燈光刺激的期間穿過門進(jìn)入盒子的另一個(gè)室(稱作躲避反應(yīng))可以使鼠躲避電刺激。如果不發(fā)生躲避反應(yīng)，可以給以條件刺激加腳電刺激(0.8A)的階段。在這種條件刺激加電刺激階段穿過門進(jìn)入盒子的另一個(gè)室稱作逃避反應(yīng)。在3秒的條件刺激加電刺激階段不出現(xiàn)逃避反應(yīng)稱作是逃避失敗。
根據(jù)下述方案對(duì)鼠(n＝10每組)隨機(jī)處理對(duì)照組，不接受電刺激，并給以載體；對(duì)于試驗(yàn)動(dòng)物接受不可逃避的電刺激，每天給以載體或藥物處理。應(yīng)當(dāng)連續(xù)5天，即，在第1天電刺激預(yù)處理之后6小時(shí)口服治療動(dòng)物，然后每天兩次，早上半劑量(在穿梭盒子訓(xùn)練前30分鐘)和下午半劑量(第5天除外)。使用雙變量分析(主體×期間)然后進(jìn)行Dunnett′s檢驗(yàn)對(duì)逃避失敗的平均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
式I的化合物還具有支氣管松弛作用和增加睫狀運(yùn)動(dòng)的作用，因此可用于治療氣管炎疾病如哮喘和阻塞性肺病?？梢愿鶕?jù)下述步驟通過測(cè)定豚鼠支氣管的松弛來測(cè)定化合物治療氣管炎疾病的體外活性。
從用烏拉坦(1.25g kg-1，腹膜內(nèi)給藥)麻醉的任何性別的(250-350克)三色標(biāo)記的豚鼠獲得豚鼠主支氣管環(huán)，并在2.0克起始張力下懸浮于37℃的Krebs溶液中，通以95％O2∶5％CO2。平衡1小時(shí)后，用乙酰膽堿(10-3M)收縮豚鼠支氣管環(huán)，并用二甲基黃嘌呤(3×10-3M)松弛到最大松弛程度，然后使其再平衡60分鐘，同時(shí)每15分鐘用Krebs溶液洗滌。
用應(yīng)變儀和放大儀等比例的測(cè)定張力變化，并在記錄儀上顯示出來。Krebs溶液的組成是(mM)NaCL118.0，KCL5.4，CaCL22.5，KH2PO41.2，MgSO41.2，NaHCO325.0和葡萄糖11.7。
為了測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)環(huán)張力的影響，每10-20分鐘加入測(cè)試化合物(10-9M-10-6M)直至達(dá)到穩(wěn)定而獲得累積濃度-反應(yīng)曲線。該化合物的松弛作用表示為二甲基黃嘌呤(3×10-3M)誘導(dǎo)的最大松弛程度的百分比。
可以根據(jù)下述步驟測(cè)定式I化合物對(duì)前列腺疾病的體外效果?？焖偾邢掠枚颐崖樽淼男坌許prague-Dawley鼠(300-400克)的腹側(cè)前列腺，并置于充氧的Krebs溶液。在這種緩沖液中室溫下保存的同時(shí)，除去粘連的脂肪和相連組織。然后將前列腺懸浮于加溫到37℃的含有Krebs溶液的10毫升器官浴液中，并通入95％O2和5％CO2的混合氣體。Krebs溶液的組成是118.4mMNaCL，4.7mM KCL，1.2mM MgSO4，2.5mMCaCL2，11.1mM葡萄糖，25.0mM NaHCO3和1.2mMKH2PO4，其溶于蒸餾水和去離子水中。將組織連接到一種等比例力量轉(zhuǎn)換儀上，并在0.5克的負(fù)荷張力下記錄等比例收縮。在加入測(cè)試化合物之前1或2小時(shí)進(jìn)行平衡。通過重復(fù)濃度的1×10-6M脫氫腎上腺素首先激發(fā)次最大收縮直至獲得恒定反應(yīng)。在不同制劑中進(jìn)行對(duì)照和測(cè)試化合物處理的實(shí)驗(yàn)。確定相對(duì)于脫氫腎上腺素或乙酰膽堿累積濃度(10-9M-10-4M)的濃度-反應(yīng)曲線。對(duì)于測(cè)試化合物，在β興奮劑存在下確定相對(duì)于脫氫腎上腺素或乙酰膽堿的濃度-反應(yīng)曲線。
也可以按照下述測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)人前列腺特異性效果的體外活性。
從正在進(jìn)行開放式前列腺切除術(shù)的具有癥狀性BPH的病人身上獲得前列腺組織樣本。將人前列腺組織切成5至8個(gè)條狀組織(每條3毫米寬，3毫米厚和15毫米長(zhǎng))。將條狀組織垂直的置于含有20毫升Krebs-henseleit溶液的器官浴液中，該溶液的組成為(mM)NaCL112，KCL5.9，MgCL21.2，CaCL22，NaHCO325，NaHPO41.2，葡萄糖11.5。將培養(yǎng)基保持于37℃和pH7.4下，并用由95％O2和5％CO2組成的混合氣體平衡。施加0.5克靜態(tài)張力，并通過一種力量轉(zhuǎn)換換能器等比例的記錄該反應(yīng)。在開始實(shí)驗(yàn)之前使制劑平衡90分鐘。
通過以累積方式直接向浴液培養(yǎng)基中加入藥物確定脫氫腎上腺素或乙酰膽堿(10-9M-10-4M)的濃度-反應(yīng)曲線。對(duì)于測(cè)試化合物來說，在化合物存在下(1至10μM)將前列腺條狀組織孵育30分鐘，然后向培養(yǎng)基中以累積的方式加入脫氫腎上腺素或乙酰膽堿以獲得有測(cè)試化合物存在的濃度-反應(yīng)曲線。
