專利名稱：前列腺素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素E1(下文中縮寫為PGE1)酯衍生物或其環(huán)糊精籠形物，含有它們的脂質(zhì)體制劑，它們的制備方法和含有它們作為活性組分的藥物組合物。
PGE1用下列結(jié)構(gòu)式表示 其具有各種生理特性。尤其是PGE1具有降血壓、血管擴張、在血管中增加血液流動和抗血小板作用。
由于PGE1具有各種生理特性，其在藥物中已經(jīng)被使用。PGE1已經(jīng)被用于治療外周末稍動脈閉塞疾病，血栓形成anginetic obliterence等，用于在修復血管外科術(shù)后保持血液流動，在外科手術(shù)時保持低水平的血壓，用作麻醉劑等。
但是，使用PGE1治療外周末稍循環(huán)疾病，存在著如下兩個問題(1)PGE1具有許多生理特性。因此，如果PGE1的一種生理活性被用于治療，其他作用就會變成副作用。
(2)在體內(nèi)PGE1被其代謝酶迅速滅活。
外周末稍循環(huán)疾病伴隨著各種局部缺血癥狀如疼痛，感冷等等，其中阻塞由外周末稍血管中的血栓形成引起，接著形成潰瘍。為了治療這種疾病，需要在外周末稍循環(huán)中通過增加血液流動改善血液循環(huán)。
但是，如果將大量PGE1一次性注入血管，其不僅在外周末稍循環(huán)中起作用，也在主動脈中起作用，因此存在著嚴重降低血壓的擔心。為了避免該問題，PGE1應該按控制劑量注入以便其在外周末稍循環(huán)中起作用，但對主動脈的作用程度更小。
另一方面，已知PGE1被迅速代謝。因此，為了保持作用，需要將PGE1在體內(nèi)連續(xù)地給藥。結(jié)合考慮這些作用的結(jié)果，需要準備在體內(nèi)給藥之后被轉(zhuǎn)化成PGE1的化合物，而且，其轉(zhuǎn)化速率適當?shù)穆允乖撟饔镁S持。
本發(fā)明人已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了在體內(nèi)給藥之后逐漸轉(zhuǎn)化成PGE1的化合物。結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該結(jié)果可以用其中在PGE1的1位上的羧酸基被特定的醇酯化的化合物實現(xiàn)。
而且，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，該效果可以通過將本發(fā)明的化合物用含有被稱為脂質(zhì)體的磷脂雙層的密封囊包裹得到改善。
在日本專利公開說明書59-206349中描述了下式(A)化合物 其中R1a是烷基，R2a是氫或低級烷基，Xa是 該化合物具有降血壓作用，抗血小板作用等，可用作降血壓劑和血栓形成治療劑，尤其是轉(zhuǎn)化成脂肪乳劑的化合物是優(yōu)選的。
在式(A)中，亞甲基鏈(-CH2-)或被烷基取代的亞甲基鏈 存在于PGE1的羧基和用Xa(-COO-或-OCO-)表示的酯鍵之間。
另一方面，在下述本發(fā)明式(I)的相應部分中，當R為(i)-CH2-CH2-O-CO-R1時，其通過亞乙基鏈(-CH2CH2-)鍵連，因此，在這點上它們兩者是不同的。
當R為(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2時，其通過亞乙基鍵連，并且，其通過醚鍵(-CH2-O-)與R2鍵連，因此，在這點上它們兩者是不同的。
本發(fā)明化合物具有良好的選擇性和有效作用的持續(xù)性。
并且，本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體制劑具有良好的活性劑維持和釋放。
因此本發(fā)明提供了式(I)的前列腺素E1酯衍生物或其環(huán)糊精籠形物 其中R是(i)-CH2CH2-O-CO-R1或(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2，和R1和R2分別是C10-20烷基。
本發(fā)明還提供了含有作為活性組分的式(I)化合物或其環(huán)糊精籠形物的脂質(zhì)體制劑；還提供了制備式(I)化合物或其環(huán)糊精籠形物的方法；和提供了含有式(I)化合物或其環(huán)精精籠形物作為活性組分的藥物組合物。
通過閱讀說明書本領(lǐng)域的技術(shù)人員還該理解，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體。例如，烷基包括直鏈和支鏈烷基。
在式(I)中，用R1或R2表示的C10-20烷基指癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基和它們的異構(gòu)體。
優(yōu)選R1是C10-12烷基，優(yōu)選R2是C11-17烷基和它們的異構(gòu)體。尤其是，優(yōu)選的R1是十一烷基，優(yōu)選R2是十二烷基或十六烷基。
