專利名稱：一種新的皮膚制劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的皮膚制劑組合物，特別涉及耐體液和對(duì)皮膚提供長(zhǎng)效抗菌性的成膜組合物。本發(fā)明組合物在保健業(yè)務(wù)中特別有用。
在外科手術(shù)過程中存在一個(gè)臨界時(shí)間，當(dāng)?shù)竭_(dá)該臨界時(shí)間時(shí)，所用的抗菌制劑或抗菌物質(zhì)喪失了預(yù)防所必要的有效性。在這種情況下，皮下肌肉和/或體內(nèi)器官就可能遭到細(xì)菌的作用。一個(gè)典型操作是在完成外科切口之前涂敷慣用的消毒溶液、擦劑等于真皮上。這樣的消毒物質(zhì)要與血液、汗、尿、高酸性胃液等體液、以及外科操作中常用的酒精或其它消毒劑相接觸。慣用消毒制劑不耐這些液體，因此往往在外科手術(shù)中易被去除。同樣，手術(shù)完畢后就有被感染的可能性，所以必須保護(hù)傷口。為此很希望所有這樣的一些制劑，它們能耐汗、尿、水和其它液體以及與繃帶接觸時(shí)不致被清除。但是，現(xiàn)有的制劑往往達(dá)不到這個(gè)要求。
為防止感染，也為了減少抗菌藥施敷的次數(shù)，最理想的制劑是能長(zhǎng)期保護(hù)。同樣，對(duì)于可醫(yī)療處理或用不著醫(yī)療處理的如割傷、刺傷、抓傷等非外科操作、皮下接種、非人動(dòng)物創(chuàng)傷或感染的處理，都需要敷用抗菌劑，甚至行醫(yī)者手上也需用抗菌劑作為保護(hù)涂層以防止將病原菌傳給自己病人。
美國(guó)專利US4,374,126公布了一種碘成膜組合物，它含乙醇和羧化聚丙烯酸酯、交聯(lián)丙烯酸酯聚合物的雙官能酰胺、粘合促進(jìn)劑和抗菌劑。此成膜溶液優(yōu)選含有1.0％碘，碘是一種有效的殺生物劑。
美國(guó)專利US4,374,126公布的成膜溶液當(dāng)其被涂敷于皮膚上時(shí)形成一層薄的含碘連續(xù)膜，該膜粘附到皮膚上，并且不溶于水或酒精，留在皮膚上只可透水分和二氧化碳。然而，此膜可被常用的肥皂和水所清除。元素碘從膜緩慢滲出并使皮膚保持不與細(xì)菌實(shí)質(zhì)上接觸的狀態(tài)。初次消毒是用酒精，它是該組合物的載體。
然而使用這種溶液時(shí)有一些缺點(diǎn)，盡管美國(guó)專利US4,374,126的成膜溶液很好地實(shí)現(xiàn)上述目的，但人們發(fā)現(xiàn)活性碘的濃度隨時(shí)間的推移而下降較快，當(dāng)它下降到其原有濃度的約50％到60％水平時(shí)，降解終止，碘的濃度達(dá)到平衡。而且，膜對(duì)皮膚粘性太強(qiáng)，以致不易用水或酒精將膜除去。這使得保健人員不便于從病人皮膚上除去該膜。另外，碘往往會(huì)從該膜緩慢滲出。
因此，需要生產(chǎn)一種能防止碘降解并能增加有效性和適用期，還能容易地從病人皮膚除膜的皮膚制劑組合物。
本發(fā)明就是一種改進(jìn)的成膜組合物，它由保健人員在外科手術(shù)中用于皮膚上，該組合物有抗菌效力并且易于從皮膚除去。本發(fā)明成膜組合物含有乙醇、羧化聚丙烯酸酯、交聯(lián)劑、粘合促進(jìn)劑、或是碘或是聚烯吡酮碘的活性抗菌劑以及普魯蘭尼克多元醇。本組合物還可含有水。所述粘合促進(jìn)劑可含有第二溶劑、皮膚緩和劑或它們的混合物。
本發(fā)明成膜組合物的一大優(yōu)點(diǎn)是在外科手術(shù)中作為衛(wèi)生保健品的應(yīng)用時(shí)，它具有強(qiáng)的抗菌效力并能將該膜從皮膚除去。
本發(fā)明成膜組合物的再一優(yōu)點(diǎn)是能防止碘降解并增加組合物的穩(wěn)定性和有效性。