式I的化合物可以降低甘油三酯和膽固醇水平，并且升高高密度脂蛋白水平，因此可用于糾正一些醫(yī)學(xué)狀態(tài)，其中這種降低(和升高)可以帶來益處。因此，它們可用于治療高甘油三酯血證，高膽固醇血證和低HDL(高密度脂蛋白)水平狀態(tài)，還可以治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，腦血管動(dòng)脈粥樣硬化和外周動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病和相關(guān)狀態(tài)。
該活性化合物也可以與其他已知可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)狀態(tài)的活性成分結(jié)合使用，例如降血膽固醇藥(fibrate)如安妥明，benzafibrate，二甲苯氧庚酸；膽固醇生物合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀，西伐他停和普伐他停；膽固醇吸收抑制劑例如β-谷固醇和(酰基輔酶A；膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶)抑制劑例如亞油甲芐胺；陰離子交換樹脂例如消膽胺，降脂2號(hào)樹脂或一種交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；煙醇，煙酸或其鹽；維生素E；和擬甲狀腺素。
可以根據(jù)下述步驟測(cè)定式I化合物對(duì)異常脂質(zhì)血癥(dyslipidemia)的活性。在控制環(huán)境的室內(nèi)以每籠5個(gè)小鼠飼養(yǎng)C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，體重30-40克，Jackson Lab，BarHarbor，ME)，通過經(jīng)口管給予藥物(0.01至100毫克/公斤，n＝15每組)或載體(鹽水)，每天給藥一次，共給藥3周。每天測(cè)定每只小鼠的體重，并且通過稱重槽內(nèi)剩余食物的重量確定每籠的食物攝取量。在研究結(jié)束時(shí)，最后劑量的化合物給藥之后24小時(shí)，通過斷頭處死小鼠并采集血樣。用VP超級(jí)系統(tǒng)自動(dòng)分析儀(Abbott，Irving，TX)測(cè)定葡萄糖、游離脂肪酸和甘油三酯的血漿濃度。
可以根據(jù)下述步驟測(cè)定式I化合物對(duì)降低體內(nèi)脂肪的活性。在控制環(huán)境的室內(nèi)以每籠5個(gè)小鼠飼養(yǎng)C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，體重30-40克，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)，食物(丸狀咀嚼食物)和水任意可得到。通過經(jīng)口管給予藥物或載體(水)，每天給藥一次，共給藥3周(0.01至100毫克/公斤，n＝15每組)。每天測(cè)定每只小鼠的體重，并且通過稱重槽內(nèi)剩余食物的重量確定每籠的食物攝取量。在研究結(jié)束時(shí)，最后劑量的化合物給藥之后24小時(shí)，稱重小鼠并通過脫頸處死小鼠。從每只小鼠切下附睪的脂肪墊并稱重。利用絕對(duì)體重和脂肪墊重量測(cè)定每只小鼠的脂肪與體重之比。
脂肪墊重量的減少表明總體脂肪的減少。
通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明。盡管如此，但是，應(yīng)當(dāng)指出的是本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例的具體詳細(xì)說明。
實(shí)施例1實(shí)施例1a(4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯在1.5小時(shí)內(nèi)向4-羥苯基乙酸甲酯(4.00g，24.1毫摩爾)和三苯膦(9.50g，36.1毫摩爾)的THF(24毫升)攪拌溶液中同時(shí)加入2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙醇(5.08g，36.1毫摩爾)和二乙基偶氮二羧酸鹽(5.70毫升，36.1毫摩爾)的THF(各6毫升)溶液。再過三小時(shí)之后，真空濃縮反應(yīng)液，并進(jìn)行閃式色譜(60克硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到5.78克的金黃色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.15(d，2H)，6.80(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.98(m，2H)，3.65(s，3H)，3.54(s，2H)，3.48(m，2H)1.44(s，9H).