式(I)的PGE1衍生物的環(huán)糊精籠狀物可以通過美國專利說明書US 3816393或US 4054736中描述的方法，使用α-，β-或γ-環(huán)糊精或其混合物制備。
轉(zhuǎn)化成其環(huán)糊精籠狀物有利于增加式(I)的PGE1衍生物在水中的穩(wěn)定性和溶解性，由于其作為藥品容易給藥，因此這是有用的。
本發(fā)明的式(I)化合物可以通過式(II)化合物的R3基團的消除來制備 其中R3是在酸性條件下可以被消除的羥基保護基，例如四氫吡喃-2-基，甲氧基甲基或2-乙氧基乙基，和R如上文定義。R3基團的消除反應可以在有機酸(例如乙酸或?qū)妆交撬?或無機酸(例如，鹽酸或硫酸)的水溶液中，在水溶性有機溶劑(例如低級烷醇(如甲醇或乙醇)或醚(如二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃))存在下，在室溫至75℃溫度下進1。上述反應優(yōu)選可以在含有乙酸，水和四氫呋喃的混合溶劑中在40℃至50℃的溫度下進行。
式(II)化合物可以通過式(II)化合物相應的游離羧酸與式(III)化合物或式(IV)化合物的反應制備HO-CH2CH2-O-CO-R1(III)HO-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2(IV)其中各種符號如上文定義，該制備方法在惰性有機溶劑(例如醚(如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷))中在三苯基膦或偶氮二羧酸二乙酯化物(下文縮寫為DEAD)在下、在0℃至室溫的溫度下進行。
用作起始物料的相應于式(II)化合物的游離羧酸，例如，(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-雙(四氫吡喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸，是在J.Am.Chem.Soc.92，2586(1970)中描述的已知化合物。
其他相應于式(II)化合物的游離羧酸，和式(III)和(IV)化合物本身是已知的，或容易用已知的化合物通過本身已知的方法制備。
例如，式(III)和(IV)化合物可以通過下列合成路線(A)和合成路線(B)中描述的方法制備。路線A 路線B
在上述合成路線中，各種所用的縮寫具有下列所述的含義和R1和R2如上文定義。
Ry吡啶，DMF二甲基甲酰胺tBu叔丁基，DME二甲氧基乙烷，iPr異丙基，Et乙基，THF四氫呋喃，Ph苯基，EtOH乙醇。
盡管式(I)的PGE1酯衍生物和其環(huán)糊精籠形物具有有效的和可保持的增加血液流動的效果，但其僅有弱的降血壓效果，因此，其可以用作預防和/或治療外周末稍循環(huán)疾病(例如外周末稍動脈閉塞疾病或血栓形成angineticobliterence)，褥瘡，皮膚潰瘍(例如，由燒傷引起的潰瘍，糖尿病潰瘍，骨動脈狹窄和操作緊張)的藥劑，和用作修復血管外科手術(shù)后保持血液流動的藥劑。
本發(fā)明化合物的增加血液流動的效果和降血壓效果，通過例如下列實驗來證明。
將體重為200-350g的雄性鼠用脲酯(25％脲酯，6ml/kg，S.C.)麻醉。將頸動脈和頸靜脈插入聚乙烯管分別用于測量血壓和注射藥物。血壓用可處理的壓力換能器儀器(Spectramed，Ltd)得到并用整流編碼器(型號RJG-4128，Nihon Kohden，Ltd)計錄。血流作為背足皮膚的血流使用配備型激光—Doppler流量計(型號ALF 21，Advance，Ltd)監(jiān)測。 測量一直進行直至記錄的值達到注射藥物之前所觀察到的水平。注射時間約為10秒鐘。降壓效果和增加血流效果分別以最大的降壓活性(mmHg)和藥物注射后的曲線下的面積(AUC)來計算。
結(jié)果用獲得血流有效增加(主作用)所需要的劑量表示，和用在相同劑量時的降壓效果(副作用)表示。
將本發(fā)明化合物以脂質(zhì)體制劑(在實施例4中制備)的形式給藥。作為對比化合物，在日本專利公開說明書59-206349中的實施例10中描述的PGE11-癸酰氧基乙酯，以類脂乳化劑(在本發(fā)明說明書的參考實施例8中制得)的形式給藥。增加血流的作用用下列方法測定。這就是說，已知PGE1類脂乳化劑(市售)以5μg/kg靜脈內(nèi)注射在鼠疾病模型中顯示功效[在Drug Exp.Clin，Res.，12，917(1986)中描述)]。在上述對本發(fā)明化合物的實驗評價系統(tǒng)中，PGE1類脂乳化劑(5μg/kg，靜脈內(nèi)注射)的AUC對血流增加作用是771，因此，我們使用該值作為血流增加的有效值。
