專利名稱：三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥。
由于氨基苯脒類化合物具有驅(qū)腸道寄生蟲的作用，[參見德國專利DE2029293(1971)，DE2346939(1975)]，本發(fā)明人對該類化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，合成了三苯雙脒及其衍生物，并發(fā)現(xiàn)它們具有廣譜的驅(qū)蟲作用，且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。發(fā)明人已申請中國專利[申請?zhí)枮镃N96116360.7(1996)]。國內(nèi)外常用腸道驅(qū)蟲藥對消化道均有不同程度的刺激，實驗結(jié)果表明三苯雙脒藥物在動物口服大劑量后對胃粘膜亦有一定程度的刺激，因此，研制一種僅在腸道內(nèi)崩解，使之直接作用于該部位的寄生蟲，既可避免對胃粘膜的刺激，又可保證藥物在腸道內(nèi)發(fā)揮藥效，是一項很有意義的研究課題。
為此，本發(fā)明目的是提供一種三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥，該片劑在酸性胃液中不崩解，而在腸道堿性腸液中則可迅速崩解和釋放藥物，從而作用于寄生在該部位的寄生蟲，產(chǎn)生驅(qū)蟲作用。
本發(fā)明三苯雙脒腸溶片包括以藥物三苯雙脒和速崩劑羧甲基淀粉鈉為主成份的片蕊，片蕊外面先包以含羥丙甲纖維素為主成份的保護(hù)衣，然后再包以有II、III號丙烯酸樹脂為主成份的腸溶衣，這樣就制得僅能在腸液中崩解和釋放藥物的三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥。
片蕊，保護(hù)衣和腸溶衣各別的配方如下面所述。
片蕊包括下列各組份名稱 用量(重量份)三苯雙脒 50-200淀粉 15-60羥丙纖維素7-304-8％涼淀粉糊 40-160羧甲基淀粉鈉 2-10微粉硅膠 2-6硬脂酸鎂 0.7-3
保護(hù)衣包括下列各組份名稱 用量(重量份)羥丙甲纖維素10-30丙二醇 4-12乙醇300-1000水 100-300腸溶衣包括下列各組份名稱 用量(重量份)II、III號丙烯酸樹脂(1∶1) 30-100丙二醇10-40聚乙二醇400 3-10鄰苯二甲酸二乙酯 10-50乙醇 400-1600水100-400片蕊中主藥是三苯雙脒，它幾乎不溶于水，為了提高其崩解度，加入崩解劑羧甲基淀粉鈉。試驗結(jié)果表明，當(dāng)不加崩解劑的崩解時間需約21-23分鐘，而加入崩解劑后崩解時間可縮小到3-4分鐘，因此加入羧甲基淀粉鈉，明顯改進(jìn)了崩解度。
保護(hù)衣采用羥丙甲纖維素作為保護(hù)衣材料，是因為三苯雙脒為堿性物質(zhì)，而II、III號丙烯酸樹脂為酸性物質(zhì)，二者接觸會發(fā)生變化，為解決這一問題，在片蕊外面先包以保護(hù)衣。羥丙甲纖維素對酸，堿穩(wěn)定，是很好的成膜材料。當(dāng)片蕊增重約0.5％，即起到保護(hù)作用，崩解時間只延長2-3分鐘。
三苯雙脒的藥物作用部位在腸道，因此還應(yīng)包以腸溶衣。本發(fā)明采用II、III號丙烯酸樹脂的1∶1混合物作為腸衣材料。II、III號丙烯酸樹脂對pH值的要求比較嚴(yán)格，在腸液中溶解，且二者在成膜性，外觀上具有互補(bǔ)性。
為了提高腸溶衣的溶解速度及改善樹脂所固有的脆性，采用鄰苯二甲酸二乙酯作增塑劑，丙二醇作致孔劑。同時為增加腸溶衣的光潔度，加入了聚乙二醇，聚乙二醇兼有致孔劑的作用。片蕊包好腸溶衣后，片蕊增重2.5-3.5％，腸衣片的崩解度在30分鐘之內(nèi)。
