專利名稱：：制備對映體純的咪唑基化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備對映體純的咪唑基化合物以及此化合物的酸加成鹽的方法。4，5，6，8，9，10-六氫-10〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮是由EP-B-0297651和EP-A-0601345已知的。在前一專利公開中，一類化合物，包括上述咪唑基化合物和同系化合物，其制備和其作為5-HT拮抗劑的應(yīng)用被敘述。后一專利公開中，描述了這些化合物治療某些疾病的選擇用途。各種用于人藥或善醫(yī)應(yīng)用的藥物組合物的生理活性物質(zhì)在其分子結(jié)構(gòu)中含有手性中心，因而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)。本領(lǐng)域公知，經(jīng)常只有一個對映體存在所需的最佳生物活性。在組合物或藥劑中，其它光學(xué)對映體的存在將引起或激發(fā)某些副作用并使接受者即人或動物體負擔(dān)過重。以具體顯示所需生物活性的基本上純的對映體的形式施用生物活性物質(zhì)，普遍被認為越來越理想。因此，在藥理活性物質(zhì)的制備方法中，將外消旋體拆分為其對映體經(jīng)常是一個重要步驟。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述咪唑基化合物的R-(-)-對映體，也已知其俗名為cilansetron，在EP-A-0601345中提到的適應(yīng)癥中特別有用。因而需要解決從外消體分離R-對映體的方法。有三種方法可以將外消體拆分為其相應(yīng)的對映體。第一種，基于物理性質(zhì)，例如晶體結(jié)構(gòu)方面的差別拆分，只是偶爾可以應(yīng)用。在更先進的拆分方法中，酶被用于選擇性地化學(xué)改變外消旋體的一個對映體，接著將改變的與未改變的外消旋體分開。第三種并且是最常用的拆分方法包括與一個-可以買到的-光學(xué)活性試劑反應(yīng)來產(chǎn)生物理性質(zhì)不同的非對映體。在此方法中，得到的非對映體可例如通過結(jié)晶被分開，之后，所需的對映體可通過化學(xué)后處理而分離。本領(lǐng)域公知，通過制備非對映體拆分對映體是一個非常困難的工作。即使有經(jīng)驗的研究者也發(fā)現(xiàn)，通過拆分劑和反應(yīng)條件的大量組合的任何一個，某些化合物也阻止化學(xué)拆分。作為一個一般規(guī)則，在分離對映體領(lǐng)域的研究者倡導(dǎo)采用在過去已發(fā)現(xiàn)成功地拆分相似化合物的試劑和條件。用于拆分上述咪唑基化合物的外消旋體的一般性優(yōu)選方法是，與光學(xué)活性的酸反應(yīng)，然后所得的非對映體可被分離，優(yōu)選地通過結(jié)晶。在EP0297651中，敘述了(+)-二-O，O’-對甲苯基-D-酒石酸的使用。明顯地，此光學(xué)活性的羧酸是用于拆分這類外消旋體的選擇試劑，因為同樣的酸也曾被用于拆分化學(xué)上緊密相關(guān)的咪唑基化合物，即1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮或ondansetron(例如NL-B-190373，實施例XX)。考慮到用(+)-二-O，O’-對甲苯基-D-酒石酸的拆分具有各種缺點，如用高稀釋和應(yīng)用更不能接受的溶劑體系，即DMF-水，這確實是顯著的。這一稀溶液是沒有吸引力的，或從經(jīng)濟學(xué)的觀點看甚至是不可行的。而且，溶劑DMF具有公知的缺點，如高沸點和明顯的毒性(懷疑有致癌性)。