專利名稱：一種治療前列腺炎的栓劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品，具體地涉及一種治療前列腺炎的栓劑。
前列腺炎是青壯年人群常見病、多發(fā)病。目前，國內(nèi)外治療該病主要采用下述方法1.全身給藥的方法1)口服抗生素，一般口服前列康、男康、喹諾酮類等藥物；2)抗生素靜脈和肌肉注射；3)服用中藥口服液。但由于前列腺外包膜的存在，即使抗菌藥物在血中濃度較高，也不易自血漿彌散入前列腺泡中，不僅療效差，而且易對(duì)胃腸道和肝臟造成損害。2.對(duì)前列腺患者施行手術(shù)，經(jīng)尿道切除前列腺，由于很難切除干凈腺體，約三分之二的患者不能治愈，同時(shí)付作用大，易引起陽萎尿失禁等并發(fā)癥的發(fā)生；3.前列腺體穿刺直接給藥法，患者痛苦，難以忍受，同時(shí)易引起血尿，感染到尿漏等并發(fā)癥；4.雙囊四腔管經(jīng)后尿道抗生素藥液灌注，但需要反復(fù)插管，患者難以接受，而且易導(dǎo)致醫(yī)源性損傷、感染等并發(fā)癥；5.藥物離子導(dǎo)入法，需要灌腸，病人不易接受，而且對(duì)藥物浪費(fèi)也較大；6.采用局部理療、激光、微波等先進(jìn)技術(shù)治療，但投資大，一般醫(yī)院無此裝備，治療費(fèi)用高，病人難以承受，不易推廣普及。
本發(fā)明所要提供一是一種配方簡(jiǎn)單，治療效果十分明顯、對(duì)組織器官無不良影響，病人樂于使用的治療前列腺疾病的栓劑。
本發(fā)明以喹諾酮類抗生素及具有解熱鎮(zhèn)痛消炎作用的藥物為主要有效成分，與油脂性基質(zhì)一起制成栓劑。
上述喹諾酮類抗生素主要有依諾沙星、環(huán)丙沙星、氟嗪酸、氟哌酸等。
解熱鎮(zhèn)痛消炎藥有消炎痛、雙氯滅痛。
油脂性基質(zhì)主要使用半合成脂肪酸酯、半合成椰子油等。
本發(fā)明的組方及其含量為喹諾酮類抗生素占17-32％；解熱鎮(zhèn)痛消炎藥占2-4％；油脂性基質(zhì)占81-64％。
上述組方中，喹諾酮類抗生素系新一代抗菌藥，具有抗菌譜廣抑菌力強(qiáng)的特點(diǎn)，配上鎮(zhèn)痛消炎藥，二者合用具有協(xié)同作用，治療效果更為顯著。經(jīng)對(duì)365例病人臨床治療觀察，全部病例無一例因用藥有不適感，無任何毒付作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察，使用本發(fā)明對(duì)直腸、前列腺、肝臟的結(jié)構(gòu)和酶組織化學(xué)功能無不良影響，對(duì)慢性前列腺炎的療效肯定。
實(shí)驗(yàn)室制備栓劑時(shí)，采用熱熔法，即按處方量分別稱取抗生素和消炎藥研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻。另取油脂性基質(zhì)在水浴上加熱熔化，雙層滅菌紗布趁熱過濾，冷至約40℃加入上述藥品，攪勻，隨即傾入已涂有潤滑劑的栓模中至稍溢出?？跒槎龋鋮s，俟完全凝固后，用刀削去溢出部分，開啟模型，推出，即得白色光滑整齊的栓劑。
為了說明本發(fā)明的治療效果和對(duì)前列腺、直腸、肝臟等器官的影響，下面詳細(xì)介紹有關(guān)這方面的研究情況。(下述實(shí)驗(yàn)均使用本院實(shí)驗(yàn)室制備的前列腺栓)(一)本發(fā)明對(duì)細(xì)菌性前列腺炎動(dòng)物模型治療觀察的實(shí)驗(yàn)研究一、材料選擇雄性大白兔24只，體重每只平均2.5-3KG，隨機(jī)分為4組，即栓劑組(A組)9只、口服藥物組(B組)9只、感染組對(duì)照組(C組)3只、健康對(duì)照組(D組)3只。4組大白兔使用標(biāo)準(zhǔn)飼料，在同等條件下喂養(yǎng)。大白兔均購自同濟(jì)醫(yī)大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。
二、方法1.將A，B，C3組大白兔用輸液膠管(直徑2MM)制作的導(dǎo)尿管(在膠管孔后方0.5CM處用9號(hào)針頭穿刺成孔，成為一端有側(cè)孔的導(dǎo)尿管)插入尿道至膀胱，有尿液從膠管流出時(shí)留取2ML尿液作尿常規(guī)檢查，然后向外退出膠管1.5CM至無尿液流出時(shí)即膠管進(jìn)入前列腺部位(在此之前解剖一只大白兔，測(cè)量膀胱頸部后尿道括約肌至前列腺距離1.5-2CM)，按摩恥骨上區(qū)，擠壓睪丸，用30ML注射器負(fù)壓抽吸，待有白色粘液時(shí)涂片，送前列腺液常規(guī)檢查。
2.將培養(yǎng)的大腸肝菌菌液(用37℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)12小時(shí)，肉湯培養(yǎng)液配制成107-109CFU/ML濃度菌液)2ML從尿道膠管注入，同時(shí)請(qǐng)助手將手指壓迫膀胱頸部(膠管前方1CM處)不要使菌液進(jìn)入膀胱，B，C組用同樣方法灌注等量0.9％鹽水。