本發(fā)明組合物的另一優(yōu)點(diǎn)是提供一種含抗菌劑的長(zhǎng)效表面膜。該膜有助于消除人及其它動(dòng)物組織的接觸感染。進(jìn)而，本發(fā)明組合物在對(duì)被涂敷組織以最小刺激情況下能連續(xù)若干天保護(hù)其不受細(xì)菌和真菌感染，并且在該涂敷處所述膜很耐體液、汗和酒精而不會(huì)被這些液體清除，并且也耐物理清除。但易被肥皂和水所清除。此外，本發(fā)明組合物涂敷時(shí)并不影響肌體上與健康有關(guān)的一些過程如出汗，也不影響傷口的愈合。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明可以其它特定形式具體實(shí)施，并不限于這里詳細(xì)描述的任何特定實(shí)施方案，這些實(shí)施方案僅僅是舉例。其它各種變化方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的并且是容易實(shí)施的，這些都不脫離本發(fā)明范圍和構(gòu)思。本發(fā)明的范圍由待批權(quán)利要求和它們的等價(jià)物來確定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明成膜組合物含下列成分(a)乙醇；(b)羧化聚丙烯酸酯；(c)交聯(lián)丙烯酸酯聚合物的雙官能酰胺；(d)粘合促進(jìn)劑；(e)抗菌劑；和(f)普魯蘭尼克多元醇。
乙醇在成膜組合物中的量，優(yōu)選的是該組合物總重量的約65％到約90％。
用于成膜組合物中優(yōu)選的抗菌劑是元素碘，在成膜組合物中碘的量?jī)?yōu)選的是該組合物總重量的約0.5％到約3％。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該成膜組合物中能以聚烯吡酮碘替代元素碘作為抗菌劑。所用聚烯吡酮碘最好是美國(guó)國(guó)家藥典上所規(guī)定的聚烯吡酮碘USP，并且其在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選是該組合物總重量的約0.5％到約15％。
因此，在此優(yōu)選實(shí)施方案中，所用的聚烯吡酮碘粉末是根據(jù)美國(guó)國(guó)家藥品集的美國(guó)國(guó)家藥典(即這里稱這為USP)的標(biāo)準(zhǔn)選用的。該藥品集由UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.，Rocbville.Maryland出版。如在USP中所規(guī)定那樣，該粉末以其干燥狀態(tài)計(jì)算，含有有效碘為9％～12％。在聚烯吡酮碘中所用聚烯吡酮的K-值典型的是K-30。在水溶液中有效碘的重量百分比約為0.85％～1.2％?？咕阅苁峭耆删巯┻镣庵械倪@部分碘的殺微生物能力來確定的。
美國(guó)藥典所規(guī)定的聚烯吡酮碘用于本發(fā)明組合物中是特別有利的，因?yàn)樗芊乐沟獾慕到夂吞岣叩鈴哪さ臐B出速率，因此，溶液對(duì)碘降解的穩(wěn)定性大為增加。這進(jìn)而又增加組合物的有效性和適用期，故碘的降解被減到最少。由于聚烯吡酮碘溶于水，所以如果需要將膜從皮膚取下，就可容易地用水將其除去。
適用的成膜羧化聚丙烯酸聚合物可從B.F Goodrich公司購(gòu)買，它是注冊(cè)商標(biāo)為Carboset 525(卡爾伯塞特525)的產(chǎn)品。
人們觀察到使用羧化聚丙烯酸酯的膜在施用處呈現(xiàn)不合要求的硬性和脆性并且不能很好粘到活組織上。為了改善所述膜的硬度和脆性。有人曾發(fā)現(xiàn)使用具有聚合物總的結(jié)構(gòu)相同的低分子量物質(zhì)，該優(yōu)選的增塑物質(zhì)或者是與雙官能酰胺交聯(lián)的可溶于水的Carboset 514(卡爾伯塞特514)；或者是也能與雙官能酰胺交聯(lián)的分子量更低的Carboset 515。在這兩種情況下，所述共價(jià)交聯(lián)都能提供必要的物理性能和化學(xué)性能，所得的膜是柔軟的，又對(duì)上述環(huán)境因素具有適當(dāng)?shù)挚沽?。Carboset 525在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選的是該組合物總重量的約6％到約10％。Carboset 514(或Carboset 515)在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選的是該組合物總重量的約0.01％到約3.0％。
