專利名稱：一種治療心臟病藥物的非凍干型粉針制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及制備方法。
氨力農(nóng)(Am rinone)，又名氨吡酮，化學名為5-氨基-3，4′雙吡啶-6(1H)酮，可用于制備治療心臟病的藥物。現(xiàn)用的多為凍干型制劑和注射液，但是凍干型制劑在制備時受設備和生產(chǎn)條件限制且貯存時會發(fā)生沉淀渾濁及變色現(xiàn)象，注射液貯存時會發(fā)生沉淀渾濁現(xiàn)象，影響了臨床應用。
本發(fā)明的目的是在于克服上述缺點，研制一種新的劑型，使其穩(wěn)定性好，質(zhì)量可靠。
本發(fā)明人經(jīng)過考察，發(fā)現(xiàn)當氨力農(nóng)原料藥單獨存放，在既無抗氧劑保護，也無充氮保護，室溫自然條件下，放置四年以上，外觀和內(nèi)在質(zhì)量均無任何改變，因而極大地延長了使用期。
本發(fā)明提供了一種氨力農(nóng)粉針制劑。該制劑為一種非凍干型的組合式注射劑，具體是由—支內(nèi)含作為活性成份的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶小瓶與一支內(nèi)含注射用輔料的安瓿瓶組合而成的。其中氨力農(nóng)藥物小瓶中含有氨力農(nóng)10-500毫克，注射用溶劑是由酸、抗氧劑和注射用水組成的，其中酸含量為14-180毫克/支、抗氧劑為0-5％。
本發(fā)明的另一個目的是提供了上述氨力農(nóng)粉針劑的制備方法，該方法包括下列步驟(1)制備氨力農(nóng)藥物結(jié)晶將氨力農(nóng)加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在無菌條件下，過濾，濾液靜置自然冷卻，收集結(jié)晶，40-115℃干燥2-6小時，定量、無菌分裝于瓶中(10-500毫克/每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小時后，加膠塞、壓鋁蓋、包裝；(2)制備注射用溶劑將抗氧劑加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH為2-3，加入活性炭、過濾、無菌分裝入安瓿，滅菌、試漏、印字和包裝，1-50ml/每支；(3)將上述制得的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶1-10瓶與注射用溶劑1-10支放在一個包裝盒中。有時為防止溶劑安瓿破損，在盒中多裝一支注射用溶劑。
上述注射用溶劑中所述的酸可以為乳酸、馬來酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可藥用的無機酸和有機酸；所述的抗氧劑可以為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑在使用前將一支注射用溶劑注入一瓶氨力農(nóng)藥物結(jié)晶內(nèi)，振搖溶解即可。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑臨床用于治療充血性心力衰竭患者有明顯的療效，結(jié)果如下一、臨床療效與適應癥1、本研究對867例充血性心力衰竭患者采用靜脈推注負荷量后繼靜脈滴注或直接靜脈滴注5-14天后的療效進行考察表明，氨力農(nóng)粉針劑可明顯改善心力衰竭患者心功能，顯效、有效率分別為39.1％、53.9％，總有效率達93％，適應于不同年齡組各種病因所致的急慢性充血性心力衰竭。尤其對風心病、心肌病所致的晚期頑固性心力衰竭有一定療效，對于肺心病、急性心肌梗塞所致心衰仍然安全有效，本試驗總有效率高于I、II期臨床試驗結(jié)果，可能與部分病人同時合并應用血管擴張劑有關(guān)。2、在全程用負荷劑量組中，心功能改善1級、2級或無改，采用的一次負荷量與每分鐘每公斤體重的靜滴量三組間無明顯差異(P＞0.1)，臨床一般情況，治療前心功能級別、療程與合并用藥，各組間也無顯著性(P＞0.1)。與II期臨床試驗結(jié)果相似。提示療效的差別不是由于應用藥物劑量大小不同所致，可能與心肌本身病變的嚴重程度有關(guān)。