除了上述光學(xué)活性的二-O，O’-對甲苯基-D-酒石酸之外，大量的手性重碳酸，手性磺酸或手性單碳酸是可買到的，如二苯甲酰基-L-酒石酸，L-酒石酸，L-蘋果酸，D-金剛烷基-10-磺酸，D-奎尼酸，2，3，4，6-二-O-異丙亞基-2-酮-L-古洛糖酸，L-扁桃酸，R-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，和(-)-1，3，2-二氧雜磷烷-5，5-二甲基-2-羥基-4-苯基-2-氧化物。然而，從實施例可以看出，這些酸既不實現(xiàn)與對映體之一加成鹽的沉淀，也未完成在沉淀中對映體之一的富集。本發(fā)明的目標是，提供用于制備對映體純的咪唑基化合物的經(jīng)濟上可行的方法，該方法將滿足如下要求(a)用不稀釋的反應(yīng)條件和可接受的溶劑，(b)相對昂貴的手性酸的容易再循環(huán)。此目標可通過制備對映體純的如下通式的咪唑基化合物及其藥用酸加成鹽的方法而實現(xiàn)。其中n為0或1；m為1或2；R1是氫，甲基或乙基；而C*指手性中心；a)往上述化合物I的外消旋混合物的溶液中加入一種光學(xué)活性形式的羧酸，接著將富含一種對映體的化合物I的所說對映體混合物的結(jié)晶的酸加成鹽與富含其它對映體的母液分開，b)當(dāng)結(jié)晶的酸加成鹽富含不需要的對映體時，則將母液中的對映體混合物與所說的光學(xué)活性的羧酸分開，接著往所得的異構(gòu)體I混合物的溶液中加入所說羧酸的一種外消旋混合物，然后將富含所需對映體的所說混合物的結(jié)晶的酸加成鹽與母液分開，和c)任選地重結(jié)晶產(chǎn)物，直到達到所需對映體純度，然后d)將此所需對映體的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為所需的對映體純的通式I的咪唑基化合物或其藥用酸加成鹽，其特征在于，焦谷氨酸被用作所說的羧酸。當(dāng)形成的酸加成鹽富含所需的對映體時，可被分離，一旦通過進一步處理而具有所需的對映體純度，馬上轉(zhuǎn)化為所需的對映體純咪唑化合物或其藥用酸加成鹽。為了方便，這樣的所需對映體的直接結(jié)晶是優(yōu)選的。當(dāng)由光學(xué)活性的焦谷氨酸的加成形成的酸加成鹽富含不需要的對映體時，采用互相拆分方式(Eliel，E.L.，Wilen，S.H和Mander，L.N.instereochemistryorOrganicCoumpounds，JohnWileyandSons，Inc.，NewYork(1994)，325)。在此方式中，在產(chǎn)生富含不需要的對映體的酸加成鹽的第一拆分步驟之后，光學(xué)活性的焦谷氨酸被從由母液得到的干燥物質(zhì)中除去，例如通過以二氯甲烷/水體系溶劑萃取。隨后第二步通過往得到的異構(gòu)體I的混合物的溶液中加入外消旋的焦谷氨酸，致使所需的對映體的酸加成鹽結(jié)晶。從現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)的角度(見實施例)看，化學(xué)上密切相關(guān)的咪唑基化合物ondansetron用光學(xué)活性的焦谷氨酸不能被拆分為其光學(xué)對映體，十分驚奇的是，上述通式I的所需對映體可以通過用光學(xué)活性的焦谷氨酸、任選地接著加入外消旋的焦谷氨酸而容易地得到，同時滿足上述要求?？紤]到大量的其它拆分劑所得的不好結(jié)果，焦谷氨酸在拆分式I咪唑基化合物的外消旋體方面具有如此有利的作用是出乎意料的。本發(fā)明的對映體純咪唑基化合物將被理解為包括純度超過90％的對映體的光學(xué)活性化合物。所得的所需對映純咪唑基化合物的晶狀酸加成鹽可以通過鹽-裂解領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)化為純的對映體。