主要的交聯(lián)劑是尿素類或雙官能酰胺類，而其中優(yōu)選的是尿素。尿素(含約1％到約3％的水)在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選的是該組合物總重量的約1％到約3％。
為了促進(jìn)對(duì)真皮的粘合，曾發(fā)現(xiàn)第二溶劑是有用的。作為第二溶劑的優(yōu)選實(shí)施例的是乙酸乙酯，它能溶解阻礙良好粘合的皮膚沉淀物特別是那些類脂性的皮膚沉淀物，并且它在某種意義上來說可作為與活真皮實(shí)際接觸的膜的屏障而不變化。所述類脂和其它皮膚化學(xué)品的溶劑化使得聚合物一定程度上向孔隙結(jié)構(gòu)滲透，從而使所述膜與所述真皮具有優(yōu)良的機(jī)械粘合。乙酸乙酯在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選為該組合物總重量的約1％到約2％。
也曾發(fā)現(xiàn)向組合物中加入皮膚緩和劑是有益的。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是使用肉豆蔻酸異丙酯作為提高“觸感”(也即美容潤(rùn)膚作用)的皮膚緩和劑，并且它也促進(jìn)本組合物的粘合。肉豆蔻酸異丙酯在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選為該組合物總重量的約1％到約2％。
在本發(fā)明組合物中也可摻入藥劑諸如止痛劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗腫瘤藥、消炎藥、抗寄生物藥以及抗病毒藥。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，普魯蘭尼克多元醇是普魯蘭尼克L64，它購(gòu)自wyandotte MI的BASF。普魯蘭尼克多元醇在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選是該組合物總重量的約0.1％到約1.0％。
本發(fā)明組合物的配制是將Carboset 525和Carboset 514或Carboset 515在變性酒精和水中進(jìn)行溶劑化。當(dāng)溶液配好后，加入乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，如上所述的抗菌劑、必要時(shí)加入普魯蘭尼克多元醇。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，水可作為成膜組合物的另一組分。水在成膜組合物中的量?jī)?yōu)選的是該組合物總重量的約5％到約15％。
本發(fā)明組合物可有幾種劑型，其中包括但并不限于，例如噴劑、軟膏、浸濕敷料、擦劑和霜?jiǎng)?br> 幾種優(yōu)選的實(shí)施方案如下A) 組分 配方(重量％)Carboset 525 8.0Carboset 514(或Carboset 515) 2.0尿素(含水20％) 2.0肉豆蔻酸異丙酯 1.0
乙酸乙酯 1.0乙醇 84.44碘 1.20普魯蘭尼克L64 0.36B) 組分 配方(重量％)Carboset 525 8.0Carboset 514(或Carboset 515) 2.0尿素(含水20％) 2.0肉豆蔻酸異丙酯 1.0乙酸乙酯 1.0乙醇 70.0聚烯吡酮碘USP 10.0水 6.0C) 組分 配方(重量％)乙醇 70.0聚烯吡酮碘USP 10.0水 6.0丙二醇 2.0聚烯吡酮K-30 10.0甘油 2.0D) 組分 配方(重量％)乙醇 70.0聚烯吡酮碘USP 10.0水11.0丙二醇 2.0
