專(zhuān)利名稱(chēng)：生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯，即結(jié)晶形式(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7-〔(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯。
頭孢呋辛是一種已知的產(chǎn)品，其制備方法在US-A-3974153中公開(kāi)。它有良好的抗菌活性譜，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性微生物和革蘭氏陰性微生物均有活性。
由于頭孢呋辛不被吸收，因此不能進(jìn)入體液循環(huán)，所以它不能用于如口服給藥。
頭孢呋辛酯是對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株有高穩(wěn)定性的口服前藥。在這方面，一旦酯被吸收并進(jìn)入體流循環(huán)，它就水解釋放出頭孢呋辛，后者實(shí)際上起抗菌活性。
GB-A-1571683的實(shí)施例1第一次公開(kāi)以結(jié)晶形式制備頭孢呋辛酯的方法，該結(jié)晶形式下文稱(chēng)為“α晶體”，α晶體用IR的表征隨后給出，基本上參照Glaxo Group Ltd.的GB-A-2145409實(shí)施例1。
但是，α結(jié)晶形式的頭孢呋辛酯不具有必要的生物可利用特性，而已知口服頭孢菌素(及一般藥物)必須為高度生物可利用形式。
在這方面，全世界注冊(cè)的可商購(gòu)頭孢呋辛酯基本上是無(wú)定形的，如Glaxo Group Ltd.在US-A-4562181中公開(kāi)和要求的，其中指出“結(jié)晶產(chǎn)品”(α晶體)”不具有商業(yè)應(yīng)用的各種性能的最好均衡(第2列，3-6行)，而“基本上無(wú)定形形式口服后比結(jié)晶形式有更高的生物可利用性”(第2列，10-15行)。在這方面，應(yīng)當(dāng)指出，如Glaxo在其US-A-4562181中認(rèn)為的，通常結(jié)晶形式的物化性能與生物性能有最好的均衡和在貯存和銷(xiāo)售過(guò)程中有良好的穩(wěn)定性(第一列，57-61行)。
正如從隨后的實(shí)施例1(它構(gòu)成本說(shuō)明的一部分)可看出，忠實(shí)按照GB-A-2145409實(shí)施例1和US-A-4562181制備方法2公開(kāi)的步驟可制得結(jié)晶形式的頭孢呋辛酯，在KBr中對(duì)它進(jìn)行了IR分析。IR分析證實(shí)，特別是在1000-500cm-1范圍內(nèi)，與所引專(zhuān)利的譜圖相比，兩個(gè)IR圖譜基本上相同。
到目前為止，雖然全世界在這方面進(jìn)行了研究，但僅已知結(jié)晶形式(不能生物利用)和基本上無(wú)定形式(生物可利用的)頭孢呋辛酯。
根據(jù)本發(fā)明，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，如果α結(jié)晶形式或基本上無(wú)定形形式的頭孢呋辛酯用水和可水混溶的溶劑按重量比為100∶0至0∶100的混合物在-20到100℃下處理隨后冷卻，可制得與α結(jié)晶形式不同的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯，下文稱(chēng)為β結(jié)晶形式或β晶體。
令人吃驚的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，β晶體有良好的生物可利用特性，使它適合用于治療，有極好的物化性能和生物性能之間的均衡以及在貯存和銷(xiāo)售過(guò)程中良好的穩(wěn)定性，如Glaxo在US-A-4562181中所述。
正如在隨后的實(shí)驗(yàn)部分所見(jiàn)的，用與α晶體相同的方法得到β晶體的IR譜圖。發(fā)現(xiàn)兩IR譜圖彼此顯著不同，特別是在1000-5000cm-1范圍內(nèi)。
為了更加肯定，還得到α晶體和β晶體的XR譜圖，明確表明其結(jié)構(gòu)不同。
在隨后的實(shí)施例中說(shuō)明的反應(yīng)繼以HPLC(流動(dòng)相30％乙腈、70％0.03M磷酸鹽緩沖劑；Lichrospher柱RP60 Select B5μ，溫度控制在45℃；UV檢測(cè)器270nm；流出速率1.7ml/min)。
以固相得到IR譜圖(KBr片)，用FT-IR8101MSHIMADZU儀。