實(shí)施例1b(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯向冷卻的(4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯(5.75g，18.6毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(6毫升)溶液。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，再用半飽和的碳酸鈉，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)濃縮得到3.25克橘黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.77(d，2H)，3.92(t，2H)，3.60(s，3H)，2.49(s，2H)，3.00 (t，2H).
實(shí)施例1c(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯將在美國(guó)專利5,030,640的實(shí)施例1中產(chǎn)生的(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.56g，2.71毫摩爾)和(2R)-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基)環(huán)氧己烷(0.40g，2.47毫摩爾)的甲醇溶液(7.5毫升)在回流溫度下加熱7小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)液，得到一種固體，將其進(jìn)行閃式色譜(30％甲醇/氯仿)得到0.52克無色固體狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(d，1H)，7.15(d，2H)，6.81(d，2H)，4.83(dd，1H)，4.06(t，2H)，3.66(s，3H)，3.56(s，2H)，3.20-3.02(m，3H)，2.76(dd，1H).
實(shí)施例1d 4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯將(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.51g，1.37毫摩爾)和氯化亞錫二水和物(0.93g，4.12毫摩爾)的甲醇漿液(7毫升)在60℃下加熱3小時(shí)。將所得澄清溶液稀釋在二氯甲烷中，用半飽和的碳酸鈉水溶液，鹽水，洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮成一種0.42克泡沫狀物質(zhì)。閃式色譜(10％甲醇/二氯甲烷)產(chǎn)生一種0.22克的無色固體；熔點(diǎn)90-93℃。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，4.54(dd，1H)，4.36(s，2H)，4.00(t，2H)，3.63(s，3H)，3.52(s，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.86(dd，1H)，2.68(dd，1H).
實(shí)施例1e(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸向?qū)嵤├?d的產(chǎn)物，4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.11g，0.03毫摩爾)，的甲醇(6毫升)攪拌溶液中加入水(1.5毫升)和氫氧化鉀(0.07g，1.3毫摩爾)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，并真空濃縮。使所得混合物溶于水中(2毫升)，用1N鹽酸水溶液調(diào)PH值至+5.5。過濾沉淀物，并在80℃下真空干燥，得到一種0.10克的無色固體；熔點(diǎn)233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，2H)，6.86(d，2H)，6.40(d，1H)，6.00(brs， 2H)，4.78(dd，1H)，4.23(t，2H)，3.46(s，2H)，3.33(t，2H)，3.09(t，2H).實(shí)施例2實(shí)施例2a按照實(shí)施例1a的一般方法，由2-(BOC-氨基)乙醇和4-羥基苯甲酸甲酯制備4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯甲酸甲酯；熔點(diǎn)85℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，6.82(d，2H)，4.92(brs，1H)，4.00(t，2H)，3.82(s，3H)，3.49(m，2H)，1.39(s，9H).實(shí)施例2b按照實(shí)施例1b的一般方法，由實(shí)施例2a的產(chǎn)物制施備4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯；熔點(diǎn)48℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(d，2H)，6.97(d，2H)，3.94(t，2H)，3.77(s，3H)，2.84(t，2H).
實(shí)施例2c按照實(shí)施例1c的一般方法，由實(shí)施例2b的產(chǎn)物和(2R)-(四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基)環(huán)氧己烷制備(4-(2-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)苯甲酸甲酯；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.78(m，3H)，6.96(d，2H)，5.76(d，1H)，4.86-4.77(m，1H)，4.04(t，2H)，3.76(s，3H)，2.91(t，2H)，2.83(d，2H).