甘油 2.0聚烯吡酮K-90 5.0以下的例子并不局限于本發(fā)明任何特定實(shí)施方案，它僅作為例示而已。
例l配方的穩(wěn)定性試驗(yàn)為試驗(yàn)在組合物中碘的穩(wěn)定性，在加速老化條件下對(duì)以下表1所示配方(組合物A-E)進(jìn)行了試驗(yàn)。其中，組合物A-D是本發(fā)明所公布的配方，而組合物E是對(duì)照物，它是美國(guó)專利US4,374,126所公布的那一種配方。
表l成膜溶液配方(重量％)
每一種組合物的配制法如下其中，混合操作如下1、將乙醇首先加入適當(dāng)混合容器中，然后加入其余組分，但聚烯吡酮碘或聚烯吡酮K-90除外；2、攪拌使各組分混合，直到所有的組分溶解為止；3、最后，根據(jù)需要加入聚烯吡酮碘或聚烯吡酮K-90；4、繼續(xù)攪拌，直到獲得每一組合物(A-E)的均勻溶液為止。
下列表2表明組合物B-E在60℃下碘隨時(shí)間延長(zhǎng)而降解的情況。表3表明組合物A和E在52℃下碘隨時(shí)間延長(zhǎng)而降解的情況。
從表2和表3的數(shù)據(jù)可很清楚地看到，就碘濃度而言，組合物A、B、C和D與對(duì)照物(組合物E)相比，組合物A-D的穩(wěn)定性增加，組合物B顯然最能防止碘的降解。
表2 在60℃下碘的降解，碘的百分濃度
表3 在52℃下碘的降解，碘的百分濃度
對(duì)于與對(duì)照物(組合物E)相比的組合物B的穩(wěn)定性又進(jìn)行了三個(gè)月期間的試驗(yàn)，此試驗(yàn)結(jié)果示于以下表4?？梢娊M合物B明顯優(yōu)于組合物E。
表4 在45℃下碘的降解，碘的百分濃度
例2有效性的試驗(yàn)用“抑制帶”技術(shù)試驗(yàn)了組合物A、B和E的抗菌有效性，此試驗(yàn)操作如下1、在大陪替氏培養(yǎng)皿中備有營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基杯，每個(gè)培養(yǎng)皿設(shè)6只杯；2、每個(gè)陪替氏培養(yǎng)皿以特定標(biāo)志微生物接種，在本例中，它們是金黃色葡萄球菌(S.Aureus)、綠膿桿菌(P.Aeruginosa)、大腸桿菌(E.Coli)和白色含珠菌(C.Albicans)。這些微生物是代表革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性和真菌的標(biāo)準(zhǔn)微生物；3、將約0.3毫升的每一種溶液加到各瓊脂培養(yǎng)基杯之中；4、每個(gè)陪替氏培養(yǎng)皿在35℃下保溫48小時(shí)；5、將培養(yǎng)皿取出，從杯的邊緣到微生物生長(zhǎng)的最近區(qū)測(cè)量抑制帶，所有結(jié)果均以毫米測(cè)量。
抑制帶試驗(yàn)的結(jié)果如以下表5所示。
表5 抑制帶(mm)
從表可見，受試驗(yàn)的組合物抗這些普通微生物都有效，其中以組合物A最為有效。
例3
水可洗性基于在病人身上所做組合物B和E的水可洗性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)組合物E用水或酒精洗不掉，而組合物B的膜可水洗。
水可洗性試驗(yàn)在6個(gè)病人身上做。將組合物B用棉簽涂敷在每個(gè)病人的臂或手背上。使組合物B干燥，直到在皮膚上留下光滑而閃光的棕色橡膠態(tài)的膜為止。將該膜用可飲用的冷自來水沖洗，同時(shí)用手指擦洗有膜的皮膚表面。在摩擦涂有膜的面積之后，膜分解并被除去，當(dāng)進(jìn)一步用自來水沖洗該面積之后，在曾涂有膜的皮膚面積上不再有膜的痕跡。
這樣，僅使用水和手指的輕微摩擦動(dòng)作就能將涂敷有組合物B的所有各塊面積都能洗掉組合物B。而無論使用水或酒精都不能洗掉以組合物E處理過的各塊面積上留下的膜。