3.大白兔感染72小時(shí)后分別插導(dǎo)尿管，照上述方法留取尿液和前列腺液，分別編號(hào)。
4.隨機(jī)取A，B，C，D組大白兔各一只，用靜脈空氣栓塞法迅速處死動(dòng)物，分別取前列腺組織作病理檢查。
5.將A組大白兔肛門塞入栓劑1支(含依諾沙星100MG)為防止滑出，肛門縫扎2針，留活結(jié)，以備松解和以后再用。B組喂服依諾沙星粉100MG(100MG依諾沙星加水20ML混合液喂服)C組不予治療。A組用栓劑8小時(shí)后解開肛門縫線。
6.A，B組連續(xù)三天用藥后，實(shí)驗(yàn)結(jié)束，用空氣栓塞法迅速處死A，B，C，D4組動(dòng)物，剖解后分別取出直腸、肝臟組織各一塊，前列腺組織2塊，每塊重約5G，一塊作病理形態(tài)學(xué)觀察，另一塊作酶組織化學(xué)觀察。
結(jié)果1.感染前4組動(dòng)物的尿液和前列腺液常規(guī)檢查均屬正常范圍，感染后治療前和治療后A組動(dòng)物的尿液和前列腺液比較有顯著性差異(P＜0.05)，B組，治療前和治療后尿液和前列腺液比較無顯著性差異(P＞0.05)，A組和B組有顯著性差異，見下表。項(xiàng)目尿液(WBC/HP) 前列腺液(WBC/HP)組別 治療前 治療后P 治療前 治療后PA 7±2 0±3＜0.05 15±5 5±2＜0.05B 5±2 1±3＞0.05 13±3 10±2 ＞0.05上述動(dòng)物模型的前列腺、直腸、肝臟通過H，E光鏡觀察和酶組織化學(xué)觀察均證實(shí)，使用本發(fā)明對(duì)上述組織器官無不良影響，對(duì)前列腺炎治療作用明顯。(其中反映具體觀測(cè)結(jié)果的圖片此處略)。
(二)本發(fā)明對(duì)家兔直腸刺激性實(shí)驗(yàn)報(bào)告一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康臋z測(cè)前列腺栓對(duì)家兔直腸的原發(fā)性刺激作用及急性毒性作用。
二、實(shí)驗(yàn)材料1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大耳家兔，由湖北省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2.樣品前列腺栓由市一醫(yī)院生產(chǎn)，批號(hào)960604；空白基質(zhì)栓由湖南益陽化工廠生產(chǎn)，批號(hào)950825。
三、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1.完整直腸粘膜刺激性實(shí)驗(yàn)。取健康家兔9只，體重為2.5-3.0KG，隨機(jī)分為給藥組，基質(zhì)組及對(duì)照組。動(dòng)物禁食12h，給藥組及基質(zhì)組各給栓劑一粒，給藥深度6CM，指壓肛門20min，每天1次連續(xù)給藥10次，對(duì)照組如用光滑玻棒機(jī)械刺激10次，每次給藥后壓點(diǎn)給動(dòng)物2h的排糞粒數(shù)及自主活動(dòng)次數(shù)(以四腳均移動(dòng)為一次)，最后一次給藥后19h處死動(dòng)物，剖檢取出直腸，分上、中、下三段肉眼觀察標(biāo)本刺激反應(yīng)。并對(duì)每天給藥后2h動(dòng)物排糞數(shù)及自主活動(dòng)次數(shù)、以及每段標(biāo)本的積分值作統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見下表。組動(dòng)物數(shù) 標(biāo)本積分(X±SD)排糞數(shù) 自主活動(dòng)數(shù)別(只)上段 中段 下段 (X±SD) (X±SD)給藥組 3 01.3±0.5* 3.0±0.7* 36.3±10.4.** 32.3±10.5***基質(zhì)組 3 00.3±0.5 1.7±1.0 28.8±12.1 28.6±11.2對(duì)照組 3 00 0.7±0.5 29.8±6.3 9.5±2.3*——與對(duì)照組比較P＜0.05，與基質(zhì)比較P＞0.05。**——與對(duì)照基質(zhì)組比較P＞0.05。***——與對(duì)照比較P＜0.05，與基質(zhì)組比較P＞0.05。
2.標(biāo)本的組織學(xué)檢驗(yàn)。將標(biāo)本置于中性甲醛液中固定，然后分別取其各組標(biāo)本的上、中、下三段，石蠟包埋，H-E染色進(jìn)行組織學(xué)檢查，指標(biāo)評(píng)分按每項(xiàng)0-4分，每組動(dòng)物所有評(píng)分值的平均值為該指標(biāo)的炎癥分值，四項(xiàng)指標(biāo)的總和為分值。結(jié)果同見下表。