一般地，在堿影響下的裂解可被使用，這樣，形成所需的游離的對映體純咪唑基堿。如果需要，所說的咪唑基堿可以通過用酸如HCl、馬來酸和如EP-A-601345中定義的其它合適酸轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。本發(fā)明更具體地涉及制備cilansetron、即對映體純的通式I咪唑基化合物的方法，其中m和n都是1，R1是甲基而，C*原子具有R-構(gòu)型。結(jié)晶過程，即所需對映體的、或至少是富含所需對映體的外消旋體的結(jié)晶的酸加成鹽的分開可優(yōu)選地在醇類溶劑中進行。用于這一結(jié)晶方法的醇類溶劑的合適例子是甲醇和乙醇。在本發(fā)明的方法中，所用的光學(xué)活性酸，即D-焦谷氨酸〔R-2-吡咯烷酮-5-羧酸〕以直接法、而L-焦谷氨酸〔S-2-吡咯烷酮-5-羧酸〕以相互拆分法在拆分cilansetron的方法中，優(yōu)選地以0.2至1.5當(dāng)量(以起始的外消旋混合物為基礎(chǔ)計算)被加入。溶劑體積與混合物中被拆分的對映體的量的比例可以在相當(dāng)寬的范圍變化。在直接法中，溶劑的量與對映體的量之比可以典型地為約3∶1至15∶1，其中比例表達為溶劑體積與溶劑中對映體重量的比。優(yōu)選地，比例為約5∶1至約10∶1。在一優(yōu)選的方案中，溶劑體積與對映體重量之比為約7∶1。在相互拆分法中，溶劑量與對映體量之比在第一步中可以典型地為約3∶1至15∶1，而在第二步中為5∶1至15∶1。優(yōu)選地，比例在第一步中為約5∶1至10∶1而在第二步中為7∶1至12∶1。在一優(yōu)選的方案中，溶劑體積與對映體重量之比在第一步中為10∶1，而在第二步中為10∶1。含對映體的溶液可通過將對映體混合物溶于溶劑中而制備。溶解可以典型地在約25℃至約80℃的溫度進行，但一般在約50℃至約60℃的溫度進行。結(jié)晶可典型地在約-20℃至+20℃的溫度進行，但一般在約-10℃至約0℃的溫度進行。然而，遺憾的是，所需對映體的產(chǎn)率低于以起始外消旋體為基礎(chǔ)計的理論值的50％。作為本發(fā)明的另一額外好處，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在結(jié)晶過程之后，留下的母液或合并的母液可以進行包括外消旋化步驟的后處理，在隨后的如上所述的結(jié)晶過程之后，得到超過50％的所需對映體的總產(chǎn)率。結(jié)果，本發(fā)明也涉及如后面定義的方法，該方法的特征在于，在分開結(jié)晶的酸加成鹽之后，留下的母液或合并的母液依次進行如下后處理(i)裂解溶解的酸加成鹽以產(chǎn)生上面表示的通式I咪唑基化合物的對映體混合物溶液，該混合物具有減少的所需對映體含量，和(ii)然后在堿的影響下將所說的溶液轉(zhuǎn)化為外消旋混合物。在互相拆分法的情況下，富含不需要的對映體的酸加成鹽可被任選地加到(合并的)母液中。優(yōu)選地，一個無機堿如堿金屬氫氧化物被用于外消旋化。在上述的外消旋化之后，回收的外消旋體可再進行上述結(jié)晶過程，用光學(xué)活性的焦谷氨酸，任選地接著用外消旋的焦谷氨酸，產(chǎn)生另一批對映體純的咪唑基化合物。如果需要，從后一結(jié)晶過程所得的(合并的)母液可再外消旋化，等等。在此方法中，合并的所需對映體的總產(chǎn)率可以明顯地增加。從技術(shù)和經(jīng)濟吸引性的角度看，回收的外消旋體可被加到用于下批的起始外消旋體中，這樣，在整個反應(yīng)過程中基本沒有物質(zhì)丟失。對映體純的通式I咪唑基化合物的酸加成鹽，尤其是cilansetron，和D-焦谷氨酸是新的。因此本發(fā)明也涉及此酸加成鹽，它可通過如前所述的結(jié)晶方法得到。本發(fā)明將參考下列具體實施例更詳細地敘述。