例4 生物相容性對(duì)組合物B和E(對(duì)照物)作了初期皮膚刺激和豚鼠的皮膚致敏的試驗(yàn)，將其結(jié)果總結(jié)如下表4 組合物的生物相容性
與對(duì)照物相比較，組合物B又明顯地優(yōu)越。以上所述結(jié)果基于如下資料1、初期皮膚刺激試驗(yàn)a.組合物B目的本試驗(yàn)?zāi)康脑谟诠纼r(jià)試樣的皮膚刺激能力。試樣準(zhǔn)備試樣是取自Iodophor Swal Stick的組合物B直接涂敷于動(dòng)物上。測(cè)試體系幾只健康的雌性新西蘭白兔購(gòu)自適當(dāng)賣主，將動(dòng)物分別單獨(dú)存養(yǎng)，并通過耳簽加以識(shí)別。實(shí)驗(yàn)方法
在涂敷試樣以前，將兔子背上的毛修剪光。每個(gè)兔子選擇兩個(gè)部位，其中一個(gè)部位的皮膚保持無傷狀態(tài)，而另一部位皮膚則將其擦傷。按照包裝說明上的指示將試樣涂敷到試驗(yàn)部位上，用簽棒以圓形動(dòng)作將溶液涂敷到約1英寸×1英寸的的面積上，用紗布蓋在該面積上并以閉合的腹帶包扎。24小時(shí)以后，除去繃帶，對(duì)皮膚的紅斑和水腫進(jìn)行評(píng)價(jià)，以72小時(shí)的后涂敷進(jìn)行繼續(xù)評(píng)價(jià)。結(jié)果見以下表7。
表7 皮膚反應(yīng)
皮膚反應(yīng)的評(píng)價(jià)紅斑和焦痂形成 值 水腫形成 值沒有紅斑 0 沒有水腫 0紅斑很輕(幾乎察覺不到)1 水腫很輕(幾乎察覺不到) 1明確的紅斑2 輕度水腫以明確的腫起高 2度所限定的面積作為邊緣)
中等至嚴(yán)重的紅斑 3中等水腫(高出約1mm) 3嚴(yán)重紅斑(從甜菜根紅色形4嚴(yán)重水腫(高出1mm以上 4成深度方向損傷的輕微焦痂) 并延伸超過曝露的面積)數(shù)據(jù)的分析指數(shù) 估價(jià)0.0 無刺激＞0.0-0.5可忽略的刺激＞0.5-2.0輕微刺激＞2.0-5.0中等刺激＞5.0-8.0嚴(yán)重刺激紅斑或水腫刺激值小計(jì)＝9水腫刺激值小計(jì)＝2刺激值(紅斑)小計(jì)＋刺激值(水腫)小計(jì)＝總刺激計(jì)分9＋2＝11初期皮膚刺激指數(shù)(PDII)＝總刺激計(jì)分/24＝11/24＝0.46結(jié)論根據(jù)初期皮膚刺激指數(shù)0.46，作為試驗(yàn)品的組合物B對(duì)兔子的利激可認(rèn)為是可忽略的。
b.組合物E隨后試驗(yàn)組合物E對(duì)皮膚刺激性能。試樣準(zhǔn)備將作為試樣的組合物E不加稀釋涂敷。測(cè)試體系幾只健康的雌性新西蘭白兔購(gòu)自適當(dāng)賣主，將動(dòng)物分別單獨(dú)存養(yǎng)，并通過耳簽加以識(shí)別。實(shí)驗(yàn)方法在涂敷試樣以前，將兔子背上的毛修剪光。每個(gè)兔子選擇兩個(gè)部位，其中一個(gè)部位保持無傷狀態(tài)，而另一部位皮膚則將其擦傷。為了反映出試樣用完情況，使用組件所備的試簽將碘成膜溶液不加稀釋地涂敷于兔的試驗(yàn)部位上。將充裕量的溶液在每一試驗(yàn)部位上涂敷成約1英寸×1英寸面積大小，使溶液干燥，將每一試驗(yàn)部位以閉合繃帶包扎。24小時(shí)以后，除去繃帶，對(duì)皮膚的紅斑和水腫進(jìn)行評(píng)價(jià)，以72小時(shí)的后涂敷進(jìn)行了后續(xù)評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表8表8 皮膚反應(yīng)
皮膚反應(yīng)的評(píng)價(jià)紅斑和焦痂形成 值 水腫形成 值沒有紅斑 0沒有水腫0紅斑很輕(幾乎察覺不到) 1水腫很輕(幾乎察覺不到) 1明確的紅斑 2輕度水腫(以明確的腫起高 2度所限定的面積作為邊緣)中等至嚴(yán)重的紅斑 3中等水腫(高出約1mm) 3嚴(yán)重紅斑(從甜菜根紅色形 4嚴(yán)重水腫(高出1mm以上4成深度方向損傷的輕微焦痂) 并延伸超過曝露的面積)數(shù)據(jù)的分析