實(shí)施例2d按照實(shí)施例1d的一般方法，由實(shí)施例2c的產(chǎn)物制備4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)苯甲酸甲酯。然后將產(chǎn)物與2當(dāng)量的Hcl氣體在醇溶劑中結(jié)合形成二鹽酸鹽。熔222-224℃.1H NMR(CDCl3)δ9.25(brd，2H)，8.20(brs，2H)，7.96-7.83(m，4H)，7.05(d，2H)，7.01(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.37(t，2H)，3.80(s，3H)，3.44-3.10(m，4H).
實(shí)施例2e按照實(shí)施例1e的一般方法，通過水解實(shí)施例2d的產(chǎn)物制備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯甲酸。熔點(diǎn)218-219℃。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.00(d，2H)，7.92(s，1H)，7.59(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.40(t，2H)，3.58(t，2H)，3.32-3.22(m，2H).
實(shí)施例3實(shí)施例3a按照實(shí)施例1a的一般方法，由2-(BOC-氨基)乙醇和丙酸4-羥基苯酯制備4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯；分離出一種無色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.04(d，2H)，6.74(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.94(t，2H)，3.62(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)，2.84(t，2H)，2.54(t，2H)，1.40(s，9H).
實(shí)施例3b按照實(shí)施例1b的一般方法，由實(shí)施例3a的產(chǎn)物制備4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯；得到一種無色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，2H)，6.73(d，2H)，3.87(t，2H)，3.58(s，3H)，2.97(t，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H).
實(shí)施例3c(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯將(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯(0.83g，3.70毫摩爾)和N-三甲基甲硅烷乙酰胺(0.81g，6.2毫摩爾)的甲苯溶液在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后加入(2R)-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基)環(huán)氧己烷(0.50g，3.08毫摩爾)，將所得混合物在90℃溫度下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入1N鹽酸水溶液(3毫升)，攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯稀釋。用半飽和的碳酸鈉水溶液，水，鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)和真空濃縮得到一種1.2克的黃色膠狀。進(jìn)行閃式色譜(30％甲醇/氯仿)得到0.82克無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52(d，1H)，7.03(d，2H)，6.73(d，2H)，4.77(dd，1H)，3.98(t，2H)，3.58(s，3H)，3.08(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.82(t，2H)，2.70(dd，1H)，2.52(t，2H).
實(shí)施例3d按照實(shí)施例1d的一般方法，由實(shí)施例3c的產(chǎn)物制備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯。然后將產(chǎn)物與2當(dāng)量的Hcl氣體在醇溶劑中結(jié)合形成二鹽酸鹽。熔點(diǎn)152-155。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.15(brd，2H)，8.12(brs，2H)，7.89(d，1H)，7.88(s，1H)，7.10(d，2H)，6.99(d，1H)，6.85(d，2H)，6.38(brs，1H)，4.95(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.53(s，3H)，3.40-3.02(m，4H)，2.76(t，2H)，2.55(t，2H).
實(shí)施例2e按照實(shí)施例1 e的一般方法，制備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)丙酸。熔點(diǎn)217-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.36(d，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，2H)，6.42(d，2H)，6.03(brs，2H)，5.92(brs，1H)，4.80(brs，1H)，4.22(t，2H)，3.42-3.23(m，2H)，3.10(t，2H)，2.73(t，2H)，2.46(t，2H).
實(shí)施例4a按照實(shí)施例1a的一般方法，由2-(Cbz-氨基)乙醇和4-羥基苯基乙酰胺制備4-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酰胺；熔點(diǎn)161-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.37(m，1H)，7.30(s，4H)，7.10(d，2H)，6.79(d，2H)，5.00(s，2H)，3.91(t，2H)，3.15(t，2H)，3.24(s，2H).
實(shí)施例4b(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙酰胺用氫(50psi)在一種Parr設(shè)備上處理(4-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酰胺(1.00g，3.04毫摩爾)的DMF溶液(8毫升)和10％披鈀木炭的漿液14小時(shí)。加熱反應(yīng)混合液，通過硅藻土過濾，用熱的DMF(10毫升)洗滌，用乙醚(75毫升)處理合并的濾液，得到一種320克的無色固體，熔點(diǎn)163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(brs，2H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，3.84(t，2H)，3.23(s，2H)，2.81(t，2H).
