專利名稱：：新的噻吩化合物，其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的噻吩化合物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的噻吩化合物其中*R1，R2和R3之一代表式其中m代表整數(shù)2-6及X代表氫原子，具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或其中每個烷基含有1-5個碳原子的二烷氨基，*R1，R2和R3之一代表式其中-n代表0，1或2；-a代表2或3及-b代表1或2，以使a+b＝4，和-R和R’相同或不同，每個代表氫原子或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-R和R’與連接的氮原子一起形成任意含有氧原子或第二個氮原子的5員或6員雜環(huán)基，其中氮原子本身可被具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或被芳烷基取代，其中烷基部分含有1-5個碳原子，并且芳基任意被鹵原子或被含有1-5個碳原子的烷基或烷氧基單取代或多取代，和*R1，R2和R3之一代表氫原子或甲基。與本發(fā)明最接近的現(xiàn)有技術(shù)是由涉及下式噻吩化合物的專利說明書EP-A-429370來具體說明，該化合物具有骨骼抗再吸收(anti-resorbent)活性，但該說明書中沒有提到本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，其特征在于*式II酸其中-R’1，R’2和R’3之一代表式其中m和X定義如上；-R’1，R’2和R’3之一代表式其中n，a和b定義如上，和-R’1，R’2和R’3之一代表氫原子或甲基，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的的式III酰胺，其中-R”1，R”2和R”3之一代表式其中m和X定義如上；-R”1，R”2和R”3之一代表式其中n，a，b，R和R’定義如上，和-R”1，R”2和R”3之一代表氫原子或甲基；*式III酰胺被還原得到相應(yīng)的式I化合物。式II酸到式III酰胺的轉(zhuǎn)化反應(yīng)是根據(jù)文獻(xiàn)中常規(guī)方法進(jìn)行的，例如，酸到相應(yīng)的酰氯的轉(zhuǎn)化通常是將式的胺?；瘉韺?shí)現(xiàn)，其中R和R’定義如上。?；磻?yīng)在鹽酸的接受體存在下進(jìn)行，所說鹽酸是反應(yīng)過程中形成的。該接受體可以是，例如，用于反應(yīng)的過量胺。式III酰胺的還原反應(yīng)特別適于用LiAlH4在回流和適當(dāng)溶劑如醚中進(jìn)行。起始原料式II酸是根據(jù)后面所述的已知方法從已知的起始原料制備的。式I化合物與生理上可接受的酸生成鹽，因此，該鹽屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出藥物學(xué)和治療特性，它們對骨的新陳代謝非常有價(jià)值，而且無毒性，并能將它們用于以骨組織損失為特征的病理學(xué)疾病，如骨質(zhì)疏松癥，佩吉特病，牙周炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還涉及含有作為活性成份的通式I化合物或其生理上可接受的鹽，并混合或結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑，如葡萄糖，乳糖，淀粉，滑石，乙基纖維素，硬脂酸鎂或可可油的藥物組合物。因此，藥物組合物通常以藥劑形式存在，并可含有0.1-10mg活性成份。它們可以是片劑，糖錠劑，明膠膠囊，栓劑或可注射或可飲用溶液，并可根據(jù)具體情況口服，直腸或胃腸外給藥。給藥劑量尤其取決于患者的年齡和體重，以及給藥途徑，病情和治療方案，劑量為每天一或兩次0.2-20mg活性成份。下列實(shí)施例將說明本發(fā)明。除非另外說明，否則，熔點(diǎn)是用Kofler加熱盤測定。I/起始原料式II的合成A)2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩，(A1)和2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩，(A2)步驟12-甲基-5-(對甲基苯基丙酰基)噻吩將160.65g(1.35mol)亞硫酰氯放入裝有機(jī)械攪拌器和冷凝器的1升三頸燒瓶中。室溫下一點(diǎn)點(diǎn)加入164.2g(0.9mol)對甲基苯丙酸。4小時(shí)后，通過在60℃加熱1小時(shí)來終止反應(yīng)。真空蒸餾除去過量SOCl2，得到164.5g對甲基苯丙酰氯。將91g(0.99mol)2-甲基噻吩，1.4L二氯甲烷和上面制備的酰氯放入裝有CaCl2干燥劑(guard)，機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和滴定漏斗的3升三頸燒瓶中。用冰浴將反應(yīng)冷卻至5℃。用40分鐘加入281.3g(1.08mol)SnCl4，同時(shí)溫度保持在5℃以下。然后，在室溫12小時(shí)后混合物用水/冰/濃HCl(1升/500g/170ml)混合物水解。分離有機(jī)相，水相用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，用MgSO4和炭黑處理，然后濃縮。剩余物從環(huán)己烷重結(jié)晶，得到173g期望的產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)52℃，產(chǎn)率79％。