表1增加血流效果 低血壓效果達到AUC＝771所需劑 最大低 在劑量(A)的劑量 量(A) 血壓 最大低血壓實施例 (μg/kg) 總AUC (μg/kg) (mmHg)(mmHg)1 17531 3 19141.47 7 4.310 3528 133 32932 10 807 8.14 7 6.130 3248 201 22723 3 40281.14 9 2.810 5391 9對比化1 92 1合物 3 222 16.70 9 30.210 49818
上述表1表明下列事實(1)本發(fā)明化合物的血流增加效果(主作用)比對比化合物的好約2至15倍。(2)另一方面，本發(fā)明化合物在有效劑量時的低血壓作用(副作用)是對比化合物的十分之一至五分之一。
如果它們被用作預防和/或治療外周末稍循環(huán)疾病，褥瘡，皮膚潰瘍，或修復血管外科術(shù)后保持血流的藥劑的話，據(jù)認為本發(fā)明的化合物明顯好于對比化合物。
本發(fā)明化合物的毒性很低，因此本發(fā)明的化合物可以適合藥用。
為了上述目的，本發(fā)明的式(I)化合物和其環(huán)糊精籠形物一般可以全身、局部給藥，通常經(jīng)非腸道給藥。
給藥的劑量根據(jù)，例如年齡，體重，癥狀，所需治療效果，給藥途徑，和治療持續(xù)時間確定。對于成年人，通過非腸道給藥(優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥)每人的劑量一般是0.1μg至500μg，每天可高達數(shù)次，或每天從靜脈連續(xù)給藥1至24小時。
如上所述，使用的劑量取決于各種條件。因此，存在著使用劑量低于或高于上面說明的范圍的情況。
本發(fā)明的化合物可以以，例如，非腸道給藥的注射，搽劑或栓劑形式給藥。
非腸道給藥注射液包括消毒的水溶液或非水溶液，懸浮液和乳化液。水溶液和懸浮液可以包括注射用蒸餾水或生理鹽水溶液。非水溶液和懸浮液可以包括，例如，丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，醇如乙醇或多乙氧基醚POLYSORBATE 80(注冊商標)。
注射液可以含有除惰性稀釋劑之外的其他組分；例如，防腐劑，潤濕劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑，和助劑如助溶劑(例如谷氨酸或天冬氨酸)。
它們可以被消毒，例如通過保留細菌的濾器過濾，在組合物中摻入消毒劑或通過照射消毒。它們也可以以消毒固體組合物形式生產(chǎn)，該組合物在使用之前可以迅速被溶于用于注射的消毒水或某些其他消毒稀釋劑。
其他非腸道給藥組合物包括外用的液體劑，和皮膚擦劑，軟膏劑，直腸給藥的栓劑和陰道給藥的陰道栓劑，這些劑型含有一種或多種活性化合物，可以通過本身是已知的方法制備。
另外，本發(fā)明包括含有式(I)的PGE1酯衍生物或其環(huán)糊精籠形物作為活性組分的脂質(zhì)體制劑。
脂質(zhì)體制劑是含有卵磷脂(例如，由蛋黃或大豆衍生的天然磷脂，和人造膦脂如二肉豆蔻酰基卵磷脂，二硬脂酰基卵磷脂和二棕櫚?；蚜字?作為膜材料的單或多片層細球囊。藥物密封于脂質(zhì)體中使得藥物可以輸送至靶器官，并且延長藥物的釋放。
除了活性組分之外的添加劑，例如，糖(例如乳糖或甘露糖醇)，中性磷脂(例如膽固醇或甘油三酯)或帶電類脂(例如磷脂酸或硬脂酰胺)也可以混入脂質(zhì)體制劑中。
脂質(zhì)體制劑可以通過本身已知的方法制備。例如，適當?shù)姆椒ㄔ敿毜孛枋鲈谟蒅regoriadis.，G(1993年出版)的Liposome Technology Vol.1，2和3中。式(I)的PGE1酯衍生物或其環(huán)糊精籠形物和脂質(zhì)體膜材料的重量比率一般是1∶1至1∶400。優(yōu)選比率是1∶10至1∶200(重量)。尤其優(yōu)選的比率是1∶10至1∶50(重量)。
下面的參考實施例和實施例用于說明本發(fā)明，但不是用于限制本發(fā)明。
在括號中的溶劑表示色譜分離中的展開劑或洗脫劑和使用的溶劑的體積比。
在NMR中的括號中的溶劑表示用于測量的溶劑。參考實施例1月桂酸2-羥乙基酯 在用冰冷卻下，將乙二醇(434mg)溶于丙酮(20ml)中，向其中加入吡啶(632mg)然后再向其中滴加月桂酰氯(1532mg)。將溶液溫度升至室溫，攪拌2小時。將混合物濃縮。向殘余物中加入水，溶液用乙酸乙酯提取。有機層用水洗(三次)，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(1.63g)。