用PHILIPS PW1710衍射儀測(cè)定粉末結(jié)晶的X射線衍射譜圖，用銅陽(yáng)極的X射線管產(chǎn)生1,54051和1,54433波長(zhǎng)射線，電壓40KV，電流強(qiáng)度40mA。
進(jìn)行研究的樣品放在NIKSAMEN樣品載體中，以防止優(yōu)先取向。用外標(biāo)標(biāo)定儀器后收集得到的數(shù)據(jù)，用ADP3，6PC程序制作讀數(shù)和譜圖。
實(shí)施例1盡可能忠實(shí)按GB-A-2145409的實(shí)施例1和US-A-4562181的制備方法2公開(kāi)的制備方法合成α結(jié)晶形式。在這一方法中，通過(guò)3.30g乙醛與9.20g乙酰溴在30ml N，N′-二甲基乙酰胺(DMAC)和12mg無(wú)水氯化鋅中在-10℃下反應(yīng)4hr來(lái)制備12.5g(R，S)-1-乙酰氧基乙基溴。將用這一方法制備的溶液加到20g頭孢呋辛鈉于80ml DMAC的攪拌懸浮液中。反應(yīng)在-1℃下進(jìn)行90min，加入0.5g碳酸鉀，再在+1至+3℃下反應(yīng)2hr使反應(yīng)完全。然后迅速將混合物加到200ml乙酸乙酯和200ml 3％碳酸氫鈉溶液的混合物中，攪拌1hr后，分離出有機(jī)相，用100ml通常的鹽酸溶液，然后用30ml含有2％碳酸氫鈉的20％NaCl溶液洗滌。收集所有水相，用100ml乙酸乙酯再次萃取。收集的有機(jī)相用碳(2g)在室溫下脫色30min。過(guò)濾后，在20℃真空下除去溶劑，將體系濃縮到150g，并在室溫下攪拌1hr，一直到基本上結(jié)晶。將250ml異丙醚緩慢(45min)加入，繼續(xù)攪拌1hr。在真空下過(guò)濾出產(chǎn)物，并用1∶2乙酸酯/乙醚混合物洗滌。在50℃真空下干燥后得到產(chǎn)品，其樣品(鑒定為115/5FP)有分別為附

圖1和2所示的IR和XR譜圖，有α晶體的特性。
在圖1中，水平軸表示cm-1，而垂直軸表示百分透射率(％T)。在圖2中，水平軸表示角度，而垂直軸表示峰強(qiáng)度。
從圖2可以看出，α晶體的X射線衍射譜圖有如下特征。
角度(°2θ)相對(duì)強(qiáng)度(％)5.55518.15.8507.77.770100.08.76539.69.05542.011.120 23.2
11.85534.412.52526.214.16013.315.69523.217.95063.418.17045.318.72566.419.14085.719.59037.320.02549.520.60036.620.86038.121.48527.522.56567.423.81547.824.90050.426.07523.826.70035.128.01513.329.17011.530.23510.330.8306.731.78015.133.1209.933.7356.736.6956.740.8508.143.8704.746.5053.2
54.5900.055.6401.457.2153.258.1354.4實(shí)施例2用以下方法將實(shí)施例1制得的α晶體轉(zhuǎn)變成β晶體將15g頭孢呋辛酯懸浮在150ml水中，將體系在40℃下加熱3hr，然后在真空下過(guò)濾出產(chǎn)物，并用水洗滌。將得到的產(chǎn)物在40℃真空下干燥，得到與原始產(chǎn)物有相同R/S的14g固體產(chǎn)物(β晶體)。用這一方法得到的β形式的結(jié)晶產(chǎn)物的樣品(鑒定為104/5FP)進(jìn)行分析，得到圖3所示的IR譜圖和圖4所示的XR譜圖。水平軸和垂直軸與圖1和圖2相同。
可以看出，β晶體的X射線衍射譜圖有如下特性。
角度(°2θ) 相對(duì)強(qiáng)度(％)7.58535.78.20015.39.19562.99.4056.310.385 21.511.875 23.612.530 62.012.605 53.612.840 19.513.960 19.014.460 7.214.870 2.815.535 10.115.895 29.4
16.27017.116.54512.816.91068.418.27071.218.83021.519.13525.819.68014.020.50028.821.260100.021.93028.822.49531.822.78536.423.08019.023.56514.424.86546.525.42542.726.22515.726.88014.427.95010.128.91011.230.2708.830.96510.531.9908.432.4055.033.3403.634.82017.636.3555.537.5004.338.5605.0