指數(shù) 估價(jià)0.0無刺激＞0.0-0.5 可忽略的刺激＞0.5-2.0 輕微刺激＞2.0-5.0 中等刺激＞5.0-8.0 嚴(yán)重刺激紅斑或焦痂刺激值小計(jì)＝15水腫刺激值小計(jì)＝0刺激值(紅斑)小計(jì)＋刺激值(水腫)小計(jì)＝總刺激計(jì)分15＋0＝15初期皮膚刺激指數(shù)(PDII)＝總刺激計(jì)分/24＝15/24＝0.6結(jié)論根據(jù)初期皮膚刺激指數(shù)的0.6，作為試樣的組合物E對(duì)兔子可認(rèn)為是有輕微刺激。
2、斑遮蓋的皮膚致敏試驗(yàn)a.組合物E目的本試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試樣對(duì)皮膚接觸致敏的性能。試樣準(zhǔn)備/提取將作為試樣的組合物E不加稀釋涂敷。對(duì)照試樣每年至少二次試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照物(0.1％二硝基氯苯)。測(cè)試體系使用幾只第一次供作試驗(yàn)的哈特立(Hartley)白變種的豚鼠作研究。動(dòng)物購(gòu)自適當(dāng)?shù)馁u主，當(dāng)經(jīng)過7天水土適應(yīng)時(shí)期后放出時(shí)最小的體重300克。將動(dòng)物分別單獨(dú)存放，通過在籠卡上專門標(biāo)出的數(shù)字加以識(shí)別。實(shí)驗(yàn)方法在每次試驗(yàn)之前，將豚鼠的上肋腹皮膚剃光，在0天時(shí)，將約0.4毫升的試樣通過滲透飽和的希爾托普腔(Hilltop Chamber)涂敷到試驗(yàn)部位上，將動(dòng)物驅(qū)干用閉合的腹帶穩(wěn)固地包扎起來。這樣的操作對(duì)十個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物重復(fù)進(jìn)行，在接觸6小時(shí)后，將繃帶除去。在7天和14天時(shí)用下述操作進(jìn)行第二次和第三次試驗(yàn)。按照組件上的指示涂敷試樣，用包含于組件內(nèi)的拭子將成膜組合物涂敷到試驗(yàn)部位上，使其干燥，然后封閉。在第三次以后，使動(dòng)物休息兩周，在休息期間之末，將10只試驗(yàn)動(dòng)物和5只第一次作試驗(yàn)用的對(duì)照動(dòng)物的另一側(cè)脅腹剃光。按照同樣操作，在每一個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物上做決定性涂敷(6小時(shí)接觸)。在該決定性涂敷后，做24小時(shí)和48小時(shí)的后涂敷，觀察試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物的涂敷部位，檢驗(yàn)該部位上的紅斑和水腫反應(yīng)，使用德萊茨(Draize)計(jì)分方法來對(duì)反應(yīng)分級(jí)，計(jì)算在試驗(yàn)組和對(duì)照組中的反應(yīng)嚴(yán)重性和發(fā)生率。
發(fā)生率＝每一次觀察時(shí)計(jì)分≥1的動(dòng)物數(shù)/總動(dòng)物數(shù)嚴(yán)重性＝所有計(jì)分的算術(shù)總數(shù)/總動(dòng)物數(shù)結(jié)果和數(shù)據(jù)分析見表9、10、11和12。
表9 皮膚反應(yīng)的估價(jià)
關(guān)于組合物E的結(jié)果和數(shù)據(jù)分析如下
表10 試驗(yàn)組
表11 第一次供作試驗(yàn)用的對(duì)照組
