專利名稱：氨基酸金屬螯合物及其制劑與制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸金屬螯合物及其制劑與制備方法。
鈣是構(gòu)成人體的重要元素之一，鈣對(duì)維持人體的循環(huán)、呼吸、肌肉、骨骼及免疫等系統(tǒng)正常生理功能具有重要作用。除鈣之外的一些微量金屬元素如鎂、鐵、鋅、銅、錳和硒等在身體組織的生長(zhǎng)和維持生理過(guò)程的調(diào)節(jié)中也起著非常重要的作用。雖然在食品中均含有鈣或其它微量金屬元素，但由于各種因素影響了吸收，常會(huì)導(dǎo)致人體缺鈣或其它微量元素，例如老人、小孩、更年期婦女或病人。常因缺鈣而產(chǎn)生一系列的病癥，如小兒佝僂病、老年骨質(zhì)疏松、齲齒或牙周炎等。
為了補(bǔ)充鈣或其它微量元素，市場(chǎng)上已有的鈣制劑主要有兩類一類是有機(jī)酸鈣如葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、門(mén)冬氨酸鈣、甘油磷酸鈣和醋酸鈣等。另一類是無(wú)機(jī)酸鈣如氯化鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鈣(商品名活力鈣)，此外還有骨粉等。但是這些鈣制劑有些在水中的溶解度小、大多數(shù)吸收率低，另一些能溶于水在胃中被胃酸溶解的鈣在消化道中生成無(wú)機(jī)鈣鹽，然而這些鈣鹽很容易被食物中的草酸、磷酸等形成不溶性鈣鹽，影響吸收。上述鈣制劑中的“活力鈣”，雖然含量較高，但因其中的主要成份氧化鈣對(duì)胃腸道的刺激作用太大，長(zhǎng)期使用較困難。對(duì)于微量金屬元素來(lái)說(shuō)，它必須在體內(nèi)形成多肽或氨基酸的金屬螯合物后才能經(jīng)腸道吸收，而分子量大的多肽金屬螯合物又較難被細(xì)胞膜所吸收。
本發(fā)明的目的在于克服上述鈣及其它微量元素制劑的不足之處，研制新的氨基酸金屬螯合物，使其容易被人體吸收。
本發(fā)明提供了一種新的氨基酸金屬螯合物，該螯合物是由分子量小于300的氨基酸與二價(jià)金屬元素形成的氨基酸金屬螯合物。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述氨基酸金屬螯合物制劑，該制劑是以氨基酸金屬螯合物作為活性成份與其它藥用載體組成的，并可以按含氨基酸金屬螯合物0.01—99.9％與含藥用載體99.9—0.01％的任意配比組成100％的組成。
本發(fā)明的又一目的是提供了上述氨基酸金屬螯合物制劑的制備方法。該方法包括下列步驟(1) 制備氨基酸金屬螯合物將金屬、金屬氧化物或金屬氫氧化物溶于水中，加入2克分子量的氨基酸水溶液，在60—80℃反應(yīng)2—20小時(shí)，得到透明溶液，PH為7～8，再將此溶液干燥后制得粉狀氨基酸金屬螯合物，或可將金屬碳酸鹽溶于水中加入Na2CO8(量1克分子)室溫放置2小時(shí)，加入2克分子量的氨基酸水溶液，攪拌2—4小時(shí)，向溶液中加入1克分子量的檸檬酸攪拌到，PH7—8，過(guò)濾后噴霧干燥制得粉狀氨基酸金屬螯合物；(2) 制備氨基酸金屬螯合物制劑將上述制得的氨基酸金屬螯合物與藥用載體混合后按常規(guī)方法制成各種口服制劑。
本發(fā)明的制備方法可用下列反應(yīng)式1—3表示式中M表示金屬。
反應(yīng)式I
反應(yīng)式II
本發(fā)明的氨基酸金屬螯合物制劑，其中所述的金屬M(fèi)可以為鎂、錳、鐵、銅和鋅；所述的氨基酸為分子量小于300的氨基酸，可以為甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、組氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、鳥(niǎo)氨酸或二肽、三肽和四肽等；所述的藥用載體有填充劑如二鹽基磷酸鈣二水物，無(wú)水乳糖DTG，乳糖珠粒、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖和單鹽基磷酸鈣等或多種果糖如山楂粉等；粘合劑，可為糖，天然聚合物(淀粉、阿拉伯膠等)，合成聚合物(甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等)中的兩種或兩種以上任意混合選用；崩解劑包括淀粉類、陶土類、纖維素類、海藻酸類、樹(shù)膠類；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸金屬鹽、滑石粉、硬脂酸、聚硅酮類、二氧化硅、聚乙二醇等以及常用的藥用著色劑和芳香矯味劑等。
本發(fā)明的氨基酸螯合物制劑能溶于水，服用后人體的吸收率高、無(wú)副作用，是比較理想的補(bǔ)充鈣及其它微量金屬元素的制劑，尤其在我國(guó)老年骨質(zhì)疏松患者較多，會(huì)有較好的治療效果。
實(shí)例1、制備門(mén)冬氨酸鈣1克分子量的氫氧化鈣74.1克溶于1000ml水中，形成氫氧化鈣飽和溶液，向此溶液中加入2克分子量的門(mén)冬氨酸266克，在80℃條件下反應(yīng)4小時(shí)，得到澄清透明溶液，PH為5.8—6.5，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液經(jīng)干燥制得門(mén)冬氨酸鈣粉30克。含鈣量為12—14％。
實(shí)例2、制備谷氨酸鋅1克碳酸鈉溶于82.2ml水中，然后將24.5克谷氨酸溶入，再加入4.4克氧化鋅，在70℃反應(yīng)14小時(shí)后得到透明溶液，PH為8，過(guò)濾，濾液經(jīng)噴霧干燥后制得谷氨酸鋅粉，含鋅量為10.22％。