步驟22-甲基-5-(對甲基苯基丙基)噻吩將90g(0.369mol)2-甲基-5-(對甲基苯基丙?；?噻吩和965ml三甘醇放到裝有機(jī)械攪拌器，冷凝器和溫度計(jì)的3升三頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱至55℃，并一次性加入64.30g(1.27mol)肼水合物。溫度升至90℃后再加入63.2g(1.127mol)顆粒氫氧化鉀。使反應(yīng)混合物處于劇烈回流狀態(tài)，進(jìn)而蒸餾掉水。將溫度升至220℃并保持45分鐘。冷卻至50℃后加入900ml水和155ml濃HCl。用乙醚萃取混合物。有機(jī)相依次用稀HCl，H2O，稀NaOH和H2O洗滌，MgSO4干燥，用炭黑去色并濃縮。對所得油進(jìn)行真空(13.33Pa)蒸餾，得到77.5g期望的產(chǎn)物，為無色油，b.p./13.33Pa＝110-115℃，產(chǎn)率91％。步驟32-甲基-3-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁?；?-5-(對甲基苯基丙基)噻吩，(A’1)和2-甲基-4-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁?；?-5-(對甲基苯基丙基)噻吩，(A’2)將15g(0.0651mol)2-甲基-5-(對甲基苯基丙基)噻吩，10.2g(0.0716mol)3，3-二甲基戊二酐和115ml硝基苯放到裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250ml三頸燒瓶中。用冰浴將混合物冷卻至0℃，然后分批加入13g(0.0976mol)氯化鋁。在0℃1小時(shí)和室溫2小時(shí)后，混合物用水/冰/濃HCl(90g/90g/18ml)混合物水解，然后潷析。通過用水蒸汽蒸餾除去硝基苯，剩余物用CH2Cl2萃取。依次用稀HCl和H2O洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，用炭黑脫色并濃縮。最后得到的油是51％2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁?；?-5-(對甲基苯基丙基)噻吩和49％2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁?；?-5-(對甲基苯基丙基)噻吩構(gòu)成的混合物。將該粗酸性混合物在對甲苯磺酸存在下，通過乙醇作用酯化。常規(guī)處理后，將該酯混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑CH2Cl2)。合并相關(guān)餾分并濃縮，得到·10.17g無色油為式A’1的酯(產(chǎn)率39％)；·8g無色油為A’1和A’2的混合物；及·3.9g無色油為式A’2的酯(產(chǎn)率15％)。步驟4標(biāo)題產(chǎn)物(A1)和(A2)將7.7g(0.0192mol)2-甲基-3-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁?；?-5-(對甲基苯基丙基)噻吩(A’1)和80ml三甘醇放到裝有機(jī)械攪拌器，冷凝器和溫度計(jì)的250ml三頸燒瓶中。加熱反應(yīng)混合物至60℃，一批加入3.35g(0.067mol)肼水合物。使反應(yīng)處于劇烈回流狀態(tài)。蒸餾掉水，并在210℃加熱35分鐘。冷卻后混合物用120ml水和25ml濃HCl水解，然后潷析。水相用CH2Cl2萃取。有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，用MgSO4干燥，用炭黑脫色并濃縮，得到9.3g2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩為淡黃色油，產(chǎn)率91％。同樣方法，但用式A’2的酯代替式A’1的酯，得到2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩。B)2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩步驟12.3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)噻吩將40g(0.355mol)2，3-二甲基噻吩，630ml硝基苯和55.5g(0.390mol)2，3-二甲基戊二酐放入裝有機(jī)械攪拌器的2升三頸燒瓶中。將混合物冷卻至0℃，分批加入71g(0.532mol)氯化鋁，同時(shí)保持溫度在5℃以下。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后用水/冰/濃HCl(500g/500g/170ml)水解混合物15分鐘。用水蒸汽蒸餾除去硝基苯，剩余物每次用100mlCH2Cl2萃取3次。合并的有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，用MgSO4干燥，用炭黑脫色并濃縮，得到73.4g2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)噻吩，為淡黃色油，產(chǎn)率81％。步驟22，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩將72.9g(0.29mol)2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁?；?噻吩和580ml三甘醇放入裝有攪拌器，冷凝器和溫度計(jì)的3升三頸燒瓶中。