上述配方中所用的淀粉，羧甲基淀粉鈉，羥丙甲纖維素，II、III號丙烯酸樹脂，丙二醇等輔料都附合中國藥典(90版)或美國藥典(XXIII版)的標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥的制造方法如下所述1、片蕊的制造，把三苯雙脒粉碎成100目細(xì)粉，然后按上述配方稱取三苯雙脒、淀粉、羥丙纖維素和4-8％涼淀粉糊，混合均勻后，用18目尼龍網(wǎng)制粒，60℃干燥，將干顆粒再與羧甲基淀粉鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂混勻，用16目鐵絲網(wǎng)整粒，按測得含量換算出片重，進(jìn)行壓片。2、保護(hù)衣制備與包衣，按上述配方取羥丙甲纖維素，丙二醇，乙醇，和水混合均勻成保護(hù)衣液待用。取片蕊置包衣鍋中，慢速旋轉(zhuǎn)，預(yù)熱片蕊到40℃。然后用配好的保護(hù)衣液噴霧包衣，包在過程中溫度控制在35-40℃之間，轉(zhuǎn)速為13-17轉(zhuǎn)/分，包完保護(hù)衣后充分干燥片子，待用。片蕊增重約0.5％。
3、腸溶衣制備與包衣，按上述配方把II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)和乙醇混勻，待樹脂全部溶解后，加入丙二醇，聚乙二醇400，鄰苯二甲酸二乙酯， 和水混合均勻成腸衣液，待用。取包過保護(hù)衣的片蕊，預(yù)熱到40℃，然后用配好的腸衣液噴霧包衣，包衣過程中溫度控制在30-45℃，轉(zhuǎn)速為20-25轉(zhuǎn)/分，包出的片子在40℃干燥4小時，片蕊增重2.5-3.5％。檢測片子，應(yīng)在人工胃液中2小時不溶，在人工腸液中于30分鐘之內(nèi)崩解。
本發(fā)明三苯雙脒腸溶片具有廣譜的驅(qū)蟲作用，從下列藥效試驗可看出它具有極佳的殺蟲效果。
1、對巴西日本圓線蟲有明顯的驅(qū)蟲效果，感染大鼠一次灌胃給予10mg/kg和20mg/kg的驅(qū)蟲率分別為99.9％和100％，肌肉注射75mg/kg和100mg/kg驅(qū)蟲率則各為99.4％和99.9％。
三苯雙脒的驅(qū)蟲作用迅速，感染大鼠于給藥后8小時即開始排蟲，且24小時內(nèi)排出的蟲數(shù)已達(dá)99％。
2、對美洲鉤蟲有明顯的驅(qū)蟲效果。感染倉鼠1次灌胃給予三苯雙脒50mg/kg和100mg/kg的驅(qū)蟲率分別為86.8和99.7％。肌肉注射三苯雙脒50mg/kg和75mg/kg驅(qū)蟲率各為95.8％和100％。
3、對犬鉤蟲有明顯療效。感染犬1次灌服三苯雙脒25mg/kg的驅(qū)蟲率為94.6％。
4、對犬蛔蟲有明顯療效。3只感染犬1次灌服三苯雙脒25mg/kg后，驅(qū)蟲率為100％。
此外三苯雙脒對各種線蟲和絳蟲均有顯著的驅(qū)殺作用。
三苯雙脒的毒性很小，其毒性試驗結(jié)果如下1、急性毒性三苯雙脒1次灌胃給藥對小鼠和大鼠的LD50分別為947mg/kg和2262mg/kg。小鼠腹腔注射三苯雙脒的LD50為277mg/kg。
2、亞急性毒性大鼠每天灌服三苯雙脒劑量為30、150或300mg/kg(分別為擬推薦臨床劑量的5，25和50倍，給藥期為14天(總劑量各為推薦臨床劑量的70、350和700)。對服藥大鼠的血液學(xué)檢查，血清生化和尿常規(guī)檢測，未見各項指標(biāo)有異常。組織病理學(xué)的觀察結(jié)果表明，消化系統(tǒng)，特別是胃腸道三苯雙脒引起病理損害的主要靶器官，但損害較輕，為可逆性，停藥后可恢復(fù)正常。
而大鼠口服阿苯達(dá)唑168mg/kg 2-3周內(nèi)全部實驗鼠都死亡。
3、三苯雙脒致突變試驗陰性。
4、三苯雙脒一般生殖毒試驗，劑量為60mg/kg/日(臨床擬用劑量的10倍)結(jié)果為陰性，而阿苯達(dá)唑劑量僅為7.5mg/kg/日時有明顯的致畸作用。
5、大鼠胚胎致畸敏感性試驗，三苯雙脒劑量為口服250mg/kg/日(臨床擬用劑量的48倍)連給藥10天結(jié)果為陰性。而對照組阿苯達(dá)唑劑量僅為15mg/kg/日，連給藥6天后就有明顯致畸作用。
本發(fā)明三苯雙脒腸溶片使用劑量為6-12mg/kg/日，片劑每片含三苯雙脒5-100mg。
犬鉤蟲與人體十二指腸鉤蟲同屬鉤口線蟲屬，兩者的生物學(xué)特性相近，故用犬鉤蟲一狗模型作驅(qū)蟲試驗(見實試?yán)?)以證實三苯雙脒腸溶片對鉤口線蟲屬鉤蟲的驅(qū)蟲作用。