實(shí)例3、制備甘氨酸銅6.1克碳酸銅加入80.9ml水中，再加入4.9克碳酸鈉，室溫放置2小時(shí)，再加入8.2克甘氨酸，緩慢攪拌2小時(shí)，向溶液中加入65克15％的檸檬酸，攪拌溶液20小時(shí)，PH為7.5，過(guò)濾，濾液經(jīng)噴霧干燥制得甘氨酸銅粉，含銅量14％。
實(shí)例4制備門(mén)冬氨酸鈣片500克山楂粉、10克蛋白糖粉、275克蔗糖粉與15克硬脂酸鎂混合過(guò)80目篩，然后加入門(mén)冬氨酸鈣粉500克混勻、烘干后過(guò)篩、制粒、壓片成1000片。
實(shí)例5、制備甘氨酸鈣片140克甘氨酸鈣粉、95克碳酸氫鈉、200克無(wú)水檸檬酸粉、541克蔗糖粉與24克蛋白粉混合，過(guò)40目篩，添加適量無(wú)水酒精揉勻后，分別通過(guò)60目至20目篩，再過(guò)16目篩、干燥、制粒壓片。
實(shí)例6、制備抗壞血酸鈣片150克抗壞血酸鈣、4.55克葉酸、36.78克磷酸核黃酸鈉、41.2克鹽酸吡哆醛、3.4克生物素與133.38克泛酸鈣混合，過(guò)20目篩，和8.51克乳糖粉混合得到水溶性維生素粉，將此粉25克與18g門(mén)冬氨酸鈣粉混合，再加32克碳酸氫鈉、60克無(wú)水檸檬酸粉，280g蔗糖粉，8g蛋白糖粉。方法同實(shí)例2。
實(shí)例7、制備門(mén)冬氨酸鈣膠囊用實(shí)例1的方法制鈣粉后，制成膠囊。使每粒膠囊含鈣30毫克。
實(shí)例8、制備門(mén)冬氨酸高含量鈣汽水用實(shí)例1的方法制得鈣粉后，加入汽水即得高鈣汽水，每250毫升汽水加入4克鈣粉。
實(shí)例9、制備門(mén)冬氨酸鈣營(yíng)養(yǎng)液用實(shí)例1的方法制得鈣粉后，取300克鈣粉加入24.2克碳酸氫鈉，2.0克焦亞硫酸鈉；0.05g依地酸二鈉，加至1000ml可制成能口服的補(bǔ)鈣營(yíng)養(yǎng)液，含鈣量4毫克/毫升。
權(quán)利要求
1.一種氨基酸金屬螯合物制劑，其特征在于該制劑是由分子量小于300的氨基酸與二價(jià)金屬元素形成的氨基酸金屬螯合物作為活性成份與藥用載體組成的，并可以按含氨基酸金屬螯合物0.1—99.9％與含藥用載體99.9％—0.01％的任意配比制成100％的組成。
2.一種如權(quán)利要求1所述的氨基酸金屬螯合物制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1) 制備氨基酸金屬螯合物將金屬、金屬氧化物或金屬氫氧化物溶于水中，加入2克分子量的氨基酸水溶液，在60—80℃反應(yīng)2—20小時(shí)，得到透明溶液，PH為7～8，再將此溶液干燥后制得粉狀氨基酸金屬螯合物，或可將金屬碳酸鹽溶于水中加入Na2CO3(量1克分子)室溫放置2小時(shí)，加入2克分子量的氨基酸水溶液，攪拌2—4小時(shí)，向溶液中加入1克分子量的檸檬酸攪拌到，PH7—8，過(guò)濾后噴霧干燥后制得粉狀氨基酸金屬螯合物；(2) 制備氨基酸金屬螯合物制劑將上述制得的氨基酸金屬螯合物與藥用載體混合后按常規(guī)方法制成各種口服制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的氨基酸金屬螯合物制劑，其特征在于其中所述的氨基酸可以為分子量小于300的氨基酸，可以為甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、組氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、鳥(niǎo)氨酸或二肽、三肽和四肽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的氨基酸金屬螯合物制劑，其特征在于其中所述的二價(jià)金屬元素可以為鈣、鎂、錳、鐵、銅或鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的氨基酸金屬螯合物制劑，其特征在于其中的藥用載體有填充劑如二鹽基磷酸鈣二水物，無(wú)水乳糖DTG，乳糖珠粒、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖和單鹽基磷酸鈣等或多種果糖如山楂粉等；粘合劑可為糖、天然聚合物(淀粉、阿拉伯膠等)，合成聚合物(甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等)中的兩種或兩種以上任意混合選用；崩解劑包括淀粉類、陶土類、纖維素類、海藻酸類、樹(shù)膠類；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸金屬鹽、滑石粉、硬脂酸、聚硅酮類、二氧化硅、聚乙二醇等以及常用的藥用著色劑和芳香矯味劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨基酸金屬螯合物及其制劑與制備方法。本發(fā)明提供了新的氨基酸金屬螯合物制劑，它是由分子量小于300的氨基酸與二價(jià)金屬組成的螯合物，制成片劑、膠囊等口服制劑。該制劑水溶性強(qiáng)，人體吸收率高，可用于治療缺鈣或其它微量元素而引起的疾病，如老年骨質(zhì)疏松、小兒佝僂、婦女更年期病癥等。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1164390SQ9611635
公開(kāi)日1997年11月12日 申請(qǐng)日期1996年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月7日
發(fā)明者喜慶, 李純健, 唐晉豐, 陳建中, 鄧修建, 陶青爾, 杜巧泉 申請(qǐng)人:國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上海云開(kāi)實(shí)業(yè)公司