將混合物暖至約40℃后一批加入50.03g(1mol)肼一水合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至90℃，并加入49.2g(0.88mol)顆粒氫氧化鉀。將整個混合物加熱到劇烈回流(145℃)30分鐘，蒸餾掉水。溫度升至200℃后保持1小時(shí)。冷卻至50℃后，先后加入1.4L水和100ml濃HCl。水相用乙醚萃取，醚相用稀HCl和H2O洗滌，用MgSO4和炭黑處理。濃縮后剩余物在石油醚中結(jié)晶，過濾，吸濾并干燥，得到49g2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩為白色固體，產(chǎn)率60％。步驟32，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩將30g(0.125mol)2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩，60ml二甲基甲酰胺和20.73g(0.15mol)碳酸鉀放入裝有攪拌器，冷凝器和溫度計(jì)的500ml三頸燒瓶中。將混合物暖至約40℃后，用30分鐘加入21.45g(0.137mol)甲基碘。然后，將反應(yīng)混合物溫度保持在80℃10小時(shí)，真空濃縮后溶解于250ml無水乙醚。過濾除去碘化鉀。乙醚相用水洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色并濃縮，得到32.96g2，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩為黃色油，產(chǎn)率98％。步驟42，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙?；?-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩將15.3g(0.056mol)2，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩，由9.2g(0.056mol)對甲基苯丙酸和6.1ml(0.084mol)SOCl2制備的酰氯和90mlCH2Cl2放入250ml三頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用25分鐘滴加8ml(0.0672mol)SnCl4，同時(shí)保持溫度在5℃以下。攪拌10小時(shí)后混合物用水/冰/濃HCl(90g/90g/11ml)水解，然后用每次100ml的CH2Cl2萃取3次。有機(jī)相依次用水和碳酸氫鈉洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色。蒸餾除去溶劑后得到21.74g期望的產(chǎn)物為淡黃色油(產(chǎn)率94％)。將該樣品在硅膠上進(jìn)行色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/CH2Cl2，80/20)，得到分析純樣品。步驟5標(biāo)題產(chǎn)物將10.5g(0.025mol)步驟4得到的產(chǎn)物溶解于500ml三頸燒瓶中的50ml三甘醇。將溶液加熱至80℃，然后加入4.36g(0.0863mol)肼水合物。將溫度保持在95℃，隨后加入4.29g(0.0765mol)氫氧化鉀?；亓?約130℃)15分鐘后水被蒸餾掉。當(dāng)溫度達(dá)到230℃后將反應(yīng)混合物冷卻至20℃。用125ml水水解，用90ml濃HCl酸化，每次用25ml乙醚萃取4次。有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色。濃縮的剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3COOC2H5，98/2)。濃縮后得到6.2g2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩為無色油，產(chǎn)率70％。C)2-甲基-3-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩和2-甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩根據(jù)B)段所述方法，以2-甲基噻吩為起始原料，然后分離中間產(chǎn)物酯式A”1和A”2來制備這兩個化合物。D)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩步驟12，5-二甲基-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩用類似B)段步驟3產(chǎn)物的制備方法，以2，5-二甲基噻吩為起始原料，制備該產(chǎn)物。步驟22，5-二甲基-3-(3-氧-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩將8.36g(0.0328mol)2，5-二甲基-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩，7g(0.0328mol)3-溴丙?；胶?20ml二氯甲烷放入一個帶磁性攪拌器，溫度計(jì)和滴定漏斗的250ml三頸燒瓶中。保持溫度在5℃以下的同時(shí)倒入10.7g(0.0410mol)SnCl4。室溫下12小時(shí)后混合物用水/冰/濃HCl(150g/150g/50ml)混合物水解。