另外，犬弓蛔蟲與人蛔蟲同隸屬于蛔超科。本發(fā)明選用有自然感染犬弓蛔蟲的狗，給予三苯雙脒腸溶片以口服證實三苯雙脒腸溶片對犬弓蛔蟲的驅(qū)蟲效果(見實試?yán)?)。
本發(fā)明三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥優(yōu)點，它是在腸道內(nèi)崩解直接作用于寄生在該部位的蟲體后產(chǎn)生驅(qū)蟲作用，這樣既可避免藥物對胃粘膜的刺激，又可保證藥物在腸道內(nèi)發(fā)揮藥效。由于采用合適的配方，使外面包有腸衣片的片劑在人工腸液中能于30分種之內(nèi)崩解，該片劑毒性小，具有廣譜的驅(qū)蟲作用，殺蟲效果明顯，且使用方便。
本發(fā)明通過以下實施例作進(jìn)一步闡述，但并不限止本發(fā)明的范圍。
實施例1、三苯雙脒腸溶片的制造1、片蕊的制造，把三苯雙脒粉碎成100目細(xì)粉，稱取三苯雙脒500克，淀粉150克，羥丙纖維素70克及8％涼淀粉糊400克混合均勻后用18目尼龍網(wǎng)制粒，60℃干燥，將干顆粒再與羧甲基淀粉鈉20克，微粉硅膠20克及硬脂酸鎂7克混勻，用16目鐵絲網(wǎng)整粒，測得含量97.5％，進(jìn)行壓片，每片劑含三苯雙脒量100mg，平均片重為150mg，20片片差在±5％之內(nèi)，片差合格。
2、保護(hù)衣制備與包衣，取羥丙甲纖維素10克，丙二醇4克，乙二醇300克及水100克混合均勻成保護(hù)衣液待用。取上述片蕊置包衣鍋中，慢速旋轉(zhuǎn)預(yù)熱片蕊到40℃，然后用配好的保護(hù)衣液噴霧包衣，包衣過程中溫度控制在35-40℃之間，轉(zhuǎn)速13-17轉(zhuǎn)/分，包完保護(hù)衣后的片子在40℃干燥4小時，待用，測得片蕊增重約0.5％。
3、腸溶衣制備與包衣，取II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)30克和乙醇400克混合均勻，待樹脂全部溶解后，加入丙二醇10克，聚乙二醇400 3克，鄰苯二甲酸二乙酯10克及水100克混合均勻成腸溶衣待用。取上述包過保護(hù)衣的片蕊預(yù)熱到40℃，然后用配好的腸衣液噴霧包衣，包衣過程中溫度控制在30-35℃，轉(zhuǎn)速為20-25轉(zhuǎn)/分，包出的片子在40℃干燥4小時，測得片蕊增重3％。
片劑的檢測，在人工胃液中2小時不溶，在人工腸液中17分鐘崩解。
實施例2、三苯雙脒腸溶片的制造1、片蕊的制造 稱取三苯雙脒200克，淀粉60克，羥丙纖維素30克，4％涼淀粉糊160克，羧甲基淀粉鈉10克，微粉硅膠6克，及硬脂酸鎂3克，操作步驟同實施例1。測得含量99.6％，進(jìn)行壓片，每片劑含三苯雙脒量100mg，20片片差在±5％之內(nèi)，片差合格。
2、保護(hù)衣制備與包衣 取羥丙甲纖維素30克，丙二醇12克，乙醇1000克及水300克，操作步驟同實施例1。
3、腸溶衣制備與包衣，取II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)100克，乙醇1600克，丙二醇40克，聚乙二醇400 10克，鄰苯二甲酸二乙酯50克及水400克，包衣過程中溫度控制在35-40℃，操作步驟同實施例1，測得片蕊增重3.5％。
片子的檢測，在人工胃液中2小時不溶，在人工腸液中25分鐘崩解。
實施例3、三苯雙脒腸溶片的制造1、片蕊的制造 稱取三苯雙脒100克，淀粉30克，羥丙纖維素15克，6％涼淀粉糊80克，羧甲基淀粉鈉5克，微粉硅膠3克，及硬脂酸鎂3克，操作步驟同實施例1、測得含量98.7％，進(jìn)行壓片，每片劑含三苯雙脒量100mg，平均片重為160mg，20片片差在±5％之內(nèi)，片差合格。
2、保護(hù)衣制備與包衣 取羥丙甲纖維素15克，丙二醇6克，乙醇50克及水150克，操作步驟同實施例1。
3、腸溶衣制備與包衣，取II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)50克，乙醇800克，丙二醇20克，聚乙二醇400 5克，鄰苯二甲酸二乙酯25克及水200克，包衣過程中溫度控制在40-45℃，操作步驟同實施例1，測得片蕊增重2.5％。