實(shí)施例4c按照實(shí)施例3c所述，首先用三甲基甲硅烷基在氨基部位阻遏實(shí)施例4b產(chǎn)物，與立體有擇環(huán)氧己烷反應(yīng)，在酸中去阻遏，并分離，從而得到產(chǎn)物，(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺。
實(shí)施例4d按照實(shí)施例1d所述還原實(shí)施例4c的產(chǎn)物，得到4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺。
實(shí)施例5實(shí)施例5a使用實(shí)施例3c的上述一般條件，由4-(2-氨基乙氧基)苯酚和(2R)-(四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基)環(huán)氧己烷制備(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯酚。熔點(diǎn)146-149℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.82(brs，1H)，8.11(d，1H)，7.84(d，1H)，6.69(d，2H)，6.60(d，2H)，5.76(s，1H)，4.82(s，1H)，3.87(t，2H)，2.90-2.66(m，4H).
實(shí)施例5b-(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸甲酯向冷卻的(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑并〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯酚(0.90g，2.86毫摩爾)的DMF(12毫升)攪拌溶液中加入氫化鈉(60％礦物油混懸液，0.12g，3.00毫摩爾)。將所得混合物在5℃下保持5分鐘，然后在環(huán)境溫度下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻到5℃，加入溴乙酸甲酯(0.30毫升，3.15毫摩爾)，將所得的暗色溶液在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯中，用水，鹽洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮得到一種深色油狀物。進(jìn)行閃式色譜(2-4％甲醇梯度氯仿溶液)得到一種0.49克次白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.93(d，1H)，7.56(d，1H)，6.83-6.75(m，4H)，4.80(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78(s，3H)，3.16-3.00(m，3H)，2.78-2.70(dd，1H).
實(shí)施例5c(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸甲酯的二鹽酸鹽按照實(shí)施例中所述使實(shí)施例5b中產(chǎn)生的甲基酯還原生成標(biāo)題化合物(非鹽)。然后使該產(chǎn)物與2當(dāng)量的Hcl氣體在醇溶劑中結(jié)合生成二鹽酸鹽。熔點(diǎn)145-148℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(brd，2H)，8.10(brs，2H)，7.88(d，1H)，7.87(s，1H)，6.98(d，1H)，6.94-6.80(m，4H)，6.39(brs，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(s，2H)，4.20(t，2H)，3.66(s，3H)，3.40-3.04(m，4H).
實(shí)施例5d按照實(shí)施例1e的一般方法，制備(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸。熔點(diǎn)203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.33(d，1H)，6.76(s，4H)，5.87(brs，2H)，4.67(t，1H)，4.38(s，2H)，4.05(t，2H)，3，15(t，2H)，2.94(t，2H).
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物，其藥用前藥和該化合物及其前藥的藥用鹽， 其中R1，R2，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，鹵素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環(huán)烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環(huán)烷基，或(C1-C6))烷氧基(C1-C6)烷基；W是N，CH，或當(dāng)R3連接到W上時(shí)，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCO2H，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。m是1至6；n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0。
2.權(quán)利要求1所定義的一種化合物，它是一種游離羧酸。
3.權(quán)利要求2所定義的一種化合物，其中X是氧。
4.權(quán)利要求3所定義的一種化合物，其中W是CH。
5.權(quán)利要求4所定義的一種化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的每一個(gè)都是氫。
6.權(quán)利要求5所定義的一種化合物，其中Y是氧或直鏈。
7.權(quán)利要求1所定義的一種化合物，它選自由下述組成的一組(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸；和(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸；和上述每種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種藥物組合物，含有有效量的權(quán)利要求1所定義的一種化合物，前藥，或鹽，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。、
13.一種治療選自哺乳動(dòng)物的糖尿病，高血糖病和肥胖癥之一種疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥一種治療這些疾病有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種增加可食用性動(dòng)物瘦肉含量的方法，包括給可食用性動(dòng)物給予一種能增加所說含量的有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種治療哺乳動(dòng)物前列腺疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予一種治療這種疾病有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種治療腸蠕動(dòng)疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予一種有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種治療抑郁癥的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予一種有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種治療異常脂質(zhì)血癥(dyslipidemia)的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予一種有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種治療氣管炎疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予一種有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求19所定義的一種方法，其中所說的氣管炎疾病哮喘。
21.一種化合物，選自于下列一組 其中PG是一個(gè)慣用的保護(hù)基團(tuán)，R是烷基；R1，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，鹵素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環(huán)烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環(huán)烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當(dāng)R3連接到W上時(shí)，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。m是1至6；和n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0；
全文摘要
用于治療象肥胖癥和糖尿病等疾病的β-腎上腺素能興奮劑，該化合物具有通式1，其中R
文檔編號(hào)A61P25/24GK1144801SQ96105900
公開日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1996年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月10日
發(fā)明者R·E·陶 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