TLCRf0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例2(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-雙(四氫吡喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸2-(十二酰氧基)乙酯 在用冰冷卻下，將(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-雙(四氫吡喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸(365.4mg)溶于四氫呋喃(下文中縮寫為THF)(5ml))中并向其中加入三苯膦(366.5mg)和醇衍生物(在參考實施例1中制備(341.6mg))。在向反應溶液中滴加入偶氮二羧酸二乙酯化物(下文縮寫為DEAD)(243.6mg)在THF(1ml)中的溶液之后，將反應溶液的溫度升至室溫并攪拌1.5小時。向反應溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯提取(二次)。有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(466mg)。
TLCRf 0.42(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例3十六烷氧基乙酸叔丁酯 將氫化鈉(532.5mg)懸浮于DMF(15ml)中并向其中滴加十六烷醇(4.0g)在DMF(10ml)中的溶液，向其中加入碘化鈉(15mg)。在80℃攪拌1小時之后，得到高粘滯乳狀溶液。將溶液溫度降至室溫，向其中加入α-溴乙酸叔丁酯(2.6g)。將反應溶液攪拌1小時后，向其中加入水停止反應?；旌衔镉没旌先軇┨崛?正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)(三次)。有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得到標題化合物和十六烷氧基乙酸十六烷基酯(副產(chǎn)物)的混合物(2.53g)。
TLCRf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)NMR(CDCl3)δ4.12(t，J＝5.8Hz)，4.06(s)，3.52(t，J＝4.8Hz)，1.62(m)，1.26(m)，0.88(t，J＝7.0Hz)參考實施例4十六烷氧基乙酸HOOCCH2O-C16H33將叔丁基酯衍生物和十六烷基酯衍生物的混合物(在參考實施例3中制備(1.45g))溶于二甲氧基乙烷(5ml)并向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)并且回流。該混合物用乙醚提取以除去雜質(zhì)。水層通過加入1N鹽酸酸化，用混合溶劑提取(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)(三次)，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(698mg)。
TLCRf 0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)δ4.10(2H，s)，3.5(2H，t，J＝6.2Hz)1.75-1.50(2H，m)，1.36(26H，m)，0.85(3H，t，J＝6.8Hz)。參考實施例5十六烷氧基乙酸2-(芐氧基)乙酯 向羧酸衍生物(在參考實施例4中制備(698mg))和2-(芐氧基)乙醇(710mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中依次加入二異丙基乙基胺(2.2ml)，和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(891mg)，將反應溶液攪拌1.5小時。向反應溶液中加入水，溶液用二氯甲烷提取(二次)。有機層用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(425mg)。
TLCRf 0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)NMR(CDCl3)δ7.30(5H，m)，4.57(2H，s)，4.34(2H，t，J＝4.8Hz)，4.10(2H，s)，3.70(2H，t，J＝4.8Hz)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，1.57(4H，m)，1.27(24H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz)。參考實施例6十六烷氧基乙酸2-羥乙基酯 在將10％鈀-碳(110mg)懸浮于乙酸乙酯之后，充入氫氣。向反應溶液中加入芐基衍生物(在參考實施例5中制備(365mg))在乙酸乙酯(5ml)中的溶液，在氫氣氣壓下攪拌溶液1小時。在TLC上證實原料斑點消失之后，除去氫氣，用硅藻土(注冊商標)除去鈀-碳。蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物。