3、全程用負荷劑量與單純靜脈滴注兩種不同用藥方式比較，治療前心功能級別和治療后心功能改善1級、2級或無改善者兩組間無差異，而每分鐘每公斤體重靜滴量，靜脈滴注組明顯大于全程負荷組，分別為8.8＝1.1ug/分/公斤，6.9＝1.7ug/分/公斤(P＜0.001)，兩組合并應用強心、利尿劑無差別(P＜0.1)，而靜脈滴注組合并用兩種血管擴張劑多于全程負荷組(P＜0.01)，提示采用直接靜脈滴注方式，且加大其每公斤體重每分鐘滴注量，有可能與采用全程負荷量用藥方式有相同療效，但由于其中有血管擴張劑的因素參與，故不能完全肯定其療效。有待控制各種因素后進一步證實。二、結(jié)論1、氨力農(nóng)粉針劑適應于各種病因所致的急性與慢性充血性心力衰竭病人，總有效率達92.96％，對急性心肌梗塞、肺心病所致心衰也有顯著效果，尤其對晚期難治性心衰有一定療效。2、極少數(shù)患者在推注負荷量時有可能導致低血壓和心律失常發(fā)生，但并不嚴重，容易處理，不影響治療；對肝腎功能影響很?。惠p度消化道反應，血小板降低相對多見，但并不影響治療。療程由5-7天延長到8-14天仍然比較安全。3、采用直接靜脈滴注方式，且增加其每分鐘每公斤靜滴量有可能與使用負荷量的療效相同，而減少了低血壓與心律失常的發(fā)生，使其更安全。
本研究表明，氨力農(nóng)為有效，安全的抗充血性心力衰竭制劑，值得推廣應用。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針劑中氨力農(nóng)純化結(jié)晶品的質(zhì)量檢驗如下本品為氨力農(nóng)的無菌粉末或結(jié)晶，含氨力農(nóng)應為標示量的90.0-110％。性狀為淡黃棕色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。其它檢測項目應符合中國藥典1990年版的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明的氨力農(nóng)粉針制劑的注射用溶劑的質(zhì)量檢驗如下本品為滅菌水溶液。含乳酸應為標示量的90.0--110％。性狀為無色澄清液體。其它檢測項目應符合中國藥典1990年版的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明使用的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶室溫留樣考察結(jié)果如下
上述結(jié)果表明氨力農(nóng)藥物結(jié)晶或結(jié)晶性粉末在五年的室溫留樣考察期中，各項主要指標均無明顯變化，說明在五年內(nèi)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明使用的氨力農(nóng)(氨吡酮)的小鼠急性毒性試驗結(jié)果如下一、試驗材料和方法1、實驗藥品實驗所需氨吡酮由中國藥科大學合成提供，淡黃色結(jié)晶，分子量187.2，化學結(jié)構(gòu)式C10H9N2O。2、動物昆明種小鼠(本校動物室提供)，隨機分3-4組，每組10只，小鼠體重為20±2g。3、給藥途徑；口服給藥按AloHsi法用0.5N乳酸配成5％氨吡酮溶液，然后用生理鹽水稀釋所需濃度，用灌胃針經(jīng)，給藥，對照組用0.25乳酸溶液給予，各組動物在給藥前4小時開始禁食。
靜脈注射氨吡酮溶液配制方法同上，小鼠尾靜脈注射速度為1ml/min。4、試驗方法實驗小鼠分成3-4個劑量組，每組實驗設乳酸對照組?？诜幐鹘M間距比值為1∶0.6，靜脈給藥組間距比值為1∶0.8。給藥后觀察小鼠的一般癥狀記錄7天內(nèi)各組死亡率，用寇氏法(Karber)計算LD40值及其95％可信限，觀察期間死亡動物即刻尸檢和組織學檢查。二、試驗結(jié)果小鼠靜脈注射氨吡酮的LD50為114mg/kg，95％可信限為104--125mg/kg，小鼠口服給氨吡酮的LD50為257mg/kg95％可信限為210--314mg/kg。給藥后小鼠出現(xiàn)活動減少，食欲減退，后肢麻痹，四肢匐伏呼吸逐漸減慢而停止。心臟最終停止搏動。死亡小鼠腹腔腸道充血明顯。局部可見點狀及片狀出血。死亡時間多在24小時內(nèi)發(fā)生。最快死亡時間可在大劑量注射后3小時。組織學檢查給藥組除肺淤血、間質(zhì)增厚、炎性細胞浸潤外，其他臟器如心、腎、脾、腦均無異?，F(xiàn)象。