表12 組合物E發(fā)生率和嚴(yán)重性指數(shù)試驗(yàn)組發(fā)生率＝0/10＝0嚴(yán)重性＝0/10＝0對(duì)照組發(fā)生率＝0/5＝0嚴(yán)重性＝0/5＝0總結(jié)/結(jié)果基于在24小時(shí)和48小時(shí)所觀察到的反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性，組合物E對(duì)豚鼠被認(rèn)為是非致敏物。
b.組合物B
以下是試驗(yàn)組合物B對(duì)皮膚的接觸致敏性能。試樣準(zhǔn)備/提取作為試樣的組合物B直接涂于動(dòng)物上。對(duì)照試樣每年至少兩次試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照物(10.1％二硝基氯苯)。試驗(yàn)體系使用幾只第一次供作試驗(yàn)的哈特立(Hartley)白變種的豚鼠作研究。動(dòng)物購(gòu)自適當(dāng)賣主，當(dāng)經(jīng)過7天水土適應(yīng)時(shí)期后放出時(shí)其最小的體重350克。將動(dòng)物分別單獨(dú)存放，通過在籠卡上的專門標(biāo)出數(shù)字加以識(shí)別。實(shí)施方法在每次試驗(yàn)之前，將豚鼠的上脅腹皮膚剃光，在0天時(shí)，使用試樣組件內(nèi)的涂簽、以圓形動(dòng)作將試樣直接涂到試驗(yàn)部位上，用一片紗布將試驗(yàn)部位蓋住并固定到每個(gè)動(dòng)物的背上。用一條腹帶將該片紗布蓋住，再用彈性帶將動(dòng)物軀干穩(wěn)定地包扎起來，這樣的操作對(duì)十個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物重復(fù)進(jìn)行。在接觸6小時(shí)后，將腹帶除去。在7天和14天用同樣操作進(jìn)行第二次和第三次試驗(yàn)，在第三次試驗(yàn)后，讓動(dòng)物休息兩個(gè)星期，在休息期間之末，將10只試驗(yàn)動(dòng)物和5只第一供作試驗(yàn)的對(duì)照動(dòng)物的另一側(cè)脅腹剃光，按照同樣試驗(yàn)操作，在每一只試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物上進(jìn)行決定性涂敷(6小時(shí)接觸)，在該決定性涂敷之后，做24小時(shí)和48小時(shí)的后涂敷，觀察試驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物的涂敷部位，檢驗(yàn)該部位上的紅斑和水腫，使用德萊茨(Draize)計(jì)分方法來對(duì)反應(yīng)分級(jí)，計(jì)算在試驗(yàn)組和對(duì)照組中的反應(yīng)嚴(yán)重性和發(fā)性率。
發(fā)生率＝每一次觀察時(shí)計(jì)分≥1的動(dòng)物數(shù)/總動(dòng)物數(shù)嚴(yán)重性＝所有計(jì)分的算術(shù)總數(shù)/總動(dòng)物數(shù)試驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)分析見如下表9、13、14和15。組合物B的試驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)分析
表13 試驗(yàn)組
表14 第一次供作試驗(yàn)用的對(duì)照組
表15 組合物B的發(fā)生率和嚴(yán)重性指數(shù)試驗(yàn)組發(fā)生率＝0/10＝0嚴(yán)重性＝0/10＝0對(duì)照組發(fā)生率＝0/5＝0嚴(yán)重性＝0/5＝0總結(jié)/結(jié)果基于在24小時(shí)和48小時(shí)所觀察的反應(yīng)嚴(yán)重性和發(fā)性率，可認(rèn)為組合物B對(duì)豚鼠為非致敏物。