TLCRf 0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，NMR(CDCl3)δ4.30(2H，d，J＝4.8Hz)，4.12(2H，s)，3.85(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.2Hz)，1.70-1.50(2H，m)，1.26(26H，m)，0.86(3H，t，J＝6.8Hz)。參考實施例7(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-雙(四氫吡喃-2-基)前列腺-13-烯酸2-(十六烷氧基乙氧基)乙酯
根據(jù)相同于參考實施例2中的方法(使用在參考實施例6中制備的醇衍生物(258mg)代替月桂酸2-羥乙基酯)，得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(268mg)。
TLCRf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)實施例1PGE1(十二烷酰氧基)乙酯 向雙(四氫吡喃-2-基氧基)衍生物(在參考實施例2中制備(460mg)在THF(2ml)中的溶液中加入65％乙酸(20ml)，在45℃攪拌反應溶液1小時。將反應溶液的溫度降至室溫，向反應溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯提取(三次)。有機層依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(178mg)。
TLCRf 0.60(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)δ5.77-5.48(2H，m)，4.26(4H，s)，4.20-3.97(2H，m)，3.10-2.90(1H，m)，2.83-2.67(1H，m)，2.45-2.13(7H，m)，2.07-1.93(1H，m)，0.95-0.83(6H，m)實施例2PGE12-(十六烷氧基乙酰氧基)乙酯 根據(jù)相同于實施例1中的方法(使用在參考實施例7中制備的雙(四氫吡喃-2-基氧基)衍生物(260mg)代替在實施例1中使用的雙(四氫吡喃-2-基氧基)衍生物)，得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物(145.5mg)。
TLCRf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，NMR(CDCl3)δ5.78-5.50(2H，m)，4.24-4.20(4H，m)，4.20-3.98(4H，m)，3.55(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08-2.95(1H，bs)，2.72(1H，dd J＝12，7.5Hz)，2.42-2.15(5H，m)，2.15-1.90(2H，m)，1.90-1.48(10H，m)，1.48-1.18(34H，m)，1.00-0.90(6H，m)。實施例3PGE1 2-(十二烷氧基乙酰氧基)乙酯 根據(jù)相同于參考實施例3、參考實施例4、參考實施例5、參考實施例6、參考實施例7和實施例2中的方法，(由十四烷醇代替十六烷醇開始)得到具有下列物理常數(shù)的標題化合物。
NMR(CDCl3)δ5.78-5.48(2H，m)，4.24-4.20(4H，m)，4.20-3.98(4H，m)，3.55(2H，t，J＝70Hz)，3.40-3.10(1H，bs)，2.72(1H，dd，J＝12，7.5Hz)，2.52-2.10(5H，m)，2.15-1.90(1H，m)，1.90-1.48(8H，m)，1.48-1.18(28H，m)，1.00-0.90(6H，m)。實施例4脂質(zhì)體制劑的制備將二肉豆蔻卵磷脂(下文縮寫為DMPC，6mg)和各種本發(fā)明的PGE1酯衍生物(3-90μg)溶于氯仿，通過除去氯仿和在減壓下放置1小時制備它們的干燥的類脂膜。
將干燥的類脂膜通過使用渦旋混合器(型號S-100，Taiyokagaku Inc.)分散在10％的麥芽糖溶液(3m1)中得到含水懸浮液(藥物濃度1，3，10，30μg/ml)。小的單片層脂質(zhì)體由上面的多片層脂質(zhì)體溶液通過下列方法制備。(1)聲波方法將通過上述方法制備的多片層脂質(zhì)體溶液(3ml)轉(zhuǎn)移至塑料管中并用探針聲波器(型號SONIFIER細胞破裂器200，Branson)在50％脈沖操作條件下用聲波振動15分鐘。得到的溶液通過細毛孔直徑為0.2μm的膜濾器以除去鈦顆粒，并且形成平均直徑為40-70nm的脂質(zhì)體制劑。(2)擠壓方法在擠壓裝置(THE EXTRUDER，LipexBiomembranes Inc.)中，將兩個細毛孔直徑為0.1μm的聚碳酸鹽膜濾器疊加在一起，加入用上面的方法制備的多片層脂質(zhì)體溶液(3ml)。