有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色并濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(洗脫劑CH2Cl2)。濃縮相關(guān)的餾分，得到5.85g期望的酯為無色油，產(chǎn)率46％。步驟3標(biāo)題產(chǎn)物將6.4g(0.0166mol)2，5-二甲基-3-(3-氧-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩和100ml三甘醇放到一個帶機(jī)械攪拌器，冷凝器和溫度計(jì)的250ml三頸燒瓶中。將溫度升至60℃，然后在反應(yīng)混合物中加入1.86g(0.0580mol)80％肼水合物，并在90℃加入2.84g(0.050mol)氫氧化鉀。使反應(yīng)混合物達(dá)到劇烈回流溫度，通過蒸餾除去水后將溫度保持在210℃45分鐘。冷卻后用水/冰/濃HCl(200g/100g/17ml)混合物水解，用乙醚萃取。合并的有機(jī)相依次用稀HCl和H2O洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色并濃縮，得到4.5g2，3-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩為淡黃色油，產(chǎn)率75％。II/式I化合物的合成實(shí)施例12，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(5-嗎啉代-3，3-二甲基苯基)噻吩及其鹽酸鹽步驟12，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-嗎啉代羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩將溶解于10mlCHCl3的2g(0.0157mol)草酰氯放入100ml單頸燒瓶。用冰浴把混合物冷卻至0℃后，加入3.9g(0.0105mol)2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩(參見上文B)段起始原料的合成)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?，接著繼續(xù)在50℃攪拌，直到放氣停止。在50℃以下溫度蒸餾掉溶劑。將上面制備的酰氯溶解于60ml乙醚，并將1.82g(0.021mol)嗎啉溶解于60ml乙醚。攪拌的同時(shí)將兩種乙醚溶液同時(shí)倒入一個500ml三頸燒瓶中，瞬間產(chǎn)生嗎啉鹽酸鹽沉淀。攪拌1小時(shí)后過濾除去固體。濾液用水洗滌，用MgSO4干燥，炭黑脫色并濃縮至干。所得粗產(chǎn)品在硅膠上進(jìn)行色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3COOC2H5，95/5；然后CH2Cl2/CH3OH，98/2)，得到3.31g2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(4-嗎啉代羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩為無色油，產(chǎn)率72％。步驟2標(biāo)題產(chǎn)物氮?dú)饬飨聦?.45g(0.0119mol)LiAlH4懸浮在裝有磁性攪拌器和冷凝器的50ml三頸燒瓶中的12ml乙醚中。將上-步制備的酰胺(2.56g，0.0058mol)溶解于12ml乙醚，并用近30分鐘加到燒瓶中。反應(yīng)是放熱反應(yīng)。反應(yīng)混合物被保持在回流溫度1小時(shí)，然后冷卻至20℃，并用H2O(0.45ml)，4NNaOH(0.45ml)和H2O(0.9ml)水解。濾出固體用乙醚洗滌。有機(jī)相用水洗滌，MgSO4干燥，炭黑脫色。標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽是通過添加等量HCl乙醚沉淀出來的，經(jīng)過吸濾和真空干燥，得到1.64g2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(5-嗎啉代-3，3-二甲基丁基)噻吩鹽酸鹽，為白色晶狀固體，m.p.138℃；產(chǎn)率61％。實(shí)施例2-9采用實(shí)施例1所述方法，以適當(dāng)酸為起始原料(其制備已在I段中有所描述)，制備下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物2)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(5-嗎啉代-3，3-二甲基戊基)噻吩及其鹽酸鹽，熔點(diǎn)167℃。3)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二鹽酸鹽(純度98％)，熔點(diǎn)167℃。4)2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二鹽酸鹽(純度99％)，熔點(diǎn)150℃。5)2-甲基-3-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩及其鹽酸鹽(純度96％)，熔點(diǎn)200℃。6)2-甲基-4-(5-嗎啉代-3，3-二甲基戊基)-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩及其鹽酸鹽(純度98％)，熔點(diǎn)164℃。