39.3206.640.5903.441.3003.042.3604.343.4105.044.8402.346.6052.649.6151.151.0451.252.6202.3實(shí)施例3在40℃下將20g頭孢呋辛酯(按GB-A-1571683中的方法制備的)溶于500ml甲醇中；同時(shí)加熱該溶液，將維持在40℃的1000ml水緩慢加入。當(dāng)加完后，將體系冷至室溫，然后真空過(guò)濾，用水洗滌產(chǎn)物。干燥后的產(chǎn)物(13.5g)的R/S比為0.85∶1，而原始產(chǎn)物的R/S比為0.94∶1。固體(β晶體)有與原始產(chǎn)物不同的IR和XR譜圖，如圖3和4表明的那樣。
實(shí)施例4將50g基本上無(wú)定形的噴霧干燥的頭孢呋辛酯懸浮在500ml水中，并加熱到40℃，在攪拌下保持3hr。將體系冷卻到室溫，并過(guò)濾，用水洗滌產(chǎn)物。干燥后的固體有46g產(chǎn)物，IR和XR分析表明轉(zhuǎn)變成β晶體。R/S比為1.2/1.0。
實(shí)施例5用50ml水在40℃下處理5g無(wú)定形頭孢呋辛酯(按US-A-4562181實(shí)施例22公開(kāi)的方法制得)3hr。干燥后的產(chǎn)物(4.8g)的R/S比為0.64，其IR譜圖類(lèi)似圖3中所示的(β晶體)。
權(quán)利要求
1.一種有如下X射線衍射譜圖的生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯角度(°2θ) 相對(duì)強(qiáng)度(％)7.585 35.78.200 15.39.195 62.99.405 6.310.385 21.511.875 23.612.530 62.012.605 53.612.840 19.513.960 19.014.460 7.214.870 2.815.535 10.115.895 29.416.270 17.116.545 12.816.910 68.418.270 71.218.830 21.519.135 25.819.680 14.020.500 28.821.260 100.021.93028.822.49531.822.78536.423.08019.023.56514.424.86546.525.42542.726.22515.726.88014.427.95010.128.91011.230.2708.830.96510.531.9908.432.4055.033.3403.634.82017.636.3555.537.5004.338.5605.039.3206.640.5903.441.3003.042.3604.343.4105.044.8402.346.6052.649.6151.151.0451.252.6202.3
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯，其特征在于由R/S非對(duì)映異構(gòu)體的混合物組成，其R/S比在0∶1.0至1.0∶0之間
3.根據(jù)權(quán)利要求2的生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯，其特征在于，所述的混合物中的非對(duì)映異構(gòu)體比在0.9∶1.1至1.1∶0.9之間。
4.一種制備權(quán)利要求1的生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯的方法，其特征在于，用水和水可混溶的有機(jī)溶劑按重量比100∶0至0∶100的混合物在+20至100℃下處理α結(jié)晶形式或基本上無(wú)定形的頭孢呋辛酯，處理時(shí)間幾分鐘至幾小時(shí)，隨后冷卻并用本專(zhuān)業(yè)適用的方法分離結(jié)晶化合物。
全文摘要
一種生物可利用的結(jié)晶形式頭孢呋辛酯，它用下法制備用水或用水混溶的有機(jī)溶劑或用它們的混合物在+20至100℃下處理已知的結(jié)晶或無(wú)定型頭孢呋辛酯，隨后冷卻，用已知的方法分離結(jié)晶產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61KGK1147516SQ9610927
公開(kāi)日1997年4月16日 申請(qǐng)日期1996年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月3日
發(fā)明者M·澤諾尼, M·萊昂, A·卡塔尼奧, L·馬希里 申請(qǐng)人:艾斯·多伯法股份公司