組織學(xué)觀察″炎癥分值″組別 指標(biāo)分值(X±SD) 總分值充血 水腫 浸潤 糜爛給藥組0 00 00基質(zhì)組0 00 00對(duì)照組0 00 00四、結(jié)論1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明給藥組與基質(zhì)組的直腸下連肛門處均有非藥物性刺激反應(yīng)，組織學(xué)切片檢查均無炎癥反應(yīng)。
2.本文實(shí)驗(yàn)給藥劑量為臨床用藥的30倍以上，故可以判斷臨床用藥不致產(chǎn)生明顯的刺激反應(yīng)。
(三)本發(fā)明對(duì)治療前列腺炎的臨床研究一、病例選擇315例以往均為長(zhǎng)期使用過各種抗菌素、中藥、離子透入、后尿道灌注抗菌素?zé)o明顯療效者；另50例為初發(fā)病者二、年齡及發(fā)病時(shí)間發(fā)病年齡為19-68歲，平均35.8歲，發(fā)病最短時(shí)間為2個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)16年，平均時(shí)間為3.6年。
三、使用前列栓前癥狀以腰酸痛、下腹痛、會(huì)陰痛、尿頻、尿不盡、滴白、性功能障礙等為最多。見下表。癥狀例次 ％癥狀例次 ％癥狀 例次 ％滴白129 34 頭暈141 48 兩腿酸軟 12023尿不盡 145 53 乏力154 64 尿頻 26385下腹痛 154 64 血尿189.4肛門脹13 30尿急131 65 遺精1512 睪丸脹痛 16143腰酸痛 167 71 尿道痛 111 38 血精 25 29會(huì)陰痛 147 53 腹股溝痛112 39 性功能減退19651四、前列腺液顯微鏡檢查365例中前列腺白細(xì)胞7-10/HP有186例(占51.4％)，20-30/HP有103例(占29％)，30-50/HP21例(占0.6％)，50/HP以上13例(占0.4％)。
五、下尿路分段細(xì)菌培養(yǎng)50例采用mecmes stame正法進(jìn)行下尿路分段細(xì)菌培養(yǎng)以明確感染部位，其中20例前列腺液中培養(yǎng)到表皮葡萄球菌生長(zhǎng)，10例為大腸埃希氏菌生長(zhǎng)，2例為腐生葡萄球菌生長(zhǎng)(總共占70％)，其余15例無菌生長(zhǎng)(占30％)。
六、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.治愈自覺癥狀消失，前列腺液白細(xì)胞＜7個(gè)/高倍視野或前列腺液細(xì)菌培養(yǎng)陰性；2.顯效自覺癥狀基本消失，前列腺液白細(xì)胞＜15/高倍視野；3.改善自覺癥狀部分消失，前列腺白細(xì)胞減少或無變化；4.無效癥狀和前列腺液白細(xì)胞均無改變。
七、治療方法全部病例均由病人帶藥栓回家自己使用。使用前囑病人排空大便，于睡前用手將栓劑塞入肛門內(nèi)，約4個(gè)小時(shí)藥栓溶化完畢。每7天為一個(gè)療程。使用時(shí)間以癥狀開始消退或改善，前列腺液白細(xì)胞下降為起效時(shí)間。最短一個(gè)療程，長(zhǎng)8個(gè)療程，平均2個(gè)療程。
八、治療結(jié)果1.癥狀癥狀基本消失者322例，占89.2％，癥狀改善者32例，占8％，癥狀無明顯改善者11例，占2.8％左右。
2.前列腺液顯微鏡檢查前列腺液白細(xì)胞降至正常范圍(WBC7/HP以下)240例，占65.8％114例白細(xì)胞不同程度下降(WBC15/HP以下)占31.2％，白細(xì)胞未下降者11例，占30％左右。
3.下尿路分段細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果50例細(xì)菌培養(yǎng)，陽性者35例，占70％，使用前列栓后細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰者30例，占60％，另15例細(xì)菌培養(yǎng)無菌生長(zhǎng)，占30％。50例中有5例合并有尿路感染，占10％，在VB1、VB2標(biāo)本中，找到致病菌。
4.統(tǒng)計(jì)治療結(jié)果本組治愈240例，占65.83％，顯效83例，占22.74％，改善37例，占10.27％，無效5例，占1.36％例，總有效率88.75％。
九、對(duì)照組隨機(jī)選35例慢性前列腺炎采用口服依諾沙星作對(duì)照。方法每例每日口服依諾沙星片400MG，以一組為一療程，平均兩個(gè)療程，療效評(píng)判同栓劑一樣；治療效果治愈11人，占31.42％，顯效8人，占22.85％，改善13例，占37.14％，無效3例，占6.8％?？傆行?4.27％。見下表。