對照組(乳酸)小鼠無異常發(fā)現(xiàn)。均存活健在。三、小結(jié)據(jù)Alousi等所進行的氨吡酮(氨力農(nóng))毒性研究中。小鼠口服氨吡酮LD50為288mg/kg(可信限239--346mg/kg)，靜脈注射氨吡酮LD50為150mg/kg(可信限111--178mg/kg)。我室試驗結(jié)果口服給藥LD50為257mg/kg。靜脈給藥LD50為114mg/kg與Alousi報道較為接近。
上述結(jié)果表明本發(fā)明的非凍干型氨力農(nóng)粉針劑是安全有效的，并且由于穩(wěn)定性好，貯存方便，延長了使用期限。本發(fā)明的制備工藝簡便，適宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
實例1、制備氨力農(nóng)滅菌結(jié)晶粉末制劑取1克氨力農(nóng)加注射用水1000毫升煮沸溶解，在無菌條件下，除菌過濾，濾液靜置自然冷卻至淡黃棕色結(jié)晶性粉末，收集結(jié)晶，置105℃干燥2小時，無菌分裝于小瓶中，每瓶50毫克，再置80℃干燥半小時，加膠塞、壓鋁蓋。
實例2、制備注射用溶劑取1.25克焦亞硫酸鈉，用注射用水溶解后，加乳酸80毫升至PH為2.2-2.3，加活性炭、過濾，無菌分裝、封口、滅菌、試漏、印字。
實例3、制備氨力農(nóng)粉針劑組盒取五支按實例1制得的氨力農(nóng)藥物小瓶與六支按實例2制得的注射用溶劑安瓿瓶同裝于一個盒中即成。
權(quán)利要求
1.一種氨力農(nóng)(氨吡酮)粉針劑，其特征在于該粉針劑是由一支內(nèi)含作為活性成份的氨力農(nóng)藥物小瓶與一支內(nèi)含注射用溶劑的安瓿瓶組合而成的，其中氨力農(nóng)藥物小瓶中含有氨力農(nóng)10-500毫克，注射用溶劑是由酸、抗氧劑和注射用水組成的，其中酸含量為14-180毫克/支，抗氧劑為1-50毫升。
2.一種如權(quán)利要求1所述的氨力農(nóng)(氨吡酮)粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)制備氨力農(nóng)藥物結(jié)晶將氨力農(nóng)加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在無菌條件下，過濾，濾液靜置自然冷卻，收集結(jié)晶，40-115℃干燥2-6小時，定量、無菌分裝于瓶中(10-500毫克/每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小時后，加膠塞、壓鋁蓋、包裝；(2)制備注射用溶劑將抗氧劑加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH為2-3，加入活性炭、過濾、無菌分裝入安瓿，滅菌、試漏、印字和包裝，1-50ml/每支；(3)將上述制得的氨力農(nóng)藥物結(jié)晶1-10瓶與注射用溶劑1-10支放在一個包裝盒中。
3.根據(jù)權(quán)和要求1或2所述的氨力農(nóng)粉針劑，其特征在于其中所述注射用溶劑中的酸可以為乳酸、馬來酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、鹽酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可藥用的無機酸和有機酸；抗氧劑可以為焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸或硫代甘油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管病藥物的非凍干型粉針制劑。該制劑是由一支內(nèi)含作為活性成分的氨力農(nóng)(Amrinone)藥物(結(jié)晶或結(jié)晶性粉末)與一支內(nèi)含注射用溶劑(液體)的安瓿瓶組合而成的。在使用時將注射用溶劑注入氨力農(nóng)藥物溶解即可。該制劑穩(wěn)定性好,使用方便。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號A61P9/00GK1178670SQ9611652
公開日1998年4月15日 申請日期1996年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者于力, 李伯濤 申請人:齊魯制藥廠