權(quán)利要求
1.一種抗菌成膜組合物，含有(a)乙醇，用量為該組合物總重量的約65％到約90％；(b)羧化聚丙烯酸酯，用量高達(dá)該組合物總重量的約10％；(c)交聯(lián)丙烯酸聚合物的雙官能酰胺，用量為該組合物總重量的約1％到約3％；(d)粘合促進(jìn)劑，選自第二溶劑、皮膚緩和劑或它們的混合物，用量為該組合物總重量的約1％到約2％；(e)抗菌劑，該抗菌劑或是占該組合物總重量的約0.5％到約3％的碘，或者占該組合物總重量的約5％到約15％的聚烯吡酮碘；以及(f)普魯蘭尼克多元醇，占該組合物總重量的約0.1％到10％的。
2.權(quán)利要求1所述抗菌成膜組合物，所述羧化聚丙烯酸酯或者是占該組合物總重量的約6％到約10％的卡爾伯塞特525和占該組合物總重量的約0.01％到約3.0％的卡爾伯塞特514；或者是占該組合物總重量的約6％到約10％的卡爾件塞特525和占該組合物總重量的約0.01％到約3.0％的卡爾伯塞特515。
3.權(quán)利要求1所述抗菌成膜組合物，所述雙官能交聯(lián)酰胺是含水約1％到約3％的尿素。
4.權(quán)利要求1所述抗菌成膜組合物，所述第二溶劑是乙酸乙酯；所述皮膚緩和劑是肉豆蔻酸異丙酯；和所述普魯蘭尼克多元醇是普魯蘭尼克L64。
5.權(quán)利要求1所述抗菌成膜組合物，還含有占該組合物總重量的約5％到約15％的水。
6.權(quán)利要求1所述抗菌成膜組合物，該組合物的劑型是噴劑、軟膏、浸濕敷料、擦劑或霜?jiǎng)?br> 7.一種抗菌成膜組合物，含(a)乙醇，占該組合物總重量的84.44％；(b)卡爾伯塞特525，占該組合物總重量的8％；(c)卡爾伯塞特514或卡爾伯塞特515，占該組合物總重量的2％；(d)含2％水的尿素，占該組合物總重量的2％；(e)肉豆蔻酸異丙酯，占該組合物總重量的1％；(f)乙酸乙酯，占該組合物總重量的1％；(g)碘，占該組合物總重量的1.2％；和(h)普魯蘭尼克L64，占該組合物總重量0.36％。
8.一種抗菌成膜組合物，含(a)乙醇，占該組合物總重量的70％；(b)卡爾伯塞特525，占該組合物總重量的8％；(c)卡爾伯塞特514或卡爾伯塞特515，占該組合物總重量的2％；(d)含2％水的尿素，占該組合物總重量的2％；(e)肉豆蔻酸異丙酯，占該組合物總重量的1％；(f)乙酸乙酯，占該組合物總重量的1％；(g)聚烯吡酮碘USP，占該組合物總重量的10％；和(h)水，占該組合物總重量的6％。
9.一種抗菌成膜組合物，含(a)乙醇，占該組合物總重量的70％；(b)聚烯吡酮碘USP，占該組合物總重量的10％；(c)水，占該組合物總重量的6％。(d)丙二醇，占該組合物總重量的2％；(e)聚烯吡酮K-30，占該組合物總重量的10％；和(f)甘油，占該組合物總重量的2％。
10.一種抗菌成膜組合物，含(a)乙醇，占該組合物總重量的70％；(b)聚烯吡酮碘USP，占該組合物總重量的10％；(c)水，占該組合物總重量的11％；(d)丙二醇，占該組合物總重量的2％；(e)甘油，占該組合物總重量的2％，和(f)聚烯吡酮K-90，占該組合物總重量的5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌成膜組合物，該組合物對(duì)皮膚抗菌有效，本組合物包含乙醇、羧化聚丙烯酯、交聯(lián)劑、可包含有第二溶劑和皮膚緩和劑的粘合促進(jìn)劑、可以是碘或是聚烯吡酮碘的活性抗菌劑、普魯蘭尼克多元醇以及可含或不含水。本發(fā)明組合物能防止該組合物中的碘降解，并且易于從皮膚除去。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1148986SQ9611193
公開日1997年5月7日 申請(qǐng)日期1996年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月1日
發(fā)明者明·Q·霍昂, 莫漢穆德·A·卡恩 申請(qǐng)人:貝克頓迪金森公司