將擠壓裝置放入保持在40-50℃的水浴中。在將多片層脂質(zhì)體溶液通過兩個疊加的膜濾器三次之后，將得到的小單片層脂質(zhì)體通過細毛孔直徑由0.05μm變?yōu)?.1μm的聚碳酸鹽膜濾器三次。最后得的脂質(zhì)體制劑的平均直徑是50-60μm。實施例5脂質(zhì)體制劑的制備根據(jù)相同于實施例4的方法(使用雞旦卵磷脂(6mg)代替二肉豆蔻?；蚜字?，本發(fā)明的PGE1酯衍生物(30μg-600μg))，形成脂質(zhì)體制劑。制劑實施例1將PGE1癸酰氧基乙酯的脂質(zhì)體制劑(在實施例4中制備)等分入1ml小玻璃瓶中并且凍干為用于注射的產(chǎn)品。參考實施例8PGE11-癸酰氧基乙酯的類脂乳化劑將純化的蛋黃卵膦脂(48mg)，PGE11-癸酰氧基乙酯(15μg-450μg)，油酸鈉(1mg)和磷脂酸(1mg)加入純化的大豆油(200mg)中并在40-70C溶解。加入蒸餾水(2ml)，用高速均質(zhì)器將混合物粗略乳化30分鐘。并且，向得到的乳化液中依次加入甘油(10mg)和注射用蒸餾水(800μl，20-40℃)。使用探針聲波器將它們?nèi)榛?0分鐘形成均勻的精制的類脂乳化液(平均直徑200-400nm)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的前列素E1酯衍生物或其環(huán)糊精籠形物 其中R是(i)-CH2CH2O-CO-R1，或(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2和R1和R2分別是C10-20烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是(i)-CH2CH2-O-CO-R1，和R1是C10-12烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2，和R2是C11-17烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是PGE12-(十二烷酰氧基)乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中PGE1是2-(十二烷氧基乙酰氧基)乙酯，或PGE12-(十六烷氧基乙酰氧基)乙酯。
6.一種脂質(zhì)體制劑，其含有在權(quán)利要求1至5之一中定義的式(I)前列腺素E1衍生物或其環(huán)糊精籠形物作為活性組分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的脂質(zhì)體制劑，其中脂質(zhì)體膜材料含有二肉豆蔻?；蚜字?。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的脂質(zhì)體制劑，其中脂質(zhì)體膜材料含有蛋卵磷脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8之一的脂質(zhì)體制劑，其可通過凍干得到。
10.一種制備式(I)化合物或其環(huán)糊精籠形物的方法 其中R如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括消除式(II)化合物的R3基團 其中R如上文定義和R3是可以在酸性條件下被除去的羥基保護基，如果需要的話，將由此得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其環(huán)糊精籠形物。
11.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1至5之一中所定義的式(I)前列腺素E1衍生物或其環(huán)糊精籠形物，或根據(jù)權(quán)利要求6至9之一的脂質(zhì)體制劑作為活性組分，和可藥用載體。
12.如權(quán)利要求1至5之一中所定義的式(I)前列腺素E1衍生物或其環(huán)糊精籠形物在生產(chǎn)用于預防和/或治療外周末稍循環(huán)疾病，褥瘡，皮膚潰瘍的藥品的用途。
13.如權(quán)利要求1至5之一所定義的式(I)的前列腺素E1衍生物或其環(huán)糊精籠形物在生產(chǎn)修復血管外科術(shù)后用于保護血液流動的藥品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的前列腺素E
文檔編號A61K47/48GK1151398SQ96113280
公開日1997年6月11日 申請日期1996年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月16日
發(fā)明者西浦昭雄, 世古卓哉, 松本亮二, 濱野進一 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社