組別 前列栓 口服藥療效 例 ％ 例 ％治愈 240 65.8311 31.42顯效 83 22.74822.85總有效率 88.57 54.27
下面詳述
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1按1000支栓劑投料，稱取依諾沙星210G，消炎痛25G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成脂肪酸酯1000G在水浴上加熱溶化，用雙層滅菌紗布趁熱過濾，冷至約40℃加入上述藥品，隨即傾入已涂有潤滑劑的栓模中至稍溢出?？跒槎?，冷卻，俟完全凝固后，用刀削去溢出部分，開啟栓模，推出，即得白色光滑整齊的栓劑。
實(shí)施例2按1000支栓劑投料，稱取依諾沙星305G，消炎痛37.5G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成椰子油900G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3按1000支栓劑投料，稱取依諾沙星400G，消炎痛50G研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成脂肪酸800G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例4按1000支栓劑投料，稱取環(huán)丙沙星305G，消炎痛37.5G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成脂肪酸酯900G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例b稱取依諾沙星400G，雙氯滅痛50G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成椰子油800G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例6稱取氟嗪酸305G，消炎痛37.5G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成脂肪酸酯900G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例7稱取氟哌酸400G，雙氯滅痛50G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成脂肪酸酯800G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
實(shí)施例8稱取氟嗪酸305G，雙氯滅痛37.5G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成椰子油900G在水浴上加熱溶化余同實(shí)施例1。
實(shí)施例9稱取氟哌酸400G，雙氯滅痛50G，研細(xì)過篩，置于干燥滅菌的乳缽中研勻，另取半合成椰子油800G在水浴上加熱溶化，余同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種治療前列腺炎的栓劑，其特征在于由喹諾酮類抗生素(A)和解熱鎮(zhèn)痛消炎藥(B)及油脂性基質(zhì)(C)組成，其中(A)為依諾沙星或環(huán)丙沙星或氟嗪酸或氟哌酸；(B)為消炎痛或雙氯滅痛；(C)為半合成脂肪酸或半合成椰子油，上述組分中，(A)組分占總量的17-32％(重量比)，(B)組分占總量的2-4％(重量比)，(C)組分占總量的81-64％(重量比)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓劑，其特征在于由17-25％(重量比)的依諾沙星和2-3％(重量比)的消炎痛及81-72％的半合成脂肪酸酯組成。
全文摘要
一種治療前列腺炎的栓劑,主要由17—32%(重量比)的依諾沙星和2—4%(重量比)的消炎痛及油脂性基質(zhì)組成,本發(fā)明經(jīng)365例患者臨床使用表明:對(duì)細(xì)菌性前列炎治療總有效率達(dá)88.57%,較口服組高,全部病例無一例因用藥有不適感,對(duì)組織器官無不良影響。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1179941SQ96122919
公開日1998年4月29日 申請(qǐng)日期1996年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月26日
發(fā)明者周杏林, 柯昌勝, 鄒明杰, 李香普 申請(qǐng)人:黃石市第一醫(yī)院