7)2-甲基-4-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}-5-(3-對甲基苯基丙基)噻吩及其二鹽酸鹽(純度99％)，熔點(diǎn)180℃。8)2-甲基-3-(3-對甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二鹽酸鹽(純度99％)，熔點(diǎn)200℃。9)2-甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二鹽酸鹽(純度98％)，熔點(diǎn)170℃。實(shí)施例10藥物學(xué)研究本發(fā)明化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的藥物學(xué)性質(zhì)，特別是在骨的新陳代謝方面。在正常情況下骨的新陳代謝確保了骨骼的解剖和結(jié)構(gòu)的完整性。新陳代謝是循環(huán)進(jìn)行的，而且依賴于兩種主要類型的細(xì)胞種群破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞在活化之后保證老骨經(jīng)過酸化及隨后的酶消化脫離室(enzymaticdigestionleavingroom)被吸收，后續(xù)階段是，由成骨細(xì)胞將之形成新的類骨質(zhì)組織，該組織以后被鈣化成為新的骨頭。這兩個新陳代謝階段--吸收和形成--在生理狀態(tài)上是彼此緊密相關(guān)的。特別是從病理學(xué)角度來看，這兩個階段間的不平衡是由吸收超活性產(chǎn)生，該活性會導(dǎo)致過量骨損失，其結(jié)果是這種骨損失在新骨形成階段得不到充分的補(bǔ)償。這種情況尤其發(fā)生在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明所述化合物的活性已經(jīng)說明，特別是在鼠頭蓋骨(skull-cap)的隔離組織上進(jìn)行試驗(yàn)說明，其中骨吸收是由視網(wǎng)膜酸刺激的。該方法的使用直接受到J.J.REYNOLDS等人，Calc.Tiss.Tes.4，339-49(1970)所述技術(shù)的啟發(fā)。在超吸收情況下所用化合物的摩爾濃度從10-6到10-5，所造成的變化范圍從-3到-45％。為了說明，用實(shí)施例2和3化合物(本發(fā)明的具體代表)給出下列結(jié)果<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="756">化合物摩爾濃度％變化實(shí)施例210-65×10-610-5-3％-13％-17％實(shí)施例310-65×10-610-5-7％-31％-42％</table></tables>因此，這些化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的抗再吸收性質(zhì)，使得它們可用于治療由于過量吸收造成骨損失的病理特征。權(quán)利要求1.式I的噻吩化合物，以及它們與適當(dāng)酸形成的生理上可接受的鹽，其中*R1，R2和R3之一代表式其中m代表整數(shù)2-6及X代表氫原子，具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或其中每個烷基含有1-5個碳原子的二烷氨基，*R1，R2和R3之一代表式其中-n代表0，1或2；-a代表2或3及-b代表1或2，以使a+b＝4，和-R和R’相同或不同，每個代表氫原子或具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-R和R’與連接的氮原子一起形成任意含有氧原子或第二個氮原子的5員或6員雜環(huán)基，其中氮原子本身可被具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或被芳烷基取代，其中烷基部分含有1-5個碳原子，并且芳基任意被鹵原子或被含有1-5個碳原子的烷基或烷氧基單取代或多取代，和*R1，R2和R3之一代表氫原子或甲基。2.權(quán)利要求1的化合物為2，3-二甲基-4-(3-對甲基苯基丙基)-5-(5-嗎啉代-3，3-二甲基戊基)噻吩及其鹽酸鹽。3.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于*式II酸其中-R’1，R’2和R’3之一代表式基團(tuán)，其中m和X定義在權(quán)利要求1；-R’1，R’2和R’3之一代表式其中n，a和b定義在權(quán)利要求1，和-R’1，R’2和R’3之一代表氫原子或甲基，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的的式III酰胺，其中-R”1，R”2和R”3之一代表式基團(tuán)，其中m和X定義在權(quán)利要求1；-R”1，R”2和R”3之一代表式基團(tuán)，其中n，a，b，R和R’定義在權(quán)利要求1，和-R”1，R”2和R”3之一代表氫原子或甲基；*式III酰胺被還原得到相應(yīng)的式I化合物。4.對骨的新陳代謝有作用的藥物組合物，含有作為活性成份的權(quán)利要求1化合物及混合或結(jié)合的適當(dāng)藥物賦形劑。5.權(quán)利要求4的組合物在治療由骨組織損失造成的病理學(xué)疾病的用途。全文摘要下式噻吩化合物及其與適當(dāng)酸形成的鹽，其中R文檔編號A61P19/10GK1158850SQ9612158公開日1997年9月10日申請日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1995年12月21日發(fā)明者M(jìn)·維爾茲比基,F·索維爾,M-F·伯薩德,J·邦尼特,M·薩巴蒂尼申請人:阿迪爾公司