片子的檢測，在人工胃液中2小時不溶，在人工腸液中15分鐘崩解。
實施例4 三苯雙脒腸溶片對犬鉤蟲的驅(qū)蟲試驗10只感染犬鉤蟲的狗(雌雄兼用，體重5-10kg)1次口服三苯雙脒腸溶片，(受試藥物為三苯雙脒腸溶片，每片25mg或5mg)，給藥量設(shè)二個劑量組，即6mg/kg和12mg/kg，并以5只狗作空白對照組，試驗結(jié)果見下表1表1感染狗1次口服三苯雙脒腸溶片對犬鉤蟲的驅(qū)蟲效果
由上表可見，在用三苯雙脒腸溶片6mg/kg治療的10只狗的驅(qū)蟲率為97.6％。三苯雙脒腸溶片的劑量為12mg/kg時，受治的10只狗的驅(qū)蟲率為99.9％。因此三苯雙脒腸溶片對犬鉤蟲有顯著的驅(qū)蟲效果。并且2個劑量組的狗于給藥后觀察24小時，均未見有不良反應(yīng)，進(jìn)食量和糞便均正常。
實施例5三苯雙脒腸溶片對犬弓蛔蟲的驅(qū)蟲試驗自然感染犬弓蛔蟲的6只狗(雌雄兼用，體重5-10kg)1次口服三苯雙脒12mg/kg(受試藥物為三苯雙脒腸溶片，每片25mg或5mg)后14天，糞便蟲卵全部轉(zhuǎn)陰，剖檢時小腸內(nèi)未檢獲犬弓蛔蟲，因此三苯雙脒腸溶片對犬弓蛔蟲有明顯的驅(qū)蟲效果。
權(quán)利要求
1.一種腸溶片驅(qū)蟲藥，其特征在于它包括以藥物三苯雙脒和速崩劑羧甲基淀粉鈉為主成份的片蕊，片蕊外面先包以含羥丙甲纖維素為主成份的保護(hù)衣，然后再包有以I、II號丙烯酸樹脂為主成份的腸溶衣而成，片蕊包括下列各組份名稱 用量(重量份)三苯雙脒 50-200淀粉15-60羥丙纖維素 7-304-8％涼淀粉糊40-160羧甲基淀粉鈉 2-10微粉硅膠 2-6硬脂酸鎂 0.7-3保護(hù)衣包括下列各組份名稱 用量(重量份)羥丙甲纖維素 10-30丙二醇 4-12乙醇 300-1000水 100-300腸溶衣包括下列各組份名稱 用量(重量份)II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)30-100丙二醇 10-40聚乙二醇400 3-10鄰苯二甲酸二乙酯 10-50乙醇400-1600水 100-400
2.如權(quán)利要求1所述腸溶片驅(qū)蟲藥的制造方法，其特征在于a、片蕊的制造按上述配方稱取三苯雙脒，淀粉，羥丙纖維素和4-8％涼淀粉糊混勻，制粒干燥，再與羧甲基淀粉鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂混勻，壓片；b、保護(hù)衣制備與包衣按上述配方稱取羥丙甲纖維素、丙二醇、乙醇和水混勻成保護(hù)衣液，取片蕊預(yù)熱到40℃，用保護(hù)衣液噴霧包衣，包衣時溫度為35-40℃，轉(zhuǎn)速為13-17轉(zhuǎn)/分；c、腸溶衣制備與包衣按上述配方將II、III號丙烯酸樹脂(1∶1)和乙醇混勻，待樹脂全部溶解后，加入丙二醇、聚乙二醇400，鄰苯二甲酯二乙酯和水混勻成腸衣液，取包過保護(hù)衣的片蕊，預(yù)熱到40℃，然后用腸衣液噴霧包衣，包腸溶衣時溫度為30-45℃，轉(zhuǎn)速為20-25轉(zhuǎn)/分。
全文摘要
一種三苯雙脒腸溶片驅(qū)蟲藥,它包括以藥物三苯雙脒和速崩劑羧甲基淀粉鈉為主成分的片蕊,片蕊外面先包以含羥丙甲纖維素為主成分的保護(hù)衣,然后再包有以Ⅱ、Ⅲ號丙烯酸樹脂為主成分的腸溶衣而成的片劑。該腸溶片劑保證在腸道內(nèi)崩解發(fā)揮藥效,有廣譜的驅(qū)蟲作用,殺蟲效果明顯,毒性小,使用方便。
文檔編號A61P33/12GK1174030SQ96116469
公開日1998年2月25日 申請日期1996年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月19日
發(fā)明者姚潤華, 高鴻飛, 任海南, 強(qiáng)慧琴, 陳耀清, 胡玲, 孫怡, 張軍 申請人:中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所