實施例I通過直接拆分制備(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮鹽酸鹽單水合物(cilansetron)25.00g(R，S)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-〔(2-甲基-1-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11-酮和10.11gR-2-吡咯烷酮-5-羧酸(D-焦谷氨酸)在175ml甲醇中被加熱至50℃。這樣形成的非對映體鹽的懸浮液在該溫度下攪拌1小時?；旌衔锉焕鋮s至0℃，并在該溫度下攪拌1小時。固體物質(zhì)被抽濾，用冷甲醇洗滌并干燥。產(chǎn)量25.91g。此結(jié)晶過程被重復(fù)兩次，第一次重復(fù)時每1g得到的鹽用5ml甲醇，而第二次重復(fù)時，每1g鹽用10ml甲醇。產(chǎn)量11.91g。三次結(jié)晶的母液被合并，并用于得到第二批。10.00g上面得到的鹽在15分鐘內(nèi)與200ml水、50ml二氯甲烷和6.00g碳酸氫鈉攪拌。分開兩層后，水層用25ml二氯甲烷提取兩次。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。這樣得到的干物質(zhì)被溶于60ml異丙醇中。在室溫下將2.5ml濃鹽酸加到此溶液中。攪拌1小時后，形成的固體物質(zhì)被抽濾，用冷異丙醇和石油醚40-65洗滌并干燥。標題化合物的產(chǎn)量是7.93g。(e.e.94％)。熔點219℃?！拨痢矰25＝-6.9(C＝1.8；甲醇)。實施例II通過互相拆分制備(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮鹽酸鹽單水合物(cilansetron)25.00g(R，S)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮和10.11gS-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)在175ml甲醇中加熱至50℃。所形成的非對映體鹽的懸浮液在該溫度下攪拌1小時?；旌衔锉焕鋮s至0℃，并在該溫度攪拌1小時。固體物質(zhì)被抽濾，用冷甲醇洗滌并干燥。產(chǎn)量18.5g。甲醇被從母液中蒸發(fā)。殘余物在15分鐘內(nèi)與200ml水、50ml二氯甲烷和6.00g碳酸氫鈉一起攪拌。分開兩層，水層用25ml二氯甲烷提取兩次。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。所得的干物(11.50g)和4.75gR，S-吡咯烷酮-5-羧酸(D，L-焦谷氨酸)通過加熱至回流而溶于115ml甲醇中。溶液被冷卻至室溫，并在該溫度下攪拌1小時。形成的固體物質(zhì)被抽濾，用冷甲醇洗滌并干燥。產(chǎn)量6.00g(e.e.97％)。5.00g上面得到的鹽在15分鐘內(nèi)與100ml水、25ml二氯甲烷和3.00g碳酸氫鈉一起攪拌。分開兩層后，水層用12.5ml二氯甲烷提取兩次。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。所得的干物被溶于30ml異丙醇中。在室溫下，將1.25ml濃鹽酸加到此溶液中。攪拌1小時后，形成的固體物質(zhì)被抽濾，用冷異丙醇和石油醇40-65洗滌并干燥。標題化合物的產(chǎn)量為3.95g(e.e.98％)。熔點219℃。實施例III合并的母液外消旋化為(R，S)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮，并通過直接拆分法得到第二批R-對映體從實施例I的合并的母液中蒸發(fā)掉甲醇。殘余物在15分鐘內(nèi)與250ml水、100ml二氯甲烷和10.00g碳酸氫鈉攪拌。分開兩層后，水層用50ml二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。所得的干物被溶于90ml甲醇和20ml水中。為了外消旋化，加入2.0g溶于5ml水的2.0g氫氧化鉀。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用2N鹽酸中和。將500ml水加入此溶液中。甲醇/水層用二氯甲烷提取，用100ml一次，而用50ml兩次。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。往所得的干物中加入6.1gR-2-吡咯烷酮-5-羧酸和75ml甲醇。溫度被升至50℃。所形成的非對映體鹽的懸浮液在該溫度攪拌1小時。混合物被冷卻至0℃，并在該溫度攪拌1小時。固體物質(zhì)被抽濾，用冷甲醇洗滌并干燥。加成鹽的產(chǎn)量7.49g。此結(jié)晶過程被重復(fù)兩次，第一次重復(fù)時，每1g得到的鹽用5ml甲醇，而第二次重復(fù)時，每1g鹽用10ml甲醇。產(chǎn)量4.97g。所得的鹽在15分鐘內(nèi)與100ml水、25ml二氯甲烷和3.00g碳酸氫鈉攪拌。分開兩層后，水層用15ml二氯甲烷提取兩次。合并的二氯甲烷層被蒸發(fā)至干。所得干物被溶于30ml并丙醇中。在室溫將1.3ml濃鹽酸加到此溶液中。攪拌1小時后，形成的固體物質(zhì)被抽濾，用冷異丙醇和石油醚40-65洗滌并干燥。得到額外量的標題化合物3.12g(e.e.95％)。熔點219℃。以同樣的方式，實施例II的母液與富含不需要的對映體的酸加成鹽合并，可被外消旋化并結(jié)晶化(通過直接法或互相拆分法)。實施例IV試圖拆分(R，S)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(ondansetron)0.5g(R，S)-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮和0.22gR-2-吡咯烷酮-5-羧酸在5.0ml甲醇中加熱至50℃。所形成的清亮溶液在30分鐘內(nèi)被冷卻至0℃。在0℃攪拌1小時后，將形成的晶體抽濾，用冷甲醇洗滌并干燥。產(chǎn)量0.02g。根據(jù)HPLC，R/S之比是1∶1、這意味著沒有發(fā)生富集。此實驗以相同規(guī)模重復(fù)，但用1.5ml代替5.0ml甲醇。產(chǎn)量0.12g。R/S之比也是1∶1。實施例V比較實驗以如實施例I中所述的相應(yīng)方法，用多種商品光學(xué)活性酸研究從外消旋體拆分cilansetron。得到的結(jié)果被列表如下。從這些結(jié)果可得出下列結(jié)論結(jié)論只有用D-焦谷氨酸(R-2-吡咯烷酮-5-羧酸)，才得到R-對映體的富集。</tables>-沒有進行實驗X沒有沉淀↓沉淀R＝S沒有富集R＞SR富集于晶體中；小選擇性(e.e.最高50％)R＞＞SR富集于晶體中；好的選擇性(e.e.高于50％)R＜SR富集于母液中；小選擇性權(quán)利要求1.制備對映體純的如下通式的咪唑基化合物及其藥用酸加成鹽的方法其中n為0或1；m為1或2；R1為氫，甲基或乙基；而C*表示手性中心；a)往上述化合物I的外消旋混合物的溶液中加入光學(xué)活性形式的一種羧酸，接著將富含一種對映體的化合物I的所說對映體混合物的結(jié)晶的酸加成鹽與富含另外對映體的母液分開，b)當(dāng)該結(jié)晶的酸加成鹽富含不需要的對映體時，則將母液中的對映體混合物與所說的光學(xué)活性的羧酸分開，接著往所得的式I的異構(gòu)體混合物的溶液中加入所說的羧酸的外消旋混合物，然后將富含所需對映體的所說的混合物的結(jié)晶的酸加成鹽與母液分開，和c)任選地重結(jié)晶產(chǎn)物，直到達到所需對映體純度，然后d)將此所需對映體的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為所需的對映體純的通式I咪唑基化合物或其藥用酸加成鹽，其特征在于，焦谷氨酸被用作所說的羧酸。2.制備如權(quán)利要求1所述的對映體純的通式(I)咪唑基化合物及其藥用酸加成鹽的方法，其中n，m，R1和C*具有如權(quán)利要求1中給出的相同意義，(a)將光學(xué)活性的羧酸加到上述化合物I的外消旋混合物的溶液中，接著從母液中分開富含所需對映體的所說混合物的結(jié)晶的酸加成鹽，并且b)任選地重結(jié)晶產(chǎn)物，直到達到所需純度，然后c)將所得的此酸加成鹽轉(zhuǎn)化為通式I所示的所需對映純的咪唑基化合物或其藥用酸加成鹽，其特征在于，D-焦谷氨酸被用作光學(xué)活性的羧酸。3.制備如權(quán)利要求1所述的通式(I)的對映純咪唑基化合物及其藥用酸加成鹽的方法，其中n，m，R1和C*具有如權(quán)利要求1中給出的相同意義；(a)將一種羧酸以光學(xué)活性形式加到上述化合物I的外消旋混合物中，接著使母液與富含不需要的對映體的所說混合物的結(jié)晶酸加成鹽分開，接著(b)將在母液中的對映體混合物與所說的光學(xué)活性羧酸分開，加入所說羧酸的一種外消旋混合物，從母液中分出富含所需對映體的化合物I的所說的對映體混合物的結(jié)晶酸加成鹽，接著(c)任選地重結(jié)晶產(chǎn)物，直到達到所需的對映純度，然后接著(d)將得到的所需對映體的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為所需的通式I的對映純咪唑基化合物或其藥用酸加成鹽，其特征在于，焦谷氨酸被用作羧酸，而所說的羧酸的L-形式作為光學(xué)活性形式。4.如權(quán)利要求1-3中要求的方法，其中制備了如下式I化合物，其中n為1；m為1；R1是甲基；和C*原子具有R-構(gòu)型。5.如權(quán)利要求1-4要求的方法，其特征在于，焦谷氨酸以光學(xué)活性形式以0.2至1.5當(dāng)量之間的量被加入根據(jù)起始外消旋混合物的量計算。6.如前面任一權(quán)利要求中要求的方法，其特征在于，結(jié)晶在醇類溶劑中進行。7.如權(quán)利要求6中要求的方法，其特征在于，結(jié)晶在甲醇或乙醇中進行。8.如權(quán)利要求1-7中任一項要求的方法，其特征在于，在分開結(jié)晶的酸加成鹽之后，留下的母液或合并的母液被依次進行后處理(i)裂解溶解的酸加成鹽，產(chǎn)生如權(quán)利要求1中所示的式I咪唑基化合物的對映體混合物的溶液，該混合物較少所需的對映體，和(ii)然后在堿的影響下將所說的溶液轉(zhuǎn)化為外消旋混合物。9.如權(quán)利要求8中所要求的方法，其特征在于，一種無機堿，優(yōu)選一種堿金屬氫氧化物被用于外消旋化。10.權(quán)利要求1所示的通式I的對映體純的咪唑基化合物的酸加成鹽，其中n，m，R1和C*具有權(quán)利要求1中給出的意義，和D-焦谷氨酸。11.權(quán)利要求1所示的通式I的對映體純的咪唑基化合物的酸加成鹽，其中n，m，R1和C*具有權(quán)利要求4中給出的意義，和D-焦谷氨酸。全文摘要本發(fā)明涉及制備如下通式的對映純咪唑基化合物及其用鹽的方法，其中n為0或1；m為1或2；R文檔編號A61P43/00GK1160053SQ9612263公開日1997年9月24日申請日期1996年10月10日優(yōu)先權(quán)日1995年10月13日發(fā)明者P·F·C·宛德梅耶,J-M·沃比克申請人:杜